HU230297B1 - Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek - Google Patents

Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek Download PDF

Info

Publication number
HU230297B1
HU230297B1 HU0100949A HUP0100949A HU230297B1 HU 230297 B1 HU230297 B1 HU 230297B1 HU 0100949 A HU0100949 A HU 0100949A HU P0100949 A HUP0100949 A HU P0100949A HU 230297 B1 HU230297 B1 HU 230297B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mixture
mmol
compound
group
mhz
Prior art date
Application number
HU0100949A
Other languages
English (en)
Inventor
Jotham Wadsworth Coe
Paige Roanne Palmer Brooks
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22094096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230297(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HUP0100949A2 publication Critical patent/HUP0100949A2/hu
Publication of HUP0100949A3 publication Critical patent/HUP0100949A3/hu
Publication of HU230297B1 publication Critical patent/HU230297B1/hu
Priority to HUS1600018C priority Critical patent/HUS1600018I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és azok győgyszerészetiieg elfogadható sói képezik, amely képletben szereplő R1, R2 és R3 csoportok jelentése a leírásban szerepel, a találmány tárgyát képezik továbbá a vegyületek szintézisének köztitermékei, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a vegyületek alkalmazása neurológiai és pszichológiai betegségek kezelésében alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
NR1
70.4ÖB/S2E
Arii kondenzált azapöllci&tosós vegyületek
A j-eien találmány tárgyat az alábbiakban speciálisabban az (1) általános képlettel definiált aril kondenzált azapplioikiusos vegyületek képezik.
Az (I) általános képletű vegyületek a: neuron (Idegsejti níkebnos aoatllkoiln specifikus receptor helyekhez kötődnek és a koiinerg működéé modulálására alkalmasak, Ezek a vegyületek a gyulladásos béibategség (ideértve, bár nem kizéróiagosao a fekélyen vastagbél gyulladást, a pyoeerma gangrenosurmol és a Crobn betegséget), ez irrltáciés bél szindróma, a sneshous dystonia, a krónikus es heveny fájdalom, a trópus; béihamaiom a pouehms, az ér~ősszehúzddás, a teteiemérzés, a pánik betegség, a depresszió, a bipoláris rendellenesség, az auflzmua, az alvászavarok, az utazással együftjáré alkalmazkodási nehézség, az amylottőflás laterális szklerözis (AtS), a megismerési rendellenességek, a magasvémyomás betegség, a bulimia, a körös soványság, a kóros kövérség, a szív ányrthmiék, a gyomorsav téltermelés, a lököiybstegssg, á phsöchrömöeytomá, a progresszív szupramuszkulárls bénulás, a vegyi anyagoktól való függőség és addikoié (pld nikotin (és/vagy dohány termékek), alkodéi, benzodiazepln, barbltoröi, oplát vagy kokain függéség vagy addikoié), a fejfájás, a stroke, a traumas egy sérülés (TB1), a ragoszmés-kényszer' képzetes megbetegedések, a pszlphőzis, a Huntlngfoo Chorea, a retardált: mazgászayar, az olvasás zavar (dyslexia), a schlzeghrenia, a több infarktusos szellemi leépülés, a korral járó megismerési képesség: hanyatlás, az epilepszia, Ideértve e petit mai epilepsziát, az Alzheimer típusú időskori szellemi leépülés (AD), a Park-neon betegség, a figyelem hiány hsperaktív betegsag esetén (ADHDj és a Toured szinonima kezelésere alkalmasak
A jelen találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan éepresszlöelienes szarokkal együtt, mint például az AD, FD, Stroke, Huntineton Chorea vagy traumán agy sérülés (Y8b betegségekkel összefüggő megismerési képesség hanyatlás; és depresszió kezelésére szolgáló trlcAluses anhdepresszánsok vagy a szerotonln újrafelvétol gátié antldeprosszánsok (SRI); a kozpom; rnuszkahn receptorok és a nikotin receptorok, stlmulálását célzó muszkarin agomstákka; együtt például az ALS, megismerési zavar, korral jérö megismerési képesség hanyatlás, AD, FD, stroke, Hunllngton Chorea és T8I: kezelésekor: a koiinerg hatás maximalizálása céiláből olyan neurotrPp faktorokkal, mint az NFG együtt, például az ALS, megismerési zavar, korral járó megismerési képesség hanyatlás, AD, RD, síroké, Huntingtpn Chorea és TBI kezelésekor; vagy olyan AD lassító vagy megállító szerekkel együtt, mint a megismerési képesseget javító szerek, smyíoíd aggregjeié gátfék, kiválasztás gátlók, tau kináz Inhibitorok,. neuron gyulladás-gátlók ée ösznogénszem terápiák
A neuron nlkötlnos receptor kötőhelyeihez kapcsolódó egyéb vegyületeket ismertetnek a 08/082,802 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (bejelentés napja; 1997. november 4,}. Ez a szabadalmi bejelentés, amely teljes egészében a jelén találmányhoz tartozó technika állásának részét képezi, a jelen bejelentessél együtt a bejelents tulajdona.
A jelen találmány tárgyát azok az th általános képletű ebi kondenzált aza pótlói klusos
'.om ' \ ' ’o ' '' ν o '' eo e\\\-' ,x. \ ahol: a képletben
R! jelentése hidrogénatom., 1-8 szénatomszámú alkiiosoport, nem koojugalt 3-0 szénaíomszámö aíkeniiesoport, banzllcsoport, XC<»Ö)R^ csoport vagy '·0Ηκ0Η::ϊ·Ό(1-4 szénatomszámú: aikil 1 csoport;
RK és Ra azokkal a szénatomokkal agyúd, amelyekhez azok kapcsolódnék 4-7 tagból árié egy gyűrűs vagy 10 - 14 tagból álló két gyűrűs karbbclklusos gyűrűt alkotnák, amely gyűrűk lehetnek telítettek vagy telítetlenek, ahol az említett egy gyűrűs rendszer 1-3 közötti számú nem: kondenzált szénatomja és a két gyűrűs rendszer 1 - 6 közötti számé nem kondenzált szénatomja nem képezi részét az 1 általános képlet által ábrázolt benzo gyűrűnek, amelyek adott esetben egymástól: függetlenül nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesíthetők és ahol az említett egy gyűrűs vagy két gyűrne rendszer adott esetben egy vagy több belyáttésítöveí helyettesíthető, előnyösen az egy gyűrű 8 - 0 közötti számú helyettesítővel, a két gyűrű pedig 0 - 3 közötti számú helyettesítővel helyettesíthető, amely helyettesítők egymástól függetlenül a 8-8 szer:atomszámú aikllcsopert vagy 1-8 szénatomszamű alkoss-iö-6 szánatemszámó alkllj- csoport közül kerülnek ks, ahol az összes szénatomszám a 6-ot nem haladja mess és ahol bármely aikil gyök adott esetben 1 - 7 közötti számé flucrafommal helyettesített; nitrocsopcrt. oxocsoport, cianocsoport, halogénatom. 2-6 szénatomszámú alkenUcsoport, .2-6 szénatomszámú alklnilcscport, bktroxiesoport, aminocsoport, (1-0 szénatom-számú aikil j-amlno csoport, jíl-6 széneíomszámO alki9U~amioo csoport, -CG^R* csoport, -CONR°Rá csoport, ~SO:íNR?Rs csoport, -Cb-OjR1·5 csoport és -XC(-Ö}R':i csoport;
R4, Rg R\ Rg Fd és R?i mindegyikének jelentése egymástól fúggefienúi hidrogénatom 1-8 szénatomszamű alkiiosoport vagy Fd és Fd jelentése vagy R és Fd jelentése azzal a nitrogénatommai agyütk amelyhez kapcsolódnak pirrolldln gyúrd, pipendin g\, .. mo m - j'„ t-nemen plperaztn gyűrű vagy tlomoríoim gyűrű, ahol a györűelkotő ikónatom szoifbxld csoporttal vagy szulf encsoporttói helyettesített: valamint minőén X jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámű alküéncsoport.
A. találmány tárgyát képező vegyületek kézé tartóznak például azok az fi) általános képiatü vegyületek és azok győgyszerészetiieg elfogadható sós, ahol a képletben Rs és R? tA'V <tó\ ' tótó Ά tó rt v\ <tó„ tó O^,OS >0 alkotnak, melyek a i7), (óh, (3), (70) és (7 7) általános képiatü csoportok közöl kerülnek ki, ahol
R5y és Rí? jelentése egymástól függetlenül 0-6 szénatomszámű alkilcsoport vagy (í~S szénatomazámú .aikoxl>(0-S szénatomszámű alkil)' csoport, ahol a csoportokat alkotó szénatomok szántó nem haladja meg a δ-ot és ahol az alkil gyökök bármelyike adott esetben ' ' \ ' ''' *' > tó \, rtos rt t, rt t tót s. rt to aminocsopert, ( t-6 szénatomszámű aHnl>amino csoport. ((1-6 szénatomszámú alkil))-amino osoport: -CO2R?· csoport, -CONR'R1, csoport. -'SO^NR'R3 csoport, -'C(™O}R:3 csoport, X.C(~O)R’5 csoport, fenllcsoport és egy gyűrűs heteroarll csoport, ahol az említett: heteroarll csoport a fenti (I) általános képletű vegyületek Peti melójában daltniéif R.2 és R3 csoportokként karói definiálásra.
Az (h általános képletű vegyületek jelen találmány szerinti egyéb kiviteli alakjai és azok győgyszerészetiieg elfogadható sót azok, ahol az Rz és R3 csoportok az (1) általános képlet óenzo gyűrűjével együtt két gyűrűs vagy három gyűrűs rendszert képeznek, .amelyek a 172), (73), (73), (7ö), (főj, (77), (73), (7ü). (23). (27), (22) és (23) általános képletű csoportok közül kerülnek ki, ahol
R’3 és R;í jelentése azonos a fentiekben definláltakkai éa m értéke Qt 1 vagy 2 és ahol az A gyűrű szénatomjai közül egy adott esetben oxigénatommal vagy ~1M~(1~Ö szénsiomszámó alkil) csoporttal helyettesíthető,
A találmány további megvalósítási módját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az R! jelentése nem metílosoport.
Az (I) általános képiatü vegyületek specifikas vagyaiétól á kővetkezők: ό-^οίΙόδ,Ζ'όίοχοΑΙ, 1 Stólazertatraolklclá.Ó, 7 .0‘3ÍU,ű *}-pentadeka»2( 1 ö),3,S-tnén--hidroklohd: ó-metlhő-oxO'-é, 13''diazartatraclkio[9,3.1 .Ű2':ö.ö<s'sbpentadeka-2(10);3,öAhérrthidrekloód: SJ-dÍmeW-6-rtOxO“6,7!13-tnáza«fetracikto<0,S,.7.Ö2''’u',0'Mbpe:ntadeka»2(10),3.S-tnén“hidrokiortd; SJ-dioxo-oJdMiazarteiramkioíű.S.I.Ctó^.O^j-pentedeka^f 10).3 Sorién-hldroklorid, moxo-e,13tót«z«Aetraciklo[é.é.1,0Xííöí!íf-'parttadeka'-z(10),3,brthén'-rtidrQkÍpríd;
8~oxo«S,.?, 13rthazadetmcikio[tó3d ,Ö3 Í!J.Ö4 3]:i>enfabeks-2( 1 ÖXSxÓrtríéntóídfökiond;
őtóxa'7roeflh6mxo-7A3~diázatetracik!öj3.3,1.Ö3hÖ*tf)^entadeks~zOű),3:,Sdhénhldrokforid;
6-metl I- 5~f le-5-d ioxa-δ , 13~dfazadetraci k lője. 3.1.0': 5w, Cz U-pe n ind ák a -2( 10), 3,8-tr lénhidrokloríd:
?-d3metiósm!no-S-fe-5-díO:xa:-6.í3-diáze-tettaoiklo(é.3.1.33''éú*1~pen?S:öeka-zí W) ő.ődhénhldroklond;
Ρ,ΑΡΙοχη-δ,Β, 1 4-fdaxsdetrscíkíol W.3.1,0! !'.0Ml-hexadeka-2{11 ),3,étrién hidrokloríd és
S.S-dimeÜkS^-dJOxa-ő/SJd-idaza-teí.radíkÍOÍlO.SJ.O'* '!.ö*,!?]~hex3deka-2(11 hldreklorid.
A találmány tárgyát képezik ez (1 j általános képietö vegyüietek Is, amely képiéiben
P’ jelentése -COOR'* csoport, ahol R!w jelentése sililcsoport, 2,2,2-trfkldr-stíl csoport vagy 1-6 széna tóm számé alkilcsoport,. vagy Cf-O)NR”RS csoport, ahol R:í és R3 jelentése: azonos a fentiekben az (lj általános képlet esetében definiáltakkal, és R4és Rb a fentiekben megadott; ~G(~0)H csoport. -€(™0)f1-d szénatomszámú aikil) csoport, ahol az elkll gyök adott esetben 1-3 közötti számú bslegénaíommsl, előnyösen 1-3 közötti szarna ftoeratommsl vagy ki éretem mai, helyettesített lehel; benzli csoport vagy terc-butoxlkarboníl ft-Bec) csoport. Ezek a vegyületet mtenne Jerkém alkasn,áznátok az <h· agancs kepsem vegyaletex előállításának
Rá azt: másképpen nem jelezzük, a léién leírásban hasznait “dalogénato-m “ vágy helocsoporr fogalom flocraiomol klérafomet, brémstomöt és jodalomoi jelent
Ha ezt másképpen: nem adják meg, a jelen leírásban általenk használt aikilesopcrt elnevezés egyenes, elágazó vagy gyúrás szénláneü csoport lehet, emellett egyenes és gyums alkíl gyökökből, valammt elágazó és gyáros gyökökből egyaránt állhat
A jelen leírásban általunk alkalmazott slkoxiesoport” elnevezés atklí-O- csoportot jelent, ahol az aláír csoport azonos a fentiekben definiáltakkal.
A jelen leírásban általunk használt slksién csoport elnevezés kát hozzáférhető kötőhellyel rendelkező gyököt (azaz -aikil- gyeket) jelent, ahol az atkid csoport azonos a fentiekben def Inláltakkel, v 'ex , C O \ ' ' \ '0 » , v 'S ' 0, megfogalmazás alatt a hozzáférhető kémiai kötőhelyek száma alapján egy és a tehetséges maximális szám közötti darabszámú szubsztítuensi értjük.
A jelen leírásban előíordalá kezelés fogalom az alkalmazott esetekben a rendellenesség vagy állapot folyamatának visszafordítására, enyhítésére, gátlására, illetve a rendellenesség vsgy állapot vsgy az Ilyen állapét vagy rendellenesség egy vagy több tünetének megelőzéséire vonatkozik. Maga az általunk használt: kezelés fogalom az előzőekben definiált kezelés elvégzésére vonatkozik.
Az. (1) általános keplető vegyüietek optikai centrumokkal rendelkezhetnek és ezért különböző enanflomer konfigurációkban fordulhatnak elő. A jelen találmány magában foglalja ezeknek az (I) általános képlelü vegyöleteknek az enantiomerjeít, diasztefeomerjert és egyéb sztersölzomerjeít ezek récém és egyéb elegyelvel együtt,
A jelen, találmány tárgyét képezi az (b általános képletü vegyület valamennyi radioaktív módon megjelölt formája. Előnyös radioaktív módon megjelöli (!) éifalénns képlett! vegyüietek azok, ebe! a radioaktív atomok a Öl nC: 'Cl :;K 'iwl és atomok közöl kerülnek ki. Ezek a radioaktív nyomjelző atomokkal ellátod vegyüietek állatok és ember esetében egyaránt az anyagoséra folyamatok farmakokinetikai vizsgálatára és kötés vizsgálatára szolgáié kutatás! és diagnosztikai eszközökként alkalmazhatók.
A. jelén találmány tárgyát képezi emlősök, ideértve az embert nikotin függőségének csökkentésére szolgáló vagy a dohányzás mértékének csökkentését és abbahagyását elősegítő gyógyszerkészitmény, amely az I általános képiéin vegyöletet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját a nikotin függőség csökkentéséhez szükséges vagy a dohányzás mértékének csökkentését és abbahagyását elősegítő mennyiségben tartalmazza gyégyszerészetlleg elfogadható hordozó mellett.
A jelen találmány tárgyát képezi az I általános képietü vegyület vagy annak győgyszerészeiiieg elfogadható sójának alkalmazása emlősök, ideértve az embert, nikotin függőségének csökkentesére szolgáié vagy a dohányzás mértékének csökkentését és abbahagyását elősegítő gyógyszerkészitmény előállítására..
Ugyancsak a jelen találmány tárgyat képezi az I általános képlett! vegyület vagy annak győgyszerészeiiieg elfogadható sójának alkalmazása emlősök esetében az olyan betegség vagy állapot, mint a gyuliadésos bélbetegség (ideértve, bár nem kizárólagosan a fekélyes vastagbél gyulladást, a pyoderme gangrenosurmoi és a Crohn betegséget), az Irrltéclös bél szindróma, a spasfleus dystonla, a krónikus és heveny fajdalom, a trópusi hélbántaiom, a peuchitls, az éoésszehúzödás, a félelemérzés, a pánik betegség:, a depresszió, a bipoláris rendellenesség, az aotlzmus, az alvászavarok, az utazással egyöttjárö alkalmazkodási nehézség, az amylotrönás laterális szkierözis (ALS), a megismerési rendellenességek, a magasvémyomás betegség, a bulimia, a köréé soványság, a kóros kövérség, a szív arrytbrniák, a gyomorsav túltermelés, a fekéiybetegség:, a pheoebromocytoma, a progresszív szopramuszkuiáns bénulás, a vegyi anyagoktól való függőség és addlkoiő (pt; nikotin (és/vagy dohány termékek), alkohol., benzodiazepin, őarblturát, oplát vagy kokain függőség: vagy addikciő), a fejfájás, a stroke, a traumáé agy sérülés (IBI), a rbgeszmés-kényszer képzetes megbetegedések (ÖCD), a pszichózis, a Huntlngten Chered, a retardált mozgászávar, a dyslexie (olvasás zavar), a schlzophrenia, a több Infarktusos szellemi leépülés, a korral járó megismerési képesség hanyatlás, az epilepszia, ideértve a petit mai epilepsziát, az Alzhelmer típusú Időskori szellem:! leépülés (AD), a Parklnson betegség, a figyelem hiány hiperektfv betegség esetén lADHO) és a Tourett szindróma kezelésem szolgáló gyögyszettoászitmény előállítására.
Szintén a Jeten találmány tárgyét képezi emlősök esetében az olyan betegség vagy étlapot, mint a gyulladásos hélbeíegség: (ideértve, bár nem kizárólagosan. a fekélyéé vastagbél gyulladást, a pyoderma gangrenosum-ot és a Crohn betegséget), ez irntáclés bél szindróma, a spastfous dystbnla, a krónikus és heveny fájdalom, a trópusi bélbántelom, a pooe.Mia, az a?-összehuzóöés a íéiéfemérzéé, a pánik betegség, a depresszió, a bipoláris mnhellenesság, az aulizmue, az, alvászavarok, az utazással egyöttiárő alkalmazkodási nehézség., az. amyiotrólás laterális szkierózís (ALS), a megismerési rendellenességek, a magasvémyomás betegség, a bulimia, a kóros soványság, á kóros kövérség, a szív arrythmlák, a gyomorsav túltermelés, a íekélybetegség, a pheochromooytoma, a progresszív szupram esz kelé ris bénulás, a vegyi anyagoktól való függőség: és. addíkcíó (piz nikotin (és/vagy dohány termékek), alkohol, benZódiáZápln, harbiiarél obiét vagy kokain függőség vagy addíkcíó), a fejfájás. a síroké, a traumás agy sérülés (ΪΒΙ), a rögeszmés-kényszsr képzetes megbetegedések (OCIb), a pszichózis., e Huntlngton Chorea. a retardált mozgászavar, a dyslexlo (olvasás zavar), a schizophrenla, a több infarktusos szellemi leépülés, a kornál járó megismerési' képesség hanyatlás, az epilepszia, Ideértve a petit mai epilepsziát, az Alzheimer típusú időskori szellemi leépülés (AD), a Parkinson betegség, a figyelem hiány hiperaktív betegség esetén (ADHD} és a Toürett szindrómái kezelésére szolgáid gyógyszerkészítmény, amely az il) általános képletü vegyület vagy annak gyögyszerészetiieg elfogadható sóié hatásos mennyiségét és gyégyszerészedleg elfogad ható hordozót tartalmaz.
A jelen találmány tárgyát képezik az fi) általános képietö vegyületek gyégyszerészetlfeg elfogadható savaddlciós söl Is, Az ti) általános képleté vegyületek gyégyszerészetlfeg elfogadható sevéddiélós sói kozol példaként említhetők a hldrogénklohd. a pdoieohszelténsav, a femársav. a citromaav, a berostyánkösav, a szalicilsav. az axéíaav, a hidrogénbromld. a foszforsav,. a metánszülfonsav, a borkősav, a maloesav, a di-peradoluoih borkösav és mandulaeav sók.
Az alábbiakban a találmány részletes Ismertetése következik. He azt másképpen nem jelezzük a mellékelt reakolévázistekon és az alábbi leírásban szereplő R5 jelentése, m paraméter értéke és P jelentése, valamint az (í) általános szerkezeti képlet szenes a fentiekben definiáltakkal.
A mellékeit 1-10. reakclóvázlatok az (I) általános képietö vegyületek szintézis módszereit szemléltetik.
Amint azt az. 1. reakclovaziafon láthatjuk, a IH képleté kiindulási anyagot pirldin jelenlétében thtluor-eeetsev-anhidridéei reagáltatjuk IV képletű kiindulási anyagot állítva elé. Ezt a kémiai makóiét jellegzetesen metlíénkioridban kerüfbelüt 0 *C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőfokon haltjuk végre.
A ÍV képietü vegyületet ezután ΙΙΑ képietü dinitro származékká alakítjuk az. alábbi eljárást követve. A IV képietü vegyületet 4 vagy több múl ekvivalens trittuormeténszuifonsavhöl t'CF>8Ös0H) és 2-3 mól ekvivalens salétromsavból álló elegyhez adjak olyan klórozott szénhidráén oldószerben,. mint' a kioroferm, ölkioretén (DCE) vagy metiiénkiond, A kapott elegyet körúióeiüf S ~ 24 óra közötti Ideig reagáfetjnk. Mindkét fenti reakciói általában körűibe® -78 *C és körülbelül δ X közötti hőmérsékleten körülbelül' 2 érén keresztül végezzük majd a fennmaradó Idő alatt hagylak szobahőmérsékletre melegedni.
A HA képietü vegyületet szakember által a technika állásából jói ismert eljárások alkalmazásával redukáljuk Hy módon 118 képietü vegyületet állítva elő. Ezt a redukciót például hldrogéngáz és olyan palládium katalizátor, mint a pallédlum'hidroxiö, alkalmazásával végezzük és a reakciói metanol oldószerben körülbelül szobahőmérsékleten haltjuk végre.
A 2. raakclóvázlat szerint első lépésben a HA képietü vegyületet olyan mégtelelc vegyületté alakítjuk, ahol teíioor-aoelli: védőcsoport t-Beo védöesoporttel van helyettesítve (VIA képleté vegyűlet). Ennek során a HA képietö vegyületet először .alkálifém vagy aikáiíteidfem (vagy ammóniám) -hlrtroxlddal vagy -karbonáttal teágaitáttefe majd a reakcióban kapott tereteket dkterc-butit-dtkarbonáttal reagálhatjuk. Az alkálifém vagy aikáiíteidfem (vagy ammóniám) -hlöroxlddal vagy -karbonáttal: történő reagáltatáat általában vizes átkából, dioxán vagy tetrabidroferán (THF) oldószerben körülöeiül szobahőmérséklet és körülbelül 70 !'C-os hőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre 1 - 24 óra közötti ideig, A reakoiőeiegyet ezután elválasztjuk. A fenti makclöbél származó, elválasztod nem védett amin vagy amin savaddleíös sö di-tere-bulfedlkarbortetia! történő reakcióját előnyösen olyan oldószerben, mint a THF, diósán vagy maiíléokiond ös körülbelül 8 C és ezobahömersekmt közötti hőfokon: hajijuk végre. Ez a kémiai reakció bázis jelenlétében és annak kizárásával végezhető. Amikor a reagens amin só, bázis alkalmazása előnyös. .Az eljárás eredményeként kapott VIA képietö: vegyüiótet a megfelelő VB képietö dlarrtloo származékká a HA képietö díniiro vegyöíet megfelelő IB képietü megfelelő dlarnlno vegyüietfe történő átalakítására szolgáló fentiekben ismertetett eljárás alkalmazásával alakíthatjuk at.
A VB képietö vegyöíet kívánt VH általános képietö vegyületté törtette átalakítását a VB képietö vegyöíet XXIlA általános képietü vegyülettel történő reagéltetásával végezhettek, ahol a képletben szereplő
R’u jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-7 közötti számú fluoratommai helyettesített 1~Ö ezénaiomazémú alkilcsoport, ar|i-(Ö~3 szénatomszánte aikll) csoport, ahol az említett árucsoport st fenil és nattll csoportok közül kerül kiválasztásra vagy hetemarlHQ-Ü szénatemszsrnö aíkllE csoport, ahol az: említett heteroaril csoport 1-4 közötti számú, az. oxigénatom, nitrogénatom és kénatom közűi kiválasztott heteroafemot tartalmazó o ·· 7 tagú aromás, gyűrűs csoport óé ahol valamennyi fentiekben hivatkozott. arilcsoport és heteroarii csoport ártott esetben egy vagy több helyettesítővel, előnyösen 0-2 közötti számú:
rcA, v x m-'^e eom'<,„ \ 'nui v ' \ számú (bóratómmal helyettesHett 1-6 szénatomszámű alkiiesoport. adott esetben 1-7 közötti számú: floomlommal helyettesített 1-6 szénetemszámó alkoxícsoport és ciano csoport közöl kerülnek kiválasztásra. Ennek a kémlat reakciónak előnyös oldószere az etanoi: ecetsav Ί0 . 1 tédögstarényú elegye A reakcióhömétséklet körülbelül 40 V3 és körülbelül IOO ::C közötti tartományba esik,, előnyösen körülbelül 00 X. Egyéb sálnak megfelelő oldószerek közé tartozik az ecetsav, az etanoi ás az Izopropaaol.
A VII általános képletű vegyületek VIB· képletű vegyöíetekbőt történő előállítására szolgáló alternatív eljárások kerülnek ismertetésre a Segeísíein et ei. TeVobertroo tart., 1003, 34, 1937 irodalmi heiyen
A t-8oo védöcsoport Vli általános képiem vegyüietről történő eltávolításával a megfelelő IA képiető vogyüieíhez jutunk. A védöcsoport szakember által a technika állásából jól Ismert eljárásokkal távolítható ek Például a VII általános képletű olyan hidrát nélküli savvak mint a hídrogénklorírt, hidrogénbromio,: motánszulfönsav vagy intiooí-ecetsav, előnyösen etüaoetátos sósavval kezelhetők körülbelül ö X és konübelnl K)0 X imzotts hőmérsékleten, előnyösen körülbelül szohsbömérsékiét ée körülbelül '70 X közötti bőtökön, körülbelül V 24 érán keresztül,
A VII általános képletű vegyületek az R’X képletű vegyüiettel reagáltatva. ahol R,z jelentése azonos a fentiekben definiált R!l) jelentésével és 2 jelentése olyan haóadőcsópört, mint a halocsoport vagy szufonát csoport (pélrtéyl kiőr, brörn,. mezilát vagy tozilát) olyan bázis jélenletébeh, mint az alkáliférn-hidrldl hidroxld vagy karbonát, előnyösen káliumbldroxld, olyan poláros oldószerben, mint a víz, dimetil-szulfoxid (DMSÖ). THE vagy OME, előnyösen a DMSO és viz elegye, majd a védöcsoport fentiekben ismertetett módon történő eltávolításával alakíthatók a megfelelő IB általános képletű vegyüietté. Az R'X képletű vegyüiettel zajló reakciót általában körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 100 ’X-os hőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen körülbelül 50 ’X-os hőmérsékleten: körülbelül 3 óra alatt haltlek végre.
A 3. reakoléváziet az IB általános képletű vegyület VIA képletű vegyületből kiinduló egy másik lehetséges elöálioasi eljárását mutatja be. Ez az IB általános képiető vegyület előállítására szolgáló eljárás akkor előnyös, amikor R1? jelentése olyan nagy kiterjedésű csoport, mint az aril vagy beteroadl tartalmú csoport, Illetve amikor R:? csoport nem kapcsolódható,: ahogyan azt a 2. reakciővázlaton szemléltetjük, aikslezéssel vegy ahi helyettesítést eljárásokkal, A 3. asakeiévázlat érteimében a VIA képletű vegyületet a megfelelő R' 'NH; képiért..' vegyüiettel olyan poláros oldószerben, mint a THE. a DMF vagy a DMSO, előnyösen THF. szobahőmérséklet és körülbelül löo X-os hőmérséklet közötti hőfokon előnyösen az elegy reflex hőmérsékleten, kőrüibeiűl 4 ·· 1:8 -órán keresztül reagáMétfok. Az eljárás eredményeként kapott .XXM1 általános képfötü vegyüietet ezután a nltroosoport amlnoosoportté redukáiásávsl szakember által a technika: állásából löl ismert eljárásokkal a megfeleld XXIV általános képletű vegyüietté alakítjuk Ezeket az eljárásokat az 1. reakcióvázíat szerint a HA képletű vegyületek HB általános képletű vegyüietekké történő átalakításával analóg módon végezzük és azok szemléltetésére a 12, példa :B lépése és a
18. példa $ lépése szolgák A. megfelelő XXV általános képletn vegyölet előállítása céljából ez Imidazol gyűrű zárását :a fenti reakcióból szánnazó XXIV általános képletű vegyölet XXÜA általános képletű vegyüfettok ahol a képletben szereplő R’s jelentése azonos a fenttekben definiáltakkal, történő reagáltafása útján végezhetjük el oly módon. ahogyan azt a fentiekben a W képletű vegyűiet Vil általános képletű vegyüietté: alakításának Ismertetésekor leírtuk.
A XXV általános képletű vegyűiet védöcsoportjának eltávolításával a megfelelő IB általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a műveleti lépést a technika állásából jól Ismert eljárásokkal végezhetjük például oly mádon ahogyan azt a fentiekben áz IA képletű végyüléí megfelelő VII általános képletű vegyütetekből történő előállítása esetében leírtuk.
A 4 reskctevaziat az. SC általános képiéin vegyűiet előállítására szolgáló eljárást ismertet, ahol a képletekben szereplő és R'·' jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal. A 4.. reakcióvázíat szedőt a VIB képletű vegyületet a (24) képletű vegyűiettei (nátriumblszulflt-elán-dlon adőekíum) .reagáltatjuk vízben vagy más olyan poláros oldószerben, mint a THF, DMF vagy DPtSö, előnyösen víz és olyan vízzel elegyedő oldószer, mint a THF, elegyében körülbelül 1-4 óra közötti: tőéig. A reakciővezefes hőmérséklete körülbelül 40 X és körülbelül Iöö :’C közötti tartományba esik, előnyösen körülbelül a reakcíóelegy reflex hőmérséklete.
Egy másik lehetséges megoldás szerint a ViB képletű vegyületet a (zn) általános képletű vegyűiettei reegáltathatjuk (kettős kondenzációs reakció) olyan poláros oldószerben, rmot a THF, víz vagy ecetsav, előnyös a víz és a THF elegye Ezt a kémiai reakciót jellegzetesen körülbelül 40 X és körülbelül 100 X közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakclőetegy reflex óömérséklelén, körülbelül 2-4 Órán keresztül haltjuk végre.
A kívánt IC általános képlete vegyületet ezután a fentiekben Ismertetett reakciók valamelyikével előállított vegyűiet védöcsoportjának eltávolításával képeztük a fenttekben Ismertetet! a VII általános képletű vegyütet IA általános képletű vegyüietté alakítására szolgáló eljárás alkalmazásával:.
Az: ó. raakclóvézlet azoknak az (1) általános képletű vegyüieteknek az előállítására szolgáló eljárást szemlélteti, ebei a képletben Rs és tfo csoportok azzal a benső gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódnak benzexaznl gyürőrendszert alkotnak. Azokat a vegyületeket, ahol a képletben R! iatentése hidrogénatom az 5 nsakciovázlaton IE jelű általános szerkezell képlettel adjuk meg. Az 5, reakcióvázíat szerint azokat a XXII általános képletű vegyüieteket ebei Y jelentése nitrpcspport, holögénatom, tnfiuor-metánszuffőnát vagy diszőntum só, kólium-aóeíátta! vagy más alkálifém vagy atkáliiöidfém karboklláttal reagáltaíjuk olyan oldószerben, mini a dlnmtihszulíoxld (DIVISOj, DMF vagy acetonifnl, előnyösen DMöQ Ezt a kémiai reakciót előnyősön körülbelül 'fel - 24 órán keresztül végezzük, A megfelelő reakciohőmérséklet körülbelül 70 X és körülbelül 140 X közötti hőfok tartományba esik. Körülbelül 100 X-os feakcióhőimérséklet előnyös,
A fenti reakció eredményeként Vili képletö vegyüleihez jutunk, amelyet ezután a kívánt IE általános képletö vegyületté alakíthatunk a kővetkező eljárással. Először a Vili képietű vegyületet metanolban palládium vagy platina tartalmú katalizátor, például a paiiádfurmhióFO'XÍ< jelenlétében körülbelül ü <!C és körülbelü! 70 X közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten, a megfelelő amino származékot képezve hidrogénezzük. Ennek a reakciónak a reakciötermékét azután P!XOCI általános képletö sevklonddai vagy R!y(C0pO általános képietű savanhldrlddeL ahol jelentése 1-ü szénatomszámú alkiiosoport vagy az R':)Ct'C2H5b általános képietű vegyülettel reagáltatlnk orra alkalmas olyan inért olöészerően, mint a dekallm a kiör-benzot vagy e xtiolok, A xilolok elegye előnyös. Ezt a kémiai reakciót jellegzetesen körülbelül 120 X és 150 X közötti hőmérsékleten, előnyösen: körülbelül 140 X-os hőmérsékleten hajtjuk végre Amikor reagensként R!i5COCl általános képietű sevkloridot alkalmazunk, előnyös ha a reakcióelegyhez szföohiometnkus mennyiségé Irietikamint (TEA) vagy más szerves tercier amin bázist és katalitikus mennyiságú pinrtmium~p-toiuo!szülmnsavat vagy pindtnium-p·· toluokszulfonátokat (RPT-k) adunk. Amikor reagensként R'!X(CjHés általános képietű vegyületet alkalmazunk a reakcióelegyhez előnyösen katalitikus mennyiségű PPT-ket adunk.
A trlflnor-aoetil mlrogénvébö csoport eltávolításává! a kívánt IE általános képietű vegyüleihez jutunk. Ezt a reakciólépést szakember által a technika állásából jéi ismert eljárások alkalmazásával hajthatlak végre, például a védöcsoportot tartalmazó vegyülnie* kis széoatornszáofé álkanoliái és vizes alkálifém vagy aikálifoidfém (vagy ammonlom) hldroxiddal vagy karbonáttal, vizes nélrtüm-karöonáltai, körülbelül öö X és körülbelü! löö X közötti hőmérsékletén, előnyösen körülbelül 70 X-os hőmérsékleten, körülbélüi 2 - 6 érán keresztül reagélleijuk.
A S. reakcióvázlat azoknak az (I) általános képietű vegyületeknek az előállításét mutatja be, ahol a képletben szereplő R’ jelentése hidrogénatom, Rs és R3 csoportok pedig azzal a benzo gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódnak benzotmzoi gyürürendszert alkotnak. A 6. makclévázlaf szerint a hl kepletü vegyületet trlfluor-eoeteevval resgáltalluk olyan megfelelő vegyületet képezve, ahol a gyürueikotö nitrogénamm tnfiuooaoeW csoporttal védett, majd a kapott nltregénvéöett vegyületet két möl ekvivalens tuhooí-metánszoífonsav anhirtnddei és egy mól ekvivalens salétromsavval raagáiiatjuk a megfelelő IX kepletü vegyületet állítva elő, ahol a benzogyürün egyetlen nltrocsoport szubsztituens található, A tntluor-ecetsawal történő reakciót jellegzetesen pindin jelenlétében -hajtjuk végre. Mindkét fenti reakciót jellegzetesen olyan Inért oldószerben, mint a klórozott szénhidrogén oldószer, előnyösen metüénkloddban, körülbelül 0 C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hősökön, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten hajtjuk végre
A fenti áralakítást egyéb, a technika állásából ismert nllráiásl eljárásokkal is elvégezhetjük,
A nttrocsoport amínoesoporttá történő redvkc-Oja a fentiekben ismertetett morfon végezhető el IX; képletö végyületet átlóvá elő..
A IX; képletű -vegyületet ezután R’XQX. általános képletű karboxíisav halogénedéi, attól a képletben X jelentése haloeéoafom vagy R'ÜCOpO általános képletö savanhidridbeí, ahol R-t! jelentése hldrogénetom vagy Ί-6 szénafomszámü aiki'lcsoport, valamint ptridimel TEA-val vagy más tercier-amin bázissal reagáltatjuk X általános képletö vegyületet állítva eló, amelyet azután a |2ői képletö Lsvvesson reagenssel reagáitatva a kívánt XI általános képletö vegyöletté alakíthatunk.
Az R’°GOX általános képletö savklohddak ahol a képletben X jelentése haiogénatom vagy ez FóŐCÖpO általános kepietü savannldhddei végzett reakciókat körülbelül 0 'C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőtökön, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten hajtjuk végre- A Lavíesson reagenssel végzett reakciót alléiéban olyan inért reakció oldószerben, mint a benzo. vagy a toloo* előnyösen toluolban. haítfok vegre körülbelül szobahőmérséklet és a reakclőalegy félte hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen körülbelül a reakclóelegy retiux hőmérsékletén.
A kívánt IF általános képletű vegyület előállítása céljából a banzofiazoí gyűrű zárási reakolőt és a ntitögénvéde csoport eltávolítást a XI általános képletű vegyület káliumfermoianlddak valamint víz és metanol előnyében oldott náfríum-hídrexlddai (NaOH/H2O/CH3OH) történő reagáltatásával végezhetjük el körülbelül 50 X és kór öl belől 70 X közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül öü X-cs hőmérsékleten körülbelül 15 óra alatt.
A 7. reakdáváziaton a 111 vegyület előállítására, amely vegyületet az l roekdóvézlaton szereplő eljárás kiindulási anyagaként használunk tel, Illetve az IG általános képletű vegyület előálitíására, ahol az R- és R* csoportok - ahogyan azt az (1) általános képletö vegyületek definíciójában meglmtáreztnk - fa reakc-Ovázíeton 'A'-vai jelzett) gyűrűt alkotnak, szolgáló eljárást mutatja be. Ahogyan az a 7., reakciővázlaten látható, a Xii általános képletű vegyületet, ahol a képletben szereplő χ· és Xá jelentése egymástól függetlenül a kiöratem, íluorafonz brómetem és lödetom közül kerül kiválasztásra, de ebei az Xfo-s \ Cofo rgsich' az οολη ielemese &· \ag\ I-, e-ku-n^ras nemra *?tgo!feti„k rém magnézium jelenlétében THF-ban; dioxánban vagy más éteres oldószerben, körülbelül 4ű °C és körülbelül 1ÖG X közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül a reakclóelegy reflex hőmérsékletén XIII általános képíetü vepyöietet állítva etek A kapott vegyUieiet acatmban körülbelül szobahőmérsékleten H-metB-merfettn-N-oxIddal (Nülö) és ozmlum-tetroxlddal reagáitatva a megfelelő XiflA általános képleté vegyűletet kapjuk,
A XIIIA általános képíetü yegyüietei ezután a megfelelő XIV általános képietű vegyületté alakiunk a kővetkező eljárás alkalmazásával Először a XII1A általános képietű vegyületei: natflum-pegodátiai reagáltalak klórozott szénhidrogén elegyben, előnyösen dlklőretán és víz elegyében vagy oiomdemaacetátisi klórozott szénhidrogén óldőszezben körülbelül 0 !>C és kötülbelül szobahőmérséklet közötti hőfokon dlaldehidet vagy Síikéi kaztitermákal állítva elő. Ennek a reakciónak a termékét azután benzlüémlnnal és nélrfemtnacetoxl-bcrebldrlddel klórozott szénhidrogén oldószerben körülbelül 0 ;;C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten a kívánt XIV általános képietű vegyületei állítva elő, A XIV általános képíetü: vegyületröl a benzil csoport eltávolításával Ili képleté vegyűleihez jutunk amikor A gyűrű nélküli vegyületröl van szó, illetve l'G általános képietű vegyűletet kapunk amikor ez A gyűrű a molekula.-részét képezi. Ezeket a műveleteket szakember éltei a technika állásából isméé eljárásokkal hajthatjuk végre például adott esetben a szabad bázist agy mái ekvivalens savval, például sósavval: reagáitatva (a megfelelő sav addlciós sót képezve), majd metanol oldószerben paliádlumhídroxid-katalizátor jelenieteben szobahőmérsékleten hidrogénezve,
A fentiekben ismertetett reduktív aminálásl lépésben és a jelen leírásban mindvégig ogsn penz’l-amn helyettesítek sz askahnaznak-k, punt az ammosva, hsdrcxiiamm, rúkcxfaminek, metil-emln, aííli-sncn es helyettesített benzlbemlnok (például dlfenlhmetil-amln, valamint 2- és 4-aíkoxi helyettesített benzll-eminok. Ezek szabad bázis alakban vagy azok sói alakjában, előnyösen azok acetát sói tormájában használhatók fel és ebbel következően a T, W, Greene and G, M, Wuts, ”Fix>tectlve Groups In Organie Syhthesís; léül, John Wiley & Sons, New York, NY, irodaírni helyen Ismertetett módszerekkel azok mindegyike eltáveilthatő,
A 7 reakclévazlaten bemutatott eljárási alkalmazhatjuk azoknak az (I) általános képietű vegyüieteknek az előállítására is, ahol a képletben szereplő Fd és R* csoportok nem képeznek gyűrűt és azok közül nem mindkettő jeientése hidrogénatom, amelynek során a XII általános képietű kiindulási anyagot a megfelelő XX általános képietű vegyülettei reagálta fjük,
A S. 9. és 10 reakoiöváziatok azoknak az (1) általános képíetü vegyüleieknek ez előállítására szolgáló eljárásokat mutatják be, ahol a képletben szereplő R' jelentése hidrogénatom, valamint az űX és R* csoportok különböző fentiekben definiált szobsztitaens variációk formájában: vannak jelen, de ham képeznek gyűrűi. Ezen vázlatokat csak referenciaként mutatjuk be.
A 8, reakcióvázlat szemlélteti a 7. reakoióvázteton bemutatott eljárásnak azt a változatát, amely a 111 képletű vegyülettel azonos vegyület előállítására alkalmazható azzal az eltéréssel, hogy a benzo gyűrű fluoratommei vagy aikoxicsöportíst (a 8. reakolövázlaton R14Í) helyettesíted Ennek a vegyeseinek st kémia· szerkezek képletét a 8 roakcsávázieten t H~ val jelöljük, A 8, reakcióvázlat szerint ahol például az R :; jelentése floomtomt 1,3 difluon benzolt reagáitatunk olyan eres oázissal, mint az alkáilfém-dlaikli-amln vagy alkálltém-alkli (vagy -arilj, olyan átérés oldószerben:, mint az etiléter vagy THF, 50 X alatti hőmérsékletem A kémiai reakciót led vagy Ngődtezakctesmid hozzáadásával elfojtjuk 1,3-dlfiuor-ádödbenzoit állítva elő.
A 8, reakolövázlaton XV! aUakteos szerkezeti képlettel lelölt 1,3-difiuor-2--éd“benzol vegyületet ezután IH általán» képlete vegyüietté alakítjuk a 3. reakciöváziafon XVl~* XVIIm XVlit-r XIX-> IH folyamatként megjelelt reakció sorozat végrehajtásával, amely analóg a fentiekben Ismertetett és a 7, reakciövázieton bemutatott, a Xlll általános képletű vegyület IG általános képlete vagy fit képletű vegyüietté alakítását célzó reakciésorozattal. A XVI általános képlete vegyület XVH általános képiek.! vegyüietté alantasai elvégezhetjük a XV! általános képlete vegyületbóí és cikíopehtedíénböi álló elegy alkHOum reagenssel, előnyösen n-butllditlummaí, történő kezelésével olyan inért szénhidrogén oldószerben, mini a petróleum-eter vagy metihoíklobexán, körülbelül -zö “C-es hőmérséklet és szobahomersetuet kőzete oofoko csomósén d V-'s Ih^^sAieten
A kapóit: IH általános képlete vegyületet ezután megfelelő nitrogénvédett azártnozékká alakítjuk az f . reakclóvázléten bemutatóit IV képletö vegyület szintézise kapcsán a fentiekben Ismertetett módszerek alkalmazásával. A kapott XX általános képlete vegyület nltrálását a fentiekben ismertetett a 8 reakcióvázlat szerinti módon a IX képlete vegyület előállítására szolgáló eljárások alkalmazásává! végezzük XXI általános képletö vegyületet állítva elé, ahol a benzo gyűrű egyszerre fluoratomma! és nhrocseportteí vagy egyszerre alkozlcsoporttel és nitrocsoporttal helyettesített, A XXI általános képletű vegyület felhasználható számos különböző olyan (1) általános képletö vegyület előállítására, ahol az FV és Rs> csoportok közül az egyik jelentése Ouorstom szakember által a technika állásából Ismert eljárásokkal például első lépéshen a nltroosoportei ammocsoporitá alakítva és ezt kővetően az amtnoosoportot számos különböző egyéb szubsztltuenssé alakítva:, ahogyan azt a iö. reakciövázieton bemutatjuk, majd végül a nitrogénvédo csoportot eltávolítjuk.
A \χ általános képlete vegyület regíólzomerkéni a HA, VIA és XXH képlete vegyületek funkcionális ekvivalenseként működik, amikor Is a XX! általános képlete vegyület fluor atomja a HA, VIA és XXH képtetü vegyületek nitro- és Y csoportjaihoz hasonlóan magái és ebből kifolyólag ugyanazt a reakcióson, végre lehet vele hajtani, mint amelyeket ez utóbbi három vegyulel esetében a fentiekben ismertettünk, Ily módon azután alternatív módszert nyűit az Ilyen típusú reakcibterrnékek előállítására. Hasonlóképpen a XXI áltelános képletű vegyület (R'3 ~ aíkoxfesoport) elkcxicspportja a nltroesoport bevitele előtt vagy után hldroxiícsopoi'ttá alakítható és abból csak azt követően állítható elő a fentiekben ismertetett módon ez Izomer termék < Ahogyan azt leírtuk, a hidroxi származékok tdtluör-metánszulfenát sója is közreműködhet Y csoportként,
Azokat az í általános képletü vegyületeket, éhéi a képletben Rs ~ -0-(1-6 szénatomszémű .alkil) csoport, 1-6· azénato;oszámü stkll csoport vagy ahfesogort, ahol az aril csoport meghatározása azonos a fentiekben az (I) általános képlet esetében definiáltakkal, valamint R'' jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben az (I) általános képlet definíciójában szereplő többi szubsztituens egyike, a fentiekben Ismerteted módon és a 8. ábrán bemutatott módon állíthatjuk elő a XV általános képietű vegyület egy íluoratemjának -0-(1-6 szénatomszámu alkil) csoporttal vagy í -é szénatomszámú alkitcseporttal: vagy árucsoporttal történő helyettesítésével,
A é. reakclóvázlat azoknak az. Pj általános képletü \ 'Chefeteknek ez előállítására szolgáló eljárásokat szerniéitefí, ahol a képletben· fa) R' eu'rtse hidrogénatom és R2 jelentése R FL'NÜAS-; (b) R' és R jelentése egyaránt kiőratom. valamint (ej R' jelentése hidrogénatom és R2 jelentése R'2C(--Ö)-osoport, Ezeket a vegyületeket a 9. reakoiövázíeton egyenként Id, ÍR és IL rtiédjelöíesekkel szerepeltetjük.
Ahogyan az a é. rsakeiővézlsíon látható, az Id általános képlet?) vegyületeket a IV képletü vegyület két vagy több mól ekvivalens heloszolfensavvai, előnyösen klórsznífensavvei körütbeiüt G *C és körülbelül szobahőmérséklet kozott? hőfokon történő reagáitatásával állíthatjuk eto. Az Így képződött kiőrszulfonsav származékot RVRH képietű aminnal, ahol a képletben szereplő FL és jelentése azonos a fenénkben deímseltskkel, reagáltatjuk, majd nstrogénvédő csoportlát eltávolítjuk és Ily módon Iá általános képletü: vegyüietet állítunk elő.
Az irt képiért? vegvüfeter a ív Keplert? veavüfet lodonkiortodai klenvut szunnferogeo oldószerben történő feagaitaféssaí. majd a nlfrogénvédo csoport ezt követő eltávolításéval állíthatjuk elő. A jód íhkiohddél végzett reakciót jellegzetesen körülbelül: Ö *C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőfokon,: előnyösen szobahőmérsékleten hajfluk végre. Az analóg mono- vagy dibrömozott: vagy mono- vagy dljódozott vegyületeket hasonló módon a IV képleté vegyület thriooomeiánszuífensav oldószerben H-|6ö-ezu:kcibímidde:i vagy H-brómszokclnimlddel történő reagáltatásával, majd a niírogénvédo csoport ezt követé eltávolításával állíthatjuk elő, ahogyan azt a fentiekben leírtuk.
.A IV kepleiu vegyuiet RBCOCI altaíanos kepleiu savkionddal vagy RfeCOgO általános képietű savannidrlddel történő reagáltálésát: olyan oldószerben, mint a klórozott szénhidrogén oldószer, előnyösen mefliénkiorld vagy oldószer néikűl olyan Levés sav jelenlétében:, mint az alumlnium-kiohd, körülbelül Ο X éa körülbelül 100 SC közölt? hőmérsékleten, majd a nlírogérivédő csoport azt követő eltávolításával végezzük 11 általánes képleté vegyületet állítva elő, A ssvktertedaí vágy savahbldríddel zajló reakciót egyéb ismert Levés savak vagy más· EnedehCratts aeliezési módszerek alkalmazásává! Is végrehajthattuk, amelyek a technika állásából tel Ismertek,
Ahoc\ -m est a t-»nse«,pvn -somm-teov es a a 'eakcmvaztetee bentuta'nk a? te em reakciókét, melyek során á IV képletö vegyüietekbe Nö£; SCANR'RL -COR'AI, Br, vagy Cl csoportokéi, vezetünk be. bármely olyan analóg vegyületen végrehajthatjuk, ahol a képletben R2 jelentése írldrogénatoao 1-Ö szénatomszámá el tel csoport, baiegénatom, 1-b szénatamszámö aikőxicsepört vagy -NMO0NR-<R* csoport, Ily módén olyan (íj általános képietű vegyüieteket ékítve elő, ahol az R3 és R:i csoportok jelentése azonos· a fentiekben az (1) általános- képletö vegyület definícióiéban megadottakkal.
Azok a vegyöletek, amelyek azonosak az IL általános képietű vegyietekkel, de amelyek megtartják nitrogénvédö csoportjaikat a technika állásából jót Ismert BaeyerVühnger eljárások sikeímaxasaval alakíthatók a megfelelő O-acd heiyettesdeh vegyöietekke, azaz olyan vegyöfetekké, ahol az: IL. általános képletö vegyület -C(“Ö}R'S csoportja helyeit Ö-C(~O)R':s csoport van jelen. Az: eljárás eredményeként kapott vegyöletek részlegesen hidrciizálhatök, ahogyan az a 35. kiviteli példában Is szerepei, a megfelelő- hídroxíhelyeftesitett vegyüieteket állítva ele, amelyekét azután á megfelelő alkoxl helyettesített vegyüieteket eibálhtése céljából alkOezünk, Ezek az O-acll: helyettesített vegyületek felhasználhatók, különbözőféleképpen helyettesített benzloxazolck előállítására >s, ahogyan az a 36. kivitől· példában is szerepel,
A ló, reakctevázlaron azoknak az (1) általános képietű vegyületeknek az előállításai szolgáló eljárásokat szemléltetettek, ahol a képletben ja) R' jelentése hidrogénatom ás R* jelentése kióratom; (fej R: jelentése hidrogénatom ée te jelentése otenöesopcrt; (oj R5 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése emlneosopert; valamint (d) R' jelentése bidregénatorn és R3 jelentése R^Cf-OjNtH}- csoport:. Ezeket a. vegyüieteket a 10, reakcióvázlaton egyenként IM, IN, IP és IQ megjelölésekkel szerepeltetjük,
Az IM képletö: vegyületet a ÍX‘ képletö vegyüfetböí álltthatjük ele dlazőntem ső képzési reakció ötjén, példáéi alkéilíém-nlthííei és erős vizes ásványi savval (például hídrogén·kiodddei, kénsawel, hidregén-bromlddal) végzett kezeléssel és azt követően olyan rszhalogenld sóval, mint a réz(í)-klond történő reagáItatással. Ezután a fentiekben Ismerteted nitrogénvédö csoport eltávolítás! módszerekkel a kíván Övi képletö vegyüíethez jutónk. A technika áíiássoőí ismert és a gyakorlatban alkalmazott egyéb lehetséges óiazónrum só képzési eljárások Is alkalmazhatok. Az ismertetett reakciót áltáléban körülbelül 0 te és kóákbeiöl 5G te közötti hőmérsékleten, előnyösen körüifeeíöi 50 te-on körülbelül 15 perc és 1 óra közötti Ideig végezzük,
A fentiek szerint eiöátiított diazónlum sőt vizes közegben: káítem-jodlddef reagáltatva analóg lodld származékot, kapunk, ezt a reakciót általában körülbelül 0 '°C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőfokom előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten hajtluk végre:. A kapott vegyüietet vegy ennek analóg N-terc-butlhkarbönát védett formáját használhatjuk fél a megfelelő olaneszármazék előállítására réz(i)-clanlödai és nátrlum-clanlddsl történő reagélfetás ötjén oldószerként OfdR-f, R,N-dimwt!i“prop!bkarbamldot (DMPÜJ vagy OMRÖ-t, előnyösen öblR-mt használva fel körülbelül SS <;C és körülbelül ISOö X közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül ISO C-os hőmérsékleten. A fentiekben Ismertetett módon történő nkrogénvédc csoport eltávolítással a kívánt ltd képietü vegyülethez jutunk,
A. fentiekben Ismertetett jodia származék arra Is alkalmas, hegy különböze egyéb olyan helyettesítőket, mint az árucsoport, acetllénesoporí és vlnll csoport, éppúgy, mint a megfelelő karbonil észterek és amidok, kapcsoljunk hozza olyan a technika állásából Ismert palládium és nikkel katalizátor jelenlétében végzett eljárásokkal, mint a Rock, Suzuki és Stíllé kapcsolások és Réck féle karbonilezési reakciók,
A IX* képietö vegyület oltrogénvédö csoportjának eltávolításával a kívánt IP képietö vegyület hoz jutunk.
A. IX* képletű vegyüietet a fentiekben ismertetett eljárások atka lm ázásával R; AöÖCI általános képietü vagy (R' COpO általános kepletu aollosopon tanaimö reagenssel reagáltatjük, majd a nltrogénvédö csoportot eltávolítjuk és Ily módon IQ általános képlete vegyülethez jutunk.. Hasonló módon a védett amint R^SO^X általános képletű savanhldnddei reagáitatva, ahol a képletben X jelentése klöratom vagy brömatom, majd a reakclőtermék nitrogénvédo csoportját eltávoHtva a megfelelő szdfonamid származékhoz jutunk
A jelen leírásban ismertetett eljárásokban arnlnvédő csoportokként megfelelő egyéb alternatív csoportok a -COCP3, -COCCk, -CGOCt-RCCk, -CÖO(1~6 szénatomszámö alkil) és -OOÖCRsCy-W. Ezek a csoportok az Itt leirt körülmények között stabilak és a T, W. Greene léte Troteetive Grcups in örganle Synthesis című könyvben Ismertetett módszerekkel eltávoilthatök.
Valamennyi fentiekben: Ismertetett vagy az 1--10, reakclővaziatokon szemléltetett kémiai reakció végrehajtása során, ha azt másképpen nem jelezzük, az alkalmazott nyomás nem kritikus, A körülbelül 0.5 x 10 Re és körülbelül 5 x 10 Ra között! nyomás élteiében elfogadható, az egyszerűség kedvéért a környezet! nyomás, azaz körülbelül 1 x 10 5 Ra nyomás előnyös.
Az (h általános képletű vegyületek és azok gyögyszerészetileg elfogadható sói (az alábbiakban aktív hatóanyag vegyületek) szájon át, bőrön keresztül (pl., tapaszok használatával), orron keresztül, nyelv alatt, végcélén keresztül, parenterális módon vagy helyileg adhatók be. A bőrön keresztül és a szájon át történő adagolási formák előnyösek.. Ezeket a vegyületeket legkívánatosabb naponta legalább Ό.25 mg és legfeljebb 1500 mg, előnyösen körülbelül naponta 5.25 rng és körülbéiul 600 mg közötti, dözsshan adagolni napomé egyszer vagy a nap folyamán elosztva, bár a öczm adagolási rendszer változása szükségszerűen a kezeit -alany test tömegétől és állapotától és különösen ez adagolás módjétöl függően alakul. Mindamellett legkívánatosabb a körülbelül 0,01 mg/test tömeg kg/nap és körülbelül 10 mg/tesf tömeg kg/nap tartományba eső dózis szint alkalmazása, kündazonakal a dozss adagolási rendszer változása függhet a kezek személyek test tömegétől és állapotától és azok gyógyszerre adott egyedi válaszreakcióitól éppúgy, mint a választott gyógyszer-kiszerelési forma: típustól es a sorra kerülő adagolás időtartamától és a kezelési Idő hosszától. Héhány esetben a fent említett tartomány alsó határa alatti dózis szintek Is lehetnek több, mint elégségesek, miközben más esetekben pediíg; a még magasabb dózis szintek is alkalmazhatok bármely káros mellékhatás nélkül feltéve, ha ezek a nagyobb dózisok a nap folyamán először néhány kisebb dózisra felosztva karolnék beadásra.
Az: aktív hatóanyag vegyületeket adagolhatjuk önmagukban: vagy gyogyszerászetüeg elfogadható hordozókkal vagy oldószerekkel együtt az előzőekben jelzett néhány adagolás* módi bármelyike szerint. Közelebbről az aktív hatóanyag vegyületek a különböző dózis kiszerelési formák széles választékéban beadhatók, példán! különböző gyógyszerészetüeg elfogadható inért hordozőanyagokkai eiegyíthetök tabletták, kapszulák, transzdermáiis tapaszok, szögletes cukorkák, drazsék, kemény cukorkák, porok, sgrayk, krémek, balzsamok, kúpok, zselék, paszták, testápolók, kenőcsök, vizes szaszpenziok, Injekció oldatok, etlxhek, szirupok és ehhez hasonlók formájában. A hordozóanyagok soréba tartóznák a szilárd oldószerek vagy töltőanyagok, steril vizes közegek es a különféle nem mérgező szerves oldószerek. Emellett a szájon át adagolható gyógyszerkészítmények megfelelő módon édeslthetők és/vagy Izesifhefök. Általában ezekben a dózis kiszerelési tonnákban az aktív vegyületek ö.ö tömeg % és körülbelül 7Ö tömeg % közötti tartományba eső koncentrációban vannak jelen.
' mm k ' ό 'α» > χ , 'v ' Oxc a mikrokristályos cellulóz, nátnnncltrát, kalcium-karbonát, dlkalclum-foszfát és glicln, különböző olyan szétesést elősegítő adalékanyagokkal, mint 0 keményítő (előnyösen gabona, burgonya vagy tápióka keményítő), aíginsav és bizonyos komplex szilikáfok. valamint olyan szemcse megkötő anyagokkal, mint a polivlníi-plrrolldon, szukróz, zselatin és akákla együtt tartalmaző tabletták alkalmazhatók. Emellett tabieffázási célokra felhasználhatók olyan síkos itőszerek, mint a magnézlum-szfearál, a náínuamlacrii-szutfst és a tulkom, Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók zselatin kapszulák töltőanyagaiként, ebben az összefüggésben előnyös anyagok, sorába tartozik a Iaktőz vagy tejcukor éppúgy, mint a nagy molekuíátömegü polletliéngílkolok. Amikor a szájon át történő adagoláshoz vszes szuszpenzék és/vagy ehzlrek kívánatosak, az aktív hatóanyag összetevőt olyan oldószerekkel együtt, mint a víz, az etanol, a propi lé ngükoi, glicerin és ezek:
különböző keverékei, különféle édesítő és/vagy ízesítő szerekkel szsnezö anyagckkai és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáiő: szerekkel elegyíthetjük.
A parenterálís adagolás céljára az aktív hatóanyag vegyület vagy szezám mag olajos ο ' x ' -ν ' χ, m* c v , 'rt >. k X , c ΐ megfelelőképpen pofferexm kell (előnyösen a pH nagyobb, mint ő), ha szükséges, emellett a folyékony oldószert először Izoténlássá tesszük. Ezek az oldotok Intravénás Injekciók céljára megfelelőek. .Az olajos oldatok alkalmasak. Iníraartlkutárts (ízületen belüli), intramuszkPláhs (izomba adott) és szubkután (bőr alá adott) tníekoiő céljára. Az összes Ilyen: oldat elkészítésére steril körülmények között körűi $or éa szakember által a technika állásából jól
Ismert standom gyógyszerészeti technikákkal hamar elkészíthetők, lehetséges az aktív hatóanyag vegyületeket helyileg is adagolni, erre a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően krémek, tapaszok, zselék,: gélek, paszták, kenőcsök és ehhez hasonlók alkalmazásával kerül ser.
ilMüldglehézsgáiat
Annak vizsgálatéra és igazoláséra, hogy a találmány szerinti aktív hatóanyag vegyületek képesek a nikotin specifikus -agyi receptor helyekhez kapcsolódáséi elnyomni, ez alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokat használtok fel (szuppresszlős képesség vizsgálatok), amelyek e Upp-eiío, RM. and Fernsndes, K.G. ím The Binding efL-bHINIcctlne te a Slngíe E-lass of.Hlph-Affinlty S-tes m Rét Bra-n Membrános, Afo/ecu/ar Pőanm., 29, -/-/854 (lübej) és Andersen, D. d, and Arneric, S, R (ίη.,ΝίΡΟύηΐο Receptor Binding oi /W European ,/ Pharm, 253,
281-87 (1904)1 -fodelm! helyeken leld eljérásők módosított változatai.
Sálié
200 - 300 gramm test mmegu mm Sprague-DaMey patkányokat tChades Elver Láb.) csoportosén íeiíüggeszmit rozsdamentes acél dmt ketrecekben tartottunk és azok számára 12 óra Uiágos/12 éra sötét periódusokat biztosítottunk (reggel 7 éra és este 7 éra közötti Időszakok). Az állatok annyi Purina patkány eledelt és vizet kaptak amennyire csak szükségük veit,
A patkányokat lefejezéssel megöltök. Az agyakat a lefejezés után azonnal eéU'.o róttuk Néhány modcsőásssi a ser, mentmano-at a ssn sco^eöm mppmlc PAI anc Fernendes, KG őfö/ecu/ar Rbn,umaco/.. 29. 448-454 (19S61 irodalmi helyen Ismertetett módszer szánni választottuk el. A teljes agy állományt eitávolítoftuk, jéghideg pufferrel mostuk és 0 “C-os hőmérsékleten tö ténégatrész (w/v) púderben Bdnkmann Polytron5M alkalmazásával. δ-os (okozaton 30 másodpercen keresztül homogenizáltok. Az alkalmazott pufiét szdőahémérsékiemn uö mmélns 7.5 pH értékű Tris HCi-böl óik, A homogenizátumoi oentnfugálással (10 pete, 50,000 ;< g; 0 - 4 XI) ülepítettük. A loiülószé túszt leöntöttük és a sejt membránokat Poiytton-nai óvatosan újra szuszpendáituk, majd Ismételten centrifugáltuk (10 pere; 50,000 x g; 0 - 4 X). A második céhinfogálási követően a membránokat 1,0 grsmm/iöO ml koncentrációban a vizsgálati púderben újra szuszpendáituk, A standard vizsgálati púder összetétele 50 mmöi Tris HCI, 120 mmól NaCI., 3 mmöi f03l, 2 mmöl MöCn, 2 mmöi CaCÓ, pH értéke szobahőmérsékleten 7,4 volt.
A rutin vizsgálatokat horeszikkái üveg teszt kémcsövekben hajtottuk végre. A vizsgálati: elegy jellegzetesen 0.9 mg membrán fanégét tartalmazott 1.0 ml végső inkubációs térfogatban. Három kémesé sorozatot készítettünk, ahol minden sorozatban a kémcsövek S0 Al tiszta vivőanyagot (kezeletlen kontroll) vagy tesztelt vegyüiet oldatot tartalmaztak, Minden egyes kémcsőbe 200 Al vizsgálati pufferben oldott pRI-nikebm töltöttünk, amelyet 750 Ai membrán oldat hozzáadása követed Végső nikotin koneentrácfoját tekintve oldat minden: kémcsőben 0.9 nmófos volt. A cózm végső koncentrációja a kezeletlen kantról oldatban lAArnél volt. Az -cementes vizet tartalmazd vivőanyag 50 ml vízből és 30: Al YN-os ecetsávből állt. A vlveanyagban feloldottuk a tesztelt vegyületet és a eifizlni, A vizsgálati: eljárást a membrán szuszpenzmnak a kémcső tartalmához való hozzáadását követően: kevertetéssel indítottuk, A mintákat 0 - 4 CC közötti hőmérséklet tartományban jéggel összerázott viz fürdőben inkubáituk. Az inkubációt vákuum alatt Whafman GF/8™ üvegszálas szűrökön Brand:el'i:M sokszorosan elágazó szövet begyűjtő alkalmazásával: végzett gyors szűréssel fejeztük be. A vizsgálati elegy kiinduló szűrősét követően a szűröket kétszer (egyenként ö Al) jéghideg vizsgálati púderrel mostuk. A szűröket ezután számláló kémcsövekbe vittük és mielőtt radioaktivitás mérésnek vetettük vélné álé 20 mi Ready Safera (Beokmam oldattal erőteljesen elkevertük A mintákat LKB Wallach RackbetaT&; folyadék szcinfllléclés számlálóiban 40 - öö % hatásossággal számláltuk., M-ndun egyos mérés esetében hémm párhuzamos meghatárezást végeztünk,
Számítások
A membrán specifikus kötés (C) a csak vivőanyagot tártál,meze minták és a membrán: között létrejövő összes kötés (A), valamint e membránt és citlzlnt tartalmazó mintákban létrejőve nem specifikus kötések (Bt Különbségé,
Specifikus kötés ~ (Cj -- (A) ~ (B)
A tesztelt notoamuc \egvuim spe-tömue mw -,F' « lesnek hamum tg vecxulet jelenlétében létrejövő összes kötés (D) és a nem specifikus kötések (B) különbsége, azaz (E)MDWBj.
% Inhlblciö ~ (1 x Ίθθ
A fenő vizsgálatok elvégzésekor a vizsgált találmány szerinti vegyületek esetében kevesebb, mini W C möloa koncentráció mellett kaptunk IGSo értékeket.
Az alábbiakban ismertetésre kerülő kiviteli példák az oltalmi kör korlátozásának szándéka nélkül a találmány szeműt megoldás szemléltetésére szolgálnak.
Kiveti 0Í«ta t, {referencia} Példa .ifoAZAjEOKLtmirte
A) 1,4'DlhldmM ,4-mefeno-naftailn (Részlegesen vagy teljesen e Wlttlg, G.; Knauss, £, Chem. Ser, 1958, 94, 693. b), Mar, D.J.; Siothers, J.S., Geo. ,1. Chem, 1983, 7f, 1290 iroda lm! forrás alapján.)
36,5 gramm magnézium forgácsból: os 250 ml vízmentes tetrahidraíraónhől készült (1.5 mólos} oldatét ogy 250 ml-es nltregéngáz áram bevezetéshez osőesaftakozással ellátott nem kiegyenlítő adagoló tölcsérrel, mechanikai követövei éa nlfrogéngáz áraim bevezetéshez osoesatlakozássai ellátott hatékony kondom? nutóvei felszerel* száraz 2 literes 3 nyakú gembiomblkban kevehettönk A lombik tartalmat kevertettux és ekávellthato hltokopeny segítségévei reflex hőmérsékletig melegítettük. 2 gramm 2-finor-brém-benzelt, majd I ml Síkos etil-megnézium-bromioot adtunk hozzá (THF-ben oldott EtMgBr), Az adagoló tölcsért az Org. őyn. Got ttot, V, 414-416 Irodalmi forrás alapján előállított 94.4 gramm (1.43 mmöi) dklopentadlénböl és 259 gramm (1.43 mmöi) Prém-fiuor-benzolből álló eleggyel töltöttük meg, amelyet 0 X-os hőmérsékleten egy külön lombikban jeges fürdőiben tartottunk és ez adagoló tölcsérbe kandién keresztül továbbítottunk. A reakció elindításának elősegítésére az ismertetett elegyet kis {-<1 ml-es) adagokban GA-szer) vezettük be, '1(5 perccel ezután, hegy a reakciót elindítottuk thöfellOdés, pára lecsapódás) a mtököpenyt oltévoiitcttuk. majd az. adagoló tölcsér tartalmát olyan sebességgel csepegtettük hozzá (1,5 órán keresztül), begy ez elegy refiux hőmérsékletű maradjon. A fütokopenyt visszahelyeztük és az elegyet visszafolyó hűtő alatt 1.3 őrén keresztül forraltuk (Vékonyréteg: krcmatcgráéa (T1C) Ríó,37f
A reakoiőeiegyet szobahőmérsékletre lehütöttük és a kémlel reakciót 500 ml víz, majd 209 mi 1 N-os sósav oldat hozzáadásával elfojtottuk (hidrogén gaz fejlődés a megmaradt fog következtében). Az elegyhez azután a szilárd anyagok feloldására -40 mi tömény sósav oldatot adtunk. Az eőegoiás/reakclö elfojtás Időtartama összesen -1 óra, 300 ml telített vizes nátríum-klorid (NaCi) oldatot adtunk hozzá és a termékét 4.x-256 ml hexánokkal extraháltak mindeddig, amíg káiium-permanganát (KMnO4 aktív termék már nem maradt benne. Az egyesített szerves fázist 250 ml telített vizes náttmm-hldrogénkarixmét oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött megszorítottuk és -209 gramm olajos maradékig betömény(tettük, A maradékot 78-83 X-os hőmérsékleten (1.9999 χ 103 Re nyomáson) iedeszttlláiiuk 131 gramm fermékot állítva elő (04 %-os kitermelés), (Egy másik lehetséges feldolgozási mőd a
Pleeer and Résén Vei. 1, Reagente tor Organio Synthesis, WOoy. NY., NY.; 1967 irodaimi forma 419.. oldalán kerül ismertetésre,)
B) (VanRneenen, V.; Cha, Hartlev. W. Irt, Örg. Syn. 1986, ő, 342, irodalmi forrás alapján a neakcloelegy feldolgozási eljárása és az ÖsO,4 minőségének kivételével.)
Egy nitrogéngáz áram bevezetéshez csőosatiakozássai ás mechanikai keverőve! ellátott 2 literes 3 nyakó gömólomőlkhan 79,5 gramm (589 mmol) 1,4“dlhlörö-1,4~metandnaftafint 899 ml acetont, 109 ml vizet és 97,ő gramm (676 mmól) :N-metlLmerté!ln~H-oxldöt kevertünk össze. Ehhez az eiegyhez azután 1,48 mmol (9,28 mól %) ozmíum-fetrexldot (QsCfo) adtunk (15 ml 15 mól %-os fam-butanoios oldat), majd: a kapott elegyet erőteljesen ksvertettOk. 69 óra elteltével: a reakcióé lég vet leszűrtük ös a fehér terméket aoetonnaf átöőlltettük és levegőn megszárltcftuk (Ily módon 60,9 gramm termékhez jutottunk). Az anya fügét olajos szilárd maradékig beföményltehült a képed anyagot eoétónnaf porlfottük, leszűrtük és: eeetonnai áteblfteftük 27.4 gramm, összesen 88,3 gramm terméket állítva elő (89 %-os kitermelés).
(TLC 66 % EtÖAc/höxán R:; - 9.5),
O.pz: 178-177.5 X.
£11%8οηζΙΜ^Μ%ί^^
(.Aődel-fosgld:, A, F.;: Camoo, K, G.; Harrls, 8, O.; Maryanofí, C, Az Shah, R. D. u. Org. Chem. 1966, 84, 3849; and Mezzooobl, P, H.; Stahly, 8. C, 9. htod. Chem, 1978, 22, 455, irodaim! forrás alapján.) literes gőmblemhlkban nitrogéngáz atmoszférában körülbelül 10 °C~os hideg vizes fürdőben 49 gramm (227.3 mmol) 1,2,3:4;'tetranid:ro-l,4-metano-nafta!in-2,3-dlo!t 1950 ml vízben és 420 ml 'LŰ-dlkiér-elénban elkevertünk. Ehhez az eiegyhez 51 gramm (239 mmöi) eáihem'pariodáfot (Nelö,,) és 50 mg tbetlkbenzikammömom-kfondot (EgOnNCt) adtunk. A kapott eiegyet 1 őrén kérésziül keveríeítük (enyhe kezdeti hófejtödés), majd: a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist 200 mi DCIE-ve! extraháltak. Az elkülönített szerves fázist 4 x 209 ml vízzel mostak (illetve addig, amíg a vizes mosófolyadékban keményltődodiö reakció megfigyelhető volt). majd: gyapot dugón keresztül megszorítottuk. Ehhez azután 25.5 gramm <236,0 rnmöl) benzlkamlnt adtunk hozzá es az elegyet 2 percig keverteftük, majd azonnal megkezdte es amehmhhan mmenmetí mpm.md· .k'efox>'bera:'?dndez CioHEhOAfo DCEt történő adagolását és az adagolás 10 percig tartott,
Egy küldh 2 literes: gömólomblkban nitrogéngáz atmoszféra alatt mágneses keverővei
800 ml DCE-ben 154 gramm (01727 mmol) NaH8(OAó)rSt kevertünk el 0 X-ös hőmérsékleten (jeges fürdőben). Ehhez ez eiegyhez adagoltuk azután késedelem nélkül 10 percen kérésziül a fenti elegyel miután a disidebldel. és az amint elkevertük A kapott narancssárga színű elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni és 30 ~ 60 percen keresztül kevertettük.
A kémiai reakciót körülbelül 300 ml telített nátrium-karbonét (NajCCA) oldat hozzáadáséval, műszer óvatosan majd 1 őrén keresztül kevertetve elfojtottuk ψΗ ~ 9) A fázisokat elválasztódok és a vetés fázist 2 x 300 mi meHénklonddal extraháltuk A szemes fázist 200 ml telked vizes natrium-klond (NaQ) oldattal mostuk, gyapot dogén keresztel \/\ ' v ' k' s ' ΐ V OS ' * \\ \ ' „ ' > , , ' ' ' V mennyiségű EpO-ban feloldottak és szilfelunooxid tölteten keresztül (7,62: om x. 10,16 cm) ió % etllacetét (EtOAc)jhexanek * 1 % 37 %-os vizes ammonium-hidroxid oldat íNI-pOR) eleggyel előéltük eltűntetve az elegy vörös alapszínét. Az elegy betoményíléséval 43,5 gramm (194.8: mmól) világos sárga színű olajat kaptunk (85.7 %-os kitermelés).
(TLC 10 % EtOAc/hexán Rf 0,75) 'H NMR (400 MHz, CDCM u 7.16 (m, ?M), 0.30: (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.08 (m, 2HT 2,80 (cl, J ~ 9,5 Hz, 2H), 2.42 (d, 0 ~ g.S Hz, 2H), 2,2? (m, IHj, 1,8? (d, J - 10,0 Hz, IH). AFCI MS m/é 250,3 [{M * If),
Dllö%zadneiídol%2^^ (Ennek alternatív szintézisét lásd a Mazzocchl, P, H.; Stahly, 8. C, Á Med, Chem. 1070, 22, 455, Irodalmi helyen.) ?0.65 gramm (284 mmol) fö“PenzihiO-nza'tncsklo(6.31.ö'idndeka-2(7).3,5-tnént 250 ml etílacelatban elkevertünk, es az elegyet lassú hűtéssel (jeges fürdőben) 1.03 mól ekvivalens 3N~es HCi - EtOAc eleggyel kezeltük. Á kapott csapadékot leszúrtuk és ettlacelátial leöblítettük.. A szilárd összetevőket 250 mi mehiatknholban Parr-féle iomblkbarvpalackban leleldottnk. Ehhez az oldathoz azután 7 gramm 20 tömeg %-os széohordozós Pó(ÖH)-~oi adtunk és az elegyet 3,448 - 10y Pa - 2,758 x 10' Pe nyomású hldrogénoázzai rázatluk 24 órán keresztül vagy addig, amíg a TLC vizsgálat alapján az indokolt volt. A reakolóelegyet Cellte tölteten keresztül leszűrtök és olajos szilárd maradékig beróménydeduk, Ezután metanollal háromszor azeofrop desztillációsnak vetettük alá és a kapod maradékot acemnna! porítottak, eslétermi (EeO) kezeltük a termeket csapadék formájában nyerve ki, amelyet leszűrtünk. Az anyalúgokai betöménydettük és egy második kezeléssel 48,95 gramm (281 mmöb piszkos fehér színű szilárd anyaghoz jutottunk (88 %ms kitermelés), (TLC 1Ú % MeÖH/CrbCh (NbU) :R?Ú.2) ’M NMR (400 MHz, CDCh) 7 7,18 (m, 4Hj, 2,9? (m, 4H), 2.88 (d, d «· 12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, IH), 1,95 (d, J ~ 11.0 Hz. IH), AFCI MS eke 150,2 j(M n 1)2.
2, (referencia) Példa
4-FLUOR-10-AZ.A-TRiClKLOíe.3.1.Q; y)DODgKA-2(7),3>5-TRIÉN- HIDROKlÖRlD
A) Ö-Fiuor-IH-ölhfero-Tö-reetano-neftailu (Eísoh, J. dg Bürüsön., Η. E. 3. Arnen Chem. Soc. 1070, AS, 753-781, Peguetfe, L A..; CottreT D, Mc Snow, R. A. d. Ámen Chem, Som 1977, 22, 37.23-37:3:3. irodalmi forrás alapján,)
0,66 gramm (27.2 mmól) magnézium forgácsot 15 mi vízmentes tatrahidrofuránnal nltrogéngáz áram bevezetéshez, csöcsetiateással ellátott nem kiegyenlítő adagoló tölcsérrel, mágneses keverővei és nitrogéngáz áram bevezetéshez csöcsatlakozással éllátott hatékony kondenz hűtővel felszerelt lángon szárított 75 mi-os 3 nyakú gömbíomblkban kevertünk Össze, A lombik, tartalmát kevertettük és eltávolítható fufőköpeey segítségévei reflex hőmérsékletig melegítettük. 2 1 gramm difluor-brőm-benzolt,. majd 0,1 re! ŐN-os THFos eílFreagnézlem-bromld oldatot adtunk hozzá (THF-hen Oldott EtMgBr).. Az .adagoló tölcsért 1.71 gramm (25.9 mmől) ciklopentadiénhőt és 5.5 gramm (25.9 remél) 2,5'difíuürbróm-benzolbő! éllé eleggyei töltöttük meg. A. tölcsér tartalmát, kis adagokban (-0,2 re!) (- 4szer) vezettük be a reakció elindításának elősegítésére, 15 perccel azután, hogy a. reakciót elindítottuk (höfsjlődés,. pára lecsapódás) a fűtés olyan mértékben tartottuk fenn amennyire szükséges volt az adagoló tölcsér tartalmának hozzáadása során. A reakció elegyet visszafolyó hűtő eleit 1 órán keresztül forraltuk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttek és a kémiai reakciót 25 ml víz hozzáadáséval elfojtottuk,, majd 26 re! iN-os vizes sósav oldattal a szilárd Összetevőket feloldottuk. 35 re! telített vizes sósav oldatot adtunk hozzá és a terméket 4 x -25 re! hexánokkal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist 25 ml telített vizes nátnumhidrogén-karbonát oldattal mostuk, nátrium-szulfát. {N.aySO«} fölött reegszárlfottuk, szilíciumokid tölteten keresztül leszűrtük, hexánokkal áíésiiíeííük és olajos maradékig betöményltettük. Az. elegye! szilikagélen hexánokkal eluálva kromatografáítuk 785 reg olajos maradékot állítva elő (19 %-os kitermelés).
(TLC 50 %· hexán 1% 0,38)
M NMR (405 MHz, CDC!S) 7 7.10 (re, IH), 3,57 (8, 5 « 8.0 Hz, IH), 8.35 (br, s, 1H)S 3.78 (br s, IH), 6,59 (m, IH), 3,87 (br s, 2H), 2,32 (d, J ~7.0 Hz, IH), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, IH).
8) 5-Fluer-1.2,3,4'tetraüsdrg-1,4-rsetaue-ualtaha-2.3-eiol
585 reg (4,22 mmol) S-fluor-1 A-díhldro-l ,4~reeíano~n<día!!n és 599 reg (4,43 mmol) NreetlI-reorfolln-N-oxidot 50 re! aoeton és 5 re! víz elegyében kevertünk el. Ehhez az elegyhez
5.52 rereó! ösOrof adtunk (0.2 ml 2.5 tömeg %-os tero-butanötos oldat formájában), 72 óra elteltével 5 gramm fedzllt és 3 re! telített vizes náthum-hidrogénszulfit oldatét adtunk hozzá és a kapott elegyet 1 órán keresztül kevertettük. A flohzilt leszűrtük és a szűrietet betöményítettük kristályos terméket állítva elő, amelyet acetonns! porttottunk és leszűrtünk, az eljárás eredményeként §24 mg terméket kaptunk (S4 %-os kitermelés):, ’H NMR (400 MHz, CDClá) 7 7,10 (d, d ·- 6,0, 5.0 He, 1H),; 6,90 (dd, d 5,0, 2,3 Hz, IH),
6.75 (ddd, d « 5.0, 3,0, 2.3 Hz, IH), 3.79 (s, 2H), 3,13 (d,,! » 1.5 Hz, 2H), 2,22 (d, d « 10.9 Hz, IH), 1,92 (dd, d «' 10.0, 1,5 Hz, IH).
GCMS m/e 194 (M) \
C) W-3enzíM^^^^^^
524 mg (2.60 mmol) 6'?luor'fi2.3,4ttattabidro-1,4-metano--nattalin-2,3-dloif és 10 mg EttAiBnGköí 15 ml dlklöeetáe és 45 ml víz eiegyében erőteljesén elkevertük, majd az elegyet 0.503 gramm (2,32 mmél) nátdum-perjcdáttai kezeltük. 1.5 éra elteltével e fázisokat elválasztottuk és -a vizes tézist 2 x 20 ml DCE-vel extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat 4 x 20 mi vízzel mostak mindaddig, amíg a keméayltőgodldos papírral mer nem tapasztaltunk reakolét, majd 20 óit telített vizes nátridm-klödd oktatta! mostuk. A szerves fázist gyapot dugón keresztül megszárítotfuk. azután 0,305 ml (2.36 mmól) henzlbamínne) kezeltük és az elegyet 2 percig kevertettük, majd adagoló tölcsérbe vittük. Ezt az oldatot -10 percen keresztül adagoltok a 0 !>C-ös erőteljesen kevert 1.32 gramm (3.56 mmél) NsH8(OAojh4X4 és 50 mi DCE-bŐl álló eiegyhez. Miután ez adagolás befejeztük az elegyet hűtés nélkül 2 órán keresztül kevertettük. .Az elegyet 100 ml telített vizes nátnum-karbonét oldattal kezelve a kémlel reakciót elfojtottuk es az elegyet 1 órán át kevertettük, majd a raceok.m eivalaszieduk es o mzes fizest o \ ed m' CHg?i--ai e\zah.ttttÁ Az emessett szerves fázist 50 ml telített vizes HaCI oldattal mostak, gyepet dugón keresztül megszán'toftuk és betöményítettük. Az elegyet sziiikagéien kromatograláltak 520 mg olajat állítva eiö (60 %~os kitermelés), (TtC 2 % eceten/CHsCk Rs 0,40)
Ή NMR (400 MHz, CDCu) 2 7.18 (rn, IH), 6.66 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.86 (m, 2H). 2.76 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.69 (d, J ~ 10.5 Hz, IH),
D) 4-Fioor-10-aza Ahclk Iel6.,3,1,,0^ vdedeke:2(7):3,fittriémhldreklgdd
390 mg (1,461 mmol) 10-benzli-4--fluer-15-aza-tr;ciklo(6.3,1.0:Í'3dodeka-'2(7).3,5-tnent, 3.04 gramm (48.2 mmöl) smmöniam-formátot és 30 mg 10 tömeg %-os szénhordozós Pd(OH)-> katalizátort 50 ml métáméiban elegy siettünk és a kapott elegyet nitr'ogengáz atmoszférában 1.5 órán keresztül visszafolyó hütö alatt forraltuk. 1.0 gramm ammőnlumferrnátot adtunk hozzá és a visszafolyó hűtő alatti forralást 0.5 órán keresztül: folytattuk. A reakcióeiegyet Ceiite tölteten keresztül leszűrtük, amelyet metanollal öblítettünk. A szűrletet betöményítettük. A, kapott; maradékot 30 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal kezeltük és a terméket 3 x 25 ml meHénklonddal exttahéimk. A szemes fázist 50 mi telttett vizes nátrium-klobe oldate! mostuk, gyapot dogon kemsztö! megszádioituk és· betömény Ítéltük, A kapott maradékot 5 ml 2H-os HCI - MeöH eleggyel kezeltük, maid betcménylfettük és minimális mennyiségű metanolban feloldottuk és az oldatot EpO-al telítettük, Miután az elegyet IS órán kenssztül keverísttük, a fehér kristályokat szűréssel elválasztottuk és Ily módon 86 mg terméket kaptunk (28 %-os kitermelés).
(TLC 5 % Mo0H/CHsCb (ΝΗδ) R? 0,27) (szabad bázisra vonatkozó adatok)
Ή HMR (400 MHz, CDCij □ 7.06 (m, IH), 8.83 (m, 2H1, 2 88 (m, 4H), 2.61 (dd, 3 « 12,0 Hz, 2H), 2.37 (m, IH), 1.67 (d, J ~ 11.8 Hz, IH). ARC! MS m/e 176.2 i(M + 1)3. (HCI só) O.p.; 280-262 X
3, (referencia) Példa
A óim szennti vegyületet sz 1, és 2, kivitől! példákban ismertetett eljárásokká 1 állítottuk ele 2-f:!uor-S-metiibróm-benzöiuél kiindulva, (szabad bázisra vonatkozó adatok) 'H NMR (400 MHz, CDOR) 0 7.04 (d, 7,5 Hz, IH), 8.00 (s, IH), 6.03 (d, d -·7.5 Hz, IH),
2.08-2.00 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 2.82 (s, 3H), 1.87 (d, 3 ~ 11.5 Hz, 2H), ARC! MS nvfe 174,2 ((Μ 1)Ί, (HC! só) O.p,; 264-238 X
A C :41-,5FX ' HCI' 1/3 Hjö vegyület elem analízise,:
Számított; C, 63,44; H, 5,13; H, 5.10.
Talált; C. 58.73; H, 4.82: N, 5.15.
•4< (referencia) Példa
4-ΤΗΙΓΙΗΟΗ-ΜεΤΙΜ10-Α2Α'ΐΧΙΟΐΚΙΟ(5.3.ΤΟ&4ΡΟΡΕΚΑ-2(7),3,5χΗΙΕΗΧ1ΡΗΟί<ΙΟΗΙΡ (lásd Grunevvold G.l: Paradkar, V Mu Pazhencnavsky, 13.· Pleiss, MA. Sáli. DJ . Sdbel, Á.L; Reltz, TJ, AÖzgXóem. 1853, 48, 2321-2327. Gruneweid, G.L.; Markovioh, K.Mu Sáli DJ. AMedCóem, 1387,. 38, 2101-2208, irodalmlforrásokai)
A dm szennti vegyületet az 1. és 2. kivitel! példákban Ismertetett eljárásokkal állítottuk elő 2-fiuo?-54rlfluor-met!i-b?ém-benzoibói kiindulva, 'H HMR (430 MHz, CDSOD) 2 7.71 (s, IHi 7,84 (d, 0 ~ 8.6 Hz, IH), 7,57 (d, 4 ~ 8.0 Hz, IH). 3.46 (m, 4H), 3.21 (d, 0 ~ 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, IH), 2.16 (d, J - 11,5 Hz, IH), ARC) MS máé 228,2 ((M é 1Π, (HCI só) ö,pu 244-248 X
A CísHsXX · HCI' 1 73 Hjö vegyület elem analízise;
Számított: C, 52.44; H, 5.11; N, 5.18.
Talált: C, 53.77; H, 4.82; N. 5,18,
5. (referencia) Példa βοβΜβΒβΛ (Lásd Granewald, G,L; Merkovíck KAL; Sah, DJ. d, ?Vfed. Chem 1387, 30, 2191-320«. Irodalmi forrást,)
A cim szerinti vegyületet ez t és 2. kivitelt példákban ismertetett eljárásokkal állítottak elé 241aor-'8-tritioor-metithrém-éenzoioéi kiindulva.
Ή NMR JOŰ forfo. CD.GDI 7 09 ;$?, 2Ht 93 gm Ή) Ő.ŐS ibr s, to. 3 49-0.40 «η, OH'. 3,20 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2,10 (d, J ~ 11 ,5 Hz, IH). APCl MS rnte 228,2 «Μ * 1 f], (HCI só) G.pz 275-27? X
6. (referenciái Példa
3±tUQRH2'-A2Á-TRlCiKLGfo.3.1,023DODCRÁ--2(?lJ;5-TRiÉH4-nDROKLGRID
X 2>Dkfognjodfoepzfo (Roe.- AM; Sorton, R,A>; Wliley, G.L.; Baines,. M.W.·; Rasmossen, A.C. 3. éted, Chem. 1W8-, 11, 814-819. Tamborski, Co Soioskl, E, 3. Org. Crtam. 1988, 31, 740-749. Grunewakl., G. Lo Arrinotem H. So Barikét WJo Reitz, T, 3.; Ball, DJ. A éted, Chem. 1988, 29, 1972-1082.)
57.05 gramm 1,3-ditloor-benzolbói és 75 ml THF-böt étié 0,5 mólos oldatot adtok -78 X~os hőmérsékletű 200 ml n-botli-tltlumbői (2.5 mólos aldadhexánok 0,5 mólos oldat) és 500 ml THF-hői álló oldathoz nitrogéngáz atmoszféra elad. Az adagolást sebesség szabályozásával az elegy belső hőmérsékletét -70 X alatt tartottak. Az adagolás teljes időtartama -1/2 óra volt. Az Égy kapott zagyot további 1Z2 órán keresztül kevertettök, majd a diszperziót 126.9 gramm lödből és 306 ml ΤΗΡ-bői allé 9·. 8 mólos oldattal közöltök olyan sebességgel adagolva, hogy az elegy belső hőmérséklete -70 X alatt maradjon. A hozzáadás befejezését kővetően az elegyet hagytok szobahőmérsékletre melegedni és 100 ml vízzel, majd 100 ml 10- tömeg %-os vizes ΗοΧΧΗ oldattal kezeltük, majd kevertettök, A fázisokat elválasztottak és a vizes tézist 2 x 250 mi hexánokkal extraháltak. Az egyesített szerves fázist 100 mi 10 tömeg %-os vizes 'Na^Qs oldattal, 106 ml vízzel, majd 106 ml telített vizes NaCI oldattal mostok, nátrium-szálfái fölött (HaXCb) megszámolták, leszűrtük és betöményttetlök, Ily módon ez eljárás eredményeként 106,5 gramm sárga színű olajat kaptunk. Az ólaiét 133,3 Ra - 568,5 Pa nyomáson -80 X-os hőmérsékleten ledesztiliáltok
89.5 gramm halvány sárga színű olajat állítva elő (75 %-os kitermelés),
X NMR (400 MHz, CDCR) 3 7.30 im, IH), 6,87 (m, 2H). ÖCMS mfo 24W)
B) & RyarJ.
5,0 gramm (20,8 mmoi) 2,6-dlflooreóő-bodzolbök 2,07 gramm 31.3 mmői) olkfopentadiénbői ellő oldatot 0 X-os hőmérsékleten 70 ml groglt-éterben kevertedűnk altrogéngáz atmoszféra alatt, majd az elegyet 8.74· ml (21.8 mmól) 2.5 mólos hexános oldat) Febutlídltlurarnál kezeltük több, mint 10 percén kérésztől csepegtetve ezt az eíegyhez. A kémiai reakciót 15 pem ekehevei iN-os vszes sósav oldat hozzáadásaiéi ekopehuk és e kapott termékét 3 x §0 hexánokkal extraháltak. Az egyesitett szerves fázist 86 ml vízzel és 50 m. mséé \cres namt.mOnd o-dakm moskA es msw>e,'mitxsOst hxott JógSO'> megszorítottuk, leszűrtük és bepáraliuk. Szlíikegél kfematoorásás eljárással 1.5 gramm: olaj alakú termeket kaptunk (45 %-os kltérmalés), (TLC hexán Rf 9.55)
Tt NMR (400 MHz. CDCL) 7.08 (ddd, J - 7 0. 1.0 0.8 Hz IH), 8.05 (dód, 3 « 8.5, 8 3. 7 0 Hz, IH), 6.86 (br s, 2H), 8.72 (ded, 3 * 8.5, 8,3, 0,8 Hz, IH), 4.25 (br s, IH), 3.98 (br s IH),
2.38 ddd:, 3 «72,17,1.7 Hz, IH), 2.30 (ddd, 3 7.2, 1.7, Ab Hz, IH). GCMS mT 160 (Mi,
C) TTCCClűséze-6:c;klei6 C J 7L:Jpodyxy;,3(7(,3.;y:(ryy:y4ygr.pLkagc:
A cím szerinti vegyűletet a 2, kiviteli' példa 8), C) és 0) lépéseként Ismertetett eljárásokkal áiliföftuk ele 5~0m>r-1 pWíhidrö-1,4snetsno-neiíslínbél kiindulva.
SH NMR (400 MHz, CD3OD) c 7.36 (ddd, 3 - 8,3, 7,3. 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, 3 « 7.3 Hz, TH), 7.07 (t, 3 8.3 Hz, 1H). 3,62 (br s, IH), 3.42-3.30 (m, 3H), 3,21 (m. 2H), 2,38 (m, 1 Hl, 2.12 (d, 3 « 1 AS Hz, IH), APC1 MS m/e 178.4 j(M e ír j.
O.p . 269- 271 ;:C
7, (referenciái Példa
A) 1.119--44a-'frlciklp(8,3H,(Fjdpdeke:2(7X3ÁS^nC0Th^i4WHugéetangn
12.4 gramm (63.9 mmol:) 19'-aza-triciklo[0.3.1,0': íjdodeke-2(7),3,5trlén--hldrokiorld sót
209 ml métáén klorld ben elkevertünk Ezt {jeges (erdőben) lehütötluk és 12.85 gramm (180 mmól) piddinnei és 18.8 gramm ί 11 3 ml, 60 mmél) tdílusv-ecetsav anhldnddel kezeltük adagolótölcsérrel 10 percen át adagolva. 3 éra elteltével az oldatot 200 ml 0 5 N-os vizes sósav oldatra öntökük és á fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist 3 x 50 ml meillénklorlddai extraháltak, az egyesített szerves fázisokét 50 mi 0,5 H-os vizes sósav oldattál, 2 x 50 mi vízzel és 50 mi telített vizes nátrlura-'hldrogénkarbönát oldattal mostuk. Ezt az oldatot azután gyapot dugón kérésztől: megszáritottok, majd -3 % etíleeetáúai hígítottuk és 5.08 om vastag: szlliclum-oxid töltetén keresztül: -- 3% BOAe/CH-jCL eleggyei eluáiva leszűrték. Betéményltés étjén áttetsző olajhoz játékunk, amely fehér színű tűkrlstályokká alakult. Az eljárás eredményeként 15,35 gramm (89.2 mmól) termékhez jutottunk (94 %-os kitermelés). (TLC 36 % EtOAo/bexánok R,: 8.83)
Ί8 NMR (400 MHz, CD2Oö) G 7.18 (m, 4H), 4.20 (br < ű « 1:2,6 Hz, IH), 3.84 (br d, 0 ~ 12.6 Hz, 1 H}; 3,81 (dd, 0 12.6, 1.6 Hz, IH), 8.21 (br s, IH:), 3,10 (br s, IH), 3,10 (br d, d ~ 12.6
Hz, IH), 2.37 (m, IH), 1.92 (d, d 10.6 Hz, IH). GCMS mm 256 (MR.
G.p,: 67--68 ÖC (Coon, C.L; Bluoher, W.G.; HH, M.E, 2.0rg,Cóem, 1073. 26, 4243, irodalmi forrásban .ismertetőd eljárás alapján.)
2,4 ml (18.7 mmól) triduor-metónszuffonsavboi és 10 ml metilénkiorldböi álló oldathoz állandó keverés közben 0.63 ml (27.4 ml) -salétromsavat adagoltunk lassan fehér csapadékot képezve. 16 pere elteltével a .kapott elegyet -78 <!C-ra iehütöttük ée adagoló tölcsérből 15 mi meiílénklondban oldott 3.6 gramm (13.7 mmol) (16-eza-tnctklo{6,3.1,u:í'4dodeka-2(7)f3,5thén-104! )-2,2,zdnttuormtenont csepegtettünk hozzá 6 percen keresztül. A reakcióelegyet 76 :íC~os hőmérsékleten 30 percig keveriettük, majd 0 *C-ra melegítettük léi ée ezen a hófokon tartottak 1 órán keresztül A reakcióelegyet 100 gramm erőteljesen kevertetek jégre öntöttük. A fázisokat elválasztottuk ée e vizes fázist 3 x 30 mi metllénklorlddal extraháltak. Az elkülönített szerves tézist 3 x 30 ml vízzel mostuk. Az: egyesített szerves fázisokét 26 ml telített vizes nétrlum-hidrogénkerbonét oldattal (NaHCCAj ée 20 ml vízzel mostuk, majd gyapot dugón keresztül megszűntettük és narancssárga színű olajos maradékig betöményífeltök, amely állás közben megszilárdult (4 2 gramm szilárd anyag). Kromatográfiás eljárássá! 3.2 gramm tiszta szilárd kristályos anyaghoz juimtunk (76 %-os kitermelés), (TLC 30 % EiÖAemexan Rs 0.23)
Ή NMR (460 MHz, CDC1R 0 8.12 (br d, d ~ 8,0 Hz, IH), 8,08 (br s, IH), 7.37 (br d, J « 8,0 Hz. IH), 4.38 (br d, J * 12.6 Hz, IH), 3,84 (br d, 3 ~ 12.6 Hz, IH), 3.60 (dd, 3 ~ 12.6 Hz, IH), 3.43-3,36 (m, 2H), 3.18 (br d, 3 12,6 Hz, IH). 2.48 (m, IH), 2,07 (d, J ~ 10,8 Hz, IH).
GCMGm/eSOO (MR.
C) 44yjtroR 0-a^RrlclHgIG 3R .0;2idodeke22(7b8J2tdén2hkÁoklodd
132 mg (0.61 mmol) 1-(4-mtro-l8azatnciktoj6.3.l,03'6dodeka-2(7)!3;6-trlén-10-i!)2.2,2-'tdfjuor-etanont 166 mg (1.2:0 mmól) nátrium-karbonáttal (Na^CÖs) 3 ml metanol és 1 ml víz elegyében 76 *O~bS hőmérsékleten 13 órán keresztül kevertettünk. Az elegyet betőményitettük, vizet adtunk hozzá éa a terméket nietilénkieriddal extrahálmk. Az elkülönített szerves fázist 3 x 26 mi RN-os vizes sósav oldattal exfrabáltuk és a savas fázist a x 20 ml metllénklorlddal mostuk. A szerves fázist Na2CO3 hozzáadáséval pH - 10 érték eléréséig meglűgositoltuk és a terméket 3 x 30 ml metilénkioriddal extraháltak. A szerves fázist gyapot dugón keresztül megszérltottuk és olajos maradékig betöménylteítük, A maradékot azután metanolban faloldottuk és az oldatát IH-ns sósav - metanol eleggyel \ \ \ % -'mov a ο' ο \ ,. , \ '' ' rt' í ao \ '' ? ' < \ m m m\ < c \ \ nn ' a? e ' m -' ^o^e a-~ '5 ' \ ->? \ o , .° '•'«m m „ ' X %-os kitermelés;.
(TLC 5 % MeOHXHXb (HHS) % 0.-3B)
Ή NMR<400 MHz, DMSO-dH 0 8.21 (s, IH), 0.18 (dd, d ~ g,0, 2.0 Hz, IH), 7.59 íd, d ~ o Hz, IH), 3,43 (br s. 2H), 3.23 ím, 2H), 3.07 (dd, d - 13.0. 13.5 Hz. 2H), 2.24 ím, IH), 2,03 id. d “11,5 Hz, IH). APCI MS m/e205.1 feM-Mtl Q,p.: 205-270 X
8, (referencia) Példa
4AMlHO-lO-A2A-TFHCiKLO(6 3.1.0®4DODEKA-2í7;,3,5-TRIÉH-HiDROKbORID
550 mg (2.08 mmol) 4-nitro-1Ö-aza-tnolklof6.3,1,()/;jdodeka-2(7),3,5-triént 40 mi 1,4dloxánban elkevertünk és az elegyet 13 ml telített vizes nátrium-karbonát (HaXOs) oldattal kezeltük. Ehhez, ez: elegyhez azután 1,8 gramm (3.31 mmol) dt-tere-bütll-díkarbonaíot adtunk. Miután a makolealegyet 13 érán keresztül kevertettük 50 ml vízzel kezeltük, 4 x 30 ml metiiónkiehddal extraháltak, gyapot dugón keresztül megszárllottuk es olajos maradékig betöménykettők, Ily módon az síjárás eredményeként 550 mg termékhez jutottunk (01 %-os kitermelés),
Ezt ez 500 mg olajat (1,84 mmél) 30 ml metanolban feloldottuk, ez oldatot -50 mg 10 tömeg %-os szénhordozós palládium- katalizátorral kezeltük és 3,103 x 10® Ha nyomású híd rogéng azzal 1 érán keresztül hidrogéneztük. Az elegyet Xeirte rétegen keresztül leszűrtük és 337 mg áttetsző olajos maradékig betöményítettük (33 %-os kitermelés).
Ezt az 50 mg (0,13 mmol) olajat 3 ml 3H-os sósav - etilacatát elegyben 2 órán keresztül kevertettük, maid 25 mg fehér színű szilárd maradékig betöményítettük (58 %-os kitermelés),
Ή NMR (-400 MHz, OMSO~d% P 7.33-7.10 (3H), 3.80 (br s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.93 im, 2H),
2.13 ím, 2H), 1.93 (d, d «' Hl.5 Hz, ÍR). ARC) MS nX? 175.1 íjMXfj. O,pu 153-192 X
§., (-referencia) Példa
A't-(4~Am1n0'iü'aza-thc;Kie(6.3.l 0' ddnöeka-2í%.5,54nén-1ü-M-2%2-thfieor--etanon
2,0 gramm (5.55 mmol) i-fó-nitro-lö-aza-frlcikielp.B.I.Ö^'ddodeka-áfTlMm-thén-IOül)2,2,2-tdiluor-etanont 200 mg 10 tömeg %-os szénhordozós: palládium katalizátor jelenlétében metanolban 2,753 x 10® Ha nyomású hldrogéngazzel 1.5 érán keresztül hidrogéneztünk. Az elegyet Cetbe rétegen keresztül leszűrtük és 1.7 gramm sárga szína olajos maradékig belő menyi tettük.
iTLC 50 % EiOAc/hexán R? 8.27) 'H NMR (499 MHz, CDCp) 7 9.99 ím, IH), 8.84 (br s, IH), 8,5? (m, ÍR), 4.25 (m.; IH), 3.82. (mt. IH), 3,50 ím, IH), 3.17-3.0? (m, 3H), 2.35 (m. IH), 1 80 íd, u = 10,8 Hz, IH). GCMS rmé 270 i:Mf
B,N±l8JWgrgmeiil-1öm^
800 mg (3.14 mmol) 1-í4-am!no-19-azatrls!kiof8.3,1.o;i'jdodeka-2(7),3,5-thén-1Q-it)2.,2.:2-Vi0uor-stanont 5 ml mali lénk lóridban: elkevertünk és az oldatot 0.53 ml (3.78 mmól) iríeiti-aminnsí és 0.23 ml (3.2 mmöl) acetll-kíbnddai kezeltük, maid az elegyet 18 órán keresztül keverlettOk. Standard NaRCOrms feldolgozási eljárással olajos termékhez jefottunk. amelyet kromatográfiás eljárással tisztítottunk, Az eljárás eredményeként 880 mg: áttetsző olajat kaptunk (87 %-óá kitermelés), <50 % PtOAo/hexánok R? 0.28)
C Hi4zfHAzadnc;kieí3,3 1.92jdedeka-2(?73,8rtnen“4-1)-acetamsd^hjdreklghd
100 mg (0.82 romot) N-(1:0-thfluor-aeetli~1 ö-aza-tnciklo{8.3.1.Q<: jdodeka-2(7),3,5tr!én-4'il)~áöétámid:df 1:0 áll metanol és z ró; víz éisgyébén 78 mg (0.8.4 remél) náirfumkarbonáttal ilMaj-GéM) oldattal 70 G-os hőmérsékleten 18 érán kérésztől kevesen .mk Az elegyet ezután betöm ény kértük, vizet adtunk hozzá és a terméket etitacsiáttat extrabaltuk. Az elkülönített szerves fázist 3 x 20 ml ÍN-es vizes sósav oldattal extrahaltuk, majd a savas tézist: 2 x 20 ml ntllaeetéttal mostuk, A vizes fázist Νο,,ΟΟΑ hozzáadásával pH - 10 érték eléréséig meglúgesitettuk és a terméket 3 x 30 m; sfüaoetárta! extrahéiiuk. A szerves tézist (nátrium-szulfát:, Na^SO* fölött) megsxánloiiek es olajos maradékig beiömenyiíertük, Ezt az anyagot azután metánéiban feloldottuk ás 3 mi 8N-os sósav - eblasetát eleggyel kezeltük, betöméeyltetíük és MeORíEW elegybői áiknstáiyosHoltuk. Az eljárás eredményeként 40 mg szilárd termékhez jutottunk (50 % -es kitermelés), ?:H NMR (400 MHz, ÖMSÖ-dR 2 9.98 is, IH), 9.02 (br m, NH), 7,85 (s, 1H). 7.88 (br $, NH), 7,33 id, u 3.0 Hz, ÍH), 7.20 íd, d « 8.0 Hz, IH), 3,33 ím, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.13 ím, IH), 2.08 (s. 3H), 1.98 (d, J ~ 10.0 Hz, ÍR), APCl MS m/e 217,2 i(M-;-í fj
O pz 225-230 ftC
18.. Rétda
HfQROKtORtD
A. ΗΗίΟΗΓίΟροηΡίο^οόίΙΙΜίΜζο-ΐήρΙΗοίρ,Ο,ΙΜίρΙΟοΟοΗρ-^ΖΙ,Ο,οΟηόηΑϋΠ-ηο-ηοοίοηιΜ
833 mg (3-72 mmoi)
Irlén-é-iti-acefamldot és 1.1 gramm (2 72 mmoi) 2,4':bisz(4-mefoxi:4en:íl)-1,3~di:tia2,4'· dlteszfetán-zR-diszuiftdet (Iwesro reagens} W ml foluolban elegy deliünk és vtsszafolyé bibe alatt 1 6 órán keresztül forraltunk. Miután lahutöttük a reakcióelegyet étiiaeetáí/telitek vizes nátnum-hidrogénkarbonát oldat eleggyel feldolgoztuk. A szerves fázist nátrium-szulfát (Na?SÖ<) fölött megszorítottak, leszűrtük betoményltetiük és szittkagélen kromatografákuk 410 mg terméket állítva elő (44 %-os kitermelési (53 % EtöAc/hexánok fo 0.36)
B.6-Mel-l-ő4ia-7'l3-dlaza4euaclklof9.3.i.3'?lü l.lpentadakaXf.lO),3,p,34etreérehidroldoud
A fenti olajat és 360 mg (1.36 mmoi) 2,2,24hfluor-N:41ö-trifÍuer4ioacetll-43-azatdc1klo[6.3.1.Ch!')dodeka-2(7)!3,S-trién-4-!Í)-t!0acetsmidof lö ml metlíalkohol és 5 ml IH-os nétdurmhtdroxld oldat elegyéberr feloldottunk és az oldatot 172 gramm (6.23 roméi) ketlumférrielanid: (fohefCHá) és 10 ml vízből álla oldathoz adtuk. A kapott eiegyet azután 36 X-os hőmérsékleten lő órán: keresztül melegítettük, lehűtdttUk, majd: Petöményltettük és etllacotát/vfz eleggyel földolgoztuk. Ezt az anyagot 20 dioxánhen atka vártuk és a kapott oldatot őt) rnf vízzel kezeltük:, majd IMasCO3 hozzáadáséval pH értékét 13-re alti toltuk be. Ehhez azután 436 mg dt-terc-PutlI-dlkarhonátot adtunk és a, kapott eiegyet 16 érán keresztül keverfettük, A reakcióelegyet netöményíietfok, vízzel kezeltük ás meRénkionddal: extraháltuk. A terméket krömeiografáltuk (sziiíkagél, 30 % EtöAp/hexánok :fo 3,41) löt) mg olajat állítva alő,
A térit! terméket 3 oíI 3R~os sésav/efliaoetát eleggyel kezeltük és visszafolyó hűtő alatt Ίο percig forraltuk, majd szilárd maradékig beföméoyiteüek, amelyet melkénkíohdda! kétszer azeotröp deszfRéclönak vetettük alá Ezeket a szilárd anyagokat minimális mennyiségű melllalkoőofban feloldoáuk. majd EtsÖ-al telítettük és keverletink, A kapod 43 mg fehér színű kristályos pori szűréssel elválasztottuk (14 %-os kitermelés).
\\ t ' ' o v χ χ χ ? '
3.33 (rn, 2H), 3.24 (m. 2H), 3,02 (m, 2H), 2.76 Is, 3:H), 2.23 (rn, ÍR), 2.03 (d, 3 ~ 10.8 Hz. ÍR). ARC! MS öve 231.1 !(%·% }3. Ö,po 133-134 X
IX (referencia): Példa
4ΧΧ1:Ν:ΐτΗΟΜ:ΰ-'ΑΖΑΧΕΐεΐΙ40θ(3.,3.4..ö5iü0öEKA-2f?),3,5XRI.ÉH
A. 144,ő--D!nitro-lü-azafnciklolő.3J 3; 'jdpdeka--2f7).3,6-trsén-4u--;ll22'2-fhfluoratar;e·^ (Coen, €.:L; Blueher, W.G.; Hlíí, M.E. 2, öpy, Chem. 1073, 25,, 4243, Taniőa, H,; Isblfobl. R,;
irle. T.j Tsushíma, T, 3. Am. Chem. Sec, 1363, át, 431:2, irodalmi helyeken ismertetett eljárásuk alapján.) ml (9152.1 mmöl) tnftonrmetám-zufcnsavbél és 550 ml meííióokfeddbő! álló oldathoz állandó keverés közben 0 ’C-os hőmérsékleten lassan 1S.1 ml (450.0 mmól) salétromsavat adtunk fehér színé csapadékot képezve 10 nerc elteltével adagoló tölcsérből 300 ml metllénkiohdban oldott SÖ gramm: (103 rámolj IrtlO-aza-thctkíolS.S.I.02í]dodeka2(7),3,0-0100-1031)-2,2,2rtrtíiuor-eianoot csepegtettünk hozza 33 nercen keresztül. A reakclóeiegyel 0 4C-os hömérsék lato?'! 2 5 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül kevertettük. A reakciőelegyet ezután 5ő0 mi vízből és 400 gramm jégből álló, erőteljesen kevert eiegyhez adtuk A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist 3 v 300 ml metílénktohddai: visszaaxtrebáituk. A szerves fázisokat egyesítettük és 3 x 300 mi vízzel mostuk. Az egyesített szerves fázisokat 2: x 100: rní melílénklohddai Ismételten extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és 200 ml telített vizes nátnem-üldrogénkarbonál. oldattal és 200 mi vízzel mostuk, majd gyapot dugón keresztül rnegszárítoftuk és szilárd maradékig betöményítettük, A kapott anyagot etílacetát/hexánok eleggyei pontottuk piszkos: fehér színű szilárd anyagot állítva elő, amelyet leszűrtünk és mogszárítottunk, Az eljárás eredményeként 52 gramm (fői mmol) terméket kaptunk (77 %-os kitermelés). Az anyalugot kromaíograíáltük további 4.0 gramm terméket nyerve ki (Összesen 56,0 gramm termék (82,8 %-os kitermelés)).
(TLC S0 % BOAc/hexán R.· 0, 29)
Ή MfeR (400 MHz. CDCiö □ 7.77 (s, IH) 7.75 m. 1H), 4 39 (Őr rt, 3 13 0 Hz. 1Hj, 3,93 (bf
d. 3 13.0 Hz, ÍR), 3,39 (rt, 3 ~ 13.0 Hz, ÍR), 3,40 (br s, IH), 3.44 (br s, IH), 3,24 (br d, J
12.3 Hz, IH), 2.S3 {rn, IH), 2,14 (rt, 3 11,5 Hz, 1H). GCMS mfe 345 (fe)'
B. 4,5-D-nlhoHO-aza-tnolkloío.3.l <k Idodeka-zpyO.O-tnén
3,7 gramm {10.7 mmol) 1-{4,5-dlnltro-10-aza-theikioj3.3.1 .ö2'9rtodeks-2i7j,3,5-trlén19-11)-2,2,2-trifiuof-etaoont és 2.3 gramm (21,4 mmol) nátrium-karbonátot (HartXH) 50 mt metanol és 20 mi víz oldószer oiegybesi elegyítettünk, majd: a kapott: reakclöetegyet 13 érán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraltuk. A reakciéelogyet letsütoftük, oeteményltettük, vízzel kezeltük és 3 x 50 mi meíílénkionüdal extraháltak, majd pamut dugón kérésziül megezádtottok. fe-uíán ez elegyet hetöményitattuk, e maradékot kromatografáltuk 1.0 gramm barna színű szilárd anyagot állítva elő (71 %-os kitermelés), (TLC 5 % feeOHfCHXb {RHfe Rf 0.33)
4) NfeR <400 MHz, CDCk,) Π 7.39 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.11 (d, 3 ~ 12.0 Hz, 2H), 2.53 (m, IH), 2.07 (d, 3 « 11,0 Hz. IH) GCMS mm 249 (M)+
12> Példa
TETRAÉN-HIDROKLORID
A. éö-Cmkrg^lOmza-tdciklpleC.lThödodeka-zíZjCm-tnén-ló-kerppxijsav terc-butüészter
1.9 gramm (7,5 mmol) 4vOölnkro-1ö-aza-thciklo(5,3.1,0;:';ddodeka“2(7),3í5~trlént 75 ml Ifo-dtoxánhan: elkevertünk, majd a kapott oldatai lö ml telített vizes nátrium-karbonát (HayCÖs) oldattal kezeltük. Ebhez az eiegyhez 3,31 gramm (15,2 mmől) di-tero-butlidlkarbonétot adtunk, Miután 6 őrért keresztül kevertettük a reakcióelegyet 50 ml vízzel kezeltük és 4 x 25 ml etHacetáttal extraháltul nátrium-szulfát .(Nas:SO4) lelőtt megszántottuk, leszűrtük, betoményltettök és kromatograíáltuk 1 9 gramm terméket állítva elő <71 %-os kitermelés).
(TLC 30 % EtCAofhexán (NHfe fo 9,53)
Ή HMR (409 MHz, CDCI;g 7' 7.77 (br s. IH), 7.72 (br s, IH), 4.03 (rn, IH), 3.92 (m, IH), 3,39 (br s, IH), 3,27 (br s, IH), 3.25 (m, ÍR), 3.13 (m, IH), 2<45 (m, IH), 2,02 ,{d< J « 11,0 Hz, IH),
B- fomöíamlngMOmza-íémH^^
I 9 gmmm ,5 -m πη.ι'ι 4,5-.Η»νο- 19-.-..tm-TInje 3 ' )(1^9^1.3-27^2 5^00^-19kafooxiisav-tere-őutliésztert metanolban 3.103x 10s Pa nyomásé hidrogángázzal löö mg ÍÖ tömeg %-os szönhordozös palládium katalizátor alkalmazásával 1,5 órán keresztül hidrogéneztünk, A reakcléelagyat Callte tölteten keresztül leszűrtük es szilárd maradékig betöm ényltelfük, Az epres eredményeként 1.57 gramm: fehér szint) szilárd termékhez jutottunk.
IRC 6 % MeOH/CfoCb (NH7 fo 0.14)
C. %Me '' ' 13-tnaza-lefracikiof9.3.1 ,ΟΛ·'7Ο* öpantadeke-zílQIGT^-tatraén-l3MmsxOémcfelSÁbh χ άγ (A reakció körülményeket lásd a Segelsteln, B.E.; Chenard, 8.L.; Maccr, J.E,; Rost, R.J. íélrzheören Lelt 1993, 34, 1997. Irodalmi helyen.)
700 mg (2,42 mmol) 4,5-dlamtno-1 Ö-aza-f.rtdkio{5.3.1,9^ ?í)dodeka-2(7),3,5-élén-19karhoxllsav-tere-butllésztert 19 ml etanol és 1 ml eoetsav ©legyében oldottunk fel és sz oldatot 329 mg <2 42 mmói) l-efoxí-efilén-malöncmitrliiei kezeltük,. A kapott reakcióelegyet 60 R-os hőmérsékletre melegítettek fél és 13 érán: keresztül kevertettük, A reakcióelegyet iehütötiük, befomőny ítéltük, vízzel és telített vizes nálnam-karbonát oldattal (Na-CCg) kezeltük, majd 3 x 50 ml etHacetáttal extraháltak, majd nátrium-szulfát (NajSO.í) fölött megszárttöttuk, Szűrést és öeföményítést kővetően a maradékot kromatograféitok 247 mg barna színű szilárd terméket állítva elő (33 %-os kitermelés), (TLC 5 % MeOH/CH-Cb (Hl’H) fo 0.25)
D. 54ν·β1·07-·ρ?Όρίϊ-5;?,13-ΐ;ΐΩζη·';ο9'θοίχίθ!9.5.1.0' n> 0Λ ''lpanlaOeka'2H0),3,5,3-tetrseu-13feSÍfeSéiRay-terc-byNészter (A reakció körülményeket lásd a Pilarski, B Heöfg® Aan. Cbem. 1983, 1073, irodalmi •helyen.) mg (0.287) 5metll-5,7!13triazetetraolklo(9.3.1 .üs''9.04S)pentádeke-2( 10),3,5,8tetmén-l3-karboxllssv-tem-batllésztert 3 mi 50 tömeg: %-os vizes nátríum-hktroxid oldat és 1 rnl OkiSö eiegyéhen elkevertünk, majd: az elegyet 0.03 rnl (0.321 mmél) IgöO-propérrnal kezeltük. Ezt az elegyet 2 órán keresztül 40 te-os hőmérsékleten melegítettük, meló lahötöttuk, vízzel kezeltük és afílaeetáttal extraháltak A szerves fázist háremszer vízzel mostuk, nélnem-szuiíat (Na SO.I felölt megszárítottuk, leszűrtek es olajos meredekig öelömenyítettük. Áz eljárás eredményeként 90 mg (0.253 mmól) termékhez iotottunk, (TLC 5 % MeOH/CHsCh (HHs) R) ö. 15)
E orh^fltete2kdfkS;2J3rthszertetrac;klp(OÁJ,pk(ÓOtegentadaka-2iiu),.3,.o:8'tairaéo·hBsNodd mg (0.253 mmól) 8-:motíi-7-propil-5,7, t3-tríaza-teiree(klo:i9.3, 1 .03?!<í.03?!jpeatadeka·' 2(Íö),3í5.3-tefraéh-1:3-karóoxÍÍSavéérc-5otllesz:tert 5 ml 3N~os sósev/etllacetát elegyben oldottunk fel és sz oldatot 172 órán keresztül 100 te-os hőmérsékleten: melegítettük, Az elegyet lehütőttük. betemenyltottük és etllacetáttai zagyot képeztünk, majd a zagyot leszűrtük 25 mg teher színe szilárd terméket állítva elő (34 %-os kitermelés).
'H NMR (400 MHz, DMSÖ~dfe) 7 0.58 (s, NH), 7,01 (s, IH), 7.83 (hr m, IH), 7.74 (s, IH), 4,38 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,32 (m, 2H),: 3.10 <m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2.28 (rn, IH), 2.15 (d, J
11,0 Hz. IH), 1,85 (m, 2H), 8,07 (m, 3H).
O.p,: 147-150 te,
13. Példa
HiPROKLQRiP ' ' a, o, \m'' , ? \v om x,
MÖééter (A reakció körülményeket lásd Segeíatein, Β. E; Cóenard, B.E; Mscer, 3.E.; Rost, R.J, Tertahertron led. 1003,84, 1897, irodaiad helyen,)
1.0 gramm (3,45 mmol) 4,o-Dlamlno-10~aza-tnclklo(6,3.1,0';'2dedeke~2(7).3,S4nén lO-karboxilssv-fere-botiiesztert 10 ml etanol es 1 rnl ecetsav eiegyéhen oldottunk fel es a kapott oldatot 421 mg (3.45 romol) etoxi-rnotllőn-maienenitrlliel közöltük, Á kapod elegyet 80 te-ra melegítettük fel és 13 érán keresztül kovortettük. A roakcíöeiegyot lehütőttük, óeförnénylteitük, vízzel és telített vizes nátdarriksrbcnái (NsaCOs) oldattal kezeltük, majd 3 x 50: mi etllaooiáttal extrabákak és nátdüm-szuifét (Na^SCd? fölött megszániottek, Szűrést és botöményitést követően a kapott maradékot kromstögraíáltok, Az: eljárás eredményeként 580 mg barna színű szítára anyagot kaptunk (58· fö-os kitermelés), (TLC 5 %. MeOHt'CHaCb í NkN) IA 0.26)
B.teLAmIűaxaeetmdkjgífe3J,ífö;\fö^
Az S;?J34riszStetrpctkle(9.3,1,Ö<;!'\ö<5S}peeföéeke'2(1ö)!3<5,8-fötreén-l3kerböxiísevAsrctöfölíészter vegyületet' a 12. példa E eljárási lépésében ismertetett eljárással alakítóitok a cím szerinti vegyülétté.
\H NMR (400 MHz, iföö) 7 3.S5 (s, IH), 7.8? (s, 2H), 3.43 (br s, 2H)S 3.31 (d, 3 * 12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, d ~ 12.3 Hz, 2H), 2.30 (m, IH), 1.99 (d, d 11.5 Hz, IH).. ARC! MS mfö 29Ö..1 ΚΜΜΠ.
O.p,. > 250 ;'C
14. Példa
7-METIL-5.7J3-TRIA2A-TETRACÍKIGI9.3.1 <2 : 9-:HRENTADEKAGj 10),3 5.3-TE7RASNHjCRÖKLORID
A 12, példa D eljárási lépesében ismertetett eljárással alakítottuk az 37;134nazatetraclklol9.3.1 .ífö'Aü Hpeefödokaföflö),3,5G4s1raén-13-karboxilsev-tercbutil-észtert a cím szerinti vegyületté, a jód metános reakciót a védőcsoport eltávolítása kővette, ahogyan az a
12. példa E eljárási lépésében Ismertetésre kerül,
M NMR (490 MHz, W □ 8.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H>, 7.37 (s, IH), 3.94 (s, 3H), 3.43 (m: 2H), 3,33 (d, 4 12.2 Hz 2H), 3.14 (d, d 12,2 Hz, 2H), 2.34 (rn, 1H)( 2.03 (d, 3 « 11,3 Hz,
IH), ARC! MS m/e 214,2 pR-lfl tfö Földe
HIDROKLQRID
A 8~meíH~5,7,134riazaHetrécikíö(9.3. 1 0'^. 04'8]pentadeká<’2(10).3,5(3-tetraén-13karboxlisav-lerc-butliészter vegyületet a 12. példa E eljárási lépésében ismertetett eljárással alakítottuk a cím szerinti vegyületté.
NMR (409 MHz, DMSOfös) 3 9.40 (br m, NH), 77? (br m, NH), 770 (a, IH), 3,44 (m, 2H).
3.30 (m, 2H), 3.05 (br d, d ~ 4 tg Hz, 2H), 279 (s. 3H). 2.23 (m, IH), 2.19 (d, d - 10,3 Hz, IH), GCMSmfö213.3(MH.
18. Példa.
η,ί&Ι»Β:ί5^13:ΙΚ:ΑΖΑ3ΕΒΑα&ΟΚ131,ί;.’:!.0<ηΡΕΝΤΑΡΕΙ<Α--2Ο0),3,5;8.
ISSABtíADRCKiSBTO
A 12, példa D eljárási lépésében -ismertetett eljárással alakítottuk a 6metíi-5,?,13fdazá“tetrseiklo(9,3,1 ,öAA0;íf pentadeka--2( 1 ö),3,5,8-tetreén-13-karboxilsav-terc-bufilésztert á élni szerinti vegyületté, a jód metánon reakelöt a védöcsopbrt éltévelifása követte, ahogyan az a 12, példa E eljárást lépésében Ismertetésre karai, ’H NMR (400 MHz, ÖMSÖ-cA) E 9.32 (S> NH). 7,34 (s, IH), 7,82 (br rm 1H), 7,72 (s, IH), 3.60 (s< 3H), 3.45 (m, :2H), 3.28 ím, 2H)S 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (m, IH), 2,12 (d:, J ~ I tö Hz, IH). ARC! MS m/é 228.2 gM-Mfj. O,pn 225-230 *C.
17«. Példa
7-PRORiL-5,7H3-TR)A2A-TETRAC;RLOr0..3.1.0i;\0^1PEHTADEKA-2i10).8,5,0'· léIBAÉH,HIDROkLOR!D
A 12. példa D eljárási lépésében Ismertetett eljárással alakitoáuk az: 5,7,l3-tri:azatetraclklo(9.3,1,ö2,í,0Λ f pentadeka-2( 10),3,5,8-ietraén-1ö-karboxlisav-terc-butilészíert a dm szerinti vegyüietté, a jád-propános reakciót a védöcsopori eltávolítása követte, ahogyan az a
12. példa E eljárási lépésében Ismertetésre kerül, ;H NMR (400 MHz, DMSO-df 3 9.52 (s. IH), 9,46 (br s, NH). 7 97 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.03 (br rn, NH), 4.43 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.33 (rn, 2H), 3.08 ím, 2H). 2.28 (m, IH), 2,15 (d, 3 ~ 11.0 Hz. IH), 1.02 (m. 2H), 0.03 (m. 3H). APCl MS m/e 242.2 ((Mel fj.
Ö,p,' 170-171 HO (szublimáció).
15, Példa
7-8UTib-5.7H3-TRiAZA-TETRACIKlOÍ3.3.1.0z'f0^iiPSNTAD£KA-2«lCn.3,5;8-TETRÁÉNHlQROKLÖPiD
A. 4:8utsjamlnp-5-nltre-H0-azo-tnolk1o(8,8· 1 0'' 'lándoko-2(/),8,5nnen,-40Aarbox1isaeteS/Mészíer (A. reekciőkörüimonyekro vonatkozóan lásd Senskey, M:,D.; Braoshaw, J.D.: Tessier, C.A.:: Zoungs, W,.l Teánőeáron: 5ed, 1586, 36, 6217,)
600 mg (1,43 rnmol) 4,6-d:|miro-10-aza-trlclkio{6.3.i,0<,’jdodeks~2(7),3,5thén'10karóoxllsav-tem-butllésztert és 1,42 ml (14,3 mmól) 1-Petii-amint 5 ml: THF-ban elegyifettönk és a reakcióslegyet 4 őrén keresztül kevertettük, A reakciőelegyet 50 ml etliaoetáttal: hígítottuk, 3 x 30 mi vízzel mostuk, majd náinum-szuifát fölött megszárlfottuk, leszűrtük és olajos maradékig betöményltettUk. Ezt az olajat azután szilikagél szűrővel töltött kolonnán: 30 % etliacetát/hexánok eleggyel eiuáiva juttattok keresztül eltávolltva az alap szennyeződéseket. Az eljárás eredményéként 510 mg (1.41 mmól) terméket kaptunk (99 Okos kitermelés).
% E'tÖAc/hexán (518 mg, 1,41 mmol 88 %)
Β- 4-Bgriangnp-5-aming^40-azarthclklgi&,8,1..0(.gldgdeks-2i7),3.5-mén-10'
ŐáÉmxllssyrtem-bgtiíészter
455 mg (127 mmol) 4-00(104500-0-01(^0-15-020-400121015.8,10^5:000020-8(7),3,5mémlO-karboxilsav-terc-butlIásztert 050 mg (12..T mmói) arrmmníuomtormstial -és 20 ml mmo nőiben oldod 50 mg: 10 tömeg %-os szénberóozós RótöHk koieiizétorrsi kezeltünk. Az elegyet 1 erén keresztül visszafolyó- hűtő alatt forraltok, maid Ceille tölteten keresztül leszűrtek és- betdményiteftök. A kopott szilárd anyagot telkeit vizes nátrium-szókét oldattal kezeltük, 3 x 30 ml meüíénkiortddat extraháltak és gyapot dogón: keresztel leszűrve megszorítottuk. Az eljárás eredményeként 440 mg olajat koptunk (105 %-os kitermelés).
C:. tMaólmMiártádelregiklglOl^ hamexltsayrterc^botjiészter
-4 0 ' ' ' - \ v. ' ' \ - κ x ' ' C ' ' O * inén-10-karboxilsav-iorc-botilásztert 28 mi etonel és 2 ml ecetsav elegyóben oldottunk fai és a kapott reakeiőeiegyet 185 mg (132 mmol) etoxí-motiién-matcnonKrlilel kezeltük, A kopott elegyet 00 X~os hőmérsékletre melegítettük fel és 10 órán keresztül kevertettük. A reakcldeiegyet tehülőltűk, betöményitettük, vízzel és telített vizes nátnum-karbonét oldattal kezeltük, majd 3 z Sö mi etlleoetáttel éxtronálfok és uétnum-szulfát fölött megszorítottuk, káuián az elegyet leszűrtök és betöményitettük. a maradékot kmmalogreíáiiuk 488 mg sárga színű olajai állítva elő (38 %-os kitermelés).
CRC 5 % MeÖH/CRXb (MHG % 0.75)
8- 2z8ufilreJrt34nazartebamklgamglil.0:(lpentedekamn5)%5JHé2l^
A ?-0uui'5.7,13'Snaza4etrecikioj$l,3.1 8' v (1' jpemadeka-2( 101,3,5,3-teüaém13korhoxltsev-tem-hutilészter vegyületet a 12. példa E eljárási tépésében ismertetett eljárással alakítottuk a cím szerinti: vegyületté.
Ή NMR (405 MHz. DMSO-d% 8 83 (br s, HH) 8 58 (s, IH). 7 80 (s 1H), 7.82 (br nz HH), 7.07 (s, IH), 4.50 (m, 81-1), 3.48 (m, 2H), 3.80 lm, 2H), 3.08 (m, 2Η), 2 25 (m, IHj, 2,15 (d, ü « 110 Hz, IH), 138 (m, 2H), 132 (m, 2H), 8.32 (t, J ~ 7,0 Hz, 3H), APC1 MS mré 255.2 jWMB
O.b.; 204-208 X,
19. Példa
HIDROkLORID
A 4 ,S--dlnlin>· 19-aza-ttricikto (0.3.1. Ö’' jdoó©ka-2{ 7), 3,O-tnén -1ö-ka rboxllssv-ierc-bptllészter vegyületet a 12. példa AX eljárási lépéseiben ismertetett eljárással alakítottuk a cím szerinti vegyületté.
ál H= (400 MHz, CDCh) □ 7.74 (s. IH). 7.52 (s, 4H>: 7.14 is 1H). 3.90 (dd. J 7.5, 2.0 Hz, 2H), 3.04-2 97 (m, 4H), 2.70 (ód, J 12,0, 2.3 Hz, 2H): 2.42 (m, 1 H>, 2.19 á IH), 1,98 íd. 2 ~ 10,5 Hz, IH), 0.93 (m, ÓH), APCI MS mfe 250.2 j(MHη..
Ο,ρζ 147-150 ’X (szublimáció),
20. Példa
ΟΠΗ,Οά,άΓΕΤΗΑέΗάΗΟΗΟΚΙΟΒΙΟ
250 mc (0.74 mmol) á 10. példa B lépéséből származó 4-amino-c4zobrttiharnlnd-l0áza-4Pciklöj8,3.1 .0s?|dodeka-2{7)(3,.5triér©1Ö~feerboxlisev-terObutiiésztert 10 mi etilaikahcl és 2 ml eoetsav elegyében dldoítunk fel, majd a kapott elegyet 110 mg (0,37 mmól) 1-aioxh ntíiérnrnztenoniteltel keseltuk. A kémiai reakciót a 10. példa C eljárási lépésében Ismertetett módon hajtottuk végre (10 őre alatt) és a termék kinyerése céljából a reakelóelegyet hasonló módon dolgoztuk iei.
(TI..C 3 % MaOHXHXó (HH,) H< 0,57)
8.
HAáMXMmklgnd
A 0-metti-7-lz©buttl-5,7,13trlazatetraciklo(9.3,1.0*· áo^jpentadeksüü 10),3,5,8teiraemlákarboxitszv-tero-PutílásHer vegyületet a 12, példa E eljárási lépésében ismertetett eljárással alakítottuk a cím szennti vegyületté.
APCI MS mm 270,3 [(MH)').
O.pz 129-139 X (szublimáció).
21, Példa
HiOBOttáXBiO
A 18, példa A ©(járást lépésében ismertetett. eljárást alkalmazva 4,5-dmittö-19-azatecikle(0,3.1.93J)dodaka-2(7},0:,5triónÍ0-kerboxilsaV''t©m~butiiészt©rt és aniiint 4 órás kapcsolás· reakció utján 4-ien;i-amino-6mitroH0-aza-fnoik.luí6,3 i ík ?jdodeka-2(7).3,5-lnén' IG-katboxtlssv-tem-butti uegyöletté alakítottunk. Ezt a vegyületet azután a 18. példa B, C és 0 elérési lépéseiben ismeaeuat eljárások alkalmazásúval aiekitottuk a cím szenna vég yu letté.
Ή NMR (499 MHz, DMSÖ-dR □ 9,08 (ÍH), 7,78-7.57 (m, 7H), 3.47-3.00 (m, 3H.K 2,23 (m, 1H), 2,09 féd. J « 11.5 Hz, ÍR), ARC! HS eke 276.2 [(MX)j, O.p.: 210-213 X.
22. Példa
6-METiL-7-FENiL-5JJ3-TRbVA-TETRACIKLOf9.3.1,0^Í.Q^)PENTADEKA-2(lO),3.5'8IblBAÉN-HIDROKLöRlp
A 21. példában és a 28. példában Ismertetett eljárások alkalmazáséval 4:S-dln;fro10 -aza -0 lelki o)6. 3,1. G^'ldcdeka-é (7). 3, 5-t.r lén-10-k a r boxl I s a v- te r eb u ti l-észt ért és a n 111 n t konvertáltunk a dm szedeti vegyelatté,
Ή WRé'?:? MHz CMSO-e.' ' á ,s u-n 86 ,m fn, χχ Ή' 3 40 2 99 χ
6R). 2.60 (3. s). 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J 11.0 Hz, IH), APÓI MS azé 299.2 l(M< 1)1 O.p,: > 250 X.
23, Példa
IblRAÉN-HIpROKLORip
A 13. példa A»ö eljárási lépéseiben Ismertetett eljárások alkalmazásával 4,5-dlnltre10-aza-tnslkloíé.3.1 CF' jdodeks-2{?),3,S4nén-1 G-karboxIlsav-terc-butllésztert és neopentlb amint alakítottunk cím szerinti vegyuletté, t-Boc prekurzor GCMS m/e 360 (M).
(HCI sé) O.p.; > 250 X.
24, Példa aiMŰJJHEIBAÉRéipRGKipRip
A 21. példében és a 20 példában ismertetett eljárások alkalmazásával a 4sS-dfnitre1O'aza-tdcikk’.46.3.1 0' Jdodeka-ápjG.S-toérsiO-karboxlisav-tere-bnsiészíer! és a neopentilamint alakítottuk a cím szerinti vegyüfetie,
Ή HMR 0OO MHz, DMSG-dg) C 7.31 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.02 (br s, NH), 4.41 (t, d « 13,0 H, 3X 8 98 H, 8H' 3 XG 36 ,m eX 8 30 un, X), z 60 VA 3 - G 9 He 1R\ 0 90 ,s 0R' APCi MS eve 3,84.2 p-O fi
O,pz.>250X,
25. Példa
6>7-PjMETlL-S..8>14-TRiAZA-T£TRACiKLOtW.3.1.0s---.0<g|H£XADEKA-2(11)!3.,5.7.9>·
EEmtenogo^OBlö (Jones, R G , MoLaughkn. K.G örg. Gyn 1963. 4, 824. bt Enrhon, T, Bobért, Μ T. J, örg, Cdem. 1947, 522 irodalmi forrásokban ismertetett eljárások alapján)
109 mg (8.38 mmol) 4,:5”djemiee'-1öaza'fríoíkio(3,3.1.8'í';jdodska~2(7).3!5tnén-'1ökarboxilsav-tersbetll-észtert 5 ml vízben oldottunk fel ée ez oldatot 80 X-os hőmérsékletre melegítettük fel. Ebhez ezután nitreaéngáz atmoszféra alatt 2 óra alatt 0,034 ml (0.35 mmof) bötsn-GS-díent adtunk. A reekcibelegyet szobahőmérsékletre höfőttük le és 3 x 40 ml efltacetáOal extraháltak. Az egyesíted szerves fázisokat 2 x 30 mi vízzel mostuk, nátriumszulfát felölt meoszádtottük, leszűrtük, betcményltettOk és ezllikagálen kmmafngraíáituk 120 mg olajat állítva ele (108 %-os kitermelési. Az olajat 5 mi 2N--os sósav-metanol elegyben feloldottuk és visszafolyó hűtő alatt 30 percen keresztül melegítettük, maid eetöménylíedük, MeCHtEuC elegyböl athustaboekotfuk és az eljárás eredmenyekent 50 mg teher szem per alaké: termékhez jutottunk (43 %-os kitermelés), (TLG EtOAo fo0.14)
M N«R (408 MHz, ÖMSÖ-O c 7.85 (s, 2Hj, 3,80 (br s, 2H), 3.32 (d, 3 = 12.5 Hz, 2Rk 3.10 (d, d Iz.o Hz, 2H), 2.64 (s. 6Hj, 2,24 (m, ÍHj, 2.13 In. J -· 11.0 Hz, IH). t-Boo prekurzor APCl MS mm 348.3 f(M'M Π.
20, Példa
S,8,Í4-T:RiAZA-TETRAGIKL0l1O.3.1.O;-LO4^HEXADEKA-2(11j,5fo,7,9--P£NIAÉHHiDBOKkORIö
A3,0 gramm (8.70 mmol) 1“(4,S-dtnitro~10-aza-rncikÍoi3.3.1.02'léodeka-2(7),3,6~tnén~ 10-11)-2,OÁ-tnfluor-etanont 30 ml metanolban 3,103 x 10& Pa htdrogéngaz nyomás alkalmazásával 300 mg (10 tömeg %) (20 tömeg %-os szénhordozős) psiiádtom-hidroxld (Pd(QH).O katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk 2 3 éra ekeitevei a reakcióeiegyet Ceilte tölteten keresztül leszűrtök és 30 ml metanollal öblítettük. Az oldatot világos barna színű olajos maradéiug be lömé nyila bek, amely kristályosáé vált. Az eljárás eredményeként 2.42 gramm termékhez jutottunk (95 %--os kitermelés).
(TLG 10 % MeOHiGHXb fo 5.55)
APCl MSrmé 283,2 ((ΜΉ)Ί,
O.pz 128-131 X.
foítegtangn
509 mg (1.75 mmol) 1“(4.5-öiamino-10-aza~feiciklo{6.3,1 \ö^'}dödeka~2(7),3.S-tnén-10·· il}”2,2;2-lrífteoaetanont 2 ml THF-ban elkevertünk, Ezt az elegyet 2 ml vízzel és 931 mg (3,50- mmől) giiozéi-náttíum-blszuiflt-hidrát addiblűs vegyűiettei kezeltük, majd 2,5 öten keresztül 55 X-os hőmérsékleten kevertettük. A reekdőelegyet szobahőmérsékletre hütöttük la és 3 x 40 ml etilaeeíátial extraháltak, Az egyesített szerves fázisokat 2 X 30 ml vízzel mostuk, nátham-szikíát (NasSÖ,g fotelt megszárítettak, befőményítetfok és szilikagélen krometogratelfok. Az eljárás eredményeként 329 mg szürkés fehér színű per eteké terméket kaptunk (55 %-os kitermelési, (TLC 2ö'% BOAe/hexán Rf 0.40)
O.p.: 154-166 X
C.^lUJnazajatracteiollOJJJrii^^
320 mg (1.04 mmol) 1 -(S,8,14-trlaze-telraoikioí1 0.3,lö;'i'.öÍÍÍ?)hexadeka2(11 ).3,5. A9-penteér0'2,2t2-thfluor-elanonböi és 2,0 ml metanolból zagyot képeztünk és a zagyot 2 ml vízben oldott 221 mg (2.Ö3 mmől) náinum-karbonátial íNaXCh) kezeltük. Az etegyol 2 őrén keresztül 70 X~os hőmérsékleten: meleg itattok, máid hetomény itettük, 20 ml vízzel kezeltük és 3 x 10 ml etliaeetáttai extraháltok, A szerves fázisokat gyapot dugón keresztül megszámoltuk és betőményíteltük: 183 mg halvány sárga színű olajat állítva elő (83 %-os kitermelés), amely állás közben megszilárdult. Ezt az anyagot 10 ml metanolban feloldottuk, 3 mi 3 mólos HCI/EtOAc eleggyel kezeltük, betoményiteitük és 2 x 20 ml metanollal azeolróp desztillálténak vetettük alá szilárd anyagot állítva elő, amelyet MaöH/EtyO áteoybői átkhstályosltoltunk 208 mg teher színű szilárd terméket állítva ale (9? %-os kitermelés).
(TLC 5 % MeOH/CHXű (MH:;) 1% 0 26) ’H NMR (400 MHz, CXOD) C 8,04 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,78 (m, 2Ή), 3,54 (d, 3 - 12.5 Hz, 2H), 3,35 (o, ,1 12.5 Hz. 2P), 2,49 (rn, IH), 2,08 (d. 4 11.0 Hz, IH). GCMS övé 211 (Mg.
O.p.: 225-230 X.
27. Példa
PENTAÉN-HIDRQKLORíD
207 mg (0.93 mmol) 5,8, '14-tdaza-fefraslklo(10.3,1,0ί''”,0ΛNhexadeka-2(11),3,5,7,9penteént 1 ml 3? tömeg %-os vizes formaiké oldattel kezeltünk és 1 ml bangyasavst adtunk hozzá, majd 80 X-os hőmérsékletre melegítettük fel és 1 órán keresztül ezen a hőfokén tartottuk. A reekdőelegyet vízre öntöttük, az elegyet nátrlom-hidroxíd hozzáadásával -11 érték eléréséig meglégesitelfuk, majd etilaeeiáltsi sxtrahálíuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött megszárltettuk, betöreányltertük és szllikagáien kromatografáítuk sárga színű szilám anyagot állítva elé, Ezt az anyagot 2 rel metenolbarí elkevertük és a kapott oldatot 2 rnl 3N-es HCt/EtOAo eleggyei kezeltük, Mlütár; az elegyet beteményltedük, a szilárd anyagot MeöH/EhO ©légyből átknstályösltettuk, Az eljárás eredményeként 70 mg fehér színű szilárd terméket kaptenk (27 %-os kitermelés), (2 % MeÖH/CH/Λ (NH.) R{ 0 47) 'H NMR (400 MHz, CDCh) □ 8,71 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3.03 (re, 2H), 2,47 (re, 2H), 2,32 (re, ÍH), 2,13 (hr s, 3H), 1,34 (d, 0 11,0 Hz, IH). ARC! MS mza 223.2
KFHin.
Ö,p,:>250 X.
26, Példa hídrokloBíQ iil-etanen
300 mg (2,61 mmol) 1'(4,5-dinitro-1ö-azartrtelkléi6,3,1.0:;'?)dödeka''2(7).3,5-tnére10·' (1)-2,2, artrifluoi-étánént és 2,6 gramm (26,1 remél) káiivm-atetátot (KOAc) 10 ml HMSÖ-ban oldattunk fel és az oldatét állandó keverés közben 16 órán keresztül 100 ’C-os hőmérsékleten: melegítettük. Majd az elegyet lehűtettük és 50 ml vízzel hígítottuk, majd 8 x 25 ml 60 %-os eklaeetát/hexánek eleggyei extraháltük A szemes fázist 3 x 30 mi vízzel mostak, nátrium-szulfát feléit megszűntettük, leszűrtük és betöményltettük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítottuk 575 mg olajat állítva ele (70 %~os kitermelés), (TLC 50 % EtOAefhexán (Nl~h) R? 5.35)
B. 2,2, 2rO'hdh9E2 rt%8M%Ohő%ming-lO-éiMrtrigjbiple.3Al-Oy7jdgdéka--2(7|,3,5-díéOr .lOkMarmn
575 mg (1.82 mmol) 2,2,2~iriflner~1-(4-bldrexl-5mltre-1ö-aza-trlcik.ls[6,3.1.0i'‘í)dedeka2(7),3,8rtflémdö-l!)~eisnoni metanolban 3,103 x 1CE Pe hidrogéngáz nyomás alkalmazásával 80 mg (10 tömeg %-os azénherdezes) palládium katalizátor jelenlétében 1,5 érán keresztül hidrogéneztünk, Majd a reakeiéelegyet Céílte tölteten keresztül leszűrtük és a azörietet szilárd: maradékig betöményltettük. Az eljárás eredményeként 450 reg termékhez jutottunk (86 %-os kitermelés).
(TLC 5 % MeOH/CtfeCh (NHsj R; 0,0) •H NMR (400 MHz, CDSÖO) 7: 6.87-6,50 (m, 2H), 4,12 (m, IH), 3,73 (ny IH), 3,73 (ny IH),
3,51 (ny IH),3.07 (ny 2H), 2,24 (ny ÍR), 1,04 (d., d « 10,6 Hz, IH), GCMS mfó 238(M)1
C. ΤζΜ-ΪΜζ^Ηνρ-ρχρΤΗΤ-ΟΜζρ-ΐοίΓρρΙχΜΙρ,Ο,ΙΟ^/ΐΐ,Ο'1 Ipenmdeka-ZÍIOIM.OMMfőioie tanon (Lásd Goidsiesn SW . Dambek, P.d. J. Hat Cbem 1990. 27, 335 irodalmi helyet,)
150 mg: (0,624 mmól) 2:,2,2-trifiuer-1-(4-hldrox):-5-amíno-W-aza1701910)6.3.10^100609^--2(7),3,54000--1041:)-01300111, 0.19 ml (173 mmol) irimetll ortoformáiot, 13 mg (0.0? mmól) plridinium-p-ioiuol-szalfonsavat (PRT8) és 10 mi xllolt nltrogángáz atmoszféra alatt elegyítettünk és a kapott reakcióeiegyet 18 érén keresztül 135 !'C-os hőmérsékleten kevertettük. A reakolöeiegyet ezután lehűtőttük, vízzel kezeltük és etliaoetáttal extraháltak, Az extrák turnékét nátrium-szulfát lelőtt megszüntettük, leszűrtük, betöményítettük és kromatográfiás eljárással tlsztitettak. Az eljárás eredményeként 116 mg olajat kaptunk (71 ;l-os kitermelés), (TtC 20 % BCAC/hexánok R< 0.40)
110 mg (0.37 mmol) z,2,2~ttííluor~146~oxa-?,13-díezatetraeiklo[9.3.1,0':;’'u,0:Hpentedeke'-2(10),3,6,34etraén)-etanerd 5 ml metanolban elkevertünk és á kapott oldatot 2 ml vízben oldott 73 mg: (3.74 mmol) Na^CCl-al kezeltük. Az elegyet állandó keverés közben 2 órán keresztül 30 X-os hőmérsékleten kevertettük, szilárd maradékig betöményítettük, vízzel hígítottak és 3 x 40 ml etiiecetátta) extraháltak, A terméket 2 x 40 mi 1 N-os sósav óidéba) extraháltak, az extraktumot etllecetéttai mostuk, majd telkeit vizes nátdum-karbonát oldatta) pH -40 értékű oldat eléréséig kezeltük, A terméket 3 x 45 ml otilaeetéttaí extraháltak, nátrium-szulfát fölött megszállottak, betöményítettük és sziiikagéien kromaiograíáiíak olajos maradékot állítva eló, (TtC 5 % MeOH/CklCb (NH3) R.< 0,10)
A kapott olajat meillaikohoíban feloldottuk, a kapott oldatot 4 mi 314-os HCketiiaoetét oldattal kezeltük, majd betöményítettük, mfnlnálls mennyiségű mettlénklonddai elkevertük és az elegyet hexánokkal telítettük. 13 éra elteltével szűréssel 55 mg terméket választottunk el (63 '%-os kitermelés).
!H NMR (400 MHz, C0»00) 7 8.47 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,65 (s, IH), 3.41 (ny 2R), 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, d * 12,5 Hz, 2H), 2.47 (m, IH), 2.15 (d, ,i » 11,0 Hz, IH). APCI MS mm 20103 ((M-Mlí.
20. Példa
IIffiAto!ÜROy:;ORiP
A Μ.2,ΧΙπΠ2θΧ OD^Adrteiraéoj-etsngn
158 mg (8.524 mmól) 2.;2,2-tb(luon-1 -(4»hidroxt-S»am:íno»l ö»aza»
1001510(6.3,1,0^2000083-2(7),3,5-1040-18-11)-000001, 5.34 mi (1,33 mmoi) tootli-ortoaaatátot, 20 mg (0.08 mmél) ptridlhlum-p-töidoHszülfonsávat (PPTS) és 10 ml xlipll nttrogéogáz atmoszféra alatt elegyítettünk ée a kapott reakclóelegyet 18 őrén keresztül 135 öC-os hőmérsékleten keverte® k, A feldolgozási, elválasztási és tláztitási műveleteket a 28. példa C , -\\ ' ' ' 4 \ , s \\ v4 \ ' \ V K ', 4 V X V s \ ' t ' cím szedni! vegyületet kaptunk (55 %-os kitermelés).
gAMeH-őmyaAíXlazartetraoiMgíl^^
ÓBoiteo.o mg (8.38 mmoi) 2,2,2-tn6aor-l-(6-metll-5-oxa-7,13-dlazoletfeclkbp,.3.1kO^1:{\O4i8]peótadeka“2(f0)^B34etménHtaoont 5 mi metanolban elkevertünk és a kapott oldatot 2 ml vízben oldott 81 mg- (8.58 mmól) nátnum-kerbonáttel (ΝοΑ(%) kezelték. A kapott reakciéelegyet 88 <!C-os hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük. majd szilárd ésamdaklg bépárokui, vízzel hlgltöttuk és 3 x 48 ml eiílseetátiai extraháltük, Az oldatot nátnunvszulfát fölött megszárltottuk, hetöményítettük és szilikagélen kromatografáitük olajai állítva elé.
(TLC 18 % MoOH/CHsCb (RH% 1% 0.48) ;H NMR (szabad bázis) (480 MHz, CDCL) 8 7.48 (s, IH), 7,28 (s, 1H).; 3,05-2,38 (m, 4H)< 3,85-2.38 (m, 4H), 2.72:« 3 ~ 12.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2,40 (m, 1H), 1.85 (d, 3 * 18.5 Hz,
A kapóit olajat metliaikohelban feloldottak, a kapott oldatot 4 ml 3N-os HCI/efliacetát oldattal kezeltük, majd betbményhettük, míninális mennyiségű meblénkionddai elkevertük és az eiegyet hexánokkal telítettük 18 óra elteltével szűréssel 10 mg terméket választodank al (13 %-os kitermelés),
ARC! MS övé 245.2
O.p,; > 250 ::C
38.- (referencia) Példa
SPlMZAMID-HIDRCKbORID
1Sö mg (0-624 mmoi). 2,2,24riOuor- l-(8-hÍdmxl-5-amlno-iű-azaIriáklojOJ.I.Ö^'ldodeka-SCZjjS^-trién-IO-ilj-eiamni, 0,07 romol (0.870 mmoi) üAluor-benzoll klorldot, 20 mg (0,08 mroóí) piridínturo-p-totuoi-szdfonsavat (PPTS), 0,040 ml (0.076 mmöl) píridint és 5 mi xhoit nitrogéngéz .atmoszféra elad eioayitelfönk és a kapott roakoréelegyet 13 órán keresztül 135 X-os hőmérsékleten kevertettök. További 24 óra elteltével 50 mg ΗΡΤ3Ί adtunk hozzá és a kapott anyagot további 24 ónén keresztül 135 X-os hőmérsékleten kevertettök. A terhiek szerinti feldolgozási eljárással kapod 145 mg (0,375 mmői) nyers terméket 5 ml metanol és 2 ml viz eiegyében oldott 00 mg (0.75. mmői) nátrium-karbonáttal (HaXOű elegyítettük és reflex hőmérsékletig melegítettük. 3 éra elteltével a reakeióeiegyet terűtek m <--s νονοί mmfeuk mád 4 \ 40 mi metdemJomtea: e^uanam- gyepei ougon keresztül megszábiotfek, majd krometograíáltuk az alapsxennyezödéeek eltávolítása céljábél (5 % MeOH/CHXb (HHS)). A kapod nyers termékei fölös mennyiségű 3N-os sósavetllaoetát eleggyel kezeltük, majd betöményitedük és minimális mennyiségű metanolban feloldottuk, azután a kapod oldatot iütX-ai festettük és kevertedök, Miután: 4 órán keresztéi kevertettök, a terméket szűréssel elválasztódok. Az eljárás eredményeként 85 mg termékhez jutottunk (08 %-os kitermelés).
X NMR (400 MHz, CÖXD) 0 7.99 (ro, 2H), 7.58 (m, 118), 7.38-7.23 (rn, 2H), 0,82 (a, 118), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 1.80 (d, J ~ 10,5 Hz, IH). ARCí MS rozé 313,1 íiMéin.
Ο,ρζ 125-130 X (Szubllmáoiö).
31. Példa
XKLXXl&AZAXR^
A. 144-Klér10mza-trlojklo(6,3,;1,9(Tjdodeka-2(7),3,ö-trlér^-10-tÍ)-2,2,2-t?4iuer~eta?teu
Réz(l)-klorldet áhítottunk elő az alábbiak szerint. 4 3 gramm réz-szulfátot (CuSCb-ot) és 1.2 gramm netrium-kleődot 14 ml forró vízben .feiötóodunk. 1 gramm náthurmbiszulfllef (NeHSOu) és 090 mg nátrium-hidroxldot (HaOH) 7 mi vízben oldottunk léi ás a torrá savas oldathoz adagoltuk 5 percen keresztöl, Á kivált fehér csapadékot leszűrtük és viszel mostuk,
400 mg (1,7 mmoi) 1-(4-amlnC10-aza4rfoi:klo(0,3,1.5^^)000040-2(7),3,54000-10-51)2,2,2-thftaer-etanord 2 ml viz és 1 ml tömény sósav óidét begyében oldottunk tel, majd az oldatai Ö i:C-ra h ütöttük le és 275 mg nétnum-ndnfböl (NaHűA) 1 ml vízből álló oldatot csepegtettünk hozzá. A kapott oldathoz 2 ml tömény sósavban oldod: 252 mg (fentiekben ismertetett módon előállítod. 2 04 mmol) réz(l)-kloridot (CuCi) adtunk 10 percen keresztül kezeltük, miközben gáz fejlődést tapasztaltunk, A kapod oldatot 15 peroen keresztül 0Ö Xas hőmérsékleten melegüeitük, majd szobahőmérsékletre lehatottuk és 4 >; 30 rol ' w w -λ , m , v < ' \ X ' te', - ez -, > ,o . \ e' . m \ es,.-. «. \ -olajos maradékig betdménylfettük, amelyet az. alap szennyeződések eltávolítása oéljébél szitleiam-oxtö tőkéién keresztül leszűrtünk eiuéiészerként 50 % étliacelát/hexánok elegyet alkalmazva. Az eljárás eredményeként 470 mg olajai kaptunk (95 %-os kitermelés).
8. £KjóndiAazaAnoikipÍ6;AA07iőPdeká'-2(7|:3,5-biénmidrpkbdd
470 mg (1.52 mrnol) Idé-klbr-IO-aza-tricikiéjd.S.l.ö^Adöüeka-áiZKSm-fdén-lO-il)2.2.2- Mfieor-etanont és 344 mg (3.24 mmél) náthum-karbonámt (Na;COj) 30 ml metanol és W mi víz elegyében didoitunk fel a kapóit oldatot reflex hőmérsékletig melegítettük. 2 éra elteltével, a réakoiöeiegyet lehűtöttek és vízzel hígítottuk, majd 4 x 40 mi etiiaeetáttal extraháltak. nétnum-szukát fölött megszéntotfek, leszűrtök és sárga színű olajos maradékig betöményltettük. A nyers anyagot tolás mennyiségű 314-as sősav-etllaoetáf eleggyei kezeltük és betöményltettük, araid minimális mennyiségű meiilénklohéban feloldottuk és a kapott oldatét hexánokkal telítettük, majd kevenmtnk. Miután az elegyet 4 órán keresztül kevertettük, szűréssel 1 SS mg terméket választottunk el (42 %-os kitermelés).
Ή NMR (szabad bázis) (490 MHz, CÖCg) 2 7.15 (m, 2H), 7,09 (d, 3 « 3,0 Hz, IH), 3,00-2.34 (rn, 4H), 2.55 (m, 2 H), 2.35 (m, IH), 1,92 (d, J « 10,5 Hz, IH). 'H NMR (HCi sé) (400 MHz, OMSÖ-dfi.) 3 7,30-7.20 lm, 3H), 3.30-3,15 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 1.33 (d. J ~ 11,0 Hz, IH). ARClMSmáa 194.1 ί(Μ·ΜΤΊ.
32. (raférbnelaf Feléé
A 3±ö( jdgdekm2( 7)7 5-iné η -10p I )M, 2:2 4n ti uo r m tpepg
500 rng (1.35 mmoi) 1-(4-amino-1öaza-tnoikio(5,3.1,öz';jdodeka-2(7),3I5-fdán-1Ö4l)
2.2.2- trlfiuoeetanont 5 mi víz és 0.5 ml tömény kénsav (fASO-O oldat elegyében oldottunk léi, majd az oldatot 0 *C~ra befőttük le és 145 mg (2,04 mmol) nátrium··nltrltból (NaNÖA) 2 ml vízből állé oldatét csepegtettünk hozzá, A kapott oldathoz 0.5 ml 114-os kénsav oldatban oldott 459 mg (2.73 mmél) kállumgodidot adagoltunk 10 percen keresztül, miközben az elegy szína sötét vörösre változott. A kapod oldatot szobahőmérsékletre melegítettük fel és 13 érán keresztül kevertettük, A kémlel makóiét nátnem-hijdrogénszulnt (Na?HSÖj) és víz hozzáadásával elfojtottuk (pH ~ 2,5), majd 4 x 39 ml etslasetáttai extraháltak. Miután rMtrlunv szultát (Ha^SÖ.i) fölött megszáhioituk, az oldatot leszűrtük és sárga színű olajos maradékig betöményíiettük, amelyet szlilkágélen kromategretáitunk. Az eljárás eredményeként 250 mg olajai kaptunk: (37 %-os kitermelés).
(TLC 39 % etilacetátZhexánok 1A 0.70) (5.4 gramm lerakódás képződött, amelyet a fentiek szerint: dolgoztunk tel 5 gramm, 07 %-os kitermelés).
gramm (13,1 mmol) 1-(4463-10-aza4rfo!kioí5,3.1.044dodeka-2i7),3,54héra1041)2,2,2-trlfluor-etanont és 50 ml 37 83-os (élteti vizes amrnénfom-hloroxid oldatot 200 ml metanolban kevermtiünk 2 órán keresztül, majd ez elegyet betöményítettük ás 2 x 50 ml metanollal azetrőp deszttiláolónek vetettük alá, A kapott terméket 75 ml 1,4-d lezártnál kevertettük és 15 mi telített v-zes nátnum 'karbonát oldatta! kezeltük. Ehhez az elegyhez azután 5,71 gramm (28,2: mmól) dirterö-bushölkarbönétot adtunk. Miután 13 árán keresztül kevertettük, a reakeléetegyet 50 mi vízzel kezeltük és 4 x 30 ml metilánkleríddsl extraháltak, nátrium-szulfát fölött megszüntettek leszűrtük, betöményítettük és szilikagéíen kromteogrefáltuk (TLC 23 % etteoetátmoxánok) az eljárás eredményeként 4,3 gramm olajat állítva ele (93 %-os kitermelés),
C áXjanort 0-aza;«
LLTAXX (A Housa, H.O.; aisoher, W.F, 7 örg. Chem, 1059, 3025. Irodalmi helyen Ismertetésre kerülő eljárás alkalmazásával.)
103 mg (1,20 mmól) CuCN-of és 53 rng (1.20 mmól) HaCH-ot 5 ml száraz DMF-ben elegyítettünk és a kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában ISO X-os hőmérsékletre melegítettük. 20 percen belül oldat képződött. Ehhez azután 3.5 ml DMF-ben oldott 232 mg (0.0 mmol) 4-jód- 10-szs-trlolklot5.3.1.04 Üdéd eka-2(7), 3, odrié mka rboxllsavterc-butliészteri adtunk és a kapott elegyet ISO X~os hőmérsékleten 13 érán keresztül kevertettük. A reskeltetegyet lehatottak és 50 % telített. vizes nátrium-kioríd oldattal hígítottuk, majd 3 x 30 ml 55 % etllaoétáttbexártok eleggyel exírsbalíuk. Miután az elegyet oátdum-szulfét fölött megszárttottuk, leszűrtük, és betöményítettük a terméket kromatográfiás eljárással választottuk el. Az eljárás eredményeként 66 mg terméket kaptunk (50 %-os kitermelés), (TLC 20 % EtOAo/haxán lm 0.23) o lOdfo^tedMgieXLtezAJ^
4~Clsno-1 ö~aza-trSölktöl5,3.1.0<''5dodeka-2(7),3)5-trién-10-karboxIlsav-tero-öutilasztert 5 ml 30 os sösavAüilscetát eleggyel kezeltünk, az elegyet visszafolyó hűtő alatt 2 órán ken-sotui ntelegnettuk, mafo Petemen v-tettük as a mamdekot mtemákx menny sego metilaikoholoan feloldottuk- A kapott oldatot EUO-al teltettük és 13 érán keresztül kevertettük Szűréssel 42 terméket választottunk el (73 %-os kitermelés).
Ti NMR (400 MHz, CMSO-M) C 9.53 (br S„ NH), 7.83 (br s, NH), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.49(0, J « 7.5 Hz, IH), 3.33-2,97 (m, SH), 2.17 (m, IH), 2.01 (d, ü « íl.0 Hz, IH).
GCMS m/e 154 (NÉ).
Op.. 263-273 X
33, (referencia) Példa
HtpROKLORíD
300 rag (1,1 mmol) d-ciane-lö-aza-inűikloíe.Al.ö^i'jdodeka-OrrySte-tdén-lökarboxüsav-tero-butüésztcn't 10 mi etanoihan elkevertünk, Ehhez zz elegyhez azután 332 mg (5 5 mmöl) hidfOxil-amm-hidrokloedm és 242 me (6.05 mmól) uáthum-mdroxídot adjunk és az. eiégyei féOux hőmérsékletre melegítettük fel. 45 pere elteltével a reskelóelegyet Iehütöttük, vízzel hígítottuk és eítiacetétíál extraháltuk. Az elkülbniteft szerves fázist nátriumszulfát fölött meg szárítottuk és ostöménylieftük 1 lö mg (9,35 műiéi) sárga színű szilárd anyagot átütve elő. Ezt a szüárd anyagot azután 1 ml glhdfnben feloldottuk, majd az oldatot 0,63 mt (.8,415 mmöl) acetll-klorldda! kezeltük és 18 órán keresztel 100 <!C-ö$ hőmérsékletén melegítettük. A reakcsdeiegyet iehütöttük, vízzel kezeltük és etüacetátta! extrabaltuk. A szerves extraktumokat vízzel es testett vizes nátrsum-klond oldattal mostuk, nátnum-szuliat fölött megszamouuk, n-asd leszórtul' es oeiomenyitetiük Szkkagel kromotograhas előírássá! 50 mg (8.15 mmől) terméket nyertünk ki (25 % étliocetét/hexánok R,· 0,1.8),. Ezt a terméket 19 ml 2N-OS sősavlmelitátkohoi eleggyel kezeltük, 7Ö 'C-ös hőmérsékletén í órán keresztül melegítettük, Iehütöttük, betőményíieituk és a kapott maradékot MeÖH/EpÖ elegybői áikdstáSyösiiottük 16 mg terméket állítva eiö.
APCl MS mte 242.2 f(MMf ):.
34, (referencia) Példa
1-{lO'AZA'TRjCiKI.C46.5-1 Qyy1DODEKA-2(7),3,S-TRIÉN-4dL)-1-ETANON-HjDROKLQRID A .WzAget!!-l0-aza:mmk!gl3JJ.,0ijdgdeka-2(7ll5-mgh-10j!h2;2A-tnf!ugr-etangn
253 mg (1,0 mmol) 1”(1öaza“triolklo(ö,3.1,öi ;)dodeka-2(7),3,5-írién-10-10-2,2,2trlftuor-eianont és 9.65 ml (10 mmól) seetil-ktoddoi 3 mi DCE-ben oldottunk fel es a kapott oldatot 097 mg (5.9 mmól) alumínium-kínoddal kezeltük. A kapott sárga színű elegyet 30 percig keverlettOk, majd jégre Öntöttük és vizes nátrlum-hldrogénkarbonát oldattal telítettük. Miután az elegyet 20 percen keresztül keverteifük 3 x 30 ml metilénklorlddai extrahatiuk, Az. elkülöníteti szemes fázist gyapot dugón keresztül megszántotluk, majd belöményítettük 255 mg narancssárga színű: olajat állítva elé (36 %-os kitermelés).
3.4.-Aoetíl-10-azadrmAicj6.3 I.O^Odndeka-ztrjJAhnémdü-karégxjlseyhegm Miiószier
1,3 gramm (4.37 rnmol) 1-(4-aoe:tlt-19-aza-tr!dktoj6.3,1.ö’59dodeká-2(7),3,5-tnén-10l!)'-2,2,2-tnf!:uor-eíanont és lö ml 37 %-os vizes amménlum-hldroxld oldatot 30 ml metanolban 3 órán keresztül kevertettünk, majd a reakclöeiegyei 2 x. 50 ml melanoifef axeotróp desztliláoiónak vetettük alá. (Ezt a terméket közvetlenül hidroklödd sóvá alakíthatjuk; lásd eve vonatkozóan a következő példát.) A kapott termeket 20 mi 1,4diósáéban elkevertük ée az elegyet 5 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal kezeltük. Ehhez az elegyhez azután 1,91 araméi (874 mmól) dktero-betikdikarbpnátot adtunk, Miután két érén keresztül kevertetfök, a reakelöelegyet Sö mi vízzel kezeltük, 4 x: 30 ml meiiléokiondds! extraháltak, nátrium-szukát fölött megazáritottuk, leszűrtük, beíöményíleítök és kromatografáiink. Az eljárás eredményeként 1,3 gramm olajat kaptunk (100 Xes kitermelés) (TLC 40 % EtOAomexánok R; 6,56)
C-lilO:-Ágü7huíhi<dOX<CÜdpdaka-2{7X27rtrjén:4diy1-etano;n-hidrek(erjd
130 mg (0.83 mmol) 4”acet!L10-sze~thoik|o(6,3,1,0:<''?jdöűeka~2(7).3so-'trlérei9karboxIsav-uere-buHésztert feles mennyiségű 3H-os HCi - EtOAc eleggyeí kezeltük és í érán keresztül 70 X-os hőmérsékleten melegítettük, majd betöményítettek és a maradékot minimális mennyiségű metanolban feloldottuk A kapott oldatot EtjO-al telítettük és keverteifük, 18 óra elteltével szűréssel 31 mg fehér színű kristályos terméket választottunk el (64 32-os kitermelés),
Ή NMR (400 MHz, DMSO-dR □ 975 (br s, NH), 7,39 (s, IH), 7.88 (d, J 3 0 Hz, TH), 7.74 (br s. Hírt), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3.33 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J X1,0 Hz, 1H). GCMS mke 261 (HL ).
O.p,: 193-202 X.
36, (referencia) Példa
a. &«J»stíSHa#ssaseObMa»d3aS^^
2.5 gramm (8.41 mmot) 1-(4~aeetli-1ö-aza-thoikiol8.3.1,Ö':;Üdodeke-2(7),3,54nén-1ö11)-2,2,2-trlfiuor-etanont és 7,5 gramm (42 mmól) S-klor-peroxi-Penzoesavat 25 ml metílénkíondban elkevertünk és s kapott elegyet 13 órán keresztül 40 X-os homémek'eíen melegítettük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtöttek. majd: 3 mi (40.3 mméi) mmeklszulflddai f:Me2S) kezeltük és 24 órán keresztül keveríetíük. A kapott elegyet jegre öntökök és vizes nátrium-karbonát oldattal telítettük, majd 4 x 40 ml: EfjÖ-al extrahálfuk, Az elkülönrieft szarvas tézist 3 x 40 mi telített vizes náídum-ksrbonáí oldattal mostuk, majd nátrium-szulfát fölött megszárltoííak, leszűrtök, betoménylísttök 1.83 gramm olajat állítva elő (89 %-os kitermelés).
(TLC EtOAc 370.80)
900 mg (2 87 mmol) ecetsav-IOTfirtuor-aoetiMO-szaAricikloje.O.l 0'' 'jdodeke2(7),3,5-tnén4-íkésztert 20 ml metanol és 15 ml tetítert vizes náídum-hírtrogénkaíMnát elegyében 48 órán keresztül hevertertunk, A Import elegyet betöményítettük, vízzel hígítottuk és 3 x 20 ml meHénkíonddaí extraháltak, majd gyapot dugó? keresztül mogszántortuk, Szliikágéi kromatográfiás eijmássat 420 mg tiszta termékét kaptunk (54 %-os kitermelés). (TLC 5 % MéOHOLCp Rt 0.44) *H HMR (400 MHz, CDCtg) O 7.05 (m, IH), 8.78 (m, IH), 8.02 (m, IH). 4.32 (m, IH), 3,84 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3,21 (br s, IH), 3.18 (br s, IH), 3,08 (m, IH), 2.38 (m, IH), 1.97 (d, 4 11.0 Hz, IH) c · IS: AzamiöEl 21L C XÖE'jOodakmfe ?), 3 43 inog - 4 eAMd mk fend o, ' , o « '' 4 . 7 z ' o> -' ' '\ '0 v * t o ' ^o ' ' z \\\ \.
2(?}.3,5-thén-íöéí)-etanont 5 ml 3 : 1 térfogaterányü metanoí/víz. elegyben oldottunk fel. A kapott oldatot 40 mi (0.389 mmol) sláfrlum-kérbertártal kezeltük és 2 órán kérésztől 88 'C-os hőmérsékleten melegítettük. Az elegyet ezután betöményítettük, vízzel hígítottuk és 3 x 28 mi meHénklonddal extraháltak, rnajd gyapot dugón keresztül rnegsxáríioHuk Az elegyet szliíkegelen keresztül leszűrtük (10 % LfeOH/CHsCHs) olajat állítva ele, amelyet 3 ml 3M~os sósav - eíiteeetét eleggyei kezeltünk., mafrt beíoményltsítünk. a maradékot minimális mennyisége rnefilaikoholbaa feloldottuk, az oldatot Epö-al telítettük és kevertettük. 13 óra <. ο x „ v e\ > \ ' · c m , v ar ' κ kitermelés),
Ή HMR (400 MHz, CDÖD;5) C 7.18 (d. J « 8,0 Hz, IH), 8.80 (d. 4 « 2,0 Hz, IH), 6.72 (dd, d ~ 8,0,2,0 Hz, 1H), 3.32-3,28 (4H), 3.08 (dd, 4.« 14,5, 12.0 Hz, 2H), 2,32 (m, IH), 2,0.3 (d, d «' 11.0 Hz, IH). APCI MS rmé 178.2 |(M* 1 fi. O.p.: 308 X (bomlás).
38, Példa
TETRAPN-HiDRORlORID
A. hí4-£cet;!-5;«^^ rtlflnor-elanon
880 mg (2.55 mmol) eoetsav-IO-trHuor-acstsI-lO-aze-thclklojeO.i (L 'Idodeka2(7),3.5-9-00-4-11 észtert 1 0 gramm HL85 mmól) AlCI-.-al elegyítettünk és a kapott elegye! 170 X-as hőmérsékletén 2 oran km észtül melegítettük Az megyei lehetettük és 20 ml Xos vizes sósav oldattal kezeltük, eHecetéáai extraháltak és némám-szukái fölött megszárltottuk, Kromatográfiás oljárássat 190 mg olajhoz jutottunk (24 %-os kitermelés), (TLCEtOAo FO 0.75) ’H HMR (400 MHz, CDCh) 0 12.58 (s, ö,5H}( 12.52 {>, 0.5R), 7.53 (S, UH), 6.88 (s, 1H), 4.55 (m, ÍR), 3.91 (m, IH), 3.58 (m< 1H), 3.23 (br s, IH), 3,24 (br s, IH), 3,14 (m, IH), 2,35 (m, IH). 1.07 (br d. J ~ 112 Hz, ÍR)
6.2;2Jz?hna9fzlJ14rbjg.m%-341mjdmxl4s4np-efjl)-1.(haza-(rlo-kÍo;S.3.1.02?ldodeká2(7):,3,54660-104110)0000
190 mg (0 605 romol) 1-(4-οοο(ΙΙ-5-1ζ0ιόχΙ-10-οζο4ποΙΙ<ΙοΙ8.3.1 02 jdodeka-2(7),3,5thén-16-)1)-2,2,2-trifiuar-etanont, 99 mg (1.21 mmől) bldroxlt-enbn-bidroklorldat és 118 mg (1.21 moll) nátrium-acetátot 4 ml metanol és 1 ml viz elegyben reag á Itattu nk és a reekeíáelegyeí 18 órán keresztül 65 HO-os hőmérsékleten melegítettük Az eiegyet iehütüttök, vízzel hígítottuk és etilaoetáttal extraháltak. az extraktumot nátrium-szulfát fölött megszámoltuk, leszúrtuk és batoményitettük t?7 mg sárga színű olajat álhtva elő (93 %-os kitermelés).
A fenti olajét és 177 mg (8.54 mmd) 2,2,2tri:ftuor-1-f4-hldroxl-5-(1-bldroxl-l:mlno-etií}10-aza-trióiklóid.3.1 6' jdodeke-2(7),3.5-Inén-'iö-ilj-eísnont 3 ml DCE-ben elkevertünk, ez. eiegyet 0 4 ml (2.8 mmoi ; mesi-amianal és 0 3 ml (2.8 mmól) ecelsavanhldnddel kezeltük, majd 18 órán keresztül kevertetiük. A reakolöeiegyet vízzel kezeltük és etilaoetáttal extrahéituk, A kapott oxtraktamokat nátrium-szulfát fölött megszorítottak, leszűrtök és sárga szína alajos maradékig betöményitettük, amelyet azatán 3 ml vízmentes DMF-ben oldottunk tét, a kepeit oldatot pedig: 32 mg: (1,08 mmel) 80 %-os olajos RaH-sf kezeltük, 15 ere elteltével tovább) 33 mg 88 %-os olajos NeR-ef adtunk hozzá, majd ez eiegyet 2 ómn keresztül kevertetiük A kémlel mekciot 5 mi viz hozzáadásával elfojtottuk, majd az eiegyet 3 x 30 ml 30 % eHscelát/hexanok eleggyel extraháltok Az elkülönített szerves i'ézxs 3 .< 26 ml vízzel mostuk, nátrium-szálfát fölött megszárltottuk, leszűrtük ás üotoményiíettük Kromatográfiás átjárással olajét nyertünk ki (40 % EtOAe/bexánok % 0,56), feíásmö
A 6. példa C eljárási tépésében ismertetett eljárás alkalmazásával alakítottak a 2,2,2trfftuor-7-m:etÍI”5-oxe8,1 3-dieza-tetraei:kto:f9.3, 1.6 !y.O H-penfadeka-2,4(8),6,9-tetraénetanont a etm szerinti vegyaieítá. Ezt azután 3 ml 3R~es sósav - etilacetát eleggyel kezeltük, az oldatot betöményífettök és a kapotí maradékot minimális mepnyiségö metliénklondban feloldottuk, az oldatot-hexánokká! te! itattuk és kevertettük. 15 éra elteltével szűréssel 16 mg ieoer szmu Msüakos som,;km valasziodunk e· lé %-os teljes kneímeieat 'Η HMR (400 MHz, DMSQ-<) 7 7,72 (s, 1HK 7.63 (-$, 1H); 3,42-2,96 (m, 6H), 2.50 (s, 3H),
2.23 (m, IH), 2.03 (d, 3 ~ iö.5 Hz, IH). APCI MS znfe 215,2 1(6% 1 f), '37. (referencia) Példa hiwoklowd
HIDROKLORIP.
tö gramm (3.3 mmol) 7-(4-acetl71 0-ázá--ide-klo(6,3. 1,0^^10^^2(7),3,540^^1041)2,2,2-thfluomstanon és 4.0 gramm 7776 mmói) dsmetiMom-mOísO-dirnetlkaoetál ©legyét 16 órán keresztül 143 *C-os hőmérsékleten melegítettük, Hűtést követően 500 mg kristályos csapadekot szűrtünk le és etlleeetáttal öblítettük.
A fent- szilárd anyagot és 200 mg (7.77 mmol) S-dimetlI-amlno-l-tlü-trltirsOr-aoetlhlOaza4doiklol5,3,1,Ö2 íjdedaka-'2(7),3;5Adéó'-44!)-propenont 2 mi etonolben oldottunk fel és e kepéit oldatot 0.1 ml 5N-os MO! - BOR eleggyel, majd 0.6 mmől metlk-hldrazlnoaí kezeltük. A s'.rn art elegye 4 o? m kems.mJ A> rt'-os semmsek eam me«~g ιοΆ<·\ Az megró; -o vzv vízzel hígítottuk és etHacetáttal extraháltul, nátrium-szulfát fölött megszárltöttuk és beiöményttettük. Sziiikagéi kromatográfiás eljárás alkalmazásával 130 mg 3 ; 1 arányú regíolzumer termékeket kaptunk (66 %-os kitermelés), (TLC 60 % BOAc/hexén 17 0.40}
A fentiek szedni kapóé 136 mg (6.366 mmói) ölajat és 62 mg (0.775 mmől) nátriumkarbonátot 10 mi metanol és 5 ml viz elegyében 16 érán keresztül kevertettnnk. Hutást követően a makoleelegyet vízzel hígítottuk mafilénklodddoi extraháltuk, gyapot dugón kérésztől magszár köttök és betöményllettük. A terméket kromatográfiás eljárással szillkagélen tisztítottuk és olajos maradékig bepéroltuk. 2H-os sósav - metllslkobol eleggyel sőt képeztünk, az eiegyet betömény keltük és a kapott maradékot metanolfetllaoetát eiegyböl á tkristályos Ho ltuk 65 mg 3; 1 arányú ábrázol réglölzemereket kaptunk (56 %-os kitermelés). (5 % MeOHO-bCk (ΝH0 fo 0,25),
TFA grekursor APCI MS m/e 336.2 ((Μ-Μ Π,
38, (referencia) Példa
Ml (Campaígno, Ed Thompson, W, J, Org., Cnern. 1950, 72, 629. irodalmi forrás alapján.) §39 mg (2,1 mmot) l(l0--aza-fnóikío[6,3.1.ös?)dodekaX(7),3,5éhén-íö-il)-2,2;;2tríteör-eíanont 5 ml metiiénklorSéban elkevertünk és a kapott alanyai 962 rag (4,21 mrnol) ICL-al kezeltük. A kapott narancssárga színű oldatot 0 6 árán keresztül keverteftük, 25 ml telíted vizes NaHSOg oldatra öntöttük. 3 x .25 ml mettiénkloriddai exteháltek, gyapot dogén keresztel megszárífottuk os olajos maradókig bsióményitetiük ez eljárás eredményeként 570 mg formákét állítva old {34 %-os kitermelés).

Claims (5)

  1. -(TLC 50 % EiÖAc/hsxán R? 0.62)
    B- A&Olkl^A Qmzaénok^^^ né ' ' v ? , \ * m 'c 0 '' \\ χ. .' c t
  2. 2. ?«kci6vázkW
    6/1 >0 4WS2E
    VIA
    ΗΛ’’ ; N— ÍB<X / / *** ^^awaw.·:·'
    XXV aáw
    H
    Ns .,-^¼.. \ ,> N-H
    J· reákcAvázkté.
    x>r Λ^ν.ν«^ \ M.. / W -fR0C — R H v; V R'xy —7 r\ t-í
    \ \ > HV» δ/n ?g.4osze
    W AJ Z>5 \Y~~~ \ \. Πν\ Τ'*·' .V \ Η > Ν— w \,< Ε \\\\\\\\\\·Λ«Λ«Λ·Λ·Λ·Λ,W.WiW.WA^§Sv ι ο > 7--7 02N‘ ' XX ίί VH
    R.
    Ο
    Ν
    X
    Ο
    7^· :t\\ >jjS^W»vsSvxSv\\SSvvSSSvwSS>:
    V>X> N—Ö—CE
    δ. reaxcíöxázkM (A gyűrű- azzal agytAt vagy anéikdh
    Mi (A gyüa> azzal egyed vagy mARűg
    Xli (A gyűrű- azzal együtt vagy aoMth
    MHIA i A gyu'ű- azzal egyid vagy anéitejh «
    Z 'V^s''\ x i A y NH < A
    IG (Rés R A gyepű alkon iii: t A gyűrűs n^ikui) 'ekctevázteí' wn
    400/SZE
    ,.., «8 R R'$ xA $ foÁF ΑΑχ XV XVi
    (R™ F vagy 1-6 szén&tamsiámy &Shs ^csoport)
    0, 'eeketeváztet
    .aX
    ., A*,, / _A
    Ki
    H
    --Só* n>* fc tt
    AA/ te
    Λ\ .<&-.. ?'
    10/υ
    ·> 5Γ ΝΗ λΛχ , .Χ, ·>' ./
    !' XX τχ, ? Νκ
    Ay Η
    ..<>*·' · V.
    Γ Λ I y\ >
    í>-‘ s\.\ ϊ 7 *^*^>UU>U>3>.*^ ΛΧΛΧΟΧ 5γ
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet azzal j e 11 e m e z v e, hogy az R2 és R® csoportok együtt az (1) általános képlet benzo gyűrűjével két gyűrűből álló rendszert alkotnak, melyek a (7), (8), (S (10) és (í í) képletű csoportok kézül kerülnek ki, ahol
    Rt0 és R'7 jelentése egymástól függetlenül (0-8 szénatomszámű aíkoxi)~(0-8 szénatomszámú alkil)- csoport, ahol a csoportokat alkotó szénatomok száma nem haladja meg a 6-ot és ahol az alkil gyökök bármelyike adott esetben 1-7 közötti számú Huoratommai helyettesített lehet; nitrocsoport, cianoosoport, haiogénatom, aminocsoport, (1-6 saéhatomszémű alkll)-amino csoport, ((1-6 szénatomszámú aíkií^-amláo csoport, -CGSR4 csoport, -CGNRSR& csoport, SO2NR7R8 * * * * csoport, -€<=ö):Rts csoport, -XC£==Ö)R1S csoport, feniicsoport és egy gyűrűs heteroanl csoport, ahol az említett heteroaríi csoport 1-4 közötti számú az oxigénatom, nif Foganatom és kénatom közöl: kiválasztott heteroatomot tartalmazó
    5-7 tagból álló aromás gyűrűk közűi kerül ki és ahol az R'3 R\ Rs, R7, Rs és R13 * jelentése azonos az 1, igénypontban definiáltakkal.
    2,2.2-Tntk.!or-1(9''hldmxl-5“am!nO'dö-aza-tdelkle|3.3.l C ‘Idodeka'CPkd.S-'tbén-'IO·irketseent és teftlkseellj-kforidöl alakítottunk cím szerinti vegyüietté á 47, példában Ismerteteti eljárást követve.
    *H NMR (400 MHz, COSOD) Γ 7,63 (s, 1 H): 7,58 (s. 1H), 7,38-7.24 (SHj, 4.28 (s, 2H), 3.48 (d, 0 2,5 Hz, 2H), 3,38 (d. 3 * * 12.0 Hz, 2R), 3.18 (2H), 2.42 (m, IH), 2.15 (d, J - 11,5 Hz,
    1H). APCI MS eke 291.2 ((Ma 1fj.
    Az (I) általános képletű vegyüiet, valamint annak gyögyszerészetileg >jat ahol a képletben
    R'f jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú aikilosoport, nem konjogált 3-8 szénatomszámú aikenilcsoport, benzilcsoport, XC(~O)Ff3 csoport vagy -CH2CHs-O-(i~4 szénatomszámú alkil) csoport;
    Rs és R3 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez azok kapcsolódnak 4 - 7 tagból álló egy gyűrűs vagy 10 - 14 tagból álló két gyűrűs karbociklusos gyűrűt alkotnak, amely gyűrűk lehetnek telítettek vagy testetlenek, ahol az említett egy gyűrűs rendszer 1 - 3 közötti számú nem kondenzált és a két gyűrűs rendszer 1 - 8 közötti számú nem kondenzált szénatomja nem képezi részét az I általános képlet által ábrázolt benzo gyűrűnek, amelyek adott esetben egymástól függetlenüi nifrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal és ahol az említett egy gyűrűs vagy két gyűrűs rendszer adott esetben egy helyettesíthető, előnyösen az egy gyűrű 0-2 közötti számú et, a két gyűrű pedig 0 - 3 közötti számú helyettesítővel helyettesíthető, amely stől függetlenül adott esetben 1 - 7 ftoratommal helyettesített 1-6 szénatomszámű; alkilcsoport vagy 1-8 szénatomszámű aikoxl - csoport; nitrocsoport, clanocsoport, halogénatom, 2-8 szénatomszámú alkenllesoport, 2-8 szénatomszámú alklnlicsoport, hidroxicsoport, aminocsoport, (1-8 szénatomszámű alküj-amioo csoport, ((i -6 szénatomszámű alklljls-amlno csoport, -CO2R* csoport, -GONfT'R* csoport, -SO2NR?R3 es .13
    ΡΛ 5, R*, R?, R8 és Rw mir 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy Rs és Rs jelentése vagy R* és R8 jelentése azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak pirrolidin gyűrű, plpertOin gyűrű, morfolin gyűrű, azetiűín gyűrű, píperazin gyűrű, -N-(1 -8 szénatomszámű alklljpiperazin gyűrű, tiomortolln gyűrű vagy tiomortolln gyűrű, ahol a gyüröalkoté kénatom szelloxld csoporttal vagy szoifoncsoporttai helyettesített; és minden X jelentése egymástól függetlenül 1 -8 szénatomszámű alklléncsöport.
    2,2,2-Trlfiuor-1-(4-Pidre'Xl-5-amlne-1Ö-aza-thelklo(6-3.1.8;<?jdedeka-2(?),3,S-trlén“T8llfetenoo és :zobu(tei-kiondot alakltottenk Hm szerinti vegyüietté a 47. példában ismerteteti eljárást követve, (TLC 25 % EtOAC/hexán R· 0,14) \V' C'Cm c -e A X ' > 3 r m . ' -z ? '3 3 '3 (3H), 2..45 (m, IH), 2,18 (d, 3 ~ 11.5 Hz, IH), IMS íd, J - 7.8 Hz, OH). APCI MS mA 243.2
    ΕΜ-ηΐ.
    (HCI só) O,px 249-281 *0.
    49. Példa
    IirBátolSBmsgí£
    2,2,2-Tntluor-1-(4-bldroxl-5-emino-10-aze-trlcll<ieí6,3,1.ö:';'íjdodeka-2(7),3,5“tnén-10llfetanont és proplanll-klendot alakítottunk elm szerinti vegyüietté a 30. példában ismertetett eljárást ás a Goldstein., G.W.; Damdek, P.J. J, Hét, Chem. 1990, 27, 335 Irodalmi helyen teld eljárást követve.
    •:H NMR (400 MHz, COyOD) 7 7,64 (s, IH), 7.62 (s, IH), 3 48 (d, d ~ 2.5 Hz, 2H), 3.41 (d, 3 ™ 12.0 Hz, 2H). 3.20 (2H). 3.01 (g, d 7,5 Hz, 2H), 2.45 (ro, IH), 2,17 (d, d 11.5 Hz, IH), 1,42 (t, d x 7.5 Hz, 3H). AFCI MS mte 229.2 j(MX f'|.
    48. Példa
    I£I8AÉN-HjpROKLORíD
    2,5 Hz, IH), 2.41 ím, TH), 1,91 tő, 3 10,5 Hz, IH), APCl MS mfe 236,2 f(MW Cj.
    (HCI sö) O.p,: 262-266 X
    A (ΧΚ,-Η,Η ' HCI' WC H;?O vegyület analízise
    Számított. C, 73.26; H, 6,86; N, 8,18,
    Talátt; C, 73.50; H, 8,77; H, 5,04.
    45, (referencia) Példa
    MiXBoxEwx;>im
    A· X-Benzsl-S-oórsav-lO-aza-tdr-kloin 3J,.0fojdodeka-2(?),3,5dnén 3 0 (7 99 romol) 10-benzil-3-jódH0-aza-iriciklo(6.3.1 0??jdodeka~2í?},3.5-foóni -78
    X-es hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszféra: alatt 40 mi vízmentes tétrahldrofuránban elkevertünk., majd az eiegyhez 3,84 ml (8.58 mmöl) butlMlttumot csepegtettünk (2.6 mólos hexános oldat formájában), 10 perc elteltével az ategyhez 4.81 ml (25.0 mmól) triizopropil·· bórától csepegtettünk. Körülbelül 172 óra efteftévet az elegyet telített vizes nátrium·· hldrogénkarbonát oldatra öntöttük, a kapott elegyet 5 percig kevertetlük,. majd 3 x 50 ml e xx ' x x' 'fos ί χ * \ \ \ A \ ' * < \ > t' a-, ooűmexanex elegyben teloioottuk és 4 x 50 rol 114-os vizes !4aOH oldattal extraháltuk, Az: egyesített vizes lúgos fázisokat tömény sósavval kezeltük pH 8 érték eléréséig és 4 χ 25 rnl etilacetáítai extraháltak, nátrium-szálfát fölött megszorítottuk es aztrippdtük, Szilikagélen kromatografátok először a nem pótária összetevők eltávolítása céljából 3 % eíllaoetátrhexánok eleggyel elaálva, majd a cím szerinti vegyület előállítása céljából 5 %. meiánoíftnetiíénklodd' eleggyel élűéivé, (TLC 26 33 BOAo/hexánok fo 8.68) lOmLáfoidro^JTtazartncikig^ 'foO mg ;0 4$ mmoi) lO-bsozfod-borsav-IÖ-aza-tncmlölO 3 1 0' idodeka-2(7),3,5trleni § rnl tétrahidrbíuráhfean oldottunk fel, majd ez oldatot 54.5 mg (0.48 mmól) H-metilrnorfolln-H-oxlddal kezeltük és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraltuk- A reakeióelegyet betöményíiettük és szitikagélen krometografáltuk az alcím szerinti terméket állítva elé.
    (TLC 25 % BÖAOhexárt R? 0,13} 'Ή HMR (408 MHz, CDCí3) 7 7,18-7,15 (3H), 704 (dd, J ~ 8.0,7.0 Hz, IH), 8.95 (m, 2H),
    6.73 (d, J - 7.0 Hz, IH), 5.59 (dd, d o 5.0,70 Hz, 11¾ 3,53 (br s. OH), 3.81 (AB d, 3 «' 14.0 Hz, 2R), 3,28 (br s, IH), 3.06 (br s, IH), 2.91 (dd, J - 8,5, 1.5, 1.5 Hz, IH), 2,79 (ddd, J «·
    5.5, 1.5, 1,5 Hz, IH), 2,42 (d, 4 - 11.8 Hz, IH). 2.39 (d, J « 11,0 Hz, TH), 2.23 (m, IH), 1,65 (d, d » 10,5 Hz, IH). ARC! MS mte 255,5 jyMM)*|.
    160 mg (Ö.6Ö mmol) 10Άοηζ1Ι·3-616|·οχΙ··10'·οζΖ'4ηοΑΙοΓ6.3,1,0Ζ:ΟΟοθοχο~2(7),3,5tnéni az 1. példa ö eljárási lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával alsó, A az alcím szerinti vegyüietté.
    Ti HMR (400 MHz, CDCh) 7 7.15 (dd, d - 8.0, 7.0 Hz, IH). 6.84 (d, 0 « 7.5 Hz, IH), 6.78 (d, d ~ 3.0 Hz, IH), 3,51 (br s,: IH), 3.33-3,25 (3H}, 3.15 (d, d * 12,0 Hz, IH), 3.00 (d, ,1 * 12.0 Hz, IH), 2,29 <m, IH), 2.62 (d, dm 11,0 Hz, IH), APCi MS m/é 175,6 ((Meffl.
    (HQ só) O.p.; 253-255 ' C
    46, (referencia) Példa
    2.21 (m, IHj, 2,04 Id, 3 ~ 11.0 Hz. IHj, 1.85 (m, 4H). GCMS m/é 292 (NT).
    A ÜnHptWaHQ 1/2: MeQH kegy elét elém analízisé
    Számított; C, 54,07; H, 0.47; N, 0.51.
    Talált; C, 03.98; R, 0.72; N, 8.12.
    41<Példa
    HIDROKLÖRiö (A cím szedné vegyületet Oealhch. G, 3.; Merrlsey, R, M. Synléas/s 1W3, 01-53. imdalmt helyen ismertetett eljárással állítottuk elé az erte-fmere-fenll csoporttal ekvivalens mennyiségé 4,5-dlnitrg-10-aza-triclklo(6,3.1,ö;?'í1dPdeka-2/7)(3,5trlan-1:ö-karbexiisav-terc;byitíéezler reagéitstásávsk)
    NMR (40Ö MHz, DMSO-dJ 0 10.42 lm NH), 9.80 (br s, NH), 7.52 (ér s, IH), 7.10 (s. IHj, 6,70 (s, IH), 3,41 íd, d « 5.0 Hz, 2H), 3.35-3,13 (m, 4H), 2.93 (m, 2Hj, 2,12 (m, 1:R), 1,05 (d, J * 11.5 Hz, IHj. APCS MS m/e 215 2 gMM}*].
    42. Ralda
    PrQAGmXXA-A43-DlAZAHjEIRACiKLO19.XlB)úBHRENrADEKX2,nBABS:
    TETRAÉN-HIDRCKLORID (Lásd arra vonatkozóan a Nachman, RJ. d. Hel. Chem. 1932. 1845 Irodalmi helyet,)
    317 mg: (1.11 mmél) 2!2s2-tuík.mnd-(4-:hldroxi-5-amíno-10-azatnclkle(6,5,l:.0;iíjdedeka-2(7jJJ5-trlén-10-ll)--eta?mnt 10 ml tertahldrcfuránban elkevertünk, az elegyet 269 mg: (1.68 mmőt) karbonü-diimidazölSal kezeltük és 16 érán keresztül 60 ’X-os hőmérsékleten metegttettök, A reakcíóetegyet betöményítettük, Sö ml mettfénklotiddel hígítottuk és 3 x 10 IN-ós vizes sósav oldattal mostuk, A szerves fázist gyepet dogén
    X X Χχ ' xV , t X \ χ χ \ X θ' χ χ X x x, \ \ ' \ „ „ \
    EtÖAomexánok) 130 mg ©fajai állítva elő, Ezt az anyagot azután a 9. példa G eljárási lépésében ismertetett eljárási lépésekkel alakítottuk a cím szeriek vegyületté.
    ;H NMR (400 MHz, ÖMSO-X) 4 1'1 78 (s, NH), 9.36 (br s, NH), 7.63 (br s, NH), 7,24 (s, ÍR), 7.97 (s, IH), 3.26 (br s, 2H), 3.16 (br 1, J * 0.5 Hz, 1 H>, 2,93 (br s, IH), 2,1:8 (m, IH), T.97 (d, J 11.0 Hz, IH), APCI MS m/e 217.2 ΙΪΜΧ }H,
    43. (referencia) Példa
    2,2,2''tdíiuor-elsnoni 25 mt metanolban elkevertünk és a kapott elegye! 5 ml vízben oldott 5 gramm (-45 mmói) oáteum-karböháltai kezeltük. Az elegyet állandó keverés közben 4 érán ksmsztüi 70 'C-os hőmérsékleten keverteftük, szilárd maradékig batörnényiteitOk, vízzel hígítottuk és 3 x 40 ml etllaeeláital extraháltak. A kapott termékei 2: x 40 mi 1N~os vizes sósav oldattal extrahálton, amelyet eíliaceiáiiei mostunk és a pH értékét telített vizes nélhom-karbönát (NasCög) óidét hozzáadásával -10-ré állltottck be. A terméket 7 x 4ö mi metíléoklonddal extrahaltak, gyapot dugón kárásztól leszűrtük és olajos maradékig beióíoéoyíietlük. Az eljárás eredményeként 400 mg termékhez jatotlónk (100 fö -os kitermelés). Az olajat méüieíkbhofem teloióoitak és 4 mi 3N~os Hül - efllaeeiát eleggyel kezeltük, maid beióményltedak. A kapott maradékot minimális mennyiségű metanolban feloldottak és az oldatot Etsö-el telítsd ük, majd 18 órán keresztül kevedettük. Szűréssel 210 mg iamiéket választottunk el (46 % -os kitermelés), (TLC-50 fö EtOAe/hexénok (NRfö R? 0.08)
    H NMR (400 MHz, OMSO-ós) 1 7,§S (S;< 2H), 3.33-2,97 (m, 6H), 2.18 (m, IH), 1-.09 (Ó, d n
    10.5 Hz,ÍR).
    'X NMR (100 MHz, ÖMSO-dR 7- 14102, 130-00, 126.58, 45.54, 40.55, 33.30. GCMS mfö 227, 229 (MR.
    O.pz 283-291 X.
    39, (referencia) Példa hiüRüklcrid
    530 mg: (2,1 mmol) 1~(18-aza-trkdkk45.3.1,0<''ldodeka''2(7)!3:5~tnén-1ü4l>-2<2,2·· trlftaoeetanoní adtunk 2 mt (30 mmól:) kiór-szulfonsavhoz és a kapott elegye· 5 percig kevertettűk, A kémiai reakciót jég hozzáadásával elfojtottuk, az eiegyet atllácetattal extraháltak, nátrium-szulfát fölött megszárttottok, leszűrtük ás bétömánylíetiük 340 mg olajat állítva elő (87 %-os kitermelés)..
    (TLC 30 % EtöAofeexán R< 6,15) htdroRkfed
    320 mg (0.0 mmol) 10-tnfludr-'aceH'19-aza-thclkiol8.3.l 0 'ldodekm2(?},3.S-triém szulfonilRlorldol 10 rnl TMF-ban elkevertünk és a kapott elegyet 1,5 mi 40 %-os MsteH/hbO eleggyel kezelték, 18 perc elteltével s reskrtóelegyeí beternényftettük és szillkagélen kramatögmleitak (TLC 33 % ElOAomexán R{ 0.31) 258 mg bléjai állítva elé (78 %-ös kitermelés)- Ezt ez anyagot ezután 8 ml metanol és 2 nd arnnfenlnm-hldroxld elegyében feloldottuk: maid 18 órán keresztül keverhettük. A kapott elegyet beíöményiístiük és metllafkeheifal háromszor azeetrápos deszHiációnak vetettük alá, A kapott olajat metanolban feloldottuk és 4 ml cN-os sósav - eblacstát elegyévei kezeltük, PetörnényltettOk ós mmlmáhs mennyiségű metanolban feloldottuk, A kapót oldatot EtsÖ~ai telítettük és 18 erén keresztül kevertetek Szűréssel 1831 mg fehér pof alakú terméket választottuk el (59 %-es kitermelés). (TLC 10 % MeOWCkkCb (NHfe fe 0.54).
    'H NMR (adatok, szabad bázis) (430 MHz, CDCH) □ 7.84 (m, 2H), 7,41 (d, J ~ 8.0 Hz, IH),
  3. -3·'·<^Χ*· ^ ·! ?< '-ν ί: 4
    ΑΑ < SS r\ ν·7χ « C Ν' (3) (4) '“ί’Λ V-Vj; ί U.’*OS5.
    J*-$ '•V Χ-γ. · · tó κ.
    xJxX ι ϊ ΛΑ
    Xtó ''«tó χχ „ (Μ Η-'· r%·' \ : χ- X-, ..tó
    R' (16)
    17) .tó’ tó r ,-'x. f V XN :! tótó 5· 2 χ/ 'X á'J cia>
    tó· s tóX í \ ? i ' '«WC* 5:
    \Z^N (Uh λ<· tó
    X\/\ \-v j^mjwmwwA^ · i2€Q
    R:' R!í x'\X'x>í /‘ν I 7Χ
    XX
    - XR-tó λ \\
    R;í'
    ..-••'tó.. .tó>··/' xtó I tótó
    X X·*' X ,N ' \x’S:>V
    Χχ. X'X. >'x’x!
    XXÍ
    R (21)
    221 <? Sj'í;
    7.
    Ά.
    \\ tó
    NH
    ÍI
    NH MCI %„ „••te'.
    ^>ifcv»w»v»ví <y*^í , ZA\ ..
    LAN' '·'··' e»*»!
    / K 'Crs a ,$%/......z
    B
    4Μ1
    Λ
    Μ<
    íé '•''ΐ ’ί í? ·\ ί·'''* ''ί'··'. ^Z^.'XO.XXW.
    *· Α^.·- \ ; $ ϋ \ ·\ *.Άν
    Ν ϋχ \XhL > N—íBoc
    Ο.Ν
    HA κ 5 I
    V :5 f
    H.N
    Kxwxv^wc'^nv»*»>»»:
    H.
    Λ- V » »>» W‘WVI\^ \\
    V ffö'fö®ö£
    VIA föS
    IÁ
    N.
    ςΖ'' xv-' \
    N-H
    3. Áz 1, igénypont szerinti ve triazatetracikio(íö,3.1 „Or^ G^bexadefca^ í sója.
    a ζ z 3,5.7, j e l i e m e z v e, hogy az 5,8,14vagy gyógyszerészetileg
    3©ΙΒΒΧΟΒ«ΙΜΟΑ^^ (Lásd Grunewald, G,L Párádkor, V. M.; Hazbenchevsky, B.; Pleiss, M, A,; Sáli, D. <1; Serben W.. Lg: Poltz, T. 3, 8. Örg. Céern, 1983, 43, 2321-2327. és Grunewaid, G. Lg Markovién, K. M,, Sáli, D. J, d. Med. Chem. 1987, 36, 2101-2208 Irodalmi helyeket.)
    A csm szerinti vegyületet az 1. és 2 kémek példákban ismertetett eljárásokkal 2-0ueruRrtfludr-metfl-btem-bértzelbbt kiindulva átütöttük éld.
    Ή NMR (400 MHz, CDgOG) n 7.67-7.50 (3H), 3,65 (br s, IH), 3.40-3.42 (m, 2H), 329 (m, 2H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2.18 (d, 3 v 14,6 Hz, IH), APCI MS m/e 228.2 «ΜΗ)'! (HCI só) O.p,; 275-277 X
    A Οί-ΟΉΒΗ ' HCI 1/3 H>;0 vegyűlet analízise
    Számított: G, 53.44: H, 5,11; N, 5,16,
    Talált: G, 53,73; 14, 4,33; N, 5.15.
    44. (referencia) Példa
    A 2zM26Ezn-dGmrmg,y;metan^i3Üagn.as.5a©d43m;MdrgH3m5etangma0alm (Lásd Bach, 8. dg. Bnrkson, N. E. d. Amur; Odúm. Sec 1976, 98, 753-761 és a Rsquette, L. AgCottrell, D, Mg Snovz R, A. 2, Amer, Crtöm. Söö. 1077, 00, 3723-3733, Irodalmi helyeket.)
    9,37 gramm (385 mmől) magnézium forgácsot 1066 mi vízmentes tetrehldrofurártban elkevertünk tangóé kiszsrdott, nitrogéngáz áram bevezetéshez osPcsallakozásssi ellátott nem kiegyenlít© adagoló tölcsérrel, mágneses kévetövei és nltregéngáz áram bevezetéshez csőcsaiiakczással ellátott hatékony kondenz hűtővel felszerelt 2 literes 3 nyéké gömbiombikban. A lombik tartalmát keverteitűk és eltávolítható fűtőköpeny segítségével refiux hőmérsékletig melegítettük, 9.3 gramm difluor-jőd-benzoíi, majd 0,3 ml 3N-os etltmaenézium-bremtdot adtunk hozzá (THR-hen oldott EtMgEri, Az adagot© tölcsért 24,24 gramm (367 mmól; Cikiopentedlén és 68.0 gmmm (367 mmól) Om-dkinomód-benzoi elegyéval töltöttük mag, Az ismertetett elegyet kis <-1 ml-es) adagokban (- 4-szer) vezettük be a reakció elindításénak elősegítésére 15 perc elteltevet a reakció elindult (hőfejlödés, pára: lecsapódás) a fűtést mindeddig fenntartöttuk,. ameddig szükséges volt az adagoló tölcsér tartalmának hozzáadása során. A nsakciőeiegyet visszafolyó hűtő alatt --1 órán keresztül forraltok, (GCiASk SM nem,)
    A reakciőelegyet szobahőmérsékletre lehetettük és a kémlel reakciót 26G mi viz hozzáadásával elfojtottuk, majd a szilárd anyag feloldáséra 200 ml 1M-os vizes sósav oldattal kezeltük. A termeket 4 x 156 mi hexánokkal extraháltak. Az egyesített szemes fázist 150 rnl telített vizes náirlum-bldrogénkarbenát oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött magszárltottük, szilikagél dugón keresztül leszűrtük ás hexánokkal öblítettük, majd betoményiíettük 76 gramm olajos maradékot állítva eiö, Szílikagélen kromafográtáivá hexánokkal eiuáiva két részletben, 9,0 gramm: és 210 gramm terméket állítottunk elő, amely elsősorban ó-löd-1 ;4tolhldro-l ,4-?-netanc-naffáilnf fartalmazött, (TLC hexánok R,· 0,63) δ bmgdjAJJnstmH^ gramm 6ööd-1,4~dlnldro-1,4mmfonc-naftalint 90 ml aeetonf, 16 ml vizet és 17.61 gramm (130 rnmol) Nkmetihmorfoite^'exidbt elegyítettük. Ehhez az eiegyhez azutárr 6.02 mmól ozmlum-tetrexidbt (Osöf adtunk (6.2 ml 2,5 tömeg % torc-bntanolos oldat). 144 Óra elteltével 5 gramm fionzlit és 3 mt telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adtunk hozzá és az elegyet 1/2 órán .keresztül kevertettük. A reakciőelegyet Cellte tölteten keresztül fos tti,\ te e s'kcd meredekig cetemére totm\ a -reo.'tt sziilkagéien kromatográfiás eljárással hexán - 10ö % otliacetát gradienssel eiuáiva tisztítottuk
    13.73 gramm terméket állítva ele,
    APCl MS mto 301,1 líM-1 fi
    C 16benziii-3-jód-10-aza-tric-kiof6.3 1.6'’ ídodeka'2(7),3,5-tnén
    6,33 gramm (27,6 rnmol) S-iöd-I.S^^I-tetrabidm-l^'metenomeftafte-'SsS-dfol és 16 mg EfNBüCI-ot 25 ml dlktormelán és 75 ml viz Megyében erőteljesen elkevertünk, maid ezt az elegyet 6.1 ? gramm (29.6 mméh natrlum-perrodáttal (NaiO;) kezeltük 1.5 éra éltekével a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist 2 x 40 mi DCE-vei extraháltuk. Az egyesített szerves fázist 4 x 30 mi vízzel mostuk eddig amíg kemény itö-jodld indikátor papír reakció volt megfigyelhető, majd 36 mi telített v;zes nátnum-ktond oldattal mostuk, A szerves fázist gyapot dugón keresztül megszárltottok. Ezután 3.16 ml (29,0 mmől) benzil-amlnt adtunk hozzá és az elegyet 2 percig keverteítük, majd adagoló tölcsérbe vittük. Ezt az oldatot erőteljes keverés közben 16 pemen keresztül adagoltuk 150 mi DCE-ben oldott 18.72 gramm (88 mmól (hűtött) 0 X-cs nátrlum-tríaeetoxt-borohldrlettez (HeHB(OAe)gCCS). Miután az adagolási befejeztük, az elegyet hűtés nélkül 2 érán keresztül kevertéítök. A kémlel reakciót körülbelül WO ml telített vizes nátrium-karbonát (Ha2CÖC oldat hozzáadásával elejtettük és i érán keresztül ke verte kük, a tázlsekst elválasztottak és a vizes fázist 3 x 50 ml mefllériklerlddal extraháitek. Áz egyesített szemes fázist 50 mi telített vizes nátrlum-klorid (HsCI) oldattál mostok, pamut dugón keresztöl megszűrhettük, majd hetoménykettok A meredekei szHkegélen kmmatografaltuk, Az eljárás eredményeként 6.3 gramm olajat kaptunk tél %-os kitermelés).
    (TLC 5 % EtOAo/hexánok fo 0,101.
    •H NMR (400 MHz, CCCh) D 7,61 (d, J ~ 3.0 HZ, IH), 7.28-7,22 (rn, 6H), 7.13 (d, J « 30 Hz, IH), 6,98-6,94 (m, 3H), 3.58 (AB dd, J ~ 14,2 Hz, 2H), 3.26 (br s, IH), 3.21 (br s , IH), 3.04 (br d, 3 « 10,2 Hz, IH), 2.33 {br d, J ~ 10.2 Hz, IH), 2.47 (d, 3 * 10.0 Hz, IH), 2.39 (d, ü « W,0 Hz, IH), 2.34 (m, TH), 1.72 (d, 3 W.5 Hz, IH). APCl MS mfo 376.3 jíí/HH) j.
    C, lÖXsnzjMyemhlÖm^ (Lásd erre vcnsíkexbsn a Mtyaara, N; Suzuki, A. Chem. Hév, 1995, 95, 2457-2448, Irodalmi helyen szereplő ismertetést.)
    375.3 mg (1,0 mmöi) 1öbenzti-3)cd-10-aza-trlciklci6.3,1.ű:!'?)dedeka-2(7).3>5trjént, 375 mg (3.0 mmof) káiium-acelűtet és 183 mg (1.5 mmölj fenil-bérsevat 5 ml térfogatú '10 ' 1 arányú eteeol/vrz oldószerben elegyítettünk. Az elegyet gázmentesíísííük (vákuum és N2 ciklusok), majd 57,5 mg (0.05 mmöi) fetmkisz(trifénthfoszfln)'-paiiádlum(ö)~mei kezeltük és 18 érán keresztül 90 X-os hőmérsékleten melegítettük. A reakcióeiegyet lehűtötték, vízzel b-gitotlnk és 3 x 50 ml EgO-ai extraháltuk A szemes fázist 50 ml sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött megszorítottak, leszűrtük és betöményltettük 180 mg olajat állítva ele (55 %-os kitermelés), (TLC 4 % EíQAe/bexán P,· 0.18).
    GCMS ebe 325 (ΜΙ.
    E· 3-Fen!l-10-azatncikler6,8,T,0j;(léedekar2f2)15,5-tr1én-hldreklorld
    10-Senxd-34enAWmxsHrlcíkí«j6.3. LÖ^jöodákaXÍZIASdnéní a 2. példa D eljárási lépésében Ismertetett eljárás alkalmazásával alakítottuk a olm szerinti vegyületté.
    (TLC 10 % MeCH/CHsCh {NHS) fo 0.30) fa szabad bázis mérési adatat) ’H NMR (400 MHz, CDCi.ű ?.46~? 1b l3H). 3.1? (br s, IRT 3.01 (rn, 2H), 2.93 (d, I - 13.0 Hz, IH), 2,72 (dd, J 10.5,2.5 Hz, IH), 2.63 (dd, J ~ T0.5,
    3,30 (m, 2H), 3.28 (d, J ~ 12.5 Hz, 2H), 3,97 (dd,: 3 « 12..5,, 2.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 8H), 2.45 (m, ÍR), 2.88 (d, J ™ 11.8 Hz, IH).
    •:3C NMR (183 MHz, CDCH) 0 128,43, 124..16,, 1:22.75, 48,37. 48.55, 42.11, 39.44, 37,81. GCMS oké 256 (RT).
    (a hldroklohd sé adatat) Ή NMR <400 MHz, DMSG-ds) D 7,68-7.52 (3H), 3.33 (rn, 2H}< 3.24 (m, 2H). 3.84 (m. 2H), 2,58 (s, 6H). 2.22 (m, IH). 2.84 (d, 0 ~ 11.8 Hz, IH). GCHIS mfe 286
    A C^HjyNíöjHCl vegy élet elem analízise Számított; C, 51,58; H, 8,32; N, 9.25. Talált· C, 51,36; H, 6.89; N, 9.09.
    46, (referencia) Példa WPiBEPUQLNiltelZÜLE^^
    WDRCKLORiD
    320 mg (0.9 rnmolj Wdriflour-ecatiMO~eze-tr!clkfe(0.3.1,Ö'-ddodeka-OlTt.O.S-tnanX sznlfontlkiondbót plrrotidin analógot állítottunk ele a 30. példa B eljárási lépésében Ismertetett kaposotásl lépésében szereplő pirrotln helyettesítés útján. 314 mg olaj eleké TFA terméket választottunk el. A 30; példa 8 eljárási lépésében Ismertetett véddcsepert eltáveíiiási reakció és sóvá alakítás; reakció ágán 189 mg fehér por alakú terméket átíítottonk eto (53 %-os kitermelés), (TLC 10 % MeÖH/ÜHXb -<NH3) R? Ö.6Ö) (TLC 50 % ElOAc/hexánek Rf 0.05), ’H NMR (405 MHz, CDCk) Γ. 7.36 {d, J ~ 3.0 Hz, IH), 7,54 (s, 1H), 7.3? td, J = 8,0 Hz, IH), 3,30-3,1 5 lm, SH), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1 H j, 1.98 íd, d ~ 11,5 Hz, 1 H)„ 1,72 (m, 4H), ií;C NMR (100 MHz, CDCk) r 140.91, 144.90, 130.35, 127.99, 124.13, 122.35, 50.43, 47,87. 46,30, 46.83, 42,11, 39.63, 20.10.
    ARC! MS m/é 293 (IRR-í f).
    Ihldrekiehd sé adaték) !H NMR (400 MHz, DMSO~ds.) 2 0.73 (br s, NH), 8.1 tér s, HH), 7.73 d ~ 1,5 Hz, IH), 7.83 (dd, d ~ 8,0,1,5 Hz, IH). 7.53 (d, J « 8.0 Hz. IH), 3.39-3.01 MOH),
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely emlősök nikotin függőségét csökkenti vagy a dohányzás mértékének csökkentését és abbahagyását elősegíti a ζ z a I j e 1 1 e m e z v e, hogy egy 1. Igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
    5. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet alkalmazása emlősök nikotin függőségének csökkentésére vagy a dohányzás mértékének csökkentésének és abbahagyásának elősegítésére szolgáló gyógyszer előáll itására.
    6, áz 1, igénypont szerinti vegyüiet alkalmazása a gyulladásos béibetegség, a fékélyes vastagbél gyulladás, a pyoderma gangrenosum, a Crobn betegség, az irritáciös bél szindróma, a spasíieua dystonia, a krónikus és heveny fájdalom, a trópusi bélbántalom; a pouchltis, az ér-összehúzódás, a félelemérzés, a pánik betegség, a depresszió, a bipoláris rendellenesség, az autizmus, az alvászavarok, az utazással együttjáró alkalmazkodási nehézség, az amylotrófiás laterális szklerözis (ALS), a megismerési rendellenességek, a magasvérnyomás betegség, a bulimia, a kóros soványság, a kóros kövérség, a szív arryfhmiák, a gyomorsav túltermelés, a fekélybetegség, a pheocftrömccytoma, a progresszív szupramuszkulárls bénulás, a nikotin és/vagy dohány termékek, alkohol;, benzodiazepin, barbiturál, oplát vagy kokain függőség vagy addikció, a fejfájás, a stroke, a traumas agy sérülés (TBI), a rögeszmés-kényszer képzetes megbetegedések (OGDj, a pszichózis, a Hunllngton Chorea, a retardált mozgászavar, a dyslexia (olvasás zavar), a sshizophrenia. a több infarktusos szellemi leépülés, a korral járó megismerési képesség hanyatlás, az epilepszia, Ideértve a petit mai epilepsziát, az Alzheimer típusú időskori szellemi leépülés (AD), a Parkinson betegség, a figyelem hiány biperaklív betegség esetén (ADHD) és a Tourett szindróma kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
    7. Az (í) általános képlete vegyületek, ahol a képletben
    R? és R3 csoportok jelentése azonos az t. igénypontban definiáltakkal; valamint F jelentése COOfés csoport, ahol Rts jelentése alkl csoport, 2,2,2-trtklónetil csoport vagy 1-6 szénatomszámú alkilosoport; csoport, ahol Rs' és Rs csoportok jelentése azonos az 1, igénypontban definiáltakkal; -0(==0)( 1-8' szenatomszámú aikil) csoport, ahol az aikil gyök adott esetben 1-3 közötti számú haiogénatommal, helyettesített lehet; feenzilesoport vagy terc-bufoxikarbonil (t-Soc) csoport.
    A meghatalmazott:
    $ρ. >
    £> η fs Π n / π * v i y u d a H
    1711
    4583SZB
    ,.·Λ' p ) > w
    ÍS 'U í>s
    H
    Π
    ΧχΛΑ/
    Η---Η
    4,5-DiPi.yOR-10-A2A-TPICiKlOj6 3.1.0:'?)DODE«A'2;(yf3,o-TRIÉN-HiDROKuORlD
    A cim szerinti vegyületet az 1. és a 2. példában ismertetett eljárások alkalmazásával állítattuk elő 2,4,5-tnflaor-bróm-benzolbói kiindulva,
    Ή NMR (400 MHz, CDCIS) 7 7.31 (t, d 3.5 Hz, 2H), 3,48-3.13 (6Η), 2.38 (m, IH), 2.11 (d, 3 ~ 11,5 Hz, IH), APCI MS mte 196,2 j(M-M fi, (HCI só) O.p.: 301-303 X
    A Cí jHí XjN HCi ’ 1(6 H;>0 vegyölet analízise
    Számítolt C, 56,30; H, 5.80; NL 5,07.
    Talált; C, 56.66( H, 5.41: N, 5,98.
    47, Példa
    6ΈΤΚ·'5ΌΧΑ-7,18-ΡΐΑζΑ-ΊΈΤΗΑαΚΐ',Ο(9.3.·1.Ο-·.0ΧΡΕΝΤΑΡΕΚΑ-'2,(·ΐ0),3.6,8IFTBAÉN-ldlDROKLORIp
  5. 5. : ·Ό>
    ΟΝ' :íwww««^ %ν χί\.
    v<<<<<<cccccccöecccececceecccccc>we>Te·
    ΝΗ
    Κ'ί
    . .,C<XCJA ok A As^,·** A A A T A. ξΧΑ. , ,; _ A„ ,$G^a NMX5' Y w 3»^*^ , % r; y ÁU \ς%* t· Ϊ ö
    <1S) ,<Χ ,,-χ
    H~C X; ' s ,s
    X' χ^χζ
    A A s
    Bp. ,x\ /
    Ns^' \νγ· '^.y ο \<% X,
    Rx' X
    Xip
HU0100949A 1997-12-31 1998-11-13 Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek HU230297B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1600018C HUS1600018I1 (hu) 1997-12-31 2016-04-27 Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7024597P 1997-12-31 1997-12-31
US60/070,245 1997-12-31
PCT/IB1998/001813 WO1999035131A1 (en) 1997-12-31 1998-11-13 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100949A2 HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100949A3 HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
HU230297B1 true HU230297B1 (hu) 2015-12-28

Family

ID=22094096

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100949A HU230297B1 (hu) 1997-12-31 1998-11-13 Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek
HUS1600018C HUS1600018I1 (hu) 1997-12-31 2016-04-27 Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1600018C HUS1600018I1 (hu) 1997-12-31 2016-04-27 Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek

Country Status (52)

Country Link
US (6) US6410550B1 (hu)
EP (2) EP1659114A3 (hu)
JP (1) JP3550359B2 (hu)
KR (1) KR100408138B1 (hu)
CN (2) CN1324013C (hu)
AP (1) AP1170A (hu)
AR (1) AR017967A1 (hu)
AT (1) ATE386024T1 (hu)
AU (1) AU753389C (hu)
BG (1) BG65058B1 (hu)
BR (2) BR9816186B1 (hu)
CA (1) CA2316921C (hu)
CO (1) CO4810373A1 (hu)
CY (2) CY1107391T1 (hu)
CZ (1) CZ301925B6 (hu)
DE (2) DE69839131T3 (hu)
DK (1) DK1044189T4 (hu)
DZ (1) DZ2697A1 (hu)
EA (1) EA003190B1 (hu)
EG (1) EG23816A (hu)
ES (1) ES2301210T5 (hu)
FR (1) FR08C0039I2 (hu)
GT (2) GT199800200AA (hu)
HK (1) HK1031878A1 (hu)
HN (1) HN1998000177A (hu)
HR (2) HRP20000445B1 (hu)
HU (2) HU230297B1 (hu)
IL (2) IL136727A0 (hu)
IS (1) IS5514A (hu)
LU (1) LU91442I2 (hu)
MA (1) MA26589A1 (hu)
ME (1) ME00459B (hu)
MY (1) MY118163A (hu)
NL (1) NL300355I2 (hu)
NO (2) NO319115B1 (hu)
NZ (1) NZ504482A (hu)
OA (1) OA11428A (hu)
PA (1) PA8463901A1 (hu)
PE (1) PE20000053A1 (hu)
PL (1) PL209404B1 (hu)
PT (1) PT1044189E (hu)
RS (1) RS50069B (hu)
SA (1) SA99191123B1 (hu)
SG (1) SG102686A1 (hu)
SI (1) SI1044189T2 (hu)
SK (1) SK286886B6 (hu)
TN (1) TNSN98237A1 (hu)
TR (1) TR200001840T2 (hu)
TW (1) TW513412B (hu)
UA (1) UA66825C2 (hu)
WO (1) WO1999035131A1 (hu)
ZA (1) ZA9811911B (hu)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410550B1 (en) * 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
AU781084B2 (en) 1999-07-28 2005-05-05 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
JP2004527545A (ja) * 2001-04-20 2004-09-09 ファイザー・プロダクツ・インク １，３−置換インデンおよびアリール縮合アザ多環式化合物の調製方法
ME00466B (me) 2001-05-14 2011-10-10 Pfizer Prod Inc Tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo( 10.3.1.02,11.04,9)-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaena
OA12600A (en) * 2001-05-14 2006-06-09 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo 10.3.1.o2,11.o49)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof.
AU2002341327A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-10 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
CA2468717A1 (en) 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
AU2002351008B2 (en) * 2001-11-30 2007-07-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
US8143210B2 (en) 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
ES2706911T3 (es) * 2002-02-14 2019-04-01 Univ Leland Stanford Junior Tratamiento enzimático de alimentos para celíacos
AU2003234597A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
PL377065A1 (pl) 2002-11-20 2006-01-23 Pfizer Products Inc. Sposób wytwarzania kwasu indano-1,3-dikarboksylowego
AU2003294473A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnostic method for celiac sprue
EP1567483A1 (en) * 2002-11-25 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
KR20070087258A (ko) * 2003-01-15 2007-08-27 화이자 프로덕츠 인크. 아릴 융합된 폴리시클릭 락탐의 제조 방법
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP2006528237A (ja) * 2003-05-20 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク バレニクリンの医薬組成物
ATE405566T1 (de) * 2003-06-04 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Herstellung von substituierten chinoxalinen aus den dianilinen mit 2,3-dihydroxy-1,4-dioxan
ATE443705T1 (de) * 2003-07-21 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Nikotin abhängigkeit reduzierende heteroaryl kondensierte azapolycyclische verbindungen
EP1648872A2 (en) * 2003-07-21 2006-04-26 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
AU2006217616A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Preparation of high purity substituted quinoxaline
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
WO2007110730A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Varenicline standards and impurity controls
CN101420939A (zh) * 2006-04-24 2009-04-29 辉瑞产品公司 用于药物递送装置的不对称膜
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
BRPI0718600A2 (pt) * 2006-11-09 2013-12-10 Pfizer Prod Inc Polimorfos de intermediários nicotínicos.
WO2008115411A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination enzyme therapy for digestion of dietary gluten
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009101185A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Medichem, S.A. A NEW POLYMORPHIC FORM OF A PYRAZINO[2,3-h][3] BENZAZEPINE DERIVATIVE
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
JP2011516489A (ja) 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
EP2268639A2 (en) * 2008-05-22 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
US20090318695A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
SG173639A1 (en) * 2009-02-11 2011-09-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US20120093887A1 (en) 2009-06-10 2012-04-19 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
US8178537B2 (en) 2009-06-22 2012-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
US20120172350A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
WO2011110954A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
KR20140027939A (ko) 2011-06-30 2014-03-07 도레이 카부시키가이샤 지양제
ITMI20111413A1 (it) 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
US11266658B2 (en) 2017-03-03 2022-03-08 Ctc Bio, Inc. Preparation, comprising inclusion complex of varenicline or pharmaceutically acceptable salt thereof, for oral administration
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
AU7083596A (en) † 1995-09-22 1997-04-09 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6410550B1 (en) * 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
CA2330576A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Pfizer Products Inc. Substituted benzazocines as nicotine-binding inhibitors
CZ20012716A3 (cs) * 1999-01-29 2001-11-14 Abbott Laboratories Diazabicyklické deriváty jako ligandy nikotinového receptoru acetylcholinu
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
ME00466B (me) * 2001-05-14 2011-10-10 Pfizer Prod Inc Tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo( 10.3.1.02,11.04,9)-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaena
OA12600A (en) * 2001-05-14 2006-06-09 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo 10.3.1.o2,11.o49)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof.
AU2002341327A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-10 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
CA2468717A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
AU2002351008B2 (en) * 2001-11-30 2007-07-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP1648872A2 (en) * 2003-07-21 2006-04-26 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1285821A (zh) 2001-02-28
LU91442I2 (fr) 2008-07-21
BR9816186B1 (pt) 2009-01-13
CY2008013I2 (el) 2009-11-04
TR200001840T2 (tr) 2000-12-21
MA26589A1 (fr) 2004-12-20
ZA9811911B (en) 2000-06-29
US20020072525A1 (en) 2002-06-13
IL136727A0 (en) 2001-06-14
SK9712000A3 (en) 2002-03-05
YU40300A (sh) 2003-10-31
GT199800200A (es) 2000-06-07
HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
US20020072524A1 (en) 2002-06-13
PA8463901A1 (es) 2000-09-29
NO2006016I1 (no) 2006-11-27
US20020132824A1 (en) 2002-09-19
NO20003422L (no) 2000-08-29
NL300355I2 (nl) 2008-11-03
FR08C0039I2 (fr) 2009-12-18
BR9814592B1 (pt) 2010-06-01
US6410550B1 (en) 2002-06-25
UA66825C2 (uk) 2004-06-15
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
AU753389C (en) 2007-08-09
DE69839131T3 (de) 2015-05-07
EA003190B1 (ru) 2003-02-27
DE69839131D1 (de) 2008-03-27
TW513412B (en) 2002-12-11
NO319115B1 (no) 2005-06-20
HK1031878A1 (en) 2001-06-29
BR9814592A (pt) 2000-10-17
JP2002500218A (ja) 2002-01-08
US6897310B2 (en) 2005-05-24
DE122008000038I1 (de) 2008-11-13
DZ2697A1 (fr) 2003-03-29
US6951938B2 (en) 2005-10-04
SI1044189T1 (sl) 2008-06-30
DK1044189T3 (da) 2008-05-13
SI1044189T2 (sl) 2015-05-29
CA2316921A1 (en) 1999-07-15
AU753389B2 (en) 2002-10-17
PT1044189E (pt) 2008-04-22
SG102686A1 (en) 2004-03-26
EG23816A (en) 2007-09-19
PL209404B1 (pl) 2011-08-31
BG104561A (en) 2001-01-31
CN1715280A (zh) 2006-01-04
FR08C0039I1 (hu) 2008-11-14
HN1998000177A (es) 1999-02-09
TNSN98237A1 (fr) 2005-03-15
CA2316921C (en) 2004-12-07
RS50069B (sr) 2009-01-22
LU91442I9 (hu) 2018-12-31
AU9641698A (en) 1999-07-26
CN1324013C (zh) 2007-07-04
HRP20000445B1 (en) 2009-04-30
EP1044189B2 (en) 2015-02-25
BG65058B1 (bg) 2007-01-31
PL341824A1 (en) 2001-05-07
HRP20000445A2 (en) 2001-04-30
HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
NO20003422D0 (no) 2000-06-30
CZ301925B6 (cs) 2010-08-04
NZ504482A (en) 2003-01-31
SA99191123B1 (ar) 2006-10-02
US20070275973A1 (en) 2007-11-29
DE69839131T2 (de) 2009-02-05
DK1044189T4 (en) 2015-03-30
KR100408138B1 (ko) 2003-12-01
NO2006016I2 (hu) 2008-10-20
MY118163A (en) 2004-09-30
ME00459B (me) 2011-10-10
HRP20050506A2 (en) 2006-03-31
EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
EP1044189B1 (en) 2008-02-13
JP3550359B2 (ja) 2004-08-04
SK286886B6 (sk) 2009-07-06
CY1107391T1 (el) 2010-07-28
US6887884B2 (en) 2005-05-03
EP1659114A3 (en) 2007-01-17
GT199800200AA (es) 2000-06-07
AR017967A1 (es) 2001-10-24
CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
IL136727A (en) 2006-06-11
EP1659114A2 (en) 2006-05-24
NL300355I1 (nl) 2008-08-01
PE20000053A1 (es) 2000-02-07
AP1170A (en) 2003-06-30
KR20010033823A (ko) 2001-04-25
HUS1600018I1 (hu) 2018-05-02
IS5514A (is) 2000-05-26
ATE386024T1 (de) 2008-03-15
ES2301210T3 (es) 2008-06-16
ES2301210T5 (es) 2015-05-07
CY2008013I1 (el) 2009-11-04
AP9801422A0 (en) 1998-12-31
US20020111350A1 (en) 2002-08-15
WO1999035131A1 (en) 1999-07-15
OA11428A (en) 2004-05-03
EP1044189A1 (en) 2000-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230297B1 (hu) Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek
TWI292760B (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
CN1014516B (zh) 新苯醚的制备方法
JPH0825977B2 (ja) Ｎ−（２▲’▼−アミノフエニル）−ベンズアミド誘導体，その製法及びそれを含有する薬剤組成物
US6147084A (en) Brain cell protective agent
UA118369C2 (uk) Сполуки, що інгібують активність lrrk2 кінази
FR2620121A1 (fr) ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0826037B2 (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS5953499A (ja) デスオキシウリジン誘導体、その製造法および医薬
EP0036663A1 (de) Oxiranbuttersäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
JP2013224263A (ja) ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物
EP4083032A1 (en) Pd-l1 antagonist compound
JP4277015B2 (ja) ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物
EP3735975A1 (en) Methods of treating or reducing the risk of cardiovascular events and related diseases using sglt-2 inhibitors
FR2483929A1 (fr) Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
EP0238883B1 (en) Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use
CN101326162A (zh) 作为电压门控钠通道的调控剂的季铵化的α-氨基甲酰胺衍生物
JPS5951248A (ja) アミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する高血圧又は鬱血性心麻痺治療用製剤組成物
EP0125046B1 (en) Process for preparing pyrimidinetrione derivatives
TWI810547B (zh) Pd-l1拮抗劑化合物
JPH06504550A (ja) 抗糖尿病剤として有用な新規なグルコヒドロラーゼ阻害剤類
CN100412082C (zh) 环糖基氨基酸及其制备方法和防治重金属中毒的用途
JPH07505130A (ja) ２−フルオルプリン誘導体の新規製法
CA1085863A (en) 2-aminomethyl-5-hydroxy-4h-pyran-4-one and derivatives thereof
DE2602131C2 (de) 2-Aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VARENICLINEOPTIONALLY ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT, INCLUDING TARTRATE SALT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/06/360/001-010 20060928

Spc suppl protection certif: S1600018

Filing date: 20160427

Expiry date: 20181113

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1600018

Filing date: 20160427

Expiry date: 20181113

Extension date: 20210928