JPS62167744A - 弗素化ジアミノアルキン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生体内で形成されるポリアミン中に含まれる
デカルボキシラーゼ酵素（オルニチンデカルボキシラー
ゼ）の阻害剤である新規な製薬的に有益である弗素化ジ
アミノアルキン誘導体及び製薬的に受け入れられるそれ
らの塩に関する。本発明は、化合物自体、該化合物を含
む製薬的組成物、該化合物を用いた医学的に処置する方
法及び該化合物を調製する方法を提供する。

〔従来の技術〕

オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤ　Ｃ）酵素による
触媒反応であるオルニチンの脱カルボキシル化によるプ
トレッシンは、スペルミジン及びスペルミンのポリアミ
ンの生合成における第一段階であるからプトレッシンへ
活性化アミノプロピル部分が転移して形成するが、一方
スペルミンは第ニアミノプロピル基がスペルミジンへ転
移して形成される。

Ｓ−アデノシルＳ−メチルホモシステアミンは、Ｓ−ア
デノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭ−ＤＣ
）酵素による触媒反応である、Ｓ−アデノシルメチオニ
ン（ＳＡＭ）の脱カルボキシル化によって形成される。

動物組織及び微生物中に見い出されるポリアミンは細胞
生長及び増殖に重要な役割を演する。細胞生長と増殖の
初期はＯＤＣ活性の著しい増加とプトレッシン及びポリ
アミンのレベルの増加の両方と関係する。細胞生長及び
増殖におけるポリアミンの役割の正確な機構は今だ知ら
れていないが、ポリアミン、ＤＮＡ、ＲＮＡ又は蛋白質
合成等の巨大分子プロセスを可能にするものと思われる
。

ポリアミンレベルはエンプリオニン組織、翠丸、腹前立
腺および胴線中、腫瘍組織中、乾Ｂの皮層病変、そして
急生長又は増殖している他の細胞内で高いことが知られ
ている。

プトレシンはスペルミジン及びスペルミンの両方の先駆
体であるから、ＯＤＣの阻害によるように、オルニチン
のプトレシンへの変換遮断はこれらのポリアミンの新規
生合成を阻止し、そして有益な生理的効果をもたらす。

本出願人は、米国特許第４，１３９．５６３号において
、とりわけ次の式Ａの化合物がオルニチンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤であることを開示した。

式Ａ 〔式中Ｒは水素又はＣＩ−Ｃ，アルキルを示す〕。

さらに、本出願人は、米国特許第４．４２　Ｌ７６８号
において、次の弐Ｂの化合物もまたオルニチンデカルボ
キシラーゼ阻害剤であることを開示した。

弐Ｂ 〔式中Ｐは１又は２を示す〕 Ｃ問題を解決する手段〕 本発明の化合物は次の一般式Ｉによって示される。

ＲＣ三ＣＨ ＼　　　　　　　　　　Ｉ ＨｚＮ　　ＣＨＣＦｚ　　ＣＨｚ　　ＣＨＮＨｚ弐Ｉ 〔式中Ｒは水素又はＣＩ　　Ｃａアルキルを示す〕。

一般式Ｉ化合物の製薬的に受け入れられる塩もまた本発
明の範囲の中にある。

式Ｉ化合物は、試験管内で及び生体内でオルニチンデカ
ルボキシラーゼ酵素（ＯＤＣ）を阻害し、そしてポリア
ミンの活性生合成が生じる細胞内のプトレシン及びスペ
ルミジンの濃度の減少を引き起こす。そのため、式Ｉ化
合物は、哺乳動物中で好ましくない細胞生長又は増殖の
制御のために有益である。式ｌ化合物に当事者において
高ＯＤＣ活性によって特徴づけられるものと知られてい
る病気又は症状の治療によって有益な薬剤である。

特に、これらの化合物は、哺乳動物の腫瘍組織の生長を
抑制するため、良性前立腺肥大の治療のため、そして家
畜及び人間に感染した病原の寄生虫原性動物の生長を抑
制するために全身的に有効である。

式ｌ化合物はまた生物学系及びその病理学的過程との関
係におけるＯＤＣ阻害の存在と生理学的機能の研究にも
使用できる。

式！化合物は、遊離アミノ基を発生させるように生体内
で（酵素的に又は化学的に）開裂され得ることが当事者
に知られている任意の基でアミノ基を置換できることが
認められている。このように開裂可能な置換基を含み、
そしてそのために生体内で式！化合物に変換できる化合
物は、本発明の目的に対し式！化合物と均等である。そ
のような誘導体は式Ｉ化合物に対してそれ自体知られた
方法で製造できる。現在好ましい誘導体はＮ−グルタミ
ル誘導体である。

化合物のＯＤＣ活性は、ビー・メトカフ等、Ｊ。

ＡＭ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　１００巻、２５５
１頁（１９７８年）に記載された方法によって試験管中
で決定できる。式■化合物類のＯＤＣ活性は、シー・ダ
ンジン、Ｂｆｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ２８巻、６２７頁（１９７９年）の方法によって
生体内で決定される。

一般式ｌにおいて、Ｒは水素又はＣｔ　　Ｃａアルキル
を表わし、特にメチル、好ましくはＲは水素である。

特許請求の範囲を含む本明細書でアルキル基と言う場合
、直鎖又は分枝鎖状アルキル基を意味し、そして構造異
性体を有するアルキル基の場合は、もしも特別の異性体
が情況に応じて詳述されたり明確に包含されたりしなけ
れば、これらの異性体及びこれらの混合物の全てを含む
、１−４個の炭素原始を有する直鎖状又は分枝鎖状アル
キル基の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
フロビルおよびｎ−ブチルである。

本発明の化合物の製薬的に受け入れられる塩の例示とし
ては塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸の様な無機酸又
は例えば、サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸
、クエン酸及びアスコルビン酸のような有機カルボン酸
のような有機酸、そして、例えばメタンスルホン酸のよ
うな有機スルホン酸で形成された無毒性の酸付加塩を含
む。

本発明の化合物の例示は以下のようである。

１．４−ジアミノ−２，２−ジフルオロ−ヘキサ−５−
イン ２．５−ジアミノ−３，３−ジフルオロ−へブタ−６−
イン、および ３．６−ジアミツー４，４−ジフルオロ−オクタ−７−
イン 一般式夏化合物はオルニチンデカルボキシラーゼの基質
により誘導される非可逆的阻害剤であると信じられてい
る。このような阻害剤、はまた当事者において［酵素活
性化非可逆的阻害剤］、「自殺酵素阻害剤」、ｒＫｃａ
ｔ阻害剤」又は「機作に基づく阻害剤」として知られて
いる。

化合物が基質誘導非可逆的酵素阻害剤であるためには、
化合物は、ターゲット酵素に対する基質でなければなら
ず、そして化合物は、酵素の通常の触媒活動の結果とし
てマスクしないで認められる潜在した反応基を含まなけ
ればならない。酵素の活動による潜在した反応基の非マ
スクは、酵素の活性点に存在する求核的残基をアルキレ
ートする反応機能を生じる。このように、活性点におけ
る阻害剤と酵素間で共有結合が形成され、その結果、酵
素は非可逆的に不活性化する。阻害剤がターゲット酵素
の基質でなければならないため、そしてターゲット酵素
による阻害剤の生体変換が酵素が不活性化する前に要求
されるため、このような阻害剤は極めて特殊である。

一般式Ｉの化合物は一般に基質で誘導される機構で作用
すると信じられているけれども、阻害は、競争阻害によ
るよ−うな他の機構で起きるかもしれない。

本明細書で用いる「腫瘍組織」という用語は良性及び悪
性の腫瘍又は新生物の両方を意味し、そして白血病、リ
ンパ腫、黒色腫、そして肉腫を含む。「腫瘍組織の生長
抑制」という用語は、本明細書においては、温血動物中
で急速に増殖しつつあるａｍの生長をゆるめたり、妨害
したり、抑止したりあるいは阻止したりすることを意味
する。

式■化合物の投与は、腫瘍組織が治療中の動物から撲滅
され又は完全に排出されたという意味での腫瘍の治療を
提供しないことを理解すべきである。

腫瘍組織の生長を抑制するために、式■化合物を他の治
療方法と関連して、又は癌化学療法にとって有益である
と当事者に知られた細胞毒素薬剤と組合して投与するこ
とができる。例えば、弐■化合物は腫瘍の外科切除と関
連して又は放射線療法、ホルモン性療法、免疫療法又は
局部熱蒸法と関連して投与することができる。さらに、
好ましい方法として、式Ｉ化合物はｌｌ瘍の化学療法に
有効であると当事者に知られた化学細胞毒素剤と組合せ
て患者に投与することができる。このような組合せ療法
が腫瘍の治療に用いられるとき、がん化学療法剤はｌ１
ｆｆｉ瘍の治療に有効であると当事者に知られた投薬量
で投与される。しかしながら、式■化合物は個々の腫瘍
に対して化学療法剤と相加的又は相乗的作用効果を生じ
る。こうして、このような組合せた制腫瘍療法が用いら
れるとき、投与された化学療法剤の投薬量は、該薬剤を
単独で用いたときの投与量よりも少ない。そのため、式
Ｉ化合物と組合せるときは化学療法剤は単独で用いる時
と比較して、低い投薬量水準で、又は少ない頻度間隔で
投与される。

式■化合物と組合せて全てのがん化学療法剤が用いられ
る。がん化学療法に通常用いられる薬剤は、Ｍｅｄｉｃ
ａｌ　Ｌｅｔｔｅｒ　Ｉｎｃ、＋　＝　ユーロカル、Ｎ
、　Ｙ、、１０８０１で発行された、ｒＴｈｅ　Ｍｅｄ
ｉｃａｌ　Ｌｅｔ−ｔｅｒ　Ｊ、２２巻、２４号（５７
１版）１９８０年１１月２８日に記載されている。細胞
毒素化学療法剤の例示は、 シクロフォスフアミド、メソトレキャート、プレドニソ
ン、６−メルカプトプリン、プロカルボジン、ダウノル
ビシン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン
、クロラムブシル、シトシン、アラビノサカド、６−チ
オグアニン、チオＴＥＰＡ、５−フルオロウラシル、５
−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−アザシチジン
、ナイトロジエンマスタード、１．３−ビス（２−クロ
ロエチル）−１−ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）　、１−
　（２−クロロエチル）−３−シクロへキシル−１−二
トロソウレア（ＣＣＮＵ）　、ブサルファン、アドリマ
イシン、プレオマイシン、シクロロイシン又はメチルグ
リオキサールビス（グアニルヒドラゾン）（ＭＣ；ＢＧ
）である。他のがん化学療法剤は当事者・にとって明ら
かであろう。

腫瘍組織の急速な増殖の生長速度を抑制するための式■
化合物の効果は口径又は非経口的投与後の標準動物の腫
瘍モデルで評価できる。例えば、制がん効果は、次のモ
デル、ｆａ＋二十日ねずみにおけるＬ１２１０白血病、
（ｂｌパルプ／Ｃ二十日ねずみ中のＥＭＴ６腫瘍、ｔｃ
）ねずみ中の７，１２−ジメチルベンズアンスラセン−
誘発（ｏＭＢＡ−＝発）乳腺、ｌ＠瘍、又は（ｄ）バッ
フアロねずみ中のモリスフ２８８Ｃ又は５１２３肝がん
で証明できる。

さらに、化学療法剤と組合せた化合物の制がん効果は動
物モデルでも証明できる。

悪性の腫瘍の治療において、式【化合物が化学療法剤と
組合せて投与される時、化学療法剤の治療効果は、化学
療法剤によって起きる小康が強化され、腫瘍組織の再生
長を緩慢にしまたは防止することが可能となる。組合せ
療法の使用は、それゆえに、用いられる化学療法剤の投
与量を減少し又は個々の投与を減少させる。かくて、化
学療法剤の有害な及び／又は衰弱させる副作用を最少に
して、同時に制がん効果を高められる。「組合せ療法」
という用語は、化学療法に付随して、化学療法の開始の
直前に、又は化学療法の次の停止又は中断の間直ちに式
■化合物を投与することを意図する。

化学療法が腫瘍の小康を生じ、そして全ての腫瘍細胞が
破壊しないとき、腫瘍の再生長が式１化合物の継続療法
によって無限に防止され又は緩慢となる。このように、
細胞毒素剤を用いる化学療法が一時的に停止した間、式
１化合物は腫瘍の生長を停止し又は緩慢にするために投
与できる。

式Ｉ化合物との組合せ療法のため好ましい細胞毒素剤は
、本明細書でＭＧＢＧと呼ぶ、メチルグリオキサールビ
ス（グアニルヒドラゾン）であり、これは又、Ｓ−アデ
ノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤である。

腫瘍症の治療における化学療法剤としてのＭＧＢＧの活
性は充分に立証されている。例えば、ダブルニー・エイ
・ナイトその他ｒＣａｎｃｅｒ　Ｉｒｅａｔ、　Ｒｅｐ
　Ｊ　４３巻１９３３頁（１９７９年）には膀胱、食道
、肺、すい臓、結腸、腎臓、胸及び前立腺がん、オート
細胞がん、腺がん、リンパ腫、肺がん、黒腫、白血病又
はニドラン肉腫の進んだ段階の患者に週−ないし二回静
脈内にＭＧＢＧを投与すると治療した患者の多くに測定
可能な腫瘍の退歩が生じ、そして治療した患者６５人の
うち２人は完治したことを報告している。

投与すべきＭＧＢＣ量は、腫瘍治療のために有効である
と当事者に知られた量と同量である。有効で無毒の投薬
量は各患者の医師によって、個々の患者の病状を考慮し
て決められる。例えば、体表面ｄ当り２５０−５００■
の投薬量が、水性５％、ブドウ糖液の１００ｍ１で３０
分間にわたって週に１ないし２回注入される。式Ｉ化合
物との組合せ療法は、ＭＧＢＣ；の細胞毒素効果に対す
る腫ｗＩＭｉ織の応答を増進し、ＭＧＢＧの単独使用で
要求されるよりもＭＧＢＧの個々のより少量の投薬量の
使用ができそして治療のコースを一短縮できる。

ＭＧＢＧ又は他のがん化学療法剤と組合せ療法で使用す
るための式■化合物類の好ましい投薬量は、腫瘍生長速
度を抑制するのに充分な又は組合せて投与した細胞毒素
剤に対して高められた応答を達成するのに充分なポリア
ミン生合成を阻害するのに有益な量である。

本明細書中で「病原の寄生原性動物の生長の抑制」とい
う用語は、感染した宿主中の応答を緩慢にし、好害し、
抑止し、中止することを意味する。

式Ｉ化合物はＴ、ｂ、ブルセイ　（家畜中のトリパノソ
ーマ病の原因である）Ｔ、ｂ、ローデジアンス（人間の
眠り病の原因である）、例えば、エイメリアテネラ（鳥
　（例えば、鶏、七面鳥、あひる等）の腸胞子虫症の原
因である）、介殻虫科そして、例えば細胞合体、ファル
シパルム（人間のマラリアの原因である）の細胞合体の
赤血球外の形態に対して有益である。

式ｒ化合物類の抗原虫活性は、生体内で又は試験管内で
標！１！微生物学的試験方法で証明できる。

例えば、Ｔ、ｂ、プルセン及びＴ、ｂ、ローデジアンス
に対する化合物類の活性は、感染した二十日ねずみに試
験化合物を随意に毎日（感染後３〜１５日）飲料水中に
溶液として投与して決定できる。活性は、生存時間の増
加で（治療されない対照と比較して）又は血液中の寄生
虫の不存在によって示される。介殻虫科に対する化合物
類の活性は、例えば、エイメリアテネラに感染した鶏に
試験化合物を毎日随意に（注入前１日から注入後５日）
飲料水中に溶液として投与して決定できる。

セカル病変は標準病変スコア方法で評価する（ライド、
ｒＡｍ、　Ｊ、　Ｖｅｔ　Ｒｅｓ、　Ｊ　３０巻４４７
頁（１９６９年）及びｒＡｖｉａｎ　Ｃｏｃｃｉｄｉｏ
ｓｉｓ　Ｊピー・ロング著者、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｏｕ
ｌｔｒｙ　５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｌｔｄ、ニシンパークを
参照）。マラリア（Ｐ、ファーライバルム）に対する化
合物類の活性は、標準試験管内平板培養試験（ケイ・リ
エクマンその他Ｌａｎｃｅｔ。

１巻２２頁（１９７８年）参照）によって決定できる。

抗マラリア活性もまた、Ｐ・ベルゲイの赤血球外の形態
で感染した二十日ねずみの特殊の歪により決定できる。

この試験において化合物は随意に感染前２日から始めて
、感染後２８日継続して飲料水中に投薬される。活性は
対照と比較して死亡の有意義な減少によって又は生存時
間の有意義な増加によって測定される。

本発明の化合物類は、望ましい効果を達成するために種
々の方法で投薬できる。化合物は単独で又は口径又は非
経口的に、例えば皮下、静脈内又は腹膜内で製薬的に調
製する形態で投薬できる。

投薬される新規化合物の量は変化しそして有効量とする
ことができる。患者、治療の病状そして投薬の様式によ
って、投薬される化合物の有効投薬量は一日当り患者の
体重当り約５ｎ＋ｇ／ｋｒないし５ＯＯ■／　ｋｇ変化
する。これらの化合物の単位投与量は、例えば、化合物
類の約１０■から５００■含み、そして例えば毎日１−
４回投薬される。

本明細書において、「単位投薬量形態」という用語は、
希釈剤又は担体と混合して又は組み合せて活性要素量を
含み、該量か−ないしそれ以上の予め決められた単位が
通常−回の治療の投薬量に要求される量である単一の又
は複数の投与量の形態を意味する。液体又は錠剤の型の
多数の投与量の場合、該予め決められた単位は液体の５
ｍ１ｆｆｉ（チースプーン）又は錠剤の半分又は四分の
−のような複数の投与量形態の一部分である。

発明の配合面において、発明の活性化合物が通常使用さ
れる形態で割薬的な配合を備えている。

このような配合自体は製薬技術でよく知られた方法で調
製でき、通常製薬的に受け入れられる担体又はそれらの
希釈剤と混合して又は組み合わして少なくとも発明の一
つの活性化合物を含む。これらの配合を造るために活性
成分を通常担体と混合し又は希釈液で希釈し、又は取り
囲むか又はカプセル、におい袋、カシュー、祇その他の
容器に入れる。担体又は希釈剤は固体、半固体又は液状
物であり、活性成分のビークル、賦形剤又は媒質として
役立つ。好ましい担体又は希釈剤自体は公知である。

発明の配合は経腸又は非口径的使用に対して採用され、
患者に対して錠剤、カプセル、生薬、溶液、懸たく液等
で投薬される。

下記に含まれる特定の実施例で、適当な製薬的な配合の
例示的実施例が記載される。

弐Ｉ化合物を製造する方法について記載する。

記載した反応のいかなる段階においても反応体のアミノ
基が関連した反応条件の下で必要としない反応中に含ま
れるならば、咳アミノ基は、その知られた方法自体によ
って適当な保護基を導入することで保護される。保護基
は関連反応の性質およびアミノ基を自由にするための除
去し易さに鑑みて選ばれる。保護基は、例えば、アセチ
ル、プロピノイル、トリフルオロアセチル等の低級アル
カノイル、例えばベンゾイル、トルオイル等のアロイル
、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第
三−ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル
、カルボベンゾイル、ベンゼンスルホニル及びトシルか
ら選ぶことができる。アミノと水素原子の両方が、例え
ばフタリル等の単一保護基によって置換することができ
る。保護基は知られた方法自体によって、例えばアミン
と低級アルカノイル又はアロイルクロライド、無水化合
物、スルホニルクロライド、第三−ビトキシ力ルポニル
ーオキシミノ−２−フエニーーアセトニトリル（ＢＯＣ
−ＯＮ）又はジー第三−プチルジカルボネート（（ＢＯ
Ｃ）２０）との反応によって導入される。

要求された反応が完了後の保護基の除去は関与した保護
基について知られた方法自体によって行うことができる
。通常、該除去は、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸及
びそれに類似の酸等の強有機酸又は強無機酸を用いて加
水分解の分裂によって又は無水状態の塩化水素ガスによ
って行う。不飽和結合を減少させるような条件の使用又
は不飽和結合と反応する臭化水素酸のような反応体の使
用はさけなければならない。用いる溶媒は保護基除去の
条件に依り選ばれる。例えば、ジエチルエーテルのよう
なエーテル類が塩化水素ガスを用い分裂のために用いら
れる。

アセチレン基が保護される場合には、好ましい保護基は
トリフルキルシリル、特にトリメチルシリルであり、こ
れはトリアルキルシリルクロライドと自由アセチレン基
との反応で容易に導入できる。トリアルキルシリル基は
アセチレン基を自由にするために塩基性加水分解によっ
て除去できる。

式Ｉ化合物は以下の一般式Ｈの対応するアルコールから
知られた方法自体によって水酸基を第一アミノ基に変換
することによって合成できる。

弐■ 好ましくは、水酸基の変換は以下の一般弐■の対応する
フタルイミド化合物のアミノ−保護誘導体を経て進行す
る。

イミド　　　　　　　　　　　　　式■弐■のフタルイ
ミド化合物は知られた方法を自体によって式■化合物の
アミノ−保護誘導体をトリアルキル−ホスフィン又はト
リアリル−ホスフィン及び無水非プロトン性溶媒中のジ
エチルアゾジカルボキシレートの存在下でフタルイミド
で処理して得られる。通常フタルイミド、ホスフィン及
びジエチルアゾジカルボキシレートの各々１−３当量が
式■誘導体の当量あたり、温度１０°−１００°Ｃで１
８〜２４時間において用いられる。

都合よくは、ホスフィンはトリフェニルホスフィンであ
り、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。

フタルイミド基は知られた方法自体で要求された第一ア
ミノ基に変換される。例えば、フタルイミド基は、強無
機酸、好ましくは塩酸と酢酸の混酸で加熱することによ
って加水分解的に分裂できる。アセチレン結合に対して
反応性のある酸、例えば臭化水素酸は明らかに使用でき
ない。

フタルイミド誘導体をヒドラジン又は極性有機溶媒、特
にアルコール中のメチルアミンと共に、好ましくは還流
条件の下で加熱してアミノ基を自由にすることが好まし
い。都合よくは、メタノール中のメチルヒドラジンが用
いられる。

弐■化合吻のための好ましいアミノ−保護基はフタルイ
ミドであり、これによって望ましい式■の化合物のアミ
ノ基の両方が同時に自由とすることができる。

弐■の化合物は、知られた方法自体でエチニルマグネシ
ウムハロゲン化合物、好ましくは臭化物を以下の一般式
■の対応するアルデヒドのアミノ−保護誘導体と反応さ
せることで得られる。

ＨｚＮ　　ＣＨＣＦ２　　ＣＨＩ　　ＣＨＯ式■ 〔式中Ｒは水素又はＣＩ　Ｃａアルキルを示す〕。

都合よくは、反応はテトラヒドロフラン中で行なわれそ
してエチニルマグネシウムハロゲン化物が、アセチレン
で飽和したテトラヒドロフランにエチルマグネシウムハ
ロゲン化物を加えることによってその場で形成される。

再び、好ましいアミノ保護基はフタルイミドである。

式■化合物類は、知られた方法自体で以下の一般式■の
対応するオレフィンのアミノ−保護誘導体を酸化して得
られる。

ＨｚＮ　　ＣＨＣＦｚ　　ＣＨｚ　　ＣＨ＝ＣＨｚ式■ 〔式中Ｒは水素又はＣＩ　　Ｃａアルキルを示す〕。

適当な酸化剤は過マンガ酸カリウム、オスミウムテトラ
オキサイド及び現在好ましくはオゾンである。オゾンを
用いる場合、オゾンを非−プロトン性溶媒、例えば、ジ
クロロメタン中のオレフィン溶液中を通過させそして次
いで中間反応生成物のオゾン化物を減するためにジメチ
ルサルファイドを加えることが好ましい。

式■化合物類は以下の一般式■の対応するアルコールか
ら知られた方法自体で水酸基を第一アミノ基に変換させ
ることにより得ることができる。

■ ＨＯＣＨＣＦ　ｚ　　ＣＨｚ　　ＣＨ＝　ＣＨｚ式■ 〔式中Ｒは水素又はＣ，−Ｃ４アルキルを示す〕。

都合よくは、変換は、式■のアルコールを非−プロトン
性溶媒、特にジクロロメタン中のピリジンのような塩基
の存在下でトシルクロライド、メシルクロライド又はト
リフルオロメチルスルホニル無水物で処理して対応する
トシロキシ、メシロキシ又は好ましくはトリフルオロメ
チルスルホニしキシ化合物を経て進行する。中間生成物
は次いで極性有機溶媒、適当にはジメチルホルムアミド
中のアルカリ金属フタルイミドで処理して対応するフタ
ルイミド誘導体を形成する。通常、フタルイミド誘導体
が式■化合物の合成のための反応体として要求されるア
ミノ−保護誘導体として用いられる。しかしながら、も
し必要ならば、例えば無機酸又はヒドラジンで処理する
ことでアミノ基を除くことができる。

Ｒが水素である式■のアルコールは、選択的にエステル
基を還元するボロヒドライドのような還元剤で以下の一
般式■の対応するエステルを還元して得られる。

Ｒ，Ｏ□ＣＣＦ　ｚ　　ＣＨｚ　　ＣＨ＝　ＣＨｚ式■ 〔式中Ｒ５はＣＩ　　Ｃ４アルキルを示す〕。

Ｒがアルキルを表わすとき、弐■のアルコールは式■の
エステルを対応するリチウム又はアルキルマグネシウム
で処理して得ることができ、以下の一般式■の対応する
ケトンが得られる。

０　ＣＣＦ　ｚ　　ＣＨｚ　　ＣＨ＝ＣＨｚ式■ 〔式中Ｒ’はＣＩ　　Ｃｍアルキルを示す〕。

式■のケトンは、次いで例えばボロハイドライドで還元
して所望のアルコールとなる。

以下の工程によって製造された化合物は、それ自体又は
それらの酸添加塩類として単離される。

酸添加塩類は好ましくは本明細書で前述したような適当
な酸の製薬的に受け入れられる、無毒性の添加塩類であ
る。製薬的に受け入れられる酸系内に含まれる。これら
は、化合物の精製中又は他の例えば製薬的に受け入れら
れる酸添加塩類の製造中の中間生成物として役立つ又は
塩基の同定又は特性のために有益である。

生じた酸添加塩は、公知の方法によって、例えばそれを
アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコキサ
イドで、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は
炭酸水素塩でトリアルキルアミンで、又はアニオン交換
樹脂で処理して遊離の化合物に換えられる。

生じた酸添加塩はまた公知の方法によって別の酸添加に
変えられる。例えば、無機酸の塩は適当な希釈液中で酸
のナトリウム、バリウム又は銀塩で処理され、その結果
性じた無機塩は、不溶解性で反応媒体から除去される。

、酸添加塩はまたアニオン交ｔｆＡＭＶｊ製剤で処理す
ることで別の酸添加塩に変えられる。

発明は以下の非制限的な実施例によって例示される。

（実施例１）１．４−ジアミノ−２，２−ジフルオロ−
ヘキサ−５−イン （弐１．．Ｒ＝Ｈ） （Ａ）２．２−ジフルオロベント−４−エン−１−オー
ル （式■、Ｒ＝Ｈ） エタノール（３５０ｍｌ）中のエチル２．２−ジフルオ
ロベント−４−エノエート　（式■、Ｒ＋　＝Ｃｚ　Ｈ
ｓ）（１４６，８ｇ、０．９モル）を無水エタノール（
５５０ｍｌ）中のナトリウムボロハイド（３４ｇ、０．
９モル）？８液に室温で１時間摘加した。添加の間、反
応混合物は加温した。２５分後、混合物を塩／氷で約１
６℃に冷却しそして添加をこの温度で継続した。攪拌を
さらに水浴温度で３０分間続けそして次いで室温で２時
間継続した。

反応混合物を蒸発し、ジクロロメタン（５００ｍ１）及
び４Ｎ硫酸（３５０ｍ１）中に溶解した残滓を加えると
多量の水素が発生した。溶液を水（５００ｍｌ）で希釈
し、次いでジクロロメタン（４×２５０ｍ１）で抽出し
た。−緒にした有機抽出物を硫酸（２回、２００ｍ１．
２Ｎ）、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして水流ポンプ吸引の下で２５℃で濃縮したシ濃
縮物を７溜して、沸点４Ｂ−５０℃／１１■−１１ｇの
２．２−ジフルオロベント−４−エソ−１−オルカ無色
ノモービル油（１１０，８ｇ、定量分析）として得られ
た。

’　Ｈ＝Ｎ　Ｍ　Ｒ−Ｃｐ　Ｃｌ　３　δ６．１−５．
７　（ＬＨ，、ｍ）；５．３　（２Ｈ，ｂｒ、ｄ）；３
．７０　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．２　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）；２．７
０　（２Ｈ，ｄ　ｔ、Ｊ＝６．１５Ｈｚ）。

１９　ＦＮＭＲＣＤＣＬ＊／ＣａＦａ　　５４　（ｔ　
ｔ。

Ｊ＝１２．１５Ｈｚ）。

（Ｂ）２．２−’；フルオロベントー４−エニルトリフ
ルオロメチルスルホネートＯ℃でジクロロメタン（５０
０ｎ＋１）中の上記Ａ段階で調製したアルコールを容ｉ
（７８ｇ、０．６４モル）にジクロロメタン中のトリフ
ルオロメチルスルホニル無水物（２０４ｇ、０．７モル
）溶液を０．７５時間で塩／水冷却で５℃の温度に保持
して添加した。添加が完了後、反応混合物を室温に加温
し、０．５時間攪拌し、０℃に冷却し、そして次いで水
（３５０ｍ１）を添加した。その結果生じた層を分離し
、水層をジクロロメタン（２Ｘ　５００ｎ＋１）で抽出
し、−１ｔｆにした［６相ハツクを水（２Ｘ　２００ｍ
１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し回転蒸発で濃
縮した。

濃縮物は水流ポンプ圧で蒸溜した。沸点５０−５２°ｃ
１３４ｇ（８３％） ’　Ｈ・Ｎ　Ｍ　Ｒ・ＣＤ　Ｃｌ　：＋　６５．８　　
（Ｉ　Ｈ，、ｍ）　　：　５．３（２［４、ｍ）；４．
５０　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ｌｌＨｚ）；２．７７　　（
２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ）１９　ＦＮＭＲＣＤＣ
ｌ、／ＣｂＦｂ−８８（ｓ）、−５７（ｔ　ｔ、、Ｊ＝
１１．１６　Ｈｚ　）（Ｃ）２．２−ジフルオロベント
−４−エニルフタルイミド （式Ｖ　；　Ｒ＝Ｈ、フタリル保護基）ジメチルホルム
アミド（１，２１）中の上記Ｂ段ドｆｆ（１３０ｇ、０
．５１モル）で調製した。２．２−ノフルオロペント−
４−エニルトリフルオロメチルフルフォネートの攪拌し
た溶液中にカリウムフタルイミド（１２３ｇ、０．６７
モル）を加えた。

混合物を１２０　ｃで２１時間加熱しその間で大部分の
団体を溶解した。

室温に冷却後、水〔２１〕を２０℃の温度に保持しなが
ら加えた。固体をジエチルエーテルを添加して溶解し、
エーテル層を分離し、水層をジエチルエーテル（３Ｘ１
．７７りで抽出した。−緒にした有機層を２Ｎ水酸化ナ
トリウム（３Ｘ１５０ｍｌ）　、水（３Ｘ　５００ｍ１
）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）そして蒸発して２．
２−ジフルオロベント−４−エニルフタルイミド（１１
’４．８　ｇ、　９０％）を白色固体として得た。融点
７４−７７°Ｃ６’　ＨＮ　Ｍ　ＲＣＤ　Ｃｌ　ｙ　δ
７．８７　（４Ｈ，ｍ）　　；　５゜９　　（Ｌ　Ｈ，
ｍ）　　；　５．３　（２Ｈ１ｍ）　　；　４．１０　
（２Ｈｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ）；２．７５　＜２Ｈ，ｄｔ、
Ｊ＝７．１６Ｈｚ）。

１９　ＦＮＭＲＣＤＣ１３／ＣｂＦｂ−６０，５（ｔ　
ｔ。

Ｊ＝１６．１４Ｈｚ）。

ジエチルエーテル／ペンタンから再結晶した試料は融点
７８−８０℃を有する。

実測：　Ｃ６２，５３、Ｈ１４，５１；　Ｎ、　５．６
３％Ｃ＋＊Ｈ＋□Ｎ０２Ｆ２要求；Ｃ２６２，１５；Ｈ
１４゜４１；Ｎ、５．５８％ （Ｄ）２．２−ジフルオロ−１−フタルイミドブタソー
４−アール （式ＩＶ；Ｒ＝Ｈ；フタルイル保護基）ジクロロメタン
（５００ｍｌ）中のＣ段階で調製した２、２−ジフルオ
ロベント−４−エニルフタルイミド（１８ｇ、７２ミリ
モル）溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、そ
してオゾン（０゜５ミリモル／分）を該溶液中に青い着
色が観察されるまでふっとうして入れた。オゾン気流を
停止しジメチルサルファイド（６０ｍｌ）を部分的に加
えた。冷却浴を除去し混合物を室温で一晩中攪拌した。

ジクロロメタン及び過剰のジメチルサルファイドを回転
蒸発で除去した。残滓をジクロロメタン（１００ｍｌ）
中に吸収し、飽和水性ナトリウムビカルボネート（３Ｘ
４０ｍｌ）で洗浄し、水（５０ｍｌ）で２回、次いで塩
類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶
媒を回転蒸発して除去し、２．２−ジフルオロ−１−フ
タルイミドブタン−４−アール（１８，１ｇ、１００％
）を白色固体状で得た。融点７６−７８℃。

’　ＨＮ　Ｍ　ＲＣＤ　Ｃ１２δ９．８７　（Ｉ　Ｈ，
ｍ）　　；　７゜８？　（４ＨＳｍ）；４．２２　（２
Ｈ，、ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ　）　　；　３．０７　　（２
Ｈ、ｄ　ｔ　１Ｊ−２％　１７　Ｈｚ　）　−１９ＦＮ
ＭＲＣＤＣ１３／Ｃ，ＦＭ−６４（ｄｄｄ。

Ｊ−１７、１４，２Ｈｚ）　　。

もし反応をジメチルサルファイドの添加後１−２時間放
置するとオゾン化物３−（２，２−シフ／Ｌ／オロー３
−フタルイミドプロピル）−１，２，４−トリオキサラ
ンが主たるアルデヒドの汚染物質である。

’ＨＮＭＲＣＤＣ１３δ７．５３　　（４Ｈ，ｍ）　　
；５゜６０　　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）；５．２２　
　（ＬＨ。

Ｓ）；５．１３　　（ＩＨ，ｓ）；４．１？　　（２Ｈ
，、ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ）；２．４５　　（２Ｈ，ｄｔ、
Ｊ＝５．１６Ｈｚ）。

１９ＦＮＭＲＣＤＣ１ｓ　／Ｃ６Ｆ＆−６２（ｍ）。

（Ｅ）２．２−ジフルオロ−１−フタルイミド−ヘキシ
−５−イン−４−オール （式ＩＩ　、　Ｒ＝Ｈ；フタリル保護基）ドライアイス
で冷却したテトラヒドロフラン（１１）がアセチレンで
１時間飽和される０次いでこの溶液にエチルマグネシウ
ム臭化物（ジェチルエ流を３０分間保持した。次いでテ
トラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のＤ段階で調製され
た２−２−ジフルオロ−１−フタルイミドブタン−４−
”ｆ−ル（７２ミリモル）溶液を１５分間摘刺し、次い
で混合物を窒素の下で１時間、室温に加温しながら攪拌
した。

混合物をＩＮ塩酸（１１）中に注入し、ジエチルエーテ
ル（３Ｘ　７５０ｍ１）で抽出した。−緒にしたを機抽
出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して濃縮した。

生成物をメタノール中の活性カーボンで処理した。この
物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、母液（５０
０ｇＳｉＯ□７０−２３０メツシュ：酢酸エチル／ヘキ
サン（１：　１）をクロマトグラフして、Ｆ段階で使用
するのに充分の純度を有する全量６．５８　ｇの２．２
−ジフルオロ−１−フタルイミド−ヘキシ−５−イン−
４−オールを得た。

全収量３３％Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）０．
６９゜メタノールから再結晶した試料は融点１７２−４
°Ｃを有する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＩＯＤ／（ＣＤ、）２ＳＯ）　６７゜
８７　（４Ｈ，ｍ）；４．６７　　（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ＝
６．２Ｈり）　！ＪＲ−ｍ７　　（２１４−ｍ）！ｆｆ
ｎ？　　（１Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝２Ｈｚ）　　；２．４０　
　（２Ｈ，、ｄｄｄ、Ｊ＝１８．１５．６Ｈｚ）　　。

１９　Ｆ−ＮＭＲ−ＣＤＣＩ！／Ｃ，Ｆ、−６４（ｍ）
　　。

ｍ　−ｓ　（ＮＨ：ｌ／ＤＣｌ）　ｍ／ｅ　２９７　（
ＭＮＨ。

９．７０％）　　１２８０　　（ＭＨ”　　、１００％
）；２６２（２０％）　　；２４２　　（５０％）；１
６０（７５％）。

実測：Ｃ１５９，５５；Ｈ１４，０６；Ｎ、５．１３％
ＣＩ　４　Ｈ＋　＋　Ｎ　Ｏ）　Ｆ　ｚ要求：Ｃ１６０
，２２；　Ｈ２Ｓ、９７；Ｎ、５．０２％ （Ｆ）２．２−ジフルオロ−１，４−ビス（フタルイミ
ド）−ヘキサ−５−イン （式Ｉｎ　；　Ｒ＝Ｈ、フタリル保護基）Ｅ段階で調製
された２、２−ジフルオロ−１−フタルイミド−ヘキサ
−５−イン−４−オール（８，８８ｇ、３１．８ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン（１６，７ｇ、　６３．
７ミリモル）及びテトラヒドロフラン（５００ｍｌ＞中
のフタルイミド（５，１２ｇ、３４．８ミリモル）の氷
で冷却した溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（７
，５ｍＬ　４７．４ミリモル）を窒素の下で１０分間加
えた。混合物をＯｌで２時間、次いで室温で６５時間冶
拌した。

テトラヒドロフランを回転１発で除去し、残滓をフラッ
シュクロマトグラフイ　（８００ｇ、ＳｔＯ□、２３０
−４００メツシュ；酢酸エチル／ヘキサン１：１）で精
製した。２セツトの百分を集めた。２−２−ジフルオロ
−４−ビス（フタルイミド）−ヘキサ−５−イン及びト
リフェニルホスフィンを含む両分はジエチルエーテルで
洗浄し所望の妥当な純度のビス−フタルイミドを得た。

一方２．２−ジフルオロー１．４−ビス（フタルイミド
）−ヘキサ−５−イン及びＮ、Ｎ’　　−ジカルブエト
キシヒドラジンを含む画分はメタノールで洗浄した。最
終的に、コラムを酢酸エチルで洗浄した。

再度メタノールで洗浄しビス−フタルイミドを得た。全
ｆｆ１４．８５ｇ中、所望の生成物の３６％を単離した
。Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）０．３４゜ 更にもう一回メタノールで洗浄した試料は融点２０１−
２０３℃である。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　６７．７７　　（８Ｈ，
ｍ）；５．６０　　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝９．４．２Ｈ
リ　；４．０８　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ）；３．
５−２．５（２Ｈ，ｍ）；　２．４３　　（ＬＨ，ｄＳ
Ｊ＝２Ｈｚ）。

１　９　ＦＮＭＲＣＤＣ１３／Ｃ６Ｆ＆　　−５９（ｍ
）　　。

ｍ、　　ｓ、　　　（ＥＬ）ｍ／ｅ　４０８　　（Ｍ”
　　、　５％）　；３８８　　（ｍ−ＨＦ、　　１　５
％）　　；　３８０　　（５％）、３６８（１０％）　
　；　３４５　　（２０％）　　；２４１　　（９５％
）　　１１８４　　（１００％）　　；１６０　　（８
０％）。

実測：Ｃ１６３，８６；Ｈ１３，５１；Ｎ、６．８３％
Ｃ１ｚＨ＋４ＮｚＦｚＯ４要求イ直　：　Ｃ１６４，７
１；Ｈ：３．４６；Ｎ、６．８６％ （Ｇ）２．２−ジフルオロヘキサ−５−イン−１，４−
ジアミツービスーｔ−プチルカルベメート（式１　；　
Ｒ＝Ｈ；　ＢＯＣ保護基）メタノール（５０ｍｌ＞中の
Ｆ段階で調製された２゜２−ジフルオロ−１，４−ビス
（フタルイミド）−ヘキサ−５−イン及びテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）にメチルヒドラジン（２，４６ｍ１
．４６ミリモル）を加え、そして該溶液を８０℃（穏や
かな還流）で窒素の下で２２時間加熱した。混合物は次
いで室温に冷却し、そして回転蒸発で濃縮し最終的にエ
タノール共沸混合物で濃縮した。

残滓をメタノール（２００ｍ１）　、水（１０ｍｌ）お
よびｉＩ；塩酸（２０ｍｌ）の混合物中に分散し３０分
間攪拌した。固体をろ過して除去し水で洗浄した。

−緒にしたろ過液を蒸発乾固した。

残滓を水（２５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）中に溶解した炭酸ナトリウム（５ｇ）及びジー第三
−ブチルジカーボネート（１０ｇ、４５．９ミリモル）
を添加して混合物を室温で一晩中攪１牢した。

混合物をジエチルエーテル（３Ｘ　５０ｍ１）で抽出し
た。−緒にした抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして蒸発した。残滓をフラッシュクロ
マトグラフ（約２００　ｇ　Ｓ；０２．２３０−４００
メツシユ、ペンタン／ジエチルエーテル２：ｌ）Ｌ、２
．２−ジフルオロ−ヘキサ−５−イン−１，４−ジアミ
ン−ビス−ｔ−ブチルカルバメート２．２ｇ、５３％Ｒ
ｆ、０，３１を得た。

ペンタンから再結晶した試料は融点が１０８−１１５’
ｃである。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊）δ４．８（３Ｈ，ｍ）；３．
５７　　（２Ｈ，ｄ　ｔ、Ｊ＝６．１４１−１ｚ）；２
．３　　（３Ｈｌｍ）　　；　　１．４７　　（１８Ｈ
，、Ｓ）　　。

１　９　ＦＮＭＲＣＤＣ１３／Ｃ６Ｈ＆−５９゜（Ｈ）
２．２−ジフルオロヘキサ−５−イン−１，４−ジアミ
ンジヒドロクロライド （式１；ジヒドロクロライド酸添加塩）ジエチルエーテ
ル（１０ｍｌ）中Ｇ段階で調製した２、２−ジフルオロ
ヘキサ−５−イン−１，４−ジアミノ−ビス−し−プチ
ル力ルハメート　（２，２ｇ。

６．３ミリ七１し）ン容液にジエチルエーテル）中の塩
酸飽和溶液を加えた混合物を室温で４日間攪拌した。沈
澱物を集め、ジエチルエーテルで洗浄しそしてメタノー
ル／ジ−イソプロピルエーテルから再結晶して２，２−
ジフルオロヘキサ−５−イン−１，４−ジアミンジヒド
ロクロライドの白色、非吸湿性固体１．０９ｇ、７８％
を得た。これは２００℃より高い温度で分解して融解す
る。

’ＨＮＭＲ　（Ｄ．Ｏ　：　ＨＤＯ＝４．５　０δ）６
３．５０（２Ｈ、ｄ　ｄ　１Ｊ　＝１　５％　１　ｓ．
　Ｈ　ｚ　）　　；　３−　０　０　　（Ｌ　Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ）　、２．７　　（２Ｈ、ｍ）。

Ｈ−４信号は溶媒で隠されている。

実測：　Ｃ，３２，４１／３２．５５　；　Ｈ，５，３
１１５゜３６　　；Ｎ、　　１２．６０／１２．７８％
。

ＣＩ、Ｈ＋□ＮｚＦｚＣ１ｚ要求：Ｃ，３２，６０ｉＨ
，５゜４７ｉＮ、１２．６７％。

製薬的組成に関する以下の実施例において、「活性化合
物」という用語は、１．４−ジアミノ−２，２−ジフル
オロ−ヘキサ−５−インを示すために用いられる。この
化合物は、これらの組織において発明の他のいかなる化
合物、例えば２．５−ジアミノ−３，３−ジフルオロ−
へブタ−６−インによって置換できる。薬剤の量の調節
が当事者に公知の薬剤の活性の程度に応じて必要であり
又は望ましい。

〔実施例２〕 固いゼラチンカプセルの例示的組織は以下の通りである
。

（ａ）　　活性化合物　　　　　　　　２０■（ｂｌ　
　タルク　　　　　　　　　　　５■（Ｃ）　　ラクト
ース　　　　　　　　９０■配合物は乾燥粉末を細かい
メツシュ網を通過させそしてそれを十分に混合して調製
した。粉末は次いでカプセル当り正味光ｔＪ［１１５■
で固いゼラチンカプセル中に充填した。

〔実施例３〕 錠剤の例示的組成は以下の通りである。

（ａ）　　活性化合物　　　　　　　　２０■（ｂｌ　
　デンプン　　　　　　　　　　４３■（Ｃ１ラクトー
ス　　　　　　　　４５■ｉｄ）　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　２■ラクトースと化合物（ａｌ及びデンプ
ンの一部及びデンプンペーストの粒状物とを混合して得
られた粒を乾燥し、ふるい分けし、そしてステリアリン
酸マグネシウムと混合した。混合物を各々重量１１０■
の錠剤に圧縮した。

〔実施例４〕 注射できる懸濁液の例示的組成は以下の筋肉的注射のた
めの１ｍｌアンプルである。

重量％ （ａｌ　　活性化合物　　　　　　　　１．０（ｂ）　
　ポリビニルピロリドン　　　０．５（Ｃ１レシチン　
　　　　　　　　０．２５（ｄ）　　注射液用水　　　
　　　１００．０該物質を混合し、均質にし、１ｍｌア
ンプルに充填し、封止して１２１”Ｃで２０分間オート
クレーブした。各アンプルは新規化合物（ａｌを１ｍｌ
当り１０＋ｎ＋ｒ含有する。

〔実施例５〕 ｍｇ／坐薬 生薬化合物　　　　　　　　　　５０ テオブロマの油　　　　　　　９５０ 薬剤を粉末にしてＢ、Ｓ、ＩｋｌＯＯ篩を通過させ、４
５°Ｃでテオブロマの溶解した油で粉末にしてすべすべ
した懸濁液を形成した。混合物を十分攪拌しそれぞれ公
称ＩＧ容量の型に注入して生薬を製造した。

〔実施例６〕 式１化合物のＯＤＣ抑制活性は以下の方法に従って生体
内で証明できる。

スプラングーダウレイストレインの雄性ねずみ（体重２
００−２２０ｇ）に一定の１２時時間−１２時間暗の照
明スケジュールの下で随意に食料と水を与えた。薬剤を
腹腔内に注射しく０．９％サリンに溶解）又は摂食（水
に溶解）で与えた。サリン又は水を与えられたねずみを
対照として採用する。薬剤を投薬後５−６時後に、動物
を斬首にして殺し、そして腹部前立線及び胸腺をすばや
（切取りそして直ちに貯蔵した。組織を０．１ミリモイ
トルを含有するリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，１）
の３０ミリモルの３倍容量で均質化した。

オルニチンデカルボキシラーゼ活性を、本質的にオノ等
（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　八ｃｔａ＋　
　２８４巻２８５頁（１９７２年））が記述したように
、前立線均質物の上澄１０００ｇ及び全胴線均質物で決
定した。

〔実施例７〕 オルニチンデカルホキラーゼ（，０ＤＣ）の抑制剤とし
て式！化合物の活性は、以下の方法によって試験管内で
証明できる。

オルニチンデカルホキラーゼ（ＯＤＣ）は、犠牲になる
１８時間前にチオアセトアミド（体重に、当り１５０ｍ
ｇ＞を注射されたねずみの肝臓から調製され、そしてオ
ノ等（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ
＋２８４巻２８５頁（１９７２年））が記述したように
ｐ　Ｈ４，６に処理された酸の約１０倍で精製される。

ＯＤＣの貯蔵溶液はたんばく質（１６■／ｍｌ）　、リ
ン酸ナトリウム緩衝液（３０ミリモル、ｐＨ７，１）、
ジチオスレイトール（５ミリモル）及びリン酸ビリドキ
サル（０，１ミリモル）からなる。この貯蔵溶液の比活
性はたんばく質■当りＣＯ□／分の０．１２ミリモルで
ある。典型的実験としてこの貯蔵溶液の３２０２を水中
の抑制剤溶液の８０尼と０時間で混合し、そして３７℃
に保温した。異なる時間に５０１２部分を、５０２ハイ
アミン水酸化物（１モル）で湿ったろ紙が置かれた密閉
容器中のリン酸ナトリウム（３０ミリモル、二チン（０
，０８１モル）及びＤＬ−（１−１４Ｃ）オルニチン（
０，０４，３モル、５８Ｃ４１モル、アメルスハム）を
含むニーミリ４分析試験媒質中へ移動した。反応を３７
℃で６０分間進行し次いで４０％トリクロロ酢酸の０．
５ミリｇを添加して終了した。次いで３０分後に、ろ紙
に吸着したＣＯ２を標準シンチレーションカクテル中で
数えた。

抑制剤のに＋（見掛は解離定数）及びＴ５゜（抑制剤の
無限濃度における半減Ｍ）をキックおよびウィルソン（
Ｊ　、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２３７巻３２４５
頁（１９６２年））の方法に従って計算した。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルガ　イン
コーポレイテソド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔式中Ｒは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル〕の弗素化
   ジアミノアルキン誘導体又は、製薬的に受け入れられる
   それらの塩。 ２、ジアミノ−２，２−ジフルオロ−ヘキサ−５−イン
   又は製薬的に受け入れられるそれらの塩である特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔式中Ｒは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル〕の弗素化
   ジアミノアルキン誘導体又はその製薬上受け入れられる
   塩の有効量を含む人間又は動物におけるオルニチンデカ
   ルボキシラーゼの阻害剤である薬剤組成物。 ４、製薬的に受け入れられる担体又はそれらの希釈剤と
   混合又はそれ以外の方法で組み合わせた特許請求の範囲
   第３項の組成物。 ５、一回分の投薬量中に単位投与量当り該化合物１０ｍ
   ｇ〜５００ｍｇを含有する特許請求の範囲４項に記載の
   組成物。 ６、化合物が１，４ジアミノ−２，２ジフルオロ−ヘキ
   サ−５−インである特許請求の範囲第３項の組成物。 ７、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼式II 〔式中Ｒは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを示す〕の
   対応するアルコールをそれ自体知られた方法で処理して
   水素基を第１級アミノ基に変換することからなる。 式▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔式中Ｒは上に定義の通り〕の化合物又はその製薬上受
   け入れられる塩の製造方法。 ８、該変換が式III ▲数式、化学式、表等があります▼式III 〔式中Ｒは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを示す〕の
   対応するフタルイミド化合物のアミノ−保護誘導体を経
   て進行する特許請求の範囲第７項に記載の方法。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル又は製薬的
   に受け入れられるそれらの塩である〕の弗素化ジアミノ
   アルキル誘導体の腫瘍抑制有効量を含む、腫瘍組織を有
   する患者の腫瘍組織の生長を抑制するための組成物。 １０、化合物が１−４−ジアミノ−２，２−ジフルオロ
   −ヘキサ−５−インである特許請求の範囲第９項に記載
   の組成物。