JPS5874641A - デカルボキシラ−ゼを阻害するフツ素化アルカンジアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生体内におけるぼりアミンの形成に関与するイ
ンビがでデカルがキシラーゼの阻害剤であゐ新規な薬学
的に有用であるフッ素化シア２ン銹導体に・関する。本
発明は化合物それ自体、該化合物から成る薬学的組成物
、該化合物を使用する医療方法、及び該化合物の製造方
法を提供する。

オルニチンのプトレッシンへの脱カルがキシル化は、酵
素のオルニチンデカルがキシラーゼ（ｏｎｃ）により触
媒作用をされる反応であり、スベルギジン及びスペル２
ンとして知られるギリアさン類の生合成における第１段
階である。スイル電ジンは。

８−アデノシル８−メチルホモシステア２ンからプトレ
ッシンへの活性化アξノデロピル部分の転移によって生
成され、一方゛スペルξンは、第ニア電ノデロピル基の
スイルミジンへの転移によって生成される。８−アデノ
シル８−メチルホモシステアミンは、酵素の８−アデノ
シルメチオニンデカルがキシラーゼ（８ＡＭ−ＤＣ）に
よって触媒作用をされる反応の、８−アデノシルメチオ
ニン（ｓＡＭ）のデカルがキシル化により形成される。

動物組織や微生物中に見られるボリアオン類は、細胞成
長や増殖に重要な役割を演することが知られている。細
胞の成長と増殖の開始はＯＤＣ活性の著しい増加とプト
レッシンとポリアミン類水準の増加の両方が共同してい
る。細胞成長と増殖におけるプリアミン類の役割の正確
な機構は知られていないが、ポリアミン類はＤＮＡ、Ｒ
ＮＡ又は蛋白今成のような高分子過程を促進するらしい
と思われる。？リア２ン水準は、肝組織、幽鬼、腹の前
立腺及び胸腺、ｌｌｌ１瘍網織、乾律の皮膚病害及び急
速な成長又は増殖が進んでいるその他の細胞中で高くな
っていることが知られている。

プトレッシンはスペルミジンとスイルミンの紬駆体であ
るから、ＯＤＣの阻害によるようなオルニチンのプトレ
ッシンへの転換の封Ｓは、これらの４リアミン頌の新た
な生合成を防止し、従って有用な生理学的効果を提供す
るであろうことは明らかである。

我々は英国特許第２００１９６０Ａ号において、なかで
も次の弐Ａの化合物が／　リア之ン形成に関与する成る
デカルがキシラーゼ酵素阻害剤であることを開示した。

晶。

ｃ式中ｎは３又は４をあられし、そしてｐは１又＃ｉ２
をあられしている。〕 ｎが３の時は弐Ａの化合物はオルニチンデカルがキシラ
ーゼ阻害剤であり、ｎが４の時はリジンデカルがキシラ
ーゼ阻害剤であることＦｉａＫ報告されている。

更に我々は英国特許第２００３２７６Ａ号において、カ
ル−キシル基を水素で置換した弐Ａの紋化合物の類似体
は同様にデカルがキシラーゼ阻害剤であることを開示し
ている。

本発明の化合物は次の一般式Ｉで示される。

〔式中ＲｃＦｉ水素又はカル？キシを表わしており、Ｒ
，は水素又はＣ□−ｃ６アルキルをあられしており；２
はメチレン又は酸素をあられしておシ；ｍとｎは各々０
，１又は２であるがｍ＋ｎ−１又は２であり； ｐは１又は２である。〕。

式Ｉの薬学的に許容される塩及び個々の光学異性体も本
発明の範囲内にある。

式■の化合物類は、試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）及
び生体内（ｉｎ　ｖ１ｖｏ’）でオルニチｙデカルＩキ
シラーゼ酵素（ＯＤＣ）を阻害して活発なぼりアミン生
合成が進行している細胞中のプトレッシンとスペルミジ
ン濃度の低下をつく抄出す。従って式！化　−金物は、
望ましくない細胞の成長又は増殖を抑制するために哺乳
類において有用である。式■の化合物は、高いＯＤＣ活
性によって特徴づけられてｉる、この技研で知られたこ
れらの病気や症状を処蓋する丸めや有用な薬理学上の薬
剤である。特にこの化合物は哺乳類の腫瘍組織の成長を
抑制し、良性の前立腺肥大を治療し、又感染した家畜や
人間の病原性寄生原生動物の成長を抑制するため、全身
的に使用するのに有用である。

文武ｌの化合物は、生物系のｏｎｃ阻止の存在及び生理
学的機能ならびにその病理学的過程との関係を研究す・
る丸めに使用できる。

式！の化合物が屯し存在するならカル−キシル基及び／
又はアミノ基の所で、生体内で（酵素的又は化学的Ｋ）
開裂されて遊離カルがキシル基及び／又はアミノ基を発
生することがこの技術で知られている任意の既知の基で
置換され得ることが認識されるであろう。その様な開裂
可能な置換基を含み、従って生体内で式■の化金物に置
換され得る化合物は本発明の目的に於て式■の化合物と
均等である。その様な誘導体は式Ｉの化合物に対してそ
れ自体は知られた方法で製造出来る。現在好ましい誘導
体はＮ−グルタ之ルである。この化合物のＯＤＣ活性は
、ピー、メトカーフ（Ｂ、Ｍｅｔｃａｌｆ　）等により
、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　、　１００巻
２５５１頁（１９７８）Ｋ記載された方法により、試験
管内で決定できる。

式Ｉの化合物のＯＤＣ活性は、シー、ダンジン（Ｃ０Ｄ
ａｎｚｉｎ）の、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ、　２８巻６２７頁（１９７９年）の方
法に′よって生体内的に決定できる。

一般式ＩにおいてＲ８は水素又はカルがキシを表わす。

一般式Ｉにおいて、Ｒｏは水！！またはＣ１〜Ｃ６アル
キル、特にメチルを表わすが、好ましくは水素である。

一般式Ｉで２はメチレン基又は酸素原子を表わす。

一般的用語において、メチレン誘導体（２がメチレンで
ある）は現在ケト誘導体（２が酸素）であるのが好まし
い。

特許請求の範囲を含めて本明細書において、アルキル基
または部分に関しては、直ａｔたは分岐鎖のアルキル基
または部分を童味し、構造的異性体を有するアルキル基
または部分の場合は、特殊力異性体が指定されないか、
或は前後関係から明らかに示唆されないならば、これ等
の異性体全部またはその混合物を含む。

１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアル
キル基または部分の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル及びｎ−メチルである。

１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアル
キル基または部分の例は１乃至４個の炭素原子を有する
上記のものとｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル及びインヘキシルである。

一般式■において９ｍとｎｔ′ｉ０，１または２である
が、ｍａｎは１または２でなければならない。

ｍａｎは１であるのが好ましい。更に、ｐは１または２
である。ｐが１である時は本発明の化合物は七ノフルオ
ロメチル誘導体であり、ｐが２である時はそれ等はジフ
ルオロメチル該導体であることが理解できるであろう。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例には、無機
酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸及び燐ｅまたは有
機カルがン酸の様な有機陵、例えばサリチル啼、マレイ
ン酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸及びアスコルビン酸
、及び有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸と形成
される無毒性の酸付加塩甚及びアルカリ金属、例えばナ
トリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ土類金属、
例えばカルシウム及びマグネシウム、第■人族の軽金属
、例えばアルミニウム、第一級、第二級または第三級ア
ミン、例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、メ
チルアミノエタノ−〜アミン及びビイリジンの水酸化物
の様な無機または有機塩基と形成される無毒性の塩があ
る。塩は従来の方法によって製造される。

本発明の現在量も好ましい具体例において、次の一般式
ＩＡの化合物がある： 本発明の第二の具体例に次の一般式ＩＢの化合物がある
： 本発明の第三の具体例に次の一般式ＩＣの化合物がある
： 本発明の＠四の具体例に次の一般式ＩＤの化合物がある
： 本発明の第五の具体例に次の一般式１Ｂの化合物がある
。

上記ノ式Ｉ　Ａ　乃至Ｉ　ＥＫオイ”ｒ、Ｒ１，Ｒｏ、
２及びｐは式Ｉに関して定義されたものと同じである。

本発明の化合物の例は次のものである：１−フルオロー
２．５−ジアミノ−４−オキツインタン； １．１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−オキソ−
ペンタン； １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチレン−ペン
タン； １．１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチレン
−ペンタン； ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−オキソ−
インタン−１−酸（即ち２−フルオロメチル−２，５−
シアミルプリン酸）Ｓ ２−ジフルオロメチル−２，５−シア電ノーペンタンー
１−酸； ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−メチレン
−インタン−１−酸； ２−ジフルオロメチル−２，５−シア電ノー４−メチレ
ンーペンタン−１−酸； １−フルオロ−２，５−シアきノー３−オキソ−ペンタ
ン； １．１−ジフルオロ−２，５−シア電ノー３−オキソ”
−ペンタン； １−フルオロ−２，５−ジアミノ−３−メチレン−ペン
タン； １．１−ジフルオロ−２，５−シア電ノー３−メチレン
ーペンタン； ２−フルオロメチル−２，５−シア電ノー３−オキンー
ペンタン−１−酸１ ２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノ−３−オキソ
−ペンタン−１−酸； ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−３−メチレン
−ペンタン−１−酸； ２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノ−３−メチレ
ン−ペンタン−１−酔； １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−オキノーヘキサ
ン； １．１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−３−メチレン
−へブタン； ２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−メチレ
ン−ヘキサン−１−酸； １−フルオロ−２，６−ジアミツー４−オキノーヘキサ
ン； １．１−ジフルオロ−２，６−ジアミツー４−オキソ−
ヘキサン； １−フルオロ−２，６−ジアはノー４−メチレン−へΦ
サン富　□ １．１−ジフルオロ−２，６−ジアミツー４−メチレン
−ヘキサン１ ２−フルオロメチル−２，６−ジアミツー４−オキノー
ヘキサン−１−酸； ２−ジフルオロメチル−２，６−ジアきノー４−オキソ
−ヘキサン−１−１１１ ２−フルオロメチル−２，６−ジアミツー４−メチレン
−ヘキサン−１−酸； ２−ジフルオロメチル−２，６−グアミツ−４−メチレ
ン−ヘキサン−１−階； １−フルオロ−２，６−ジアミツー３−オキノーヘキサ
ン： １．１−ジフルオロ−２，６−ジアミツー３−オキソ−
ヘキサン； １−フルオロ−２，６−ジアミツー３−メチレン−ヘキ
サン； １．１−ジフルオロ−２，６−ジアξノー３−メチレン
−へΦサン富 ２−フルオロメチル−２，６−ジアミツー３−オキソ−
ヘキサン−１−酸嘗 ２−ジフルオロメチル−２，６−ジアミツー３−オキソ
−ヘキサン−１−酸； ２−フルオロメチル−２，６−ジア２ノー３−メチレン
−へ警サンー１＝酸； ２−ジフルオロメチル−２，６−ジアミツー３−メチレ
ン−ペンタン−１−酸； １−フルオロ−２，６−ジアミツー５−オキソ−ヘキサ
ン菖 １．１−ジフルオロ−２，６−ジアミツー５−オキソ−
ヘキサン喜 １−フルオロ−２，６−ジアミツー５−メチレン−ヘキ
サン菖 １．１−ジフルオロ−２，６−ジアミツー５−メチレン
−ヘキサン； ２−フルオロメチル−２，６−ジア２ノー５−オキソ−
ヘキサン−１−酸； ２−ジフルオロメチル−２，６−ジアミツー５−オキソ
−ヘキサン−１−酸； ２−フルオ四メチルー２，６−ジアミツー５−メチレン
−ヘキサン−１−酸； ２−ジフルオロメチル−２，６−ジアきノー５−メチレ
ン−ペンタン−１−酸； １−フルオロ−２，６−ジアミツー４−オキンーヘプタ
ン； １．１−ジフルオロ−２，６−ジアきノー３−メチレン
−オクタン； ２−ジフルオロメチル−２，６−ジアミツー５−メチレ
ン−へブタン−１−酸１ 一般式■の化合物はオルニチンデカルがキシラーゼの１
基譬より誘導される非可逆的阻害剤”である。その様な
阻害剤は当技術で＠酵素によ抄活性化される非可逆的阻
害剤”、′自殺酵素阻害剤””Ｋｃａｔ阻害剤”、又は
１機構に基づいた阻害剤”として知られる。化合物ｒと
って基質から誘導される非可逆的阻害剤であるためＫは
、化合物は標的酵素に対する基質でなくてはならず、化
合物は酵素の正常な触媒作用の結果マスクがはずされる
ととに感受性のある潜在的な反応性の基を含んでいなく
てはならない。酵素活性により潜在的な反応性の基をア
ンマスキンダするこ、、、と、は酵素の活性位置に存在
する親核性残基をアルキル化する反応性の機能を生じる
。従って阻害剤と酵素活性位置との間の共有結合が形成
され、酵素の非可逆的な不活性化を生じる。その様な阻
害剤は、阻害剤が標的酵素の基質でなくてはならずまた
阻害剤の標的酵素による生物変換（バイオトランスフォ
ーメーション）が酔素不活性化前に必要であるので、極
端に特異的である。式■の化合物は一般にそれらの作用
を基質より誘導される機構で発揮すると信じられている
が、阻害は他の機構例えば競争的阻害によっても起こる
。

本明細書で使用するとｔ！には、用語のｒｍ腫瘍織」は
良性さ及び悪性の両方のｌ１ｆｒＷ１又は新生物を意味
し、又白面病、リンパ腫、黒色腫、及び肉腫を包含する
。ｒ＋Ｉ＋１ｍ組織の成長抑制」の用語は、本明細書に
使用するときＫは温血動物における速かに増殖する腫瘍
の成長をおそくしたり、中断したり、阻止したり、又は
停止すること・、を意味する。

式■の化合物の投与は、１１１５％組織が破壊されるか
、治療される動物から完全に除かれる意味では、腫瘍に
対する「治療法」を提供しないことは理解さるべきであ
る。

腫瘍組織の成長・を抑制するため、式！の化合物を他の
治療法と共Ｋ又は癌の化学療法に有用であることがこの
技術で知られている細胞毒薬剤との組み合せで、患者に
投与することができる。例えば式Ｉの化合物は腫瘍の外
科的切除と共に、又は放射線治療、ホルモン治療、免疫
治療又は局所加熱治療と一緒に投与できる。その上好寸
しい方法では１式■の化合物は、との技術で！ＩＩＩの
化学治療として有用であることが知られている化学的細
胞毒薬剤と組み合せて患者に投与できる。ｌＩｌ＃ｉＩ
の治療にこのような組み介せ治療が使われるときには、
腫瘍の治療に有効なことがこの技術で知られている投与
量で、癌の化学治療剤を投与することができる。しかし
式Ｉの化合物は特別な腫瘍に化学治療剤と付加的又は相
乗効果を生じうる。かくしてそんな組み合せの抗腫瘍治
療が使われるときに、投与される化学療法剤は、この薬
剤が単独で使用されるときに投与されるよプも少量であ
りうる。式Ｉの化合物との組み合せでは、従って化学療
法剤は、これ単独が使用されるときに比べて低い投与量
水準で、又はより少ない頻度の間隔て投与される。

式！の化合物との組み合せでは、任意の癌の化学療法剤
を使用してよい。癌の化学療法に普通に使用される薬剤
は、Ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｌｅｔｔｅｒ、２２巻、
Ｕ号（第５７１号）、（１９８０年１１月公日、ニュー
ヨーク州１０８０１　、ニューチャール、メディカルレ
ター社発刊）に記載されている。細胞毒性化学療法剤の
例は、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａ
ｍｉｄｅ　）、メトトレックザート（ｍｅｔｈｏｔｒｅ
ｘａｔｅ　）、デレドニソン（ｐｒｅｄｏｎｉｓｏｎｅ
　）、６−メルカデトデリン（６−ｍｅｒｃａｐｉｏｐ
ｕｒｉｎｅ　）　、ゾロカル？ジン（ｐｒｏ−ｃａｒｂ
ｏｚｉｎｅ　）、ダウノルビシン（ａａｕｎｏｒ＄１ｃ
ｉｎ　）。

ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｓ　）、ビンデ
シン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ　）　、ビンブラスチン（ｖ
ｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ　）、クロラムブシル（ｃｈｌｏ
ｒａｍｂｕｃｉｌ　）、シトシン　アラビノサイド（ｃ
ｙｔｏｓｌｎｅ　ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ　）　、　６
−チオグアニン（６−ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ　）、チ
オ’Ｉ’ＫＰＡ（１ｈｔｏ　ＴＫＰＡ　）、５−フルオ
ロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　）、５−
フルオロ−２−デオキシウリジン（５−ｆｌｕｏｒｏ　
−２−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ　）、５−アザシチジ
ｙ　（５−ａｓｉａｃｙｔｌｉｎｅ　）、ナイトローｔ
／　ｙ　−ｒ　ｘ　ｐ　−ト（ｎｉｔｒｏｇ＠ｎ　ｍｕ
ａｔａｒｌ　）、１．３−ビス（２−クロロエチル）−
１−ニトロソエリア（ＢＣＮＴＪ　）、１−（２−クロ
ロエチル）−３−シクロヘキシル−１−二トロンエリア
（ＣＣＭＵ）、フスｋ　７７７　（ｂｕｓｕｌｆａｎ　
）、アドリアマイシｙ（ａａｒｉ−ａｍｙｃｉｎ　）、
プレオマイシｙ　（ｂｌｅｏｍｙｏｉｎ　）、シクロロ
イシン（ｃｙｃｌｏｌｅｕｃｉｎ・）、又はメチルグリ
オキサールビス（グアニルヒドラゾン）（ＭＧＢＧ）で
ある。その伯の癌の化学療法剤は、この技術の熟達者に
は明らかであろう。

式Ｉの化合物の、急速な増殖をする腫瘍組織の成長速度
抑制効果は、経口又は非経口投与後の標準動物腫瘍モデ
ルで評価できる。例えば抗腫瘍効果は、下記モデルで証
明で゛きる。（ＬｌはつかねずみのＬ１２１０白血病、
（１））　Ｂａ１ｂ　／　Ｃはつかねずみノｌｌ１Ｍ’
Ｊ’６ｍｋ瘍、（０）７．１２−ジメチル゛ベンズアン
トラセンでｎ　発すレｆｔ　（ＤＭＢＡ　−１ｎｄｕｃ
ｅｄ　）ねずみの乳房腫瘍、又は（ｄ）パ？／７アロね
ずみ（Ｂｕｆｆａｌｏ　ｒａｔｓ　）のモリス（Ｍｏｒ
ｒｔｓ　）フ２８８Ｃ又は５１２３肝崩。更に化学−洗
剤との組み合せの抗腫瘍効果は、動物モデルで実証でき
る。

悪性新生物の病気の治療で、式■の化合物を化学療法剤
と組み合せて投与するとき、化学療法剤の治療効果が相
乗されて、そのため化学療法剤により起る寛解傾向が高
められて腫瘍組織の再成長が迩くされるか又は妨げられ
る。それ故このような組み合せ療法は、使用されるべき
化学療法剤のよ抄少い投与量又はより回数の少ない個々
の投与量を可能とする。このように化学療法剤の有害な
及び／又は衰弱させる副作用を最小にする一方、同時に
抗腫瘍効果が高められる。「組み合せ療法」と言う用語
は、式■の化合物の投与を化学書法をはじめる直前に投
与するか、在学療法と同時Ｋ又は化学療法の停止又は休
止直後の期間中に投与することを意図している。

化学療法が腟−を軽減し又すべての腫瘍細胞が破壊され
ないとき、式！の化合物での継続的処置により腫瘍の再
成案は妨げられるか無期限におそくさせられる。このよ
うに式■の化合物は、細胞毒剤を使用する化学療法が一
時中断された時の期間の間、腫瘍の成長を停止するか又
はおそくするために投与できる。

式■の化合物との組み合せ療法のために好ましい細胞毒
性剤は、と＼では輩ＧＢＧとして指示するメチルグリオ
キサールビス（グアニルヒドラゾン）であり、これも又
８−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤
である。新生物病の処置□で化学療法剤としてのＭＧＢ
Ｇの活性はよく記録されている。例えばダプリエ、エイ
、ナイト（Ｗ、ム。

Ｋｎｉｇｈｔ　）等はＣａｎｃ＠ｒ〒ｒｅａｔ、　Ｒｅ
ｐ、　、　４３．１９３３（１９７９）　Ｋ、膀胱、食
道、肺膵臓、結腸、腎臓、乳房及び前立腺の癌、オート
セル癌、腺癌、リンパ腫、肝癌、黒色腫、白血病又はエ
ドウイシの肉腫の進んだ段階の患者に週１又は２回静脈
内に投与し九ＭＧＢＧは、処置した患者の多くに測定し
うる腫瘍の退化と、６人の処置患者の２八に病気の完全
な消失を起したことを報告した。

投与されるＭＧＢＧの量は、腫瘍療法に有効であるとし
てこの技術で知られた量と同じである。有効で又無毒な
投与量は各々の場合について、個々の患者の症状を考慮
して医者によって決められる。

例えば体表面ｍ”Ａす２５０〜５００ｍｇの適量が１週
間に１又は２回５嘔のデキストロース水溶ｉ［１００ｔ
ｇでＩ分にわたって注入される。式Ｉの化合物との組み
合せ療法は、ＭＧＢＧの細胞毒効果に対する腫瘍組織の
応答を敗勢し、ＭＧＢＧ単独の使用で要求されるであろ
うよりもＭＧＢＧのより少量の個々の投与量と処置のよ
り短かい期間を可能にする。

ＭＧＢＧや他の癌の化学療法剤との組み合せ療法に使用
する式！の化合物の適当な適量は、腫瘍成長速度を抑制
するか又珪関連して投与される細胞毒剤に対し高い応答
を得るために、ポリアミンの生合成を十分に抑制するの
に効果的な任意の量でありうる。

と＼で使用°する「病原性の寄生原生動物の成長抑制」
という用語は、感染された宿主中で原生動物の複製をお
そくし、中断し、阻止し又は停止することを意味する。

式ｌの化合物は、殊にＴ、　ｂ。

ｂｒｕｏ・１（家畜にトリパノゾーム症を生ずる）、Ｔ
。

ｂ、ｒｈｏａｅｓｉｓｎａｅ　（人間の眠り病を起す）
、ｃｏｃａｉ−ａｉａｏ例えばｌｉｍ＠ｒｉａ　ｔｅｎ
ｅｌｌａ　（鳥類（例ｊＬｆｄＷｃｂとり、七面鳥、及
び家鴨）′の腸内胞子虫病をおζす）、及びプラスモデ
ィアの赤血球外型、例えばｐｌａｓｍｏａｉｕｍ　ｆａ
ｌａｉｐａｒｍ　（人のマラリアをおこす）に対し有用
である。

式！化合物の抗原生動物活性は、標準的な微生物試験手
順で試験管内又は生物体内的に実証される。例えばＴ、
ｔ）、　ｂｒｕｃｅｉ及びＴ、ｂ、ｒｈｏｄｅｓｉｓｎ
ｓ＋ｓ　　Ｋ対する化合物の活性線、感染したはつかね
ずみで、試験化合物を１日当り任意量で（感染後３〜１
５日間）、飲水中め溶液として投与することにより決定
することができる。活性は生残り時間の増加（処置しな
い対照と比較して）Ｋより、又は血液中の寄生虫の不存
在によって示される。ａｏａａｉｌｉａ　　Ｋ対する化
合物の活性線、感染したにわとりで決一定することがで
きる。例えばｌ、　ｔｅｎｅｌｌａに感染したＫわとり
には、１日当り任意量で（感染１日前から感染後５日の
間）、飲水中の溶液として投与される。盲腸病簀は、標
準病変の記録手順（レイド（ＲＩｉ＆　）、Ａｍ、Ｊ、
Ｙ＠ｔ　Ｂｅｓ、　３０巻、４４７．１９６９年、及び
ムｖｉａｎ　Ｃｏｃｃｉｄｉｏｓｉｓ、ピー、ロング（
Ｐ、　Ｌｏｎｇ　）監修、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｏｕｌｔ
ｒｙ　８ｃｉｏｎｃｅ、Ｌｔｄ、ｌｄｉｎｂｕｒｇｈを
参照）・により評価する。マラリア（ｐ、　ｆａｌｅｉ
ｐａ−ｒｕｍ　）に対する化合物の活性は、標準的試験
管内平板培養試験により決定できる−（Ｋ、Ｒ１・ｃｋ
ｍａｎｎ等、Ｌａｍｅ＠ｔ、　１号、４頁（１９７８年
）を参照のこと）。

又抗！ラリア活性は、Ｐ、　１）・ｒｇｈｅｉの赤血球
外の型で感染させたはつかねずみの特殊な株で決定でき
る。この試験では、化合物は感染前２日に始って感染後
四日まで継続し、飲水中で投与される。活性は対照と比
較して死亡の著しい減少又は生残り時間の著しい増加に
よって測定される。

Ｒｃがカルボキシである式Ｉの化合物は全身的に投与さ
れた場合、雌の哺乳動物の受胎を中断することもできる
。従って、この化合物は妊娠初期に中絶することが望ま
れる時は、雌の哺乳動物の避妊薬として有用である。こ
の化合物の避妊作用はマウスにおいてジエー・フオザー
ド（Ｊ、　ＩＦｏｇａｒａ　）のエーロピアン・ジャー
ナル・オプ・ファーマコロジー（１ｕｒｏｐ＠ａｎ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｍａｏｏｌｏｇｙ　）第６
巻３７９頁（１９８０）の方法によって実証される。

一般に、温血鴫乳動物における妊娠中絶に対して、Ｒｃ
がカルボキシである式ｌの化金物の１日当りの有効投与
量は、イー・ライスキイ（１，Ｗｌｓｃｈｉ）によって
定義された標準段階８−１６関に受精後投与される。〔
バイオ四す−・−一タ・ブック（Ｂｉｏｌｏ−ｇｙ　Ｄ
ａｔａ　Ｂｏｏｋ　）、編輯者アルドマン及びリットマ
ー（ムｌｔｍａｎ　ａｎａ　Ｄｉｔｔｍｓｒ　）、アメ
リカ実験生物学協会連合（ｔｅａ＠ｒａｔｉｏｎ　ｏｆ
Ａｍｅｒｉａａｎｇｏａｉｅｔｉｓｓｆｏｒ　ｌｘｐ＠
ｒｉｍ＠ｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）、ｔ７シｙト／
　ＤＣより出版、の第謳−τ表乾−曽頁を見よ〕。処置
の期間は種によって変化する。ヒトの場合、処置の期間
は受精後第６〜７日月から第２７日までである。

本発明の化合物は所望の効果を達成するため様様な方法
により投与できる。本化合物社単−又は経口又は非経９
、例えば皮下、静脈内又は腹腔内の−いずれかの薬剤形
態で投与できる。投与される新規化合物轄様々であ抄、
又任意の有効量でありうる。患者、処置されるべき症状
、投与の仕方によって、投与される化合物の有効適量は
１日当り患者の体重当り約５岬／ｋｌ？から約５０ｏｖ
／に１？に変化しうる。これら化合物の単位投与量は、
例えば化合物的１０１１９から３００４までを含み、又
例えば１日１〜４回投与されうる。

こ＼で使用される用語の「単位速量型」とは、希釈剤又
は担体と混合されるかさもなければ一緒にされた成る量
の活性成分を含有する一回の又は多数回の投与量型であ
シ、上記のｆＦｉ１回又はそれ以上の予め定めた単位が
、通常１回の治療投与量のため要求される本のである。

液体や割れ目をつけた錠剤のような多数回投与形の場合
には、上記予め定めた単位は液体の５１１１（茶さじ）
量、又は多数１投与量の割れ目をつけた錠剤の半分又は
四分の−のよりな−フラクションである。

本発明の組成物の見地では薬剤処方が提供され、その形
態では本発明の活性化合物は普通に利用されるであろう
。そのような処方はそれ自身製薬技術で周知の方法でつ
く−られ、通常は薬剤学的に受は入れられる担体又は希
釈と混合されるか又社さもなければ組み合される、本発
明の活性化合物の少くともＩｌｌからなっている。これ
ら処方剤をつくるため活性成分は通常担体と混合される
か又社希釈剤により希釈されるか、カプセル、袋、オブ
ラート、紙又は他の入れ物に包むかカプセル化される。

担体又は希釈剤は固体、半固体又は液体材料であってよ
く、これ社活性成分のベヒクル、賦形薬又は媒体として
役立つ、適当な担体又は希釈剤はそれ自身周知である。

本発明の処方剤紘腸の又は腸管外の使用に適用され、患
者ＫＩａ剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁液尋の形で投
与される。

下記に含まれる特定の例には、適当な薬剤学的処方の説
明例が記載されている。

式Ｉの化合物の製造方法について記載する。記載された
如何なる反応においても、関連する反応条件において、
反応物の基が望ましくない反応中Ｋｉｔ″まれる々らば
、反応性の基は適当な保護基の導入により、それ自体よ
く知られた方法で保護される。保護基は関連反応の性質
及びアミノ基を遊離させるために脱離し易いことを考慮
して選ばれる。

アミノ基が保護される場合は、保護基は、例えばアシル
、例えば低級アルカノイル、例えばアセチル、プロピオ
ニル、トリフルオロアセチル等墨ア四イル、例えばベン
ゾイル、トルオイル等；低級アルコキシカルボニル、□
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル等蟇カルホヘンゾオキシ、ベ
ンゼンスルホニル及びトシルから選ぶことができる。ア
ミノ基の雨水素原子は、例えばフタロイルの様な単一の
保護基によって置換されるととができ、成る反応では置
換されねばならない。保−基は、それ自体よく知られた
方法、例えばアミンと低級アルカノイルまたはアロイル
クロリド、無水物、スルホニルク詣リド、ｔ＠ｒｔ−プ
トキシヵルホニルーオキシイずノー２−フェニル−アセ
トニトリル（ＢＯＣ−ＣＭ）また紘ジーｔａｒｔ　−ｆ
　ｆ　）ｂジヵーボネー）　（（ＢＯｃ）ｓｏ）との反
応によって導入される。

所望の反応終了後、アオノ保繰基の脱離は関連する保護
基に対してそれ自体公知の方法によって行われる。通常
、該脱離反応性、トリフルオロ酢酸、塩化水素のような
強い有機また社無機酸を用いる加水分解的開裂によ抄；
または無水条件下塩化水素ガスによって行われる。オレ
フィン性二重結合と反応する条件またはオレフィン性二
重結合と反応する臭化水素の様な反応物の使用は避けね
ば危らない。使用される溶°媒は、保護基の脱離条件に
基づいて選択される。例えば、ジエチルエーテルの様な
エーテル類が塩化水素ガスを用いる開裂に対して使用可
能である。

式Ｉの化合物は、次の一般式■で表わされる対応化合一
のアミノ基保護誘導体のアミノ化によるそれ自体公知の
方法で製造することができる：（Ｒ工、ｍ％ｎ及びｐは
一式Ｉにおいて定義され九４のと同じ富−は水素、又は
シアツヤあ抄、Ｉはヒドロキシ、臭素、塩素、曹つ素、
トシルオキシ（即チトルエンーｐ−スルホニルオキシ＞
ｉ−ｈはメシルオキシ（即ちメタンスルホニルオキシ）
の様な脱離基。） ２が酸素である式Ｉの化合物が望まれる時は、該アきノ
化の対応メチレン生成物のアミノ基保護誘導体が続いて
酸化される。

反応性好ましくは下記の様にフタルイミド誘導体を経由
して行われる。

弐■にお叶るアミノ基は反応中、適当な続いて脱離可能
な保護基または基によって、それ自体公知の方法により
保護される。ｐが１である時、フタルイきド誘導体を経
由する場合は、式Ｉの所望の化合物を得るためにはアき
ノ基における水素を遊離させることの力い保護基を使用
せねばならない。通常、保護基は式■の化合物が対応す
る式■の化合物に転化される最終段階で脱離される様な
もの力為ら選定される。現在、好ましい保護基は７タロ
イルである。

適尚表脱離基Ｙを有する式■の化合物のアミノ基保護誘
導体はアルカリ金属フタルイミド、特にナトリウムまた
はカリウムフタシイ２ドと、極性溶媒、例えばジメチル
ホルムアきド、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチ
ル燐酸トリアミドで処理されて対応するフタルイきド誘
導体を形成させる。ヒドロキシを除いて上記のいずれの
脱離基もこの反応に適している。当量の式■の化合物当
り、１乃至３当量のフタルイミド塩を５乃至１００°Ｃ
で０．５乃至絽時間反応させるのが便利である。

Ｙがヒドロキシの場合は、式■の化合物のアミノ基保護
誘導体は、無水の非プロトン性溶媒中で、トリアルキル
−またはトリアリールホスフィンとりエチルジアゾジカ
ルボキシレートの存在下、フタルイｉドとの反応により
フタルイミド誘導体に転化される。通常、フタルイミド
、ホスフィン及びジエチルジアゾジカルボキシレートの
各々のｌ乃至３当量が、アルコール反応物の尚量轟り、
ｌＯ乃至１００”（ＩＩ’で１８乃至冴時間使用される
。

九が水素である時は、式■の化合物の７タルイミド誘導
体祉、例えばアルカノール、好ましくはエタノールの様
な極性有機溶媒中で、ヒドラジンまたはメチルアきンの
様な反応物と共に加熱することＫより、式■の所望の化
合物に転化される。

この転化は５０’乃至１００°Ｃ１好ましくは還流条件
で３乃至必時行われるのが適尚である。

式■の化合物のフタルイミド誘導体は、また塩化水素ま
たは硫酸の様な強鉱酸と共に加熱することにより式■の
所望の化合物に転化することができる。この加熱はまた
−で示される如何なるシアノも加水分解してカルボキシ
にする。

塩化水素と酢酸との混合物を％°Ｃで７２時間までに用
いるのが好ましい。オレフィン性二重結合に反応性があ
る臭化水素酸の様な酸は用いられない。

式■のケトン（即ち２が酸素を表す）が望まれる時は、
両アはノ基が保護されている弐寵の対応するメチレンフ
タルイギド誘導体（即ち２がメチレンを表す）をそれ自
体公知の方法により酸化することによって製造される。

好適な酸化剤には、過マンガン酸カリウム、四酸化オス
ミウム、現在好ましいものにオゾンがある。オゾンを用
いる時は、非プロトン性溶鍼、例えばジクロルメタンと
メタノールとの混合物中のメチレンフタルイミド溶液に
一７８°Ｃでオゾンを通じ、次いでリメチルスルフイド
を加え、室温まで加温してオシニド／メタノール反応中
間体を所望のケトンのフタルイきド保護誘導体に還元す
るのが好ましい。このフタルイきド誘導体は上記の様な
強鉱酸で処理することＫより、所望のケトンに転化され
る。

フタルイミド誘導体が−がシアノである式■の化合物か
ら誘導される時は、酸加水分解はＲＣがカルボキシで２
がメチレンである弐！の化合物と次の一般式Ｂの対応す
る化合物との混合物を生成する： （Ｒ１とＰｉｆＬ式ｌで定義−されたものと同じ、ｒと
８とはそれぞれＯまたは１を表すがｒ＋ａｗｓｏまたは
ｌである） 式！の化合物と弐Ｂの化合物とはアミノとカルボキシ官
能基す誘導体形成、例えｄ両ア電ノ基をｔａｒｔ−ブト
キシルカルボニル−オキシイミノ−２−ツエニルーアセ
トニトリル（ＢＯＣ−０１１）で処理してまず保護し、
次いでリアジメタンで処理することによるメチルエステ
ルの形成後、それ自体公知の方法で分離され、ジーＢＯ
Ｃメチルエステルはカラムり四マドグラフィーによるそ
れ自体公知の方法で分離される。その後、分離された誘
導体はそれ自体公知の方法で処理されて、アミノ基及び
ｌまたはカルボキシ基が遊離される。誘導体形成に一連
して、最初にアミノ基を保護しないでエステルが形成さ
れると、環状生成物が得られることが見出された。

ｍが０である式■の化合物は以下の一般式■の対応する
化合物からそれ自体公知の方法で得られる； （ＲＣとｐは式■で定義されたものと同じ、ｎはｌまた
は２） ｍがＱ、Ｒよが水素でＹがハロゲンである式■の化合物
は、対応する弐■の化合物のハロゲン化によって得られ
る。ハロゲン化はヴオールーチー〆ラ−（Ｗｏｈｌ−Ｚ
ｉｅｇｌｅｒ　）反応によって行われるのが便利である
。その場合、式■の化合物はに一ハロア奢ド、好ｔｔ、
＜はｙ−プロモスクシンイ電ドと、通常、過酸化物及び
不安定なアゾ化合物の様邊遊離基開始剤の存在下、光照
射のもとに処理される。

−が水素の時は、弐■の化合物のアリルハロゲン化は対
応する式゛■の化合物と次の一般式Ｃの構造異性体の混
合物を生成する： （Ｙはハロゲン、ｐは１または２．１はＯｌたは１） これ等の化合物はそれ自体公知の方法で分離されるが、
通常、混合物は対応するフタルイード誘導体を経由して
対応するシアきンの混合物に転化される。該ジアミンは
、式ＩＡの酸と弐Ｂとの分離に関連する上記の方法にお
けるそれ等のジーＢｏｃ霞導体のカラムクシマドグラフ
ィーにより分離される。

ｍがＯ，Ｒ，が水素でＹがトシルオキシま九はメシルオ
キシである式■の化合物は、対応する弐■の化合物をア
リル酸化して対応するアルコールを形成させ、次いでこ
のアルー−ルをピリジンの様な塩基存在下でトシルク四
リドまたはメシルクロリドで処理することによって得ら
れる。

ｍがＯ，Ｒ，が水素でＹがヒト四キシである式■の化合
物は、Ｙがハロゲンである対応する弐■の化合物□を酢
酸ナトリウムと酢酸で処理し、次いで生成した酢酸塩を
例えば水素化アルｌニウムリチウムで還元することによ
っても得られる。ｍが０゜Ｒ１がＣ，Ｃ，アルキルでＹ
がとドロキシである式■の化合物が要求暑れる時唸、該
還元によって得られる式■のイヒ金物は、例えばオキサ
リルク四リドとトリエチルア建ンの存在下約−７８℃で
ジメチルスルホキシドで酸化され、生成したアルデヒド
は例えば適当なアルキルリチウムと反応される。

Ｒ６がシアノである式Ｎｏ化合物は、対応する次の一般
式■の化合物を、強酸６水溶性アンモニウム塩特に塩化
アンモニウム存在下、水中でアルカリ金属ま九はアンモ
ニウムシアニド、−えばシアン化ナトリウムと処理する
ことによって得られる。

■ ＣＨ腸 （ｐは１または２．８はＯｆたは′１、ｘは臭素、塩素
または曹つ素） −が水素であゐ式■の化合物は対応する式■の化合物か
ら、イミノ基を選択的に還元する水素化ホウ素の様な還
元剤で還元するごとによって得られる。

式■の化合物は、以下の一般式Ｖのグリニヤール試薬を
以下〇−一般式の対応するフッ素アセトニトリルで処理
することにより【得られる：ＣＨｓ−Ｃ−（ＣＨｍ　）
ｎ−ＭｇＸ　　　　　　　　　　（Ｖ）１ ０Ｈ謁 （Ｘは式■で定醜されたものと同じ、ｎは１または２） ＣＦＴ）馬−ｐ−Ｃ賢　　　　　　　　　　　　（ロ）
（Ｔｌは′１または２） 式Ｖのグリニヤール試薬はそれ自体公知の方法、例えば
対応するハロゲン化物とマグネシウムの切削屑から製造
される。

ｍが０′、Ｒ１が水素、−が水素またはシアノでＹが臭
素またはコラ素である式■の化合物は下記一般式−のそ
れ自体公知の方法で三臭化ホウ素またはヨウ化ト□リア
ルキル゛シリル開裂によっても得られる。

ＣＨａ　　　　ＮＨｍ （ｐは１ｔたは２、ｎは１または２、−は水素またはシ
アノ、　Ｒ？けＣｚ−Ｃ’ａアルキル、好ましくけメチ
ル） 式■の化合物は対応する以下の一般式■の化合物から式
Ｖの化合物の式■の□化゛合物への転化に対する上記の
方法によって得られる。

ＲｙＯＣＨｌ−Ｃ−（ＣＨａ　）ｎ−ＭｇＸ　　　　　
　　　＠ＣＨ。

（Ｒｙとｎは式ｌで定義されえものと同じ、Ｘは臭素、
塩素または冒つ素） ｎが１である弐ｌの化合物は１例えば対応するハロゲン
化物とマグネシウム切削屑とからそれ自体公知の方法で
得られる。ハロゲン化物もそれ自体公知の方法で得られ
る。例えば、臭化物は対応する下記一般式ｆｆＡのエー
テルのヴオールーｆ−グラ−（Ｗｏｈｌ　−Ｚｉｅｇｌ
ｅｒ　）反応を用いるアリル臭素化によって得られる： ＲＩＦＯ−ＣＨｓ　−Ｃ−ＣＨｓ　　　　　　　　　　
　（ＩＸＡ）ＣＨ１ （Ｒマは式璽で定義されたものと同じ）塩化物は例えば
３−クロロ−２−、（クロ四メチル）−プロペンを適尚
なナトリウムアルコキシドで処理することＫよって得ら
れる。

ｎが２である式■の化合物もそれ自体公知の方法１例え
ば対応する下記一般式ＩＸＢ４Ｄ化合物Ｏ臭素化に続い
て、生成 ＲｑＯ−ＣＨａ　−Ｃ−ＣＨｍ　−ＣＨａ−（１１（Ｄ
ＩＲ）■ ＣＨ。

（ＲＷは式璽で定義されたものと同じ）した臭化物をマ
グネシウム切削屑で処理することによって得られる。

式１人とｆＫＢめエーテルは公知であるかまたは公知の
エーテルと類似の方法で製造することがでキル。３−１
０ロー２−（クロロメチル）　−７”ａペンはメタリル
ジクロリドとして市販品が得られる。

ｍが１または２．現が水素、Ｒａが水素またはシアノで
Ｙがヒドロキシである式■の化合物は、下記一般式Ｘの
アミノ基保護誘導体のそれ自体公知の方法の三臭化ホウ
素またはヨウ化トリアルキルシリル開裂によって得られ
る： ＣＨｓ　　　　ＮＨ黛 （ｐは１ｔたは２；−は水素またはシアノ；Ｗはメチル
またはベンジル；重はｔｔ九は２で重子ｎ＝１または２
） ｎが０で墓が１である式Ｘの反応物は、一般式■のそれ
と類似の対応すゐエーテルから、式１の化合物に対する
上記の類似した方法で製造することができる。丸だし、
臭化物を経由させる時は。

アリル臭素化の代１に臭素がエーテルに加えられ。

次いで臭化水素は強塩基で除去される。

ｎ　＃　０でｍが２ｔたはｍとｎの両方が１である式Ｘ
の反応物は１式１の化合物の製造に対する上記と類似の
方法で製造することができるが、対応するベンジルオキ
シ−またはメトキシアルカンの臭素化で始′められる。

ｎが０でｍが１の時の□式Ｘの化□合物の製造のより好
ましい□方法は、商業的に得られる３−ブテン−１−オ
ールをカリウムｔａｒｔ−ブトキシドとｌつ化メチルま
たは臭化ぺ／ジルとそれ自体公知の方法で処理すること
による１−（メトキシまたはベンジルオキシ）−３−ブ
テンの形成によって始められるものであゐ。エーテルは
先ず臭素、次いでＤＢＵ　（即ちジアザビシクロウンデ
カン）と処理することによるそれ自体公知の方法で１−
（メトキシまたはベンジルオキシ）−３−プロ４−３−
ブテンとその４−ブロモ異性体との混合物に転化される
。３−ブロモ及び４−ブロモ異性体は蒸留によって分離
することができる。式Ｘの必要化合物は、対応するハロ
ゲン化物から式■の化合物の形成に対する上記と類似０
方法で、グＩＪ　ニャール化合物を経由して１−（メト
キシまたはベンジルオキシ）−３−ブ四モー３−ブテン
から形成される。

ｍが１または２．Ｒ，がＣ１〜Ｃ６アルキルでＹがヒド
ロキシである式■の化合物が要求される時は、重がＯで
ある場合の上記の様に酸化１次いで反応させることＫよ
り、＆が水素である式■の類似化合物から製造すること
ができる。

弐厘の化合物も対応する下記−一式℃からそれ自体公知
の方法で製造する仁とができる：（Ｒｅ、ｎ及びｐは式
■で定義されたものと同じ）弐■の化合物の弐１の化合
物への転化は対応するア・ジルアジドとイソシアネート
を通じて進行するクルチウス反応（Ｃｕｒｔｉｕｓ　ｒ
＠ａｃｔｉｏｎ、例えばＯｒｇａｎｌｃ　Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ第■巻３３８頁を見よ）Ｋよって行われる。

弐℃の化合物から弐厘の化合物の別の転化において弐■
の化合物を強鉱酸、例えば硫酸存在下。

アジ化水素酸で処理するシェ建ツ）　Ｋ　応（８ｃｈｍ
ｔａｉｒｅａｃｔｉｏｎＬ例えばＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎａ−＠　１１巻３０８頁を見よ）を用いる
ことができる。

弐℃の化合物もホフマン転位（Ｈｏｆｍａｎ　Ｒｅａｒ
ｒａ　−Ｂｅｍｅｎｔ　１例えばＯｒｇａｎｉｃ　Ｒ＠
ａｃｔｉｏｎｓ　ｊｌＩ３巻２６巻真６８頁）Ｋより式
■の化合物へ転化することができる。その場合、弐■の
化合物の第一級アミドは対応するＮ−ハロアぐドとイソ
シアネートを経由してアンンへ転化される・、零発＠に
用いられる好ましい方法によれば、アミドはアセトニト
リル−水中でヨードベンゼンビス（トリフルオーアセテ
ート）Ｋより処理される〔例えばツジャク〜リシエナ（
Ｒａｄｌｘａ　Ｋｒ１ａｈｎａその他、Ｊ、Ｏｒｇ　、
　Ｃｈｅｍ、第１巻（１９７９）、１７４６７７頁を見
よ）。アンドは武道の化合物から、例えば酸クロリドの
形成とそのクロリドを酢酸アンモニウムで処理すること
による従来の方法で弐ηの酸から得られる。

式■の化合物は、対応する下記一般式罵のそれ自体公知
の加水分解により得られる： （ｎとｐは式■で定義返れたものと同じ；Ｖはシアノま
たは一〇〇ｍＲｏ　（Ｒｅは後記）；−はｃ、ｃ。

アルキルｉ九はベンジル；烏は０１〜Ｃ・アルキルまた
はベンジル） −が水素である弐℃の化合物が要求される時は。

−と島とが独立してｃｌ−ｃ４アルキル、好ましくはｔ
ａｒｔ−ブチルまたは′ベンジルである対応する式１の
ジエステルが加水分解され、酸の処理により脱炭酸され
る。

式１の化′合物は、対応する下記一般式ｘｍの化合物の
モノ−及びジ−フルオロメチル化によるそれ自体公知の
方法で得られる。

（式Ｘ［［中ｎと−は式罵で定義された亀の′と同じ）
フルオロメチル化社下記一般弐■のフルオロメチル化剤
の過剰を成層から誘導されるカルバニオンの非７’ｔ２
）ン性溶媒中の溶液に加えるととＫよって行われる： ＣＦｐ）（ｓ−ｐＷ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ｘＩｖ）（ｐは１または２；Ｗは臭素、’Ｊ
つ素または好ましくは塩素） カルバニオンは通常、弐■の化合物を非プロトン性溶媒
中で塩基と処理することによって得られる。

式ｘｍの化合物は、下記一般式ＸＶのマロン酸エステル
またはシアノ酢酸エステルを下記一般式用のアルキルハ
ライドでアルキル化することによるそれ自体公゛知の方
法で得られる： Ｒ／　−ＣＨａ−ＣＯｍＲｓ　　　　　　　　　　　　
（ＸＶ）（Ｒ８１ｌと−は代用で定義されたものと同じ
）ＣＨｓ＜−（Ｃ１（ａ）ｎＸ’　　　　　　　　　　
　（ＸＶＩ）１ ＣＨ。

（ｘｌは臭素また社塩素；ｎは１または２）アルキル化
は有機溶媒中でマロン酸エステルまタハシアノ酢酸エス
テルからプロトンを引抜く強塩基の存在下で行われるの
が好適である。

王妃の反応経路においで反応段階のいくつかの順序は変
更可能であることが理解されるであろう。

例えば、末端・アミノ基または保鏝された末端アミノ基
祉、式■の化合物を式■の化合物への転化。

及び次いで、着し必要ならばアミノ基を保膜した後、生
成物（下記一般式頂の化合物またはそのア建）基保護誘
導体）を式罵の化合物を弐■の化合物への転化に対して
述べられたものと同じ方法によ抄成■の化合物への転化
に対して述べられたものと同じ方法を用いて弐１の化合
物へ導入される。

ＣＨ愈　　　　　Ｃｏ婁− （９％Ｒ１、Ｖ及び烏は式罵で定義されたものと同じ） 上記の末端アミノ基の形成において、フタルイミド中間
体を必要な反応業件の下に−ＣＯｍＲｓへ転化させ、必
ｔｅらば−Ｕを必要な基へ転化させ、その後フタロイル
基を除去するのが好適である。

式Ｉの化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、
従って立体異性体として存在する。特殊な化合物の立体
異性体の分離方法はこの分野に熟練したものにとっては
明らかである。例えば、−が水素である時は１式Ｉの化
合物の個々の光学異性体は、光学的に活性な酸または塩
基を使用するそれ自体全知の方法で分離される。４１に
、フッ素化されたメチル基に対して遠位ＩＩＣあるアミ
ノ基は。

例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはＣ
１〜Ｃ４アルカノール、例えばメタノールまたはエタノ
ールの様な溶媒中で（Ｃｓ−Ｏｓアルコキシカルボニル
）フタルイミドを用いて保護される。

次いで、保護されたアミン鋳導体はキラール酸を用いて
分割される０分割されたフタルイミド化合物は７タルイ
ミド基を除去するために例えばヒト２ジンまたはメチル
アミンを用いて脱係膜され、続いて若し必要ならば酸ま
たは塩基により加水分解してエステル生成物を開裂させ
て対応する酸を得る。この様にして分割された酸、エス
テル及びアミンは上記の方法で本発明の他の化合物の側
々の異性体を製造するために用いられる。

上記の方法によって製造された化合物は、それ自体また
はその酸付加塩として分離される。

酸付加塩は本明細書において引用された様な酸との薬学
的に許容され、無毒性の付加塩が好ましい。薬学的に許
容される酸付加塩とは別に、他の塩も１例えばピクリン
酸またはシュク酸との酸付加塩も酸付加塩の範囲内に含
まれる；それ等は化合物の精製または他の例えば薬学的
に許容される酸付加塩の製造において中間体として役に
立ち。

或は塩基の同定または特性化に有用であ′る。

生成した酸付加塩は全知の方法、例えばアルカリまたは
アルカリ土類金属の水酸化物ま九はアルプキシド；アル
カリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩；
トリアルキルア建ン；★たは陰イオン交換樹脂によって
遊離の化合物に転化される。

生成した酸付加塩はまた全知の方法により他の酸付加塩
に転化される；例えば無機酸との塩社適当な希釈剤中で
酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩で処理される。そ
の場合、生成した無機塩は不溶性で、従って反応媒体か
ら除去される。酸付加塩はまた陰イオン交換体で処理す
ることＫよ秒他の酸付加塩に転化される。

本発明は以下の□制限されない実施例によって説明され
る。全部の願測定はデルタスケール（即ちテトラメチル
シラン＝０）で与えられる。

実施例１ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル−３−（
Ｅ）−ペンテ／、二塩酸塩の製造 囚　１−フルオｌ：１−２−アンノー４−メチル−４−
ペンテン ＣＨｓ　　　ＮＨＩ 窒素雰囲気下でメタアリルマグネシウムクロライドを９
７．２．９（４モル）のマグネシウム屑、塩イヒメタリ
ル、（９０，６＃、　１モル）及び乾燥テトラヒドロフ
ラン（９００Ｗｌｌ）から製造する。グリニヤール１１
１箪を過剰のマグネシウムから分離し、−φ℃に冷やし
、乾燥テトラヒドロフラン（２００ｓ＃）中のフルオロ
アセトニトリル（５６ｙ、９５Ｇｔリモル）を１時間で
滴加する。反応混合物を一φ℃に更に（資）分保ち、次
にメタノール（２１）、水（５０ｓｌ）及び水素化ホウ
素ナトリウム（３９ＩＩ）の−φ℃に冷やした攪拌混合
物に注ぐ。１時間−Ｉ℃で攪拌後、温度を１時間にわ九
って０℃に上昇させる。

６Ｎ塩酸（約５００　ｍ　’）で酸性にし蒸発させた後
、残漬を水（約２　ｉ　）　Ｋ１１ｌ解し、溶液を３回
エーテル抽出して非塩基性の副生物を除去する。溶液を
６Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にしてジエチルエー
テルで３回抽出する。有機層を硫酸°ナトリラム上で乾
燥させ接媒を蒸発させると５２．５１１の着色油（４５
１Ｇ）を与える。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：１．６７　（２Ｌ　８．−１％
　）Ｉ　　１．７フ（３Ｈ２ａ）１２．１０（２Ｈｔｍ
）１３．３０（１１（Ｉｎ）、４．３３（２Ｈ，ａｏｆ
　ｍ、　ＪＨ−ｐ＝４８１１ｇ）、　４．８７　（２Ｈ
，ｍ　）。

（Ｂ）１−フルオロ−２−７タルイ２ドー４−メチル−
４−ぺ／テン ＣＨ露？ 昏 １フルオ四−２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン（
５２，５Ｎ　、　４５０電リモル）（上の段階人で１１
８１）、１ｔＴ−カルベトキシフタルイミド（９８，５
５９，４５０々リモル）及びベンゼン（６００ｍ　）の
・混合物を一夜室温に保つ。溶液を真空下Ｅｌｆ）縮し
。

油状の残漬を塩化メチレン（５００ｇｊ　）中に溶解し
、４時間の間室温で５ｏ９のトリ５．エチルアミノで処
理する。２Ｎ塩酸（６ｘ５００ｍ）で抽出後、有機層を
硫酸すＦリウム上で乾燥し、シリカゲルの夏び別の活性
炭の層を通してろ遇することＫより脱色する。濃縮後得
られる油状の残漬（１１０Ｎ　）を数回石油エーテルで
抽出していくらかの不溶Ｎ−カルベトキクフタルイ建ド
を除く。石油エーテルを蒸発させると黄色の油（９４Ｉ
Ｉ）を与え、これを低温でインタンから結晶化させる。

（８５＃、７７−）ＮＭＲ（ＣＤＩ：！ｊ、）　：１．
７７　（３Ｈ，８）、２．６５　（２Ｈ，ｍ）＊３．８
８−５．５５（３）（、コンプレックスｍ　）、　４．
７０　（２Ｈ，ブロードａ）、７．７２（４Ｈ，ｍ）。

（Ｃ’）　　１−フルオロ−２−７タルイミドー４−メ
チレン−５−ブ四モー（ンタン Ｃ’Ｈ，１’Ｆ 上のＲＮＢでつくった１−フルオロ−２−フタルイミド
−４−メチル−４−ペンテン（２８，３ＪＰ　。

１１５々リモル）、Ｎ−７’ｖｓモコハク酸イξド（２
０，４ＪＦ　、１１５ミリモル）、カルボテトラフ四う
イド（３００ｍ）及び数回の過酸化ベンゾイルの混合物
を７．５時間の間強い還流下（３２５ｗランプ）Ｋ加熱
する。冷却し、ろ過した後、溶液を水（１００ｄ３回）
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。油状
の残留物（定量的）は主として標題化合物にいくらかの
１−フルオロ−２−フタルイミド−４−メチル−５−プ
ロモー３−／ｅンテンからなっていて、次の段階Ｋ１１
ｒ製なしで使用した。

（Ｄ）　　１−フルオロ−２，５−ジフタルイ２ドー４
−メチレン−（ンタン、及び１−フルオロ−２，５−シ
フタルイミド−４−メチル−３（１，Ｚ）−（ｙテン Ｃ島？ 醤 Ｃ■禽？・ 上の段階Ｃでつくつ＆１−フルオロー２−フタルイ？　
）”−４−メチレン−５−プロモーペンタｙ（及び異性
体）　（１１２ＪＩ、３４５ンリモル）及びフイ宅ドカ
リ（６４１、３４５１９モル）の混合物℃で乾燥Ｎ、Ｎ
−ジメテルホルムア々ド（ＤＭＦ　）（２００ｍ）中で
５時間加熱する。ＤＩＪＰを真空下で除いた後着色残漬
をクロ四ホルムに溶かし有機溶液を順次水、ＩＮ水酸化
カリウム２回、ＩＩＪ塩酸で１回、塩水で２回洗う。有
機溶液を乾燥し、２層のシリカゲル及び木炭でろ過して
脱色し、濃縮する。黄色の得た油（１１０Ｉｌ）をエー
テル／石油エーテ、ルかも結晶化して主として１−フル
オｐ−２、Ｓ−ジフタルイ建ドー４−メチレンペンタン
。

そして−緒にいくらかの１−フルオロ−２，５−ジフタ
ルイ建ドー４−メチルー３−ペンテン（４９，９）を含
有している異性体混合物を与える。母液（５９，）ｌ）
をシリカゲル上（１ゆ酢酸エチル／石油エーテル３／７
）上でクロマトグラフィーにかけると１−フルオ０−２
．５−シフタルイミド−４−メチル−３−（Ｚ）−ペン
テン（４９：エーテルで結晶化後２１１）、３つの標題
化合物の混合物（６ＪｉＦ）及ＣＬＭ％な１−フルオロ
−２，５−ジフタルイ之ドー４−メチレンーインタン（
１３ＪＦ）を与える。全体の収率は３つの異性体の亀の
である。５０チＮＭＲデータ １−フルオロ−２，５−シフタルイミド−４−メチレア
ーペンタ７　：　ＮＭＲ（ＣＤＣｊａ）　：　２．６７
　（２Ｈ，ｍ　）。

３．９３−５．６７　（３Ｔ（、コンプレックスｍ）、
４．２３（２Ｈ，ブロードａ　）　、　４．９３　（２
Ｈ，ブロード’　）　＊　７−７０　（８ＨＩ　ｍ　）
。

１−フルオシ−２，５−シフタルイミド−４−メチル−
３−（Ｚ）−インテン− ＮＭＲ（Ｃ７）Ｃｊｓ）　：　１−７０　（３Ｊプａ−
）’ｓ　）ｔ　４．４５　（２Ｈ。

ＡＢ、、ＴＡＢ＝８ｂ）Ｃ４，１０−５，７３（３Ｈ，
コンプレックスｍ　）　Ｃ５，８５（ＩＨ，ｍ）、７．
８０（８Ｈ，ｍ）。

１−フルオロ−２，−５−１＞７タルイｔ）’−４−メ
チルー３−（２））−ペンテン（純粋で得られず）菌（
ＣＤ（Ｊｓ）　：　１．８３　（ブロードａ　、　Ｈｓ
Ｃ−Ｃ−）　、　５．８０　（ｍ、　’Ｃ↓ｃ−ｕ） （Ｅ）１−フルオロ−２，５−シア電ノー４−メチレｙ
　−イｙ　ｆｉ　ｙ塩酸塩及ヒ１−フルオロ−２，５−
ジアミノ−４−メチル−３−−ｅンテン１−フルオロ−
２，５−ジフタルイ建ドー４−メチレンペンタン及び異
性体（３，９３＆　、１０ミリモル。

上の段階りで得た）及びヒドラジン水和物（２０ｄのエ
タノール中１モル溶液）の混合物を１８時間９℃で加熱
し、１５ｄの水及び２５−の振塩酸の添加の後、更に５
分同温て加熱する。蒸発で過剰の酸を完全除去後、残渣
を上と同条件で但しヒドラジン水和物との加熱を（資）
分に延ばして再処理する。残渣を水に溶解し、ろ過でフ
タルヒドラジドを除き、そして真空渦縮の後、残渣を乾
燥エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物塩をろ去する
。蒸発で茶色がかった油が得られ、これを更に精製せず
次の段階に使用する。

（巧　１−フルオａ　−２，５−ジーｔ−ブトキシヵル
ボニルアζ）−４−メチレンペンタン及び１−フルオロ
−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボ二ルア電ノー４−メ
チル−３−（Ｂ）−インテン上の段階Ｅで得た油（ｉｏ
　ミＩＪモル）、ジーｔ−プチルジヵーボネー）　（５
，２３，９、冴ミリモル）、トリエチルアミン（３，０
３１，３０ミリモル）、水（６ｍ）＆びテトラヒトｏ　
：ｙ　５　ｙ　（３０ｍ１　）　ｋ　ｉｔ　ＩＩに５時
間保つ。機縮ワークアップをり四ロホルムと水で行つ友
後、４．５＃の無色の油が得られ、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーＫかけると（酢酸エチル／石油エーテル
：２／８）、１−フルオロ−２，５−ジーｔ−ブトキシ
カルポエルーア建ノー４−メチレン−ペンタン（１，）
１．エーテル／石油エーテルから一４℃で結晶化後１．
３４１！’）を与え、続いて混合フラクシ冒ン及び１−
フルオロ−２，５−ジーｔ−ブトキシーカルボニルアで
ノー４−メチル−３−＠）−ペンテン（ｔ、ｏｓｙ、エ
ーテル／石油エーテルから結晶化後６６Ｇ　！　）を与
える。

２つの異性体の全体収率（シス−、ｅンテン誘導体はと
ドラジン水和物処理中に失われてしまっていると仮定）
はほとんど定量的で−る。

！−フルオ四−２．５−ジー嬉３−プＦキシカル、＝ヤ
アオ、−４−メチ、−ぺｙ、し　□ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ
）　：　ｉ、ａｓ　（ｔｓｕ、　ａ　）、　２．２５　
（２Ｈ，（１，、Ｔ＝７＆）＊　３．６７　（２Ｈｓ　
ｄｓ　Ｊ−６＆）ｔ　４．０Ｇ　（ＩＨ，ブロード。

ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｍがｄ、　、ｙＨ−７＝４’ｙ
ｂ）　、　４．９０　（２Ｌ　２−ＮＨＩ　ｍ　）　ｅ
　４−９３　（２Ｈ？　ｍ　）。　　　　　□１−フル
オロー２．５−ジー第３ブトキシカルボニルアミノ−４
−メチレン−３−（Ｅ）−ペンテンＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ
）　：１．４３　（１８Ｈ，ｓ　）ｔ　１．７３　（３
Ｈ，ブロードａ）Ｃ３，６５（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝７Ｈｚ
）、４．３５（２Ｂ、ｄｏｆｍ、ＪＨ−ｐ＝４８！ｌｘ
　）　ｅ　４　、Ｏと５．０の間（３Ｈ，２−ＮＨ−、
ブロードｍ）Ｃ５，３２（１）！、　ｍ　）。

（（１１−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチル−
３−１）−ペンテンジヒドロクロライド、上の段階Ｆで
得た１−フルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチル−３−（−一ベンテン（６５０ｗ
ｇ、１．９６ミリモル）を塩化水素ガス鉋和乾燥エーテ
ル中に溶解する。室温で一夜放置後、傾斜で得た白色固
体をメタノール／ニー？ル（３２０１９，８０１つ□か
ら再−晶化する。

ＮＭＲ（Ｄ脆ｏ／ｎＣｇ　）　：　１．８５　（３Ｆｆ
、ブロードｓ）、３．６２（２Ｈ９狭いｍ）Ｃ４，５３
（１’ｆｌ、ブロードｍ）、４．６２（２Ｈ，ｄｏｆ　
ｍ、　ＪＨ−ｐｘ４６ｋ）　、　５．５２　（１１，ｍ
、　）分析、計算値ＣａＨｘｉＮｇＦ、２ＨＣＪ　：　
Ｃ。

３Ｌ１４　；　Ｈ，７，３７；　Ｎ、　１３．６６実測
値：　Ｃ＃３５．２５　；Ｈｓ７．１３　；　Ｎ、１３
．６６ （（支）　１−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチ
レン−（ンタンジヒドロクロライト ！−フルオロー２．５−ジーｔ−プトキシカルボエルア
さノー４−メチレンペンタン（６５０１１９゜１．９５
ミｌＪモル、上の段階Ｆで得たもの）をＨＣＩガスで飽
和させた乾燥エーテル中に溶解させる。室温で一夜放置
後、得られた白色固体をメタノール／エーテル（３５０
Ｗ、　８７％　）から再結晶化させる。

ＮＭＲ（ＤｍＯ／ＤＣｊ　）　：　２．７５　（２ＨＩ
　（！、　Ｊ’−８ｂ）１３．６８（２Ｈ，ブロード＃
　）、３．９７（ＩＬブロードｍ）＃　４−７２　（２
Ｈｅ（１ｏｆｍ、ＪＨｐｘ４８ｂ）、５．４２（２Ｔ！
、ブロードＳ）分析　計算値ＣｍＴｂ５ＮｓＦ、　２Ｈ
Ｃｊ　：　Ｃｅ　３５−１４　；Ｌ　７．３７　：Ｎ、
　１３．６６実測値：　（１！、　３５．１５　；　Ｈ
，７，１４；　Ｍｅ１３．６９ ボ二ルア建ノー４−オキソーペンタン 暑 実施例１の段階Ｆと同様に製造された１−フルオロ−２
，５−ジーｔ−プトキシヵルボニルアでノー４−メチレ
ンペンタン（８００■、２．４　ｔリモル）をメタノー
ルとメチレンクロリドとの１！１混合物（３０ｍ）中に
溶解し、−７８℃に冷却してオゾン（流速０．３１７分
）で６分１５秒処理する。過剰のジメチルスルフィドを
加え（約２ｄ）、反応混合物を加温して室温にする。濃
縮後、残留物をメチレンクロリド／水で２ｗＡ抽出し、
有機相をワークアップによ抄８００１１１９の油を得、
エーテル／石油エーテルから再結晶する（　４１ｏｉｌ
ＩＦ、　５ｔｙ　）。

ＮＭＲ（ｃｎｃｚａ）　：　１，４２　（１８Ｆｒ、　
５１　）ｔ　２，７５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−６Ｔｉｔ
　）　ｅ　３−４０−４−５３　（ＩＨｅ　ｂｒｏａｄ
　ｍ　）　ｅ　３−９７　（２Ｈ＊　ａｔ　Ｊ−８Ｈｚ
）ｓ　４．３８　（２Ｈ，ｔｌ　Ｏｆｍｅ　ＪＨ−ｐ＝
４８Ｈｚ）、　！５．２３　（２Ｈ。

ｍ、−皿一） 自 上記のＡ段階の様Ｋｌｌ造され九１−フルオロ−２，５
−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−イ
ンタｙ　（４３０ｍｌ、１．２９ミリモル）を塩化水素
ガスで飽和された乾燥エーテル中に、溶解する。室温で
一夜放置後、僅かに着色した結晶をメタノール中で活性
炭で処理し、メタノール／メチレンクロリドから再結晶
する（２２０岬、８２１ＮＭＲ（Ｄ＊Ｑ／ＤＣＪ　）　
：　３．２０　（２Ｌ　ａｓ　Ｊｘ７ｋ）、　４．１７
（ＩＨ，プＵ−ドｍ）、４．２０（２Ｈ，ブロードａ　
）　Ｉ　４．７３　（２Ｌ（１ｏｆ　ｍ、　ＪＨ−ＩＦ
−４６１ｇ　）分析　計算値Ｃ５ＨｕＮａＯＦ、２ＨＣ
ｊ　：　Ｃ，２１Ｊ、ＯＯ：　ｖｌ、　６．３３：Ｎ、
　１３．！＄３実測値Ｃ！、　２９．１１　；　Ｈ，６
，２６；　）ｉ、　１３．３８実施例３ Ｃ！ＨａＦ ＣＨｓ　　　　ＮＨｓ 窒素が充満された１０１の反応器中で、乾燥テトラヒド
ロフラン（ＴＨ′Ｆ？）　（４１）中のメタリルクロリ
ド（４５３ｇ、４９０　ｙＪ、５．０　モル）溶液１０
０ｍｅをＴＷ　（１１）中の予め２ｗ１ｔのヨウ化メチ
ルで活性化されたマグネシウム切削屑（４８６１１％□
□□モル）へ攪拌上添加する。この混合物をグリニヤー
ル反応が開始するまで加温し、次いで反応器を氷で冷却
し、内温か（資）℃を超過しない様な速変でメタリルク
ロリド溶液を添加する。室温で一夜攪拌後。

グリニヤール反応液を過剰のマグネシウムから分離して
、２０１の反応器へ移し、−４０℃に冷却する。

Ｉ！ＩＨＦ（ｌｊ）中のフルオロアセトニトリル（２７
６Ｎ　、　２５３　ｍ、　４．６８モル）溶液を徐々に
添加しく約１５分以内）、内温を一４０’Ｃと−あ℃間
に保持する。

−４０’Ｃで（資）分間攪拌を続けた後、この混合物を
一ω℃に冷却し、水／　’ｒ）（Ｆ混合物（３００４，
１：　１）を徐々に加えて加水分解する。その後、予め
水冷した、水（７，５４）中に塩化アンモニウム（７９
５Ｉ）とシアン化ナトリウム（４９０、ＳＦ　）を溶解
した溶液を急速に投入し、ドライアイス浴を除き、混合
物を、内温を０℃から室温間に保って１時間攪拌する。

塩化ナトリウム（約２ゆ）で飽和させた責γ實ｔ１１１
１１八索湘−ｔ２″＠ヱーナル（２×３１）で抽出する
。乾燥（Ｎａ１８０ｍ　）及び蒸発すると暗色の油（６
８７ＩＩ）が得られ、それをエーテル（５１）中に溶解
し、注量して１０−の塩酸（４×６５０　ｔｘｔ　）で
抽出する。合一された水相を氷冷して濃アンモニアでア
ルカリ性にする０分離した油をジエチルエーテル（２，
５１）中に溶解し、水相をジエチルエーテル（２Ｘ２ｊ
）で抽出する。乾燥（Ｎａｍ８０４　）　、蒸発すると
粗製の標題化合物が暗色の油（４８８１７ａ＊　）とし
て得られ、更に精製することなく、次工程に用いる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）　：１，９３　（３Ｈ＃　ａ）、
　２．３７　（２Ｈ，ＡＢ。

ＪＡＢ　＝１３１１ｇ）、　４　、３３　（２Ｈ，ＡＢ
Ｘ、　ＪＡＢ＝　８　Ｉｇ、　ＪＡＸ　＝　ＪＢｚｚＪ
Ｈ−Ｐ　）　＊　５’−０（２Ｈ，ｍ　）−メチル−ペ
ンテンニトリル Ｈ２Ｆ 乾燥管（’ＣａＣＪ２）を備えた１０！の反応器中で、
乾燥ジクロ−メタン中に上記の段階Ａで得られた２−フ
ルオロメチル−２−アミノ−４−メチル−４−−（ンテ
ンニトリル（４８８、’７．３．４４モル）とトリエチ
ルアミン（６８５Ｎ　、　６．７８モル）を溶解した溶
液を水浴中で冷却中る。ジクロロメタン（１１）中フタ
ロイルジクロリド（６２５ｇ、　３．１モル）の溶液を
攪拌下、徐々に添加する。水浴を除いた後。

混合物を室温で一夜攪拌する。２Ｎ塩酸（２×２ｊ）、
水（２Ｘ２ｊ）による洗浄、乾燥（Ｎａｍ８０ａ）。

及び蒸発後、ＮＭＲは異性体の存在下を示す。

これを標題化合物に転化するため、この粗材料を乾燥ジ
クロロメタン（４Ｉ）中に溶解し、トリエチルアミン（
２００ａ４）を加え、この混合物を４時間還流する（内
温４２℃）。実施例１の段階Ｂの、様に処理して、放置
すると固化する油（７７３１１，９２）を得る。

固化した油（６Ｇ、９部分）を乳鉢中でエタノール（４
５ｍｇ）で処理し、濾過し、エタノール（１５ｍ）と２
回石油エーテルで洗浄して４２７＃の黄色固体を得、そ
れをベンゼン（１，３ｊ　）中に溶雫し、石油エーテル
（２，２ｊ　）を加える。数時間後、更に石油エーテル
（ＩＩ）を加え、この混合物を一夜室温で放置−する。

−過して純粋の標題物質（３４９９）を得る（薄層クロ
マトグラフィーで単一スーット）；母液の濃縮により第
２の生成物が得られる。この第２の再結晶の母液をエタ
ノール洗浄Ｐ液と合し、蒸発させてシリカ上のクロマト
グラフィーＫかける（２ｋｌＩ、酢酸エチル／、石油エ
ーテル２０：８０）と純化合物の追加量が得られる。全
収率は４７１１’　（５６１）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）　：　１．８８（３Ｈ，ａ）、　
２．９８（２Ｈ，）ＪＢ。

ＪＡＢ、　＝１３ｂ）、　４．８５　（２Ｈ，ｍ　）、
　５．１７　（２Ｈ，ＡＢＸ、　ＪＡＢ＝９Ｈｚ、　Ｊ
Ａｘ−ＪＢ）（＝ＪＨ−Ｆ＝４６Ｈｚ）、　７．８０　
（４Ｈ，ｓ　）。

ＣＨ麿Ｆ 上記の段階Ｂの様にして得られた２−フルオロメチル−
２−７タルイミドー４−メチル−４−−ｅンテン二トリ
ル（１２，３８Ｎ　、　４５．４ミリモル）、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（８，１１１、４５，６ｉ　１）　モ
ル）、乾燥四塩化炭素（１００ｍ／）及び数■の過酸化
ベンゾイルを光照射下（３７５Ｗ　）、４号時間加熱還
流する。毎時間、数回の過酸化ベンゾイルを追加する。

反応をＮＭＲでモニターする；４号時間後は出発原料ｌ
Ｏ嗟以下が残る。室温に冷却後、スクシンイミドを一過
除去する。水（３Ｘ１０Ｇ＋ｗｊ）で洗浄、乾燥（Ｎａ
ｍ８０４　）　％蒸発後、粗製の標題化合物（１４，９
４ＩＩ、　９４％　）が同体として得られ、更に精製す
ることなく次工程に用いる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）　：　３．２０　（２Ｍ、　ＡＢ
、　ＪＡＢｘ１３ｈ）、　４．１０（２Ｈ，ＡＢｔ　Ｊ
ＡＢ＝１１Ｂり　、　５．１０　（ＩＨ，ａ　）　＊　
５，１３　（２Ｈ。

ＡＢＸ、　ＪＡＢ　＝＝　９　ｂ　、　ＪＡＸ＝　ＪＢ
ｘ−ＪＨ４ｘ４６＆　）　、　５　、３７　（ＩＨ。

ａ）、７．７３（４Ｈ，ａ）。

土 ＣＦＩ寓Ｆ 上記の段階Ｃの様にして得られた２−フルオロメチル−
２−フタルイミド−４−プａ＋メチル−４−−ｃンテン
ニトリル（１４，９４Ｎ　、４２．６建すモル）。

カリウムフタルイきド（７，９０１Ｆ　、　４２．７　
ｔリモル）及び乾燥ジメチルスルフィド（ＤＭＦ　）　
（１００ｄ。

水素化カルシウム上で還流及び蒸留）を３時間加熱する
（浴温７０〜８０℃）。ＤＭＦを真空下（オイル４ンゾ
）で除き、残留物をクロロホルムに溶解し、塩を一過し
て除き、溶液をＩＮ笥性ソーダで洗浄し、数回水洗する
。乾燥（Ｎａｍ８０ａ　）　ｓ蒸発して粗製の標題化合
物を粘稠な油として得る。これをクロロホルム（最少量
）中に溶解し、同容量のジエチルエーテルを加え、更に
同容量の石油エーテルを加える。−夜放置後、結晶（５
，０Ｆ　）を集め、−液を蒸発してシリカ上でクロマト
グラフィーＫかける（３５Ｉ／に９；酢酸エチル／石油
エーテル切：６０）。純粋の標題化合物の全収量：　８
．８３１１　（５０−） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　：　３．１７　（２Ｔｉｓ　
ＡＢｔ　ＪＡＢ　＝１４１１ｇ　）　＊　４．３３（２
）１ｓ　ａ　）ｅ　５．１７　（２Ｈ，ｓ細かいスプリ
ッティング）、５．２３（２）！、　ＡＢＸ、　ＪＡＢ
＝　９　ｂ　、　Ｊ＊ｘ−：ｆＢｘ＝ＪＨ−ｖ−４６Ｈ
ｚ　）　ｔ７．８２　（８Ｈｓ　ｓ細かいスジリッチト
ング）。

ＣＦ！、Ｆ’ 上記の段階りの様にして得られる２−フルオロメチル−
２−７タルイ建ドー４−７タルイ建ドーメチル−４−−
４７テンニトリル（２，６５＃　、　６．３２ミリモル
）をメチレンクロリド（ベーカーの青ラベル）とメタノ
ールとの１：１ｓ合物（５０−）中に溶解し、−７８℃
に冷却し、オゾン（通気速変約０．３１　／分）を１２
％時間処理すると即ち２分１モル）。過剰のジメチルス
ルフィドＣ２ｄ）を加え。

混合物を室温まで加温する。２時間・放置後、不溶性の
標題ケトン（１，７３ｇ％６５ｓ）を集め、小嚢のクロ
ロホルムとエーテルとで洗浄する。ケトンは更に精製す
ることなく、火工１１に用いる。

分析試料は熱テトラにド胃フラン（１００ｍ／３−５＃
）／クロロホルム（Ｚｏｏｍ）から再結晶して得′　ら
れる。

分析　計算値ｃ、ｑ孫’ｐ’ｓ！Ｉｏｓ　：　Ｃ，６３
，０１：　Ｈ，３，３７；　Ｎ。

１０．０２実測値Ｃ，ＩＳ２．９１　；　Ｈ，３，６１
：　Ｎ、　１０．０３ＨＩＦ 上記の段階Ｅの様にして得られる２−フルオロメチル−
２，５−シフタルイミド−４−オキソ−（ンタンニトリ
ル（５，７８ｆ９’　、　１３．８ミリモル）を濃塩酸
（５０Ｉ／）と１００℃（浴１）ｆ３２時間加熱する。

室温に冷却後、Ｆ遇してフタル酸を除去し、Ｆ液を蒸発
する。残留物をＩＮ塩酸（５０ｄ）に溶解し、エーテル
（３Ｘ５０ｗＬｌ）で抽出す、る。蒸発後、残留物を注
意して乾燥する（オイル４ンゾ）。それをメタノールと
エタノールの１：１混合物（８０ｓ＋７）中に溶解し、
濾過（よ秒塩化アンモニクムを除去し、同じ混合物（１
０ｄ）で洗浄するうプロピレンオキシド（３ＷＬｌ）を
添加後、混合物を室温で数時間１次いで冷゛蔵庫中に一
夜放置子る。粗製の一塩酸壇を集め、少量のエタノール
とエーテルとで洗浄し、乾燥する（　２．１４．９　）
。水中で加重量％の木炭と室温で３号時間処理し、蒸発
すると２．１１．９の無色の結晶が得られ、それを水（
１５Ｉ／）とエタノールとから再結晶する。真空下（オ
イル４ンｆ）、Ｐ亀Ｏ８存在の下に室温で乾燥すると１
−６０　ｇ（５２４）の半水和物を得ろうｍｐ　１５４
℃ ｍ　（Ｄａ（）’ｉ／ＤＣｊ　）　：　３．５３　（２
Ｈ，狭イＡ　Ｂ　、　ＪＡＢ＝１８１１ｚ）　＊４．２
３　（２Ｊ　ｓ　）　＋　４．８７　（２Ｈｌ（１＊　
ＪＨ−ｙ　＝４６１１ｇ　）。

分析　計算値Ｃ，Ｈ，ＦＮａＯｓ　、　ＨＣＩ、　”Ｉ
Ｉ　ＨｍＯ：　Ｃ，３２，２２；Ｈ，５，８６；Ｎ、　
１２．５３分析値：　Ｃ，３２，２５；　）Ｉ、　ｇ、
８３　：　Ｎ。

１２．４８ 実施例４ （Ａ）　　１．１−ジフルオ０−２−ア建ノー４−メチ
ル−４−−（フラン ＣＨｍ　　ＮＨＩ 窒素雰囲気下で、２１，４ＩＩ（８８０ミリモル）のマ
グネシウム切削屑、メタリルクロリド（１９，９３ｌＩ
。

２２０ミリモル）及び乾燥テトラヒドロフラン（’Ｉ’
ＨＦ）（２１０ｇ／）からメタリルマグネシウムクロリ
ドを製造する。グリニヤール溶液（滴定値７０慢）を過
剰のマグネシウムから分離し、−７５℃に冷却して。

乾燥ＴＴ（Ｆ　（１２０ｄ、　１５６電リモル）中めジ
フルオロアセトニトリルの１．３Ｍ＠液を温度が一７０
’Ｃ以上に上らぬ様にして１時間で滴下する。反応液を
更にＩ分間−７５℃に保ち、メタノール（３００ｄ）、
水（１６ｗＬｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５，９
，９゜１５６ミリモル）の混合物を一７８℃に冷却して
反応液中に加える。温度を１．５時間で一１０℃に上昇
させ、６Ｎ塩酸で酸性にした後、蒸発し、残留物を水で
層重し、非塩基性の副生物をエーテルで抽出し、４Ｎ−
水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、アミンをエー
テル（２５０ｄ　）で２回抽出する。

硫酸ナトリウム上で乾燥後、エーテルを常圧で除去する
と、油状□の残留物０■、なおいくらかのエーテルを含
有）を得る。２００１９のサンプルを小球から小球へ蒸
留して１１０１１１９の標題アミンを得る；ｂ、ｐ　１
６０℃ ＮＭＲ（ｃＤｃｌｓ）　：　１．Ｒ５，２，６５（２Ｈ
，複合ｍ　＋　２Ｈ（ＮＨｌ）　）　＋１．７７　（３
Ｆ！、ｓ）、　ｒ、０８　（ｘＨｓｍ）＊　４．８２（
２Ｈ，ｍ）、５．５７（ＩＨ，ａ　ｏｆ　ｔ、　ＪＨ−
１＝５６＆　、　ＪＨ−Ｈ＝　４　Ｈｚ　）。

（Ｂ）　　１．１−ジフルオロ−２−７タルインドー４
−メチル−４−ペンテン 上記の段階Ａの様にして得られる粗製の１．１−ジフル
オロ−２−アミノ−４−メチル−４−−ｅフラン（２０
，９測定値１１０ホリモル）、Ｎ−カルボエ　　□トキ
シフタルイミド（２４１１，１１０ミリモル）をベンゼ
ン中、室温で一夜放置する。この溶液を真空下濃縮して
、油状残留物をメチレンクロリド（４００’ｗｅ　）中
に溶解し、８ＩＩのトリエチルアｉンで一夜室温で処理
する。この溶液を水、ＩＮ塩酸で２回及び再び水で２回
抽出する。有機相を蒸発すると油状残留物が得られ、そ
れは−５℃で石油エーテルから結晶化する（　１９．２
Ｆ　、収率：メタリルクロリドに基き４５嗟）。

ＮＭＲ（ＣＤｊｓ）　：　１．７７　（３！！、　會ｏ
ａｄａ　５．２．２２−３．２５（２Ｈ，ｍ　）　、　
４．６３　（ＩＨ，ｍ　）　、　４．７０　（２Ｈ，ｍ
　）　、　６．３２　（２Ｈｅｄ　ｏｆ　ｔ；　ＪＨ−
７＝５７ｂ　＊　ＪＨ−Ｈ＝７ｂ　）　７．８３　（４
亀ｍ　）。

ＨＦｓ ＣＨｌｌ　　　Ｎ 上記の段階Ｂの様にして得られる１、１−ジフルオロ−
２−フタルイミド−４−メチル−４−−ｅフラン（１７
，８９，６７，２ミリモル）、Ｎ−プロモスククンイミ
ド（１４，４Ｆ　、８Ｑ、６ミリモル）、四塩化炭素（
２００胃ｌ）及び過酸化ベンゾイル（加熱期間中４回ス
／譬チュラ１杯）の混合物を強熱還流を（３２５Ｗのラ
ンプで照射）６．５時間行う。冷却後。

この溶液を３回水で・抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮干る。油状の残留物を１！釦精製することな
く火工ａＫ使用する。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊａ）　　；　　２．４２−３．２５　
（２ＩＩ　＋　　ｍ　）　＊　　３−９５　　（２Ｈ＊
ｍ　）　＊　４−Ｒ３（１）！、　ｍ　）　＊　４，９
８と５．１８　（２Ｔ（、２プ四−ドａ）。

６．３２　（（１ｏｆ　ｔ、　ＪＨｐ＝５６ｔｌｚ　、
　ＪＨ−Ｈ＝７Ｈ７）　、　７．７８　（４）１゜ｍ）
。

（ｉ’Ｈ１’Ｆｌ 上記段階Ｃの様にして製造される１、１−ジフルオロ−
２−フタルイミド−４−メチレン−５−ブロモペンタ／
（不純、測定値６７建リモル）とカリウムフタルイミド
（ｘ３．ｓｐ　、７５　ｉリモル）の混合物を乾燥Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムア之ド（ＤＭＰ　）（１００ｓ／）
中、７５”Ｃで３時間加熱する。真空下。

ＤＭＦを除去した後、残留物をクロロホルム中に溶解し
、ＩＮ水酸化カリウム及び３回水で抽出する。

実施例１（Ｄ）の様に処理すると１着色した油（３０ｙ
。

溶剤を含有）が得られ、それをシリカ上のクロマトグラ
フィーにかける（石油エーテル／酢酸エチｋ　：　７０
　：　３０　）ｏ得られ九油（１１，３Ｎ　）をりｍＷ
ホルム／エーテ、ＩＳ−／石油エーテルから結晶化させ
ると。

１．１−ジフルオロ−２，５−ビ７タルイ電ドー４−メ
チルー３−ペンテンで僅かに汚染され九（約１５％　）
　１．１−ジフルオロ−２，５−ジフタルイ電ドー４−
メチレン−（フランが得られる（混合物７．９＃、１．
１−ジフルオロ−２−７タルイミドー４−メチル−４−
ペンテンに基づく収率２９ｑＩＩ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ”ｊｓ）　：　２．８３　（２Ｈ，ｍ　
）＋　４．２５　（２Ｈ，ブロードｓ　）ｔ　４．６２
　（ｔｕ、ブロードＩｔ　）？　４．９８　（２Ｔ（、
ブロード８）。

６．２７　（ＩＨ，ｔｌ　ｏｆ　ｔｏ　ＪＨ−Ｆ＝ｘ５
６Ｈｚ　ＪＨ−Ｈ＝　７　Ｈｚ）　、　７．７８（８亀
ｍ）。

■ 上記の段階Ｃの様にして製造される１、１−ジフルオロ
−２，５−シフタルイミド−４−メチレン−ペンタン（
’１．１’ｌｌ１％１９ミリモル）とヒドラジン水和物
（３８ｄの１Ｍエタノール溶液）を（資）℃で５時間加
熱する。水（３０ｄ）と濃塩酸（６０−）を加え、更に
１時間９０’Ｃで、御熱を続行する。−過後、蒸発乾固
し、残留物を水に溶解し、残存するフタルヒドラジドを
一過して除く。真空下濃縮する油が得られ、ｊ！に精製
することなく使用する。

（Ｆ）　　１．１−ジフルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブト
キシ上記の段階Ｅの様にして製造される油（１９ミリモ
ル）、ジーｔ−プチルジカーボネー）　（９，１５Ｆ。

４２ミリモル）、トリエチルアミン（４，５５Ｎ　、４
５々リモル）、１２ｇｊの水及びωｄの預？を磁気攪拌
下室温で４日間保持する。濃縮し、水とメチレンクＱ　
リドとで抽出後、実施例１−）の様に処理すると着色し
た油（８，３１）が得られ、それをシリカゲル上でクロ
マトグラフィー和かける（石油エーテル／酢酸エチル：
８０／２０）。純粋なフラクション（３，３＃　、　４
９嗟）の結晶化（エーテル／石油エーテル）後１，１−
ジフルオロー２，５−ジーｔ−プトキシカルボニルアζ
ノー４−メチレン−インタンを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ　）　：　１−４５　（１８１ｔ　
８　）　ｔ　２−０８　（２Ｉ’ｆ　−！１１　）　＋
３．７３　（２Ｈ，ブロードｄ、Ｊ　＝６１１ｚ）＃　
４．０Ｂ　（ＩＨ＃ブロードｍ）４．７８　（２Ｈ，２
−ＮＵ−、ｔｎ　）　、　５．０２　（２に、　！！１
　）　、　５．８３　（Ｉ！（。

ｔ　ｏｆ　ｂｒｏａｄ　ａ　、　ＪＨ−ｐ＝５６ｈ　）
　。

（Ｇ）　　１．１−ジフルオロー２，５−シア電ノー４
−メチレンーペンタンニｊＪ［１ｌｆｆ１ １．１−ジフルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチレン−４ンタン（３，３１、９，
４１９モル）を塩化水素ガスで飽和された乾燥エーテル
中に溶解する。−夜放置後、吸湿性の固体が得られ、そ
れを２回メタノール／メチレンクロリドから再結晶する
（　１．４９．９　、７１　’４　）。

ＮＭＲ（ＤｍＯ／ＤＣｊ　）　：　２．６８　（２Ｔ（
、ｄ、　Ｊ＝８１１ｇ）、　３．７２（２Ｈ，ブロード
８　）　、　３．９８　（１）！、ブロードｍ　）　１
５．４３　（２Ｔ（。

ブロードＢ　）Ｉ　６．３２　（ｔ　ｏｆ、ブロードｓ
、　ＪＨ−ｙ＝５４Ｈｚ　）。

Ｃ＠ＨｇＮ５Ｔ？ｍ　、２ＨＣＩ　： 計算値　Ｃ，３２，３０；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、　１
２．５６夷測値　Ｃ，３２，１７；Ｈ，６，１８；Ｎ、
　１２．３７実施例５ メチレン−ペンタン酸（粗製物） １ 実施例３０段階りの様にして製造される２−フルオロメ
チル−２，５−ジフタルイオドー４−メチレンーバレロ
エ）　ＩＪ　ル（３，５Ｎ　）　ヲ濃［酸ト１６時間還
流干る。１部をとって卵で検査するとＮ−７タロイルの
開裂は不完全である。新しい濃塩酸を加えて更に７時間
加熱を続行する。−過後、溶液を蒸発し、残留物を水に
溶解し、再び一過し、２回エーテルで抽出し、蒸発乾固
する。

残留物を２回インデロノぐノールでストリップし。

イ’）　ｆ　ａ　ｓノール／エタノール中ＫＩＩ解り、
ＩＩ化アンモニウムを一過して除き、プロピレンオキシ
ド（約２Ｉ）で沈殿させて粗製のアミノ酸塩酸塩０．７
５．９を得る。母液を蒸発して再結晶（水／エタノール
／イソゾロ／４ノール）十″る゛と１．５９の粗２−フ
ルオロメチルー２．５−シア建ノー４−メチレジ−ペン
タ／ＩＩ−塩酸塩を得る。

ＮＭＲ（Ｔ）ｔｏ／ＤＣ１Ｆ）　：３．０３（２Ｈ＃ａ
）１３．７７（２Ｈｓｓ）Ｉ５．０７　（２Ｈ，ＡＢＸ
のＡＢ部ｔ　ＪＡＢ　＝１０”　＋　ＪＡＸ　＝　ＪＢ
Ｘ　＝　ＪＨ−Ｆ４７ｈ）。

ＣＨ寓Ｆ ■ 上記の段階Ａで得られた粗製の２−フルオロメチル−２
，５−シア電ノー４−メチレンーペンタン酸−塩酸塩（
１，５１）の水／’ｒ）！Ｆ　（１５ｄ／２２ｍ　）溶
液をトリエチルアミン（４１Ｉ）とジーｔｅｒｔ−プチ
ルジカーボネー）（４＃）とで、−夜室温で処理する。

１Ｆを蒸留しで除き、残留物を水に溶解する。酸性した
後、（Ｉ　ＮＨＣｌ　、　ｐＴ（約２）、混合物をジク
ロルメタンで抽出する。１０チの炭酸水素ナトリウム水
禽液で再抽出し、酸性としくＩＮＴ（Ｃｊ、ｐＨ約２）
、ジクロルメタンで抽出すると０．７　ｊの標題化合物
が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＩＪＩＢ）　：　１．４３　（１８Ｈ，ａ
　）ｔ　２．７０　（２Ｈ，ＡＢ。

ＪＡＢ　＝１４＆　）　３　、６３　（２１（、ブロー
ドａ　）Ｉ４．８３　（２Ｈ，ＡＢＸのＡＢ部、　ＪＡ
Ｂ＝９　ｂ　、　、７Ａｘ＝、ｙＢＸ＝、７１（−ｐ＝
４７ｈ）　ａ　５．０？（２Ｈ，ブロードｄ）、５．８
（Ｎ−）１）、９．６（ＩＨ，−０−”Ｈ）。

上記の段階Ｂで得られる２−フル門口メチル−２，５−
ジ（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチ
レン−インタン酸（０，７ｇ）　ラニーチルに溶解し、
ジアゾメタンエーテル溶液を黄色が持続するまで加える
。蒸発すると油（０，７６ｆｉ　）が得られ、それをシ
リカ上のクロートゲラフイーＫかける（酢酸エチル／石
油エーテル１：４）。純生成物の収量０．７２１ ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）　：１．４３（１８，Ｈ，ｓ）、
２．６７（２Ｈ，ＡＢ。

ＪＡＢ＝１４１１ｇ）　＊　３．６０　（２Ｊ狭いＡＢ
　）　ｅ　３−８０　（３Ｈ−ｓ　）　＠４−８０（２
Ｉ（、ＡＢＸのＡＢ部ｅ　ＪＡＢ＝　’　”　＊　ＪＡ
Ｘ＝’ＢＸ＝Ｊ）（−Ｆ＝４７”）　’５．０　（２Ｈ
，ＡＢ）、　５．７０　（Ｎ−”Ｈ）。

皇 Ｃ）ＩＩＦ 署 上記の段階Ｃで得られたメチル２−フルオロメチル−２
，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−メチレン（ンタン酸エステルヲＨＣＩガスで飽和され
た乾燥エーテルで処理する。−夜攪拌後、標題化合物を
集める（　０．３＄３９．７８４　）。イソプロ・中ノ
ール／酢酸エチルから再結晶すると純品３００　Ｎ９が
得られる。

元素分析：　ＣｓＨｘｖＮａＯｇ（！ｊｌＦに対して計
算値：　Ｃ，３４，５２；　Ｈ，６，５１；　Ｎ、　１
０．８５実測値：　Ｃ，３６，７７；　Ｈ，６，０７；
　Ｎ、　１０．３６Ｎｌａ　（ＤＩＩＯ）　：　２．８
３　（２Ｈ，ＡＢ、　ＪＡＢ＝１４Ｈｚ）　、　３．５
７（２Ｈｔ　＃　）＃　３．９３　（３Ｈ，８）　＄　
４．８７　（２Ｈ，ＡＢＸのＡＢ部。

ＪＡＲ−１０ｂ＊ＪＡＸ＝ＪＢＸ＝ＪＨ−Ｆ’＝４７１
１２）ｔ　５．４７（２Ｈｍ狭いｍ）。

Ｃ）！ａ？ メチル２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−メ
チレン−インタン酸エステル（１５０１１１Ｆ。

０．５７ミリモル）を２　Ｎ　ＮａｏＰＤ　２ａ！＋）
と’Ｉ’）ＴＩＦ（１，５ｄとの混合物中に溶解し、室
温で１時間攪拌する。

酸性にした後（Ｉ　Ｎ　ＨＣＪ　）、’！’！（Ｆを真
空下で、除去し、滴液をアルカリ性にする（　Ｉ　ＮＮ
ａＯＨ）。注量して２回ジエチルエーテルと２回メチレ
ンクロリドで抽出した後、混合物を再び酸性にして（Ｉ
ＮＨｃｔ　）　、蒸発乾固する。注意深く乾燥（オイル
４ンプ）し友後、残留物を乾燥エタノールで温浸し、塩
化ナトリウムを枦遇して除く。グセピレンオキシドを加
えると一塩酸塩が・沈殿する。水／イソ！薗パノールか
ら再結晶して７０１１Ｆの無色の物質を得る。

実施例６ キサン ＣＨ亀？ ）　　　３−メチル−ブドー３−エニルクロリド（１０
４，６１１モル）から出発して実施例１の段階Ａを繰返
すと標題化合物を得る。

（ＪＴＩＩＰ 上記の段階Ａの様）にして製造された１−フルオロ−２
−ア七ノー５−メチルー５−ヘキセン（５８，８Ｎ、４
５０ｔリモル）から出発して、実施例１０段階Ｂの方法
を繰返すと、標題化合物を得る。

（：’Ｉ！ＩＰ 暑 上記の段階Ｂの様にして製造された１−フルオロ−２−
フタルイミド−５−メチル−５−へキサン（２９，９１
，１１５ミリモル）から出発して、実施例１の段階Ｃの
方法を繰返すと、主として標題化金物からなる残留物が
得られ、それを更に精製することなく次段階に用いる ＣＵ亀？ 上記の段階Ｃの様にして製造された１−フルオロ−２−
７タルイミドー５−メチレン−６−プロモヘキサ″ン（
１１７Ｎ　、３４５ミリモル）から出発して、実施例１
の段階りの方法を繰返すと、純粋の１−フルオロ−２，
６−ジ７タルイミドー５−メチレンヘキサンを得る。

ＨｓＦ 訃 １−フルオ０−２．６−ジフタルイミドー５−メチレ、
／−ヘキサン（４，０７Ｎ　、１０ミリモル）から出発
して実施例１０段階Ｅを繰返して、標題化合物を得、そ
れを更に精製することなく、次段階に使用する。

上記の段階Ｅの様にして得られる生成物（１０ミリモル
）を実施例１の段階Ｆに記載された様に処理して１−フ
ルオロ−２，６−ジーｔ−ブトキシカルボニルア建ノー
５−メチレン−ヘキサンを得る。

（Ｇ）１−フルオロ−２，６−ジアミツー５−メチレン
ーヘキサン一二塩酸塩 上記の段階Ｆの様圧して得られる１−フルオロ−２，５
−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチレン−
ヘキサン（６）７１１９．１．９５ミリモル）を実施例
１０段階Ｇに記載された様に処理して標題化合物を得る
。

実施例７ 実施例６０段階Ｆの様にして製造された１−フルオロ−
２，６−ジーｔ−プトキシカルポニルア建ノー５−メチ
レン−ヘキサｙ　（８３４Ｍ？、　２，４　ｔリモル）
をメタノールとメチレンクロリドの１／１ｆｔ％合物（
３０Ｉｌｌｊ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、オゾン
（通気速１！　０．３１　／分）で６分１５秒処理する
。

過剰のジメチルスルフィド（約２ｓＬｌ）を加え、次い
でこの反応混合物を室温まで加温する。濃縮後。

残留物を２回メチレンクロリド／水で抽出し、有機相を
処理して粗生成物を得、それをエーテル／石油エーテル
から再結晶して純粋の標題化合物を得る。

上記の段階入の様にして製造されたｌ−フルオロ−２，
６−ジーｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−
ヘキサ７　（４４８岬、１．２９ぐリモル）を水素ガス
で飽和された乾燥エーテル中に溶解する。室温で一夜放
置後、緒晶をメタノール中で木炭で処理し、メタノール
／メチレンクロリドから、［。

再結晶して標題化合物を得る。

実施例８ ２−フルオロメチル−２，６−ジアミツー５−オキソ−
ヘキサン酸−塩酸塩の製造 （Ａ）２−フルオロメチル−２−アミノ−５−メチＯＨ
亀Ｆ ３−メ＋ルーフ’）−３−エエルクロ！ｊ　）’　（５
２３９，５，０モル）から出発して、実施例３０段階人
の方を繰返して、粗製の標題化合物を得、それを更に精
製することなく次段階に使用する。

Ｃ’Ｈ，ＩＦ 上記の段階Ａの＊Ｋして得られる２−フル・オワメチル
−２−アし−５−メチル−５−ヘキサンニトリル（５３
６Ｎ　、３．４４モル）から出発して、実施例３め段階
Ｂの方法を繰返しそ、純粋の標題化合物を得る。

（０２−フルオフメチル−２−フタルイミド−５−ブロ
モメチル−５−ヘキセンニトリルＨ２Ｆ 上記の段階Ｂの様にして得られる２−フルオロメチル−
２−７タルイミドー５−メチル−５−へキセンニトリル
（１３，０２ｐ−，４５，４ミリモル）を実施例３の段
階Ｃに記載された様に処理して、粗製の標［化合物を得
、それを更にｎＩ叫することなく次段階に使用する。

叩 ＣＨ２Ｄ” 上記−の段階Ｃの様にして得られる２−フルオロメチル
−２−７タルインドー５−ブロモメチル−５−ヘキサン
ニトリル（１５，５４＃　、　４２．６ミリモル）を実
施例３の段階りの様に処理して標題化合物を得る。

ｃＨ寓Ｆ 曝 上記の段階りの様にしで得られる２−フルオ四メチルー
２−フタルイζドー５−フタルイ建ドーメチルー５−ヘ
キセンニトリル（２，７３Ｉ１．６．３２にリモル）を
実施例３の段階１ｉＫ記載された様に処理して、標題化
合物を得、それを更に精製することなく次段階に使用す
る。

ＣＨＩ？ 上記の段階刊の様にして得られる２−フルオロメチル−
２，６−ジフタルイミドー５−オキソ−へ中サンニトリ
ル（５，９７ｍ１，１３．８ミリモル）ヲ実雄側３の段
階Ｆに記載された様に処理して、標題化合物を半水和物
として得る。

実施例９ ＵＰＢ ＣＨａ　　　　ＮＴＴ２ ３−メチル−ブドー３−エニルクロリド（２３，０１Ｎ
、２２０ミリモル）から出発して実施例４０段階Ａの方
法を繰返して純粋の標題アミンを得る。

ＨＦ２ 上ｒ＾段階Ａの様にして製造された１、１−ジフルオ田
−２−７２ノー５−メチル−５−ヘキセン（２２１分析
値１１０ミリモル）から出発して実施例４の段階Ｂの方
法を繰返して標題化合物を得る。

ＣＨ’Ｆｍ ・ 上記の段階Ｂの様にして製造された１、１−ジフルオ■
−２−７タルイ建ド−５−メチル−５−べ＋＊７　（１
８，７１，６７，２ｉ　１Ｊ％＃）　カも１１発して実
施例４０段階Ｃの方法を繰返して、粗製の標題化合物を
得、それを更に精製すること壜〈次段階に用いる。

ＣＨＦ禽 上記の段階Ｃの様にして製造された１、！−ジフルオ四
−２−フタルイ之ドー５−メチレン−６−ブロモヘキサ
ン（不純、分析値ロアミリモル）から出発し、実施例４
０段階りの方法を繰返して、１．１−ジフルオロ−２，
６−ジフタルイミドー５−メチレンヘキサンを得る。

ＣＨＦ黛 上記の段階りの様にして製造された１、１−ジフルオ０
−２．６−ジフタルイミドー５−メチレン−ヘキサン（
８，０３，９，１９ｔリモル）から出発し、実施例４の
段階Ｅの方法を繰返して、粗製の標記の化合物を油とし
て得、それを更に精製することなく使用する。

上記の段階Ｅの様に製造された油を実施例４の段階ＰＫ
記載された様に処理して１．１−ジフルオＷ　−２，６
−ジーｔ−プトキシカルボニルア２ノ−５−メチレンヘ
キサンを得る。

上記の段階？の様にして得られた１、！−ジフルオロー
２，６−ジーｔ−ブトキシカルボニルアセノー５−メチ
レン−ヘキサン（３，４５５Ｉ　、９．４ミリモル）を
塩酸ガスで飽和されたエーテル中に溶解する。−夜放置
後、得られた吸湿性の固形物を２回メタノール／メチレ
ンクロリドから再結晶する。

薬学的組成物に関する以下の実施例において、１活性化
合物”なる用語は１−フルオＴ’　−２，ｓ　−シアミ
ノ−４−メチレン−インタンを示すために用いられる。

この化合物は、これらの組成物において、本発明の如何
なる他の化合物、例えば１−フルオロ−２，５−ジアミ
ノ−４−オキソペンタンによって置き横えられるであろ
う。

医薬の量の調整は、本業界に゛おいて熟知の様Ｋ。

医薬の活性に基いて行われる要があるか或はｍオしい。

実施例１０ 硬質ゼラチンカプセルの代表的組成は以下の如くである
： （ａ）活性化合物　　　　　２０岬 （ｂ）滑　石　　　　　　　５１９ （ｃ）乳　糖　　　　　　　９０１１Ｉｇ（ａ）及びら
）の乾燥粉末を細かいメツシュスクリーン中に通しそし
てそれらをよく混合することにょ）調剤を製造する。こ
の粉末を硬質ゼラチンカシ七ル中に、１力！セル当秒１
１５■の正味充填量で充填する。

実施例１１ 錠剤用の代表的組成は以下の如くである：（＆）活性化
合物　　　　　　　２ｏＷ９（→でんぷん　　　　　　
　　　４３〜（ｅ）乳　　　糖　　　　　　　　　　　
　４５■（ｄ）ステアリン酸マグネシウム　　　　　２
ｍｇ乳糖を化合物（５Ｌ）及びでんぷんの一部と混合し
そしてでんぷん（−ストと共に粒状化されて得られた顆
粒を乾燥し、ふるいにかけ、そしてステアリン酸マグネ
シウムと混合する。混合物をそれぞれ１１０１１９の重
さの錠剤に圧縮する。

実施例１２ 注射懸濁液用の代表的な組成物は下記の筋肉注射用の１
１１１１アングルである。

重量憾 □ （ａ）活性化合物　　　　　　　　１．０（ｂ）／リピ
ニルピロリドン　　　　　　　　０．５（Ｃ）レシチン
　　　　　　　　　０．２５（ｄ）注射用の水で１００
．０とする。

物質（ａ）〜（（１）を混合し、均質化しそして１ｓ＃
アンプル中に充填し、それを密封しそして１２１°にお
いて加分間オートクレーブＫかける。各アンプルは１１
１１１当り１０岬の新規化合物（ａ）を含有している。

実施例１３ 生薬肖り岬 活性化合物　　　　　　　５０ テオプローマ油　　　　９５０ 薬物を粉末くし、Ｂ、８．１００番ふるいにかけ、溶融
テオブローマ油でビです、シ砕くと滑もかな懸濁液が得
られる。混合物をよ□くかきまぜ、金体ＩＩＩの容量の
各金型へ注いで生薬をつくろ。

実施例１４ 式Ｉの化合物のオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ
）の阻害剤としての活性は次の手順によって生体内で実
証出来る。

オルニチンデカルボキシラーゼ（０Ｄ（１！　）は殺す
１８時間前にチオアセトアンド（体重ｋＦｉ当り１５０
１１９）を注射していたラットの肝臓から調製し、オノ
等（Ｂｆｏｃｈｅｍ、Ｂｌｏｔ＞ｈｙｓ、Ａｃｔａ　２
ｇ４，２８５　（１９７２）により記載された様にｐＨ
４，６の酸処理てよって約１０倍に精製する。０Ｔ）Ｃ
の原液は蛋白（１６■／ｍｙ、）、燐酸ナトリウム緩衝
液（３０ｍＭ％ｏＨ７，１）、ジチオスレイトール、（
５ｍＭ）及びピリドキサール燐酸（０，１ｍＭ）からな
る。この原液の叱活性は蛋白η当たり１分間にＣ０ｍ０
．１２ナノモルである。典型的な実験で、仁の原液３２
０μｊを０時に（資）μｊの水中の阻害剤の溶液と混合
し、ゴで培養する１、異なった時間に５０μｌの部分を
燐酸す）　ＩＪウム（３０ｍｌへｐＨ７，１）　、ジチ
オスレイトール（５＋ｎＭ）、ピリドキサール燐酸（０
，１ｍＭ）　、　Ｌ−オルニチン（０，０８１μモル）
、及びＤＬ−（ｘ−”ｃ）オルニチン（０，０４３μモ
ル、５８Ｃ１１モルアメルシャム）を含有する閉鎖容器
中の１１１１１の検定培地に移す。閉鎖容器には（資）
μｊのヒアミン　ヒト四キシド（ｈｙａｍｉｎｅ　ｈｙ
ｄｒｏ−ｘｉｄｏ）　（ｔ　Ｍ　）で湿らせたろ紙が備
えられている。

反応を印分３７’Ｃで進行させ、次にテトラクロロ酢酸
４０１１ｇ０．５−の添加で停止させる。更ｋＩ分ろ紙
に吸収されたＣＱｓを標準シンチレーシ冒ン　カクテル
中で計数する。Ｋｙ（見かけの解離定数及びτ６゜（半
減期）を阻害剤の無限濃度に対しキック及びウィルソン
の方法（Ｊ　、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２３７．３２４
５（１９６２））Ｋ従って計算する。

上記の方法に従って試験すると、式Ｉの代表的化合物は
、下記の第１表に示される結果を得た。

１０μＭに対する半減期（ｔ’ｎ）４第１表に示される
。

第　　１　　表 化合物　　　　　　　　　　０ＤＣ ＫＨ（ｕＭ　）　　　　τ５０（分）鴫（分）Ａ　　　
　　　　４．８　　　　　　３．１　　　　　　４．５
Ｂ　　　　　　１３　　　　　　　２．６　　　　　　
６．４（１！　　　　　　　７．５　　　　　　１．６
　　　　　　２．８Ｄ　　　　　　５３　　　　　　　
３．６　　　　　　２．５Ｉｌｌ：　　　　　　６０　
　　　　　　２．２　　　　　　１４第１表において、
以下の略語が用いられる：Ａ　２−フルオロメチル−２
，５−シア建ノー４−オキソーペンタン酸（実施例３参
照） Ｂ　１−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチレン゛
−ペンタン（実施例１参照） Ｃ１−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−オキソ−ペン
タン（実施例２参照） Ｄ　２−フルオロメチル−２，５−シア２ノー４−メチ
レンーペン１．、、、タン酸（実施例５参照）Ｅ　１，
１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチレン−ペ
ンタン（実施例４参照） 第１頁の続き 優先権主張　０１９８１年８月１９日■イギリス（ＧＢ
）＠８１２５３６１ ０発　明　者　ビビアン・パン・ドルセラーフランス国
ストラスブール６７１０ ０ル・ドウ・ホネツク９ １収入Ｉ　手続補正書、ヵ、） １印　紙１　　　　　　　　　　昭和５７年ｉｔ月５日
Ｌ−−，−−，−−、ｊ 特許庁長官　　若　杉　和　夫　　殿 （特許庁審判長　　　　　　　　　　殿）（特許庁審判
長　　　　　　　　　　殿）１、事件の表示　　昭和５
７年特許願第１４２’Ｆ８ゝ号３、補正をする者 ′　事件との関係　　特許出願人 氏　　名　メレル　トロード　エ　カ／ノくニー　　　
　　・４、代理人 佳　　　所　　〒１６０　　東京都新宿区新宿２丁目８
番１号新宿セブンビル６０８号室 ８、補正の内容別紙の通り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式！ 〔上の丈に於て、Ｒｃは水素またはカルがキシをあられ
   しており；Ｒ１は水素又はｃｌ−Ｃ，アルキルを表わし
   ；２はメチレン又は酸素を表わし；ｍとｎは各々０，１
   または２であるが、ｍ＋ｎ＝＝１または２であるｓｐは
   １または２である〕の化合物またはその薬学的に許容さ
   れる塩。