NO319115B1 - Arylfusjonerte azapolycykliske forbindelser, anvendelse derav samt farmasoytiske sammensetninger. - Google Patents

Arylfusjonerte azapolycykliske forbindelser, anvendelse derav samt farmasoytiske sammensetninger. Download PDF

Info

Publication number
NO319115B1
NO319115B1 NO20003422A NO20003422A NO319115B1 NO 319115 B1 NO319115 B1 NO 319115B1 NO 20003422 A NO20003422 A NO 20003422A NO 20003422 A NO20003422 A NO 20003422A NO 319115 B1 NO319115 B1 NO 319115B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
formula
compound
aza
alkyl
Prior art date
Application number
NO20003422A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003422D0 (no
NO20003422L (no
Inventor
Jotham Wadsworth Coe
Paige Roanne Palmer Brooks
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22094096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO319115(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20003422D0 publication Critical patent/NO20003422D0/no
Publication of NO20003422L publication Critical patent/NO20003422L/no
Publication of NO319115B1 publication Critical patent/NO319115B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører arylfusjonerte azapolysykliske forbindelser som definert spesifikt i formel 1 nedenfor, anvendelse derav samt farmasøytiske sammensetninger. Forbindelser ifølge formel I bindes til neuronale nikotinacetylcholinspesifike reseptorseter og er nyttige for modulering av cholinergisk funksjon. Slike forbindelser er nyttige for behandling av inflammatorisk magesykdom, ulcerativ colitt, pyoderma gangrenosum, Chrons sykdom, irritabel magesyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, celiac sprue, pouchitis, vasokonstriksjon, redsel, panikkforstyrrelser, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amylotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv feil-funksjon, hypertensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjerte arrythmier, magesyre hyper-sekresjon, sår, feokromo-cytoma, progressiv supramuskulær palsi, kjemisk avhengighet og tilvenning; avhengighet av, eller tilvenning til nikotin og/eller tobakkprodukter, alkohol, benzodiazepiner, barbituater, opioider eller kokain; hodepine, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, psykose, Huntingtons Chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multi-infarkt demens, aldersrelatert kognitiv reduksjon, epilepsi, inkludert petit mal fravær epilepsi, senil demens av Alzhheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhet manglende hyperaktivetsforstyrrelse (ADHD) og Tourett syndrom i et pattedyr.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også bli anvendt i kombinasjon med et antidepressivt middel suksinimid for eksempel et trisyklisk antidepressivt middel eller et serotonin gjennopptakningsinhiberende antidepressivt middel (SRI), for å behandle både kognitiv reduksjon og depresjon assosiert med AD, PD, slag, Huntingsons Chorea eller traumatisk hjerneskade (TBI); i kombinasjon med muskariniske agonister for å stimulere både sentralmuskariniske og nikotiniske reseptorer for behandling, for eksempel av ALS, kognitiv feilfunksjon, aldersrelatert kognitiv reduksjon, AD, PD, slag, Huntingtons Chorea og TBI; i kombinasjon med neurotrofiske faktorer suksinimid NGF for å maksimalisere cholinergisk forsterkning for behandling av for eksempel ALS, kognitiv feilfunskjon, alders relatert kognitiv reduksjon, AD, PD slag, Huntingtons Chorea og TBI; eller i kombinasjon med midler som reduserer eller hemmer AD suksinimid hukommelsesforsterkende midler, amyloide aggregasjonsinhibitorer, sekretaseinhibitorer, tau kinase inhibitorer, neuronal anti-infiammatoriske midler og østrogen-lignende terapi.
Andre forbindelser som bindes til neuronale nikotinreseptorseter er referert til i US-patentsøknad 08/963,852, som ble inngitt november 4, 1997.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel
R<1> er hydrogen eller (Ci-Cfi)alkyl;
R2 og R3 er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, nitro, amino, halogen, cyano, trifluormetyl,-S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>, NHCO-R hvor R er Ci-C6alkyl eller fenyl eventuelt substituert med halogen, fenyl, heteroaryl, hvor nevnte heteroaryl er valgt fra oksadiazolyl eller pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, hvori nevnte (Ci-Ce)alkyl kan være eventuelt substituert med fra to til syv fluoratomer,
eller R2 og R<3> sammen med karbonatomene som de er koblet til, danner en tiazol-, imidazol-, pyrazin-, oksazol-, isoksazol-, dihydropyrrol- eller dihydrooksazolring, hvori nevnte ringer kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter som er valgt, uavhengig, fra (Ci-Ce)alkyl, okso, fenyl eller fenyl-Cj-C6alkyl;
hvori R<7>, R<8> og R<13> er (Ci-Ce)alkyl, eller R7 og R<8> sammen med nitrogenet som
de
er koblet til, danner en pyrrolidinring; og med den forutsetningen av.
(a) minst en av R , R og R må være forskjellig fra hydrogen, og (b) når R og R begge er hydrogen, kan R ikke være hydrogen, (Ci-Cejalkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
R<2> og R<3>, sammen med benzoringen ifølge formel I, danner et bisyklisk ringsystem valgt fra følgende:
hvori R10 og R<17> er valgt, uavhengig, fra (Ci-C6)alkyl-, fenyl eller fenyl-(CrC4)alkyl.
Andre utførelsesformer ifølge denne oppfinnelsen vedrører forbindelser ifølge formel I og deres farmasøytiske akseptable salter, hvori R<2> eller R<3> ikke danner et ringsystem sammen med benzoringen ifølge formel I.
Andre utførelsesformer ifølge denne oppfinnelsen vedrører forbindelser ifølge formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, hvori en eller begge av R og R er -C(=0)R , hvori R<13> er (Ci-C6)alkyl.
Andre utførelsesformer ifølge denne oppfinnelsen vedrører forbindelser ifølge formel I hvori en av R<2> og R3 er -COR13, hvori R<13> er (Ci-C6)alkyl. Ytterligere utførelsesformer ifølge denne oppfinnelsen vedrører forbindelser ifølge formel I hvori en av hver R<2> og R<3> er CF3, fluor, cyano eller C2F5.
Dersom ikke annet er angitt innbefatter betegnelsen "halogen" fluor, klor, brom eller jod.
Dersom ikke annet er angitt innbefatter betegnelsen "alkyl" som anvendt heri, lineær, forgrenet eller syklisk og kan innbefatte lineære og sykliske alkylgrupper samt forgrenede og sykliske grupper.
Dersom ikke annet er angitt betyr betegnelsen "en eller flere substiutenter", som anvendt heri, fra en til det maksimale antall substituenter som er mulig basert på antallet tilgjengelige bindingseter.
Betegnelsen "behandling" som anvendt heri refererer til reversering, lindring, inhibering av progressjonen til, eller forhindring av forstyrrelsen eller tilstanden som behandlingen gjelder, eller en eller flere symptomer på en så tilstand eller forstyrrelse. Betegnelsen "behandling" som anvendt heri refererer til det å behandle, i det "behandling" er definert som ovenfor.
Forbindelsene ifølge formel I kan ha optiske sentere og kan derfor oppstå i forskjellige enantiomeriske konfigurasjoner. Oppfinnelsen innbefatter alle enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomerer av slike forbindelser ifølge formel I, samt racemiske og andre blandinger derav.
Forbindelsene ifølge formel I kan også ha radiomerkede former. Foretrukne radiomerkede forbindelser ifølge formel I er de hvori radiomarkørene er valgt fra H, nC, l8F, 12<3>I og ,<25>I. Slike radiomerkede forbindelser er nyttige som forsknings- og diagnosiske redskaper i metabolismen til farmakokinetiske studier og i bindingsanalyser i både dyr og mennesker.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved redusering av nikotinavhengighet eller behjelpe fjerning eller gjøre tobakksbruken mindre i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv for redusering av nikotinavhengighet eller behjelpe fjerning eller gjøre tobakks-bruken mindre og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å redusere nikotinavhengighet eller behjelpe fjerning eller gjøre bruken av tobakk mindre i et pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en farmasøytisk sammensetning for behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra inflammatorisk magesykdom, ulcerativ colitt, pyoderma gangrenosum, Chrons sykdom, irritabel magesyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, celiac sprue, pouchitis, vasokonstriksjon, redsel, panikkforstyrrelser, depresjon, bipolar forstyrrelse,
autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amylotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv feil-funksjon, hypertensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjerte arrythmier, magesyre hyper-sekresjon, sår, feokromo-cytoma, progressiv supramuskulær palsi, kjemisk avhengighet og tilvenning; avhengighet av, eller tilvenning til nikotin og/eller tobakkprodukter, alkohol, benzodiazepiner, barbituater, opioider eller kokain; hodepine, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, psykose, Huntingtons Chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multi-infarkt demens, aldersrelatert kognitiv reduksjon, epilepsi, inkludert petit mal fravær epilepsi, senil demens av Alzhheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhet manglende hyperaktivetsforstyrrelse (ADHD) og Tourett syndrom i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv for behandling av en slik forstyrrelse eller tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt fira inflammatorisk tarm-sykdom, ulcerativ colitis, pyoderma gangrenosum, Chrons sykdom, irritabel mage-syndrom, spastisk dystonia, kronisk smerte, akutt smerte, celiac sprue, pouchitis, vaso-konstriksjon, redsel, panikkforstyrrelse, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvn-forstyrrelser, jet lag, amylotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv feilfunksjon, hyper-tensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjertearrythmier, magesyre hypersekresjon, sår, feokromocytoma, progressiv supramuskulær palsi, kjemisk avhengighet og tilvenning; avhengighet av, eller tilvenning til, nikotin og/eller tobakkprodukter, alkohol, benzo-diazepiner, barbituater, opioider eller kokain; hodepine, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse (OCD), psykose, Huntingtons Chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multi-infarkt demens, aldersrelatert kognitiv reduksjon, epilepsi, inkludert petit mal fraværende epilepsi, senil demens av Alzhheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhet manglende hyperaktivetsforstyrrelse (ADHD) og Tourett syndrom i et pattedyr.
Dersom ikke annet er angitt er R<1> til og med R<18>, m og P, og strukturell formel I i reaksjonsskjemaene og diskusjonen som følger som definert ovenfor.
Skjema 1-10 illustrerer metoder for syntetisering av forbindelser ifølge formel I.
Med referanse til skjema 1, blir utgangsmaterialet ifølge formel III omsatt med trifluoreddiksyreanhydrid, i nærvær av pyridin, for å danne forbindelsen ifølge formel IV. Denne reaksjonen blir vanligvis utført i metylenklorid ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur.
Forbindelsen ifølge formelen IV blir deretter omdannet til dinitroderivatet ifølge formel IIA ifølge den følgende prosessen. Forbindelsen ifølge formel IV blir tilsatt til en blanding av 4 eller flere ekvivalenter trifluormetansulfonsyre (CF3SO2OH) og 2 til 3 ekvivalenter av salpetersyre, i et klorinert hydrokarbonløsningsmiddel suksinimid kloroform, dikloretan (DCE) eller metylenklorid. Resulterende blanding blir omsatt i omtrent 5 til 24 timer. Begge foregående reaksjoner blir generelt utført ved en temperatur varierende fra omtrent -78°C til omtrent 0°C i omtrent 2 timer og deretter varmet til romtemperatur i den gjenværende tiden.
Reduksjon av forbindelsen ifølge formel IIA, ved en anvendelse av metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området tilveiebringer forbindelsen ifølge formel IIB. Denne reduksjonen kan bli oppnådd for eksempel ved anvendelse av hydrogen og en palladiumkatalysator suksinimid palladiumhydroksid og å kjøre reaksjonen i metanol ved omtrent romtemperatur.
Ved referanse til skjema 2, blir forbindelsen ifølge formel IIA omdannet til tilsvarende forbindelse hvori trifluoracetyl beskyttelsesgruppen blir erstattet av en t-Boc beskyttelsesgruppe (VIA) ved omsetning av denne først med et alkalimetall eller jordalkalisk metall (eller ammonium) hydroksid eller karbonat, og deretter omsetning av det isolerte produktet fra den foregående reaksjonen med di-t-butyldikarbonat. Omsetning med alkali eller jordalkalisk metall (eller ammonium) hydroksid eller karbonat blir generelt utført i en vandig alkohol, dioksan eller tetrahydrofuran (THF) ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 70°C, fortrinnsvis omtrent 70°C, i omtrent 1 til omtrent 24 timer. Omsetning av isolert, ubeskyttet amin eller et syreaddisjonssalt av et såt amin, fra ovennevnte reaksjon med di-t-butyldikarbonat blir fortrinnsvis utført i et løsningsmiddel suksinimid THF, dioksan eller metylenklorid ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur. Denne reaksjonen kan eller behøver ikke å bli utført i nærvær av en base. Når reaktanten er et salt av aminet er anvendelse av en base foretrukket. Resulterende forbindelse ifølge formel VIA kan bli omdannet til tilsvarende diaminoderivat ifølge formel VIB ved anvendelse av prosedyren beskrevet ovenfor for å omdanne dinitroforbindelse ifølge formel IIA til tilsvarende diaminoforbindelse ifølge formel IIB.
Omdanning av forbindelsen ifølge formel VIB til ønsket forbindelse ifølge formel VII kan bli oppnådd ved å erstatte forbindelsen ifølge formel VIB med en forbindelse ifølge formel
hvori R<10> er hydrogen, (Cj-Cejalkyl eventuelt substituert med fra en til syv fluoratomer, aryl-(Co-C3)alkyl hvori nevnte aryl er valgt fra fenyl og naftyl, eller heteroaryl-(Co-C3)alkyl hvori nevnte heteroaryl er valgt fra fem til syvleddede aromatiske ringer inneholdende fra en til fire heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, og hvori hver av foregående aryl og heteroarylgrupper kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter, fortrinnsvis fra null til to substituenter, uavhengig valgt fra (Ci-C6)alkyl eventuelt substituert med fra en til syv fluoratomer, (Ci-Ce)alkoksy eventuelt substituert med fra en til syv fluoratomer og cyano. Foretrukket oppløsningsmiddel for denne reaksjonen er en 10:1 blanding av etanoheddiksyre. Reaksjontemperaturen kan variere fra omtrent 40°C til omtrent 100°C. Den er fortrinnsvis omtrent 60°C. Andre hensiktsmessige løsningsmidler innbefatter eddiksyre, etanol og isopropanol.
Alternative metoder for fremstilling av forbindelser ifølge formel VII er forbindelsen ifølge formelen VIB er beskrevet av Segelstein et al., Tetrahedron Lett.. 1993,34,1897. Fjerning av t-Boc beskyttelsesgruppen fra forbindelsen ifølge formel VII tilveiebringer tilsvarende forbindelse ifølge formel IA. Beskyttelsesgruppen kan bli fjernet ved anvendelse av metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. For eksempel kan forbindelsen ifølge formel VII bli behandlet med en vann fri syre suksinimid saltsyre, hydrobromsyre, metansulfonsyre eller trifluoreddiksyre, fortrinnsvis saltsyre i etylacetat, ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis fra omtrent romtemperatur til omtrent 70°C, i omtrent 1 til 24 timer.
Forbindelsen ifølge formel VII kan bli omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel IB ved omsetning av denne med en forbindelse ifølge formel R<17>Z, hvori R<17> er definert som R<10> er definert ovenfor, og Z er en avspaltbar gruppe suksinimid et halogen eller sulfonat (for eksempel klor, brom, mesylat, eller tosylat), i nærvær av en base suksinimid alkalimetallhydrid, hydroksid eller karbonat, fortrinnsvis kaliumhydroksid, i et polart løsningsmiddel suksinimid vann, dimetylsulfoksid (DMSO), THF eller DMF fortrinnsvis en blanding av DMSO og vann, og deretter fjerning av beskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor. Omsetning med R,<7>Z blir generelt utført ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C, fortrinnsvis ved omtrent 50°C, i omtrent fem timer.
Skjema 3 illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel IB fra forbindelsen ifølge formel VIA. Denne fremgangsmåten er foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel IB hvori R<17> er en omfangsrik gruppe så som en aryl eller heteroarylinneholdende gruppe, eller når R<17 >ikke er koblet, som illustrert i skjema 2, ved alkylering eller arylsubstitusjonsmetoder. Det refereres til skjema 3 og forbindelsen ifølge formel VIA blir omsatt med hensiktsmessig forbindelse ifølge formel R<17>NH2 i et polart løsningsmiddel suksinimid THF, DMF eller DMSO, fortrinnsvis THF, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, i omtrent fire til atten timer. Resulterende forbindelse ifølge formel XXIII blir deretter omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XXIV ved redusering av nitrogruppen til en aminogruppe ved anvendelse av metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. Slike metoder blir referert til ovenfor for omdanning av forbindelser ifølge formel IIA til forbindelsen ifølge formelen IIB i skjema 1, og eksemplifisert i eksperimentelle eksempler 12B og 18B. Lukning av imidazolringen for å danne tilsvarende forbindelse ifølge formel XXV kan deretter bli oppnådd ved omsetning av forbindelsen ifølge formel XXIV fra ovennevnte reaksjon med en forbindelse ifølge formel
hvori R<10> er definert som ovenfor, som beskrevet ovenfor for omdanning av forbindelser ifølge formel VIB til de ifølge formel VIL Fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen ifølge formel XXV tilveiebringer tilsvarende forbindelse ifølge formel IB. Dette kan bli oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter som er velkjente innenfor fagområdet, for eksempel, som beskrevet ovenfor for dannelse av forbindelser ifølge formel IA fra tilsvarende forbindelser ifølge formel VIL Skjema 4 illiustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel IC, hvori R10 og R<17> er som definert ovenfor. Ved referanse til skjema 4, blir forbindelsen ifølge formel VIB omsatt med en forbindelse ifølge formel (natriumbisulfittetandion addisjonsaddukt) i vann og et annet polart løsningsmiddel suksinimid THF, DMF, eller DMSO, fortrinnsvis en blanding av vann og et vannblandbart løsningsmiddel suksinimid THF, i omtrent en til fire timer. Reaksjonstemperaturen kan variere fra omtrent 40°C til omtrent 100°C og er fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur. Alternativt kan forbindelsen ifølge formel VIB bli omsatt med en forbindelse ifølge formel
(dobbel kondensasjonsreaksjon) i et polart løsningsmiddel suksinimid THF, vann eller eddiksyre, fortrinnsvis en blanding av vann og THF. Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur fra omtrent 40°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, i omtrent to til fire timer.
Ønsket quinoksolin ifølge formel IC kan bli dannet ved avbeskyttelse av forbindelsen dannet i hvilke som helst av de foregående reaksjonene, ved anvendelse av metoden beskrevet ovenfor for omdanning av en forbindelse ifølge formel VII til en ifølge formel
IA.
Skjema 5 illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel I hvori R og R , sammen med benzoringen som de er koblet til, danner et benzoksazolringsystem. En så forbindelse, hvori R<1> er hydrogen, er vist i skjema 5 som kjemisk formel IE. Det refereres til skjema 5, idet forbindelsen ifølge formel XXII, hvori Y er nitro, halogen, trifluormetansulfonat eller et diazoniumsalt, blir omsatt med kaliumacetat eller et ytterligere akali eller jordalkalisk metallkarboksylat i et løsningsmiddel suksinimid dimetylsulfoksid (DMSO), DMF eller acetonitrile, fortrinnsvis DMSO. Denne reaksjonen blir generelt kjørt i omtrent 12-24 timer. Hensiktsmessige reaksjonstemperaturer varierer fra omtrent 70°C til omtrent 140°C. Omtrent 100°C er foretrukket.
Ovennevnte reaksjon tilveiebringer forbindelsen ifølge VIII som deretter kan bli omdannet til ønsket forbindelse ifølge formel IE ved følgende prosedyre. Først blir forbindelsen ifølge formel VIII redusert ved omsetning med hydrogen og en palladium eller platinakatalystator suksinimid palladiumhydroksid i metanol ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent 70°C, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, for å danne tilsvarende aminoderivat. Produktet av denne reaksjonen blir deretter omsatt med et syreklorid ifølge formel R<10>COCI eller et syreanhydrid ifølge formel (R<I0>CO)2O hvori R<10> er (Ci-C6)alkyl, eller en forbindelse ifølge formel R<10>C(OC2H5)3, i et hensiktsmessig inert løsningsmiddel suksinimid dekalin, klorbenzen eller xylener. En blanding av xylener er foretrukket. Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur fra omtrent 120-150°C, fortrinnsvis ved omtrent 140°C. Når R<I0>COCI blir anvendt som en reaktant er det foretrukket å tilsette en støkiometrisk mengde trietylamin (TEA) eller en annen organisk tertiær aminbase og en katalytisk mengde pyridinium p-toluensulfonsyre eller pyridinium p-toluensulfonat (PPT) til reaksjonsblandingen. Når R<10>C(OC2H5)3 blir anvendt som en reaktant er det foretrukket å tilsette en katalytisk mengde PPT til reaksjonsblandingen.
Fjerning av trifluoracetylnitrogenbeskyttelsesgruppen tilveiebringer ønsket forbindelse ifølge formel IE. Dette kan bli oppnådd ved anvendelse av metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området, for eksempel, ved omsetning av beskyttet forbindelse med en lavere alkanol og et vandig alkali eller jordalkalisk metall (eller ammonium) hydroksid eller karbonat, vandig natriumkarbonat ved en temperatur fra omtrent 50°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis ved omtrent 70°C, i omtrent to til seks timer.
Skjema 6 illustrerer fremstilling av forbindelser i følge formel I hvori R<1> er hydrogen og R<2> og R<3>, sammen med benzoringen som de er koblet til, danner et benzotiazolirngsystem. Det refereres til skjema 6, i det forbindelse ifølge III blir omsatt med trifluoreddiksyreanhydrid for å danne tilsvarende forbindelse hvori ringnitrogenet er beskyttet med en trifluoracetylgruppe og resulterende nitrogenbeskyttet forbindelse blir deretter omsatt med to ekvivalenter trifluormetansulfonsyreanhydrid og en ekvivalent salpetersyre for å danne tilsvarende forbindelse ifølge formel DC, hvor det er en enkelt nitrosubstituent på benzoringen. Omsetning med trifluoreddiksyre blir vanligvis utført i nærvær av pyridin. Begge ovenfor angitte reaksjoner blir vanligvis utført i et reaksjons inert løsningsmiddel suksinimid klorinert hydrokarbonløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur.
Ovennevnte transformasjon kan også bli oppnådd ved anvendelse av andre nitreringsmetoder kjent for fagfolk innenfor dette området.
Reduksjon av nitrogruppen til en amingruppe kan bli oppnådd som beskrevet ovenfor for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel IX'.
Forbindelsen ifølge formel IX<*> blir deretter omsatt med et karboksylsyrehalid eller anhydrid ifølge formel R<10>COX eller (R<10>CO)2O, hvori X er halogen og R10 er hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl, og pyridin, TEA eller en annen tertiær aminbase, for å danne en forbindelse ifølge formel X, som deretter kan bli omdannet til ønsket forbindelse med formel XI ved omsetning av denne med Lawessons reagens, som er angitt nedenfor.
Omsetning med R<10>COX, hvori X er halogen eller (R<10>CO)2O blir generelt utført ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur. Omsetning med Lawessons reagens blir vanligvis utført i et reaksjons inert løsningsmiddel suksinimid benzen eller toluen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperatur til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur.
Lukning av benzotiazolringen og nitrogenavbeskyttelse for å danne ønsket forbindelse ifølge formel TF kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelsen ifølge formel XI med kaliumferricyanid og natriumhydroksid i en blanding av vann og metanol
(NaOH/H20/CH3OH), ved en temperatur fra omtrent 50°C til omtrent 70°C, fortrinnsvis ved omtrent 60°C i omtrent 1,5 timer.
Skjema 7 illustrerer en metode for fremstilling av en forbindelse ifølge formel ID, som blir anvendt som utgangsmateriale for fremgangsmåten i skjema 1, eller en forbindelse ifølge formel IG, hvori R<2> og R<3> danner en ring (merket "A" i skjemaet), som definert ovenfor i definisjonen av forbindelsene ifølge formel I. Med referanse til skjema 7 blir forbindelsen ifølge formel XII, hvori X<1> og X<2> blir valgt, uavhengig, fra klor, fluor, brom og jod, men hvor minst en av X<1> og X<2> er Br- eller I-, blir omsatt med cyklopentadien, i nærvær av magnesiummetall, i et THF, dioksan eller annet eterholdig løsningsmiddel, ved en temperatur fra omtrent 40°C til omtrent omtrent 100°C, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur, for å danne en forbindelse ifølge formel XIII. Omsetning av resulterende forbindelse ifølge formel XIII med N-metylmorfolin-N-oksid (NMO) og osmium tetroksid i aceton ved omtrent romtemperatur tilveiebringer tilsvarende forbindelse ifølge formel XIIIA.
Forbindelsen med formel XIIIA blir deretter omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XIV ved anvendelse av følgende prosedyre. Først blir forbindelsen ifølge formel XIIIA omsatt med natriumperiodat i en blanding av et klorinert hydrokarbon, fortrinnsvis dikloretan (DCE), og vann, eller med bly tetraacetat i et klorinert hydrokarbonløsningsmiddel, ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur, for å danne et dialdehyd eller glykal mellomprodukt. Produktet i følge denne reaksjonen blir deretter omsatt med benzylamin og et natriumtriacetoksyborhydrid i et klorinert hydrokarbonløsningsmiddel ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, for å danne ønsket forbindelse ifølge formel XIV. Fjerning av benzylgruppen fra forbindelsen ifølge formel XIV tilveiebringer forbindelsen ifølge forme III (når ring A er fraværende) eller IG, (når ring A er tilstedeværende). Dette kan bli oppnådd ved anvendelse av metoder velkjente for fagfolk innenfor dette området, for eksempel, eventuelt omsetning av den frie basen med en ekvivalent syre, for eksempel saltsyre (for å danne tilsvarende syreaddisjonsalt), etterfulgt av hydrogen og palladiumhydroksid i metanol ved omtrent romtemperatur.
I det reduktive animeringstrinnet beskrevet ovenfor og i dette dokumentet kan alternativer til benzylamin, suksinimid ammoniakk, hydroksylamin, alkoksyaminer,
metylamin, allylamin, og substituerte benzylaminer (for eksempel difenylmetylamin og 2- og 4-alkoksysubstituerte benzylaminer) også bli anvendt. De kan bli anvendt som frie baser, eller som deres salter, fortrinnsvis deres acetatsalter og kan deretter bli fjernet ved metoder beskrevet for hver av T.W. Greene og G.M Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, John Wiley & Sons, New York, NY.
Prosedyren ifølge skjema 7 kan også bli anvendt for å danne forbindelser ifølge formel I hvori R og R ikke danner en ring og ikke begge er hydrogen, ved erstatning av utgangsmaterialet ifølge formel XII med hensiktsmessig forbindelse som har formelen
Skjema 8, 9, og 10 illustrerer metoder for fremstilling av forbindelser ifølge formel I hvori R er hydrogen, og R og R respresenterer en mengde forskjellige substituenter, som definert ovenfor, men som ikke danner en ring.
Skjema 8 illustrerer en variasjon av prosessen vist i skjema 7, som kan bli anvendt for og danne en forbindelse identisk med den ifølge formel III med unntagelse av at benzoringen er substituert med en fluorgruppe eller en alkoksygruppe (R<18> i skjema 8). Denne forbindelsen er vist i skjema 8 som kjemisk struktur 1H. Det refereres til skjema 8, hvor for eksempel R<18> er F, 1,3-difluorbenzen blir omsatt med en sterk base suksinimid et alkalimetalldialkylamin eller et alkalimetallalkyl (eller aryl) i et eterholdig løsningsmiddel suksinimid etyleter eller THF ved en temperatur under -50°C, etterfulgt av stopping med jod eller en jodsuksinamid, for å danne l,3-difluor-2-iodbenzen. Forbindelsen l,3-difluor-2-iodbenzen (strukturell formel XVI i skjema 8) blir deretter omdannet til forbindelsen ifølge formel IH ifølge en serie reaksjoner (representert i skjema 8 som XVI—»XVII-^XVIII—>XIX—>IH) som er analoge med serier av reaksjoner beskrevet ovenfor og illustrert i Skjema 7 for omdanning av forbindelser ifølge formel XIII til de med formel IG eller III. Omdanning av forbindelsen ifølge formel XVI til en forbindelse ifølge formel XVII kan også bli oppnådd ved behandling av en forbindelse ifølge formel XVI og cyklopentadien med et alkyllitiumreagens, fortrinnsvis n-butyl litium, i et inert hydrokarbonløsningsmiddel sp som petroleumeter eller metylsykloheksan, ved en temperatur fra omtrent -20°C til omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent 0°C.
Forbindelsen ifølge formel IH kan deretter bli omdannet til tilsvarende nitrogenbeskyttet derivat ifølge formel XX ved anvendelse av metoder beskrevet ovenfor for syntetisering av forbindelsen ifølge formel IV i Skjema 1. Nitrering av forbindelsen ifølge formel XX ved anvendelse av metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsen ifølge formel IX i Skjema 6, tilveiebringer forbindelsen ifølge formel XXI hvori benzoringen er substituert med både en fluor og nitrogruppe eller en alkoksygruppe og nitrogruppe. Forbindelsen ifølge formel XXI kan bli anvendt for å danne en mengde forbindelser ifølge formel I hvori en av R og R er fluor, ved anvendelse av metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området, for eksempel, ved først å omdanne nitrogruppen til en aminogruppe, omdanning av aminogruppen til en mengde andre substituenter, som illustrert i Skjema 10, og deretter fjerning av nitrobeskyttelsesgruppen.
Forbindelsen ifølge formel XXI virker som en regioisomerisk funksjonell ekvivalent til forbindelser med formlene IIA, VIA, og XXII, ved at fluoratomet ifølge formel XXI reagerer likt på nitro og Y gruppene ifølge formlene HA, VIA og XXII, og kan derfor bli utsatt for samme serie av reaksjoner som de som er beskrevet ovenfor for de siste tre forbindelsene, som tilveiebringer et alternativt middel for fremstilling av produktene i slike reaksjoner. Likeledes kan alkoksygruppen ifølge formel XXI (R 1 R=alkoksy) bli omdannet til en hydroksylgruppe før eller etter innføring av nitrogruppen, og deretter omdannet til isomeriske produkter som beskrevet ovenfor. Trifluormetansulfonatsaltet av et så hydroksyderivat kan også virke som en Y-gruppe, som beskrevet.
Fremstilling av forbindelser ifølge formel I hvor R<2=->0(Ci-C6)alkyl, (Ci-Cejalkyl eller aryl hvori aryl er definert som ovenfor i definisjonen ifølge formel I, og R<3> er H eller en av de andre substituentene beskrevet ovenfor i definisjonen av formel I, og blir fremstilt som beskrevet ovenfor og illustrert i Skjema 8 ved erstatning av en av fluoratomene i forbindelsen ifølge formel XV med henholdsvis -0-(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl eller aryl.
Skjema 9 illustrerer metoder for fremstilling av forbindelser ifølge formel I hvori: (a) R<1 >er hydrogen og R2 er R<7>R<8>N02S-; (b) R<1> og R<2> er begge klor; og (c) R<1> er hydrogen og R<2> er R<13>C(=0)-. Disse forbindelsene er referert til i Skjema 9 som forbindelser ifølge formlene 1J, IK og IL.
Med referanse til Skjema 9, kan forbindelsene ifølge formel U bli fremstilt ved omsetning av forbindelsen ifølge formel IV med to eller flere ekvivalenter av en halogensulfonsyre, fortrinnsvis klorsulfonsyre, ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur. Omsetning av klorsulfonsyrederivat dannet på denne måten med et amin som har formelen R<7>R8NH, hvori R7 og R<8> er som definert ovenfor, etterfulgt av fjerning av nitrogenbeskyttelselsgruppen, tilveiebringer ønsket forbindelse med formel IJ.
Forbindelser ifølge formel DC kan bli fremstilt ved omsetning av forbindelsen ifølge formel IV med jodtriklorid i et klorinert hydrokarbonløsningsmiddel, etterfulgt av fjerning av nitrogenbeskyttelselsgruppen. Omsetning med jodtriklorid blir vanligvis utført ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur, og blir fortrinnsvis utført ved omtrent romtemperatur. På en lignende måte kan analoge mono- eller dibrominerte eller mono- eller dijodinerte forbindelser bli fremstilt ved omsetning av forbindelsen ifølge IV med N-jodsuksinimid eller N-bromsuksinimid i et trifluormetansulfonsyreløsningsmidddel, etterfulgt av fjerning av nitrogenbeskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor.
Omsetning av forbindelsen ifølge IV med et syrehalid ifølge formel R 11COCI eller et syreanhydrid ifølge formel (R<13>CO)20, med eller uten et reaskjonsinert løsningsmiddel suksinimid et klorinert hydrokarbonløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i nærvær av Lewissyre så som aluminiumklorid, ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent 100°C, etterfulgt av nitrogenavbeskyttelse, tilveiebringer forbindelsen ifølge formel IL. Omsetning med syrehalid eller eller anhydrid kan bli utført ved anvendelse av andre kjente Lewissyrer eller andre Friedel-Crafts acyleringsmetoder som er kjent innenfor fagområdet.
Reaksjonene beskrevet heri hvor N02, -S02NR<7>R<8>, -COR<13>,1, Br eller CI blir introdusert på forbindelsene ifølge formel IV, som vist i Skjema 9 og beskrevet ovenfor, kan bli utført på en hvilken som helst analog forbindelse hvori R er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, halogen, (Ci-C6)alkosy eller-NHCONR<7>R<8>, for å danne forbindelser ifølge formel I hvori R<2> og R3 er definert som i definisjonen av forbindelsene ifølge formel I ovenfor.
Forbindelser som er identiske med de i formel IL, men som har beholdt nitrogenbeskyttelsesgruppen, kan bli omdannet til tilsvarende O-acylsubstituerte forbindelser dvs. de hvori -C(=0)R<13> gruppen ifølge formel IL er erstattet med en -O-C(=0)R<13> gruppe, ved anvendelse av Baeyer-Villiger prosesser velkjente for fagfolk innenfor dette området. Resulterende forbindelser kan bli delvis hydrolysert, som beskrevet i eksempel 35, for å tilveiebringe tilsvarende hydroksysubstituerte forbindelser og deretter alkylert for å danne tilsvarende alkoksysubstituerte forbindelser. Som beskrevet i eksempel 36 kan slike O-acylsubstituerte forbindelser bli anvendt for å danne forskjellige substituerte benzoisoksazoler.
Skjema 10 illustrerer metoder for å fremstille forbindelser ifølge formel I hvori: (a) R<1 >er hydrogen og R 2 er klor; (b) R 1 er hydrogen og R 2 er cyano; (c) R 1 er hydrogen og R<2 >er amino; og (d) R<1> er hydrogen og R<2> er R<l3>C(=0)N(H)-. Disse forbindelsene er referert til i skjema 10 som forbindelser ifølge formlene IM, IN, IP, og IQ.
Forbindelser ifølge formel IM kan bli fremstilt fra forbindelser ifølge formel IX' ved dannelse av et diazoniumsalt med, blant annet, et alkalimetallnitritt og sterk mineralsyre (for eksempel saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre) i vann, etterfulgt av omsetning med et kobberhalidsalt, så som kobber (I) klorid. Nitrogenavbeskyttelse ifølge metoder beskrevet ovenfor tilveiebringer ønsket forbindelse ifølge formel IM. Alternative metoder for å danne diazoniumsalter, som kjent og praktisert av fagfolk innenfor dette området, kan også bli anvendt. Foregående reaksjon blir generelt utført ved temperaturer varierende fra omtrent 0°C til omtrent 60°C, fortrinnsvis omtrent 60°C i omtrent 15 minutter til en time.
Omsetning av diazoniumsaltet, fremstilt som beskrevet ovenfor, med kaliumjodid i et vandig medium tilveiebringer det analoge jodidderivatet. Denne reaksjonen blir generelt utført ved en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent romtemperaur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur. Resulterende forbindelse, eller dets analoge N-tert-butylkarbonat beskyttede form, kan bli anvendt for å danne tilsvarende cyanoderivat ved omsetning med kobber (I) cyanid og natriumcyanid i DMF, N,N-dimetylpropylurea (DMPU) eller DMSO, fortrinnsvis DMF, ved en temperatur fra omtrent 50°C til omtrent 180°C, fortrinnsvis omtrent 150°C. Nitrogenavbeskyttelse som beskrevet ovenfor tilveiebringer ønsket forbindelse ifølge formel IM.
Ovennevnte jodidderivat kan også bli anvendt for å oppnå en mengde andre substituenter så som aryl, acetylen og vinylsubstituener, samt tilsvarende karbonylester og amider, ifølge palladium og nikkelkatalyserte prosesser kjent for fagfolk innenfor dette området, så som Heck, Suzuki og Stille koblinger og Heck karbonyleninger.
Nitrogenavbeskyttelse av forbindelsen ifølge formel IX' tilveiebringer forbindelsen ifølge formel IP.
Forbindelsen ifølge formel IX' kan bli omsatt med en acylgruppe som har formelen R<13>COCI eller (R<13>CO)20 ved anvendelse av metoder beskrevet ovenfor, etterfulgt av nitrogenavbeskyttelse for å tilveiebringe forbindelser ifølge formel IQ. På en lignende måte tilveiebringer behandling av besyttet amin med en forbindelse ifølge formel R<I3>S02X, når X er klor eller brom, etterfulgt av nitrogenavbeskyttelse, tilsvarende sulfonamiderivat.
Andre egnede aminbeskyttende grupper som kan bli anvendt alternativt i prosedyrene beskrevet i dette dokumentet innbefatter -COCF3, -COCCI3, -COOCH2CCI3, -COO(Ci-C6)alkyl og -COOCH2C6H5. Disse gruppene er stabile under betingelsene beskrevet heri, og kan bli tjernet ved metoder beskrevet for hver i Greenes "Protective Groups i Organic Chemistry", referert til ovenfor.
I hver av reaksjonene diskutert ovenfor, eller illustrert i skjemaene 1-10 ovenfor, er trykket ikke kritisk dersom ikke annet er angitt. Trykk fra omtrent 0,5 atmosfærer til omtrent 5 atomsfærer er generelt akseptable, i det omgivende trykk, dvs. omtrent 1 atmosfære er foretrukket i det dette er hensiktsmessig.
Forbindelsene ifølge formel I og deres farmasøytisk akseptable salter (nedenfor "aktive forbindelser") kan bli administrert via enten oral, transdermal (for eksempel ved anvendelse av et plaster), intranasalt, sublingualt, rektalt, parenteralt eller topisk. Transdermal og oral administrering er foretrukket. Disse forbindelsene blir fortrinnsvis administrert i doseringer varierende fra omtrent 0,25 mg opp til omtrent 1500 mg pr dag, fortrinnsvis fra omtrent 0,25 til omtrent 300 mg pr dag i enkelt eller oppdelte doser, til tross for at variasjoner vil nødvendigvis oppstå avhengig av vekt og tilstand til individet som blir behandlet og den bestemte administrasjonsveien som blir valgt. Et doseringsnivå som er i området på omtrent 0,01 mg til omtrent 10 mg pr kg kroppsvekt pr dag blir fortrinnsvis anvendt. Variasjoner kan til tross for dette oppstå avhengig av vekt og tilstand til personene som blir behandlet og deres individuelle respons til nevnte medikament, samt type farmasøytisk formulering som blir valgt og tidsperioden og intervallet til hvor administreringen blir utført. I noen tilfeller vil doseringsnivåer under den lavere grensen av ovennevnte område være mer tilstrekkelig, mens i andre tilfeller kan større doser bli anvendt uten å forårsake noen skadelige bivirkinger, forutsatt at slike større doser først blir delt inn i flere små doser for administrering i løpet av dagen.
De aktive forbindelsene kan bli administrert alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ifølge hvilke som helst av flere veier som tidligere indikert. Spesielt kan de aktive forbindelsene bli administrert i en mengde forskjellige doseringsformer, for eksempel kan de bli kombinert med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, transdermale plastere, piller, trosjeer, harde sukkertøy, pulvere, sprayer, kremer, salver, suppositorier, geler, geleer, pastaer, losjoner, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere innbefatter faste fortynningsmidler eller fyllstoff, sterilt vandig medium og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler. I tillegg kan orale farmasøytiske sammensetninger bli hensiksmessig søtgjort og ellers smakstilsatt. Generelt er de aktive forbindelsene tilstede i slike doseringsformer ved konsentrasjonsnivåer varierende fra omtrent 5,0 til omtrent 70 vekt-%.
For oral administrering kan tabletter inneholdende forskjellige eksipienter så som mikrokrystallinsk cellulose, natrium sitrat, kalsium karbonat, dikalsium fosfat og glycin bli anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse (fortrinnsvis mais, potet eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekssilikater sammen med granuleringsbindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasi. I tillegg kan smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk bli anvendt for tabletteringsformål. Faste sammensetninger av en lignende type kan også bli anvendt som fyllstoff i gelatinkapsler; og foretrukne materialer i denne sammenhengen innbefatter også laktose eller melkesukker samt polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandig suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering kan det aktive ingredienser bli kombinert med forskjellige søtningsmidler eller smaksmidler, fargestoffer og om ønskelig emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og forskjellige kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan en løsning av en aktiv forbindelse i enten sesam- eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol bli anvendt. De vandige løsningene bør være buffet på egnet måte (fortrinnsvis pH høyere enn 8), om nødvendig og det flytende fortynningsmiddelet først gjort isotonisk. Disse vandige løsningene er egnede for intravenøse injeksjonsformål. Oljeholdige løsninger er egnede for intraartikulære, intramuskulære og subkutane injeksjonsformål. Preparering av alle disse løsningene under sterile betingelser blir lett oppnådd ved standard farmasøytiske teknikker velkjente for fagfolk innenfor dette området.
Det er også mulig å administrere de aktive forbindelsene topisk og dette kan bli utført som kremer, plaster, geleer, geler, pastaer, salver og lignende, i henhold til standard farmasøystisk praksis.
Biologisk Analyse
Effektiviteten til de aktive forbindelsene for undertrykking av nikotinbinding til spesifikke reseptorseter blir bestemt ved følgende prosedyre som er en modifikasjon av metodene til Lippiello, P.M. og Fernandes, K.G. (i The Binding of L-[ 3HlNicotine To A Single Class of High- Affinity Sites in Rat Brain Membranes. Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) og Anderson, D. J. og Arnene, S.P . ( i Nicotinic Receptor Binding of <3>H- Cystisine, <3>H- Nicotine and 3H- Methvlcarmbamvlcholine In Rat Brain. European J. Pharm.. 253.261-67 (1994)).
Prosedyre
Hann Sprague-Dawley rotter (200-300g) fra Charles River blir huset i grupper i hengende rustfri stålvaierbur og ble opprettholdt på en 12 timer lys/mørk syklus (7.00-19.00 lysperiode). De fikk standard Purina rottemat og vann etter behov.
Rottene ble drept ved halshugging. Hjernene ble fjernet øyeblikkelig etter halshuggingen. Membraner ble dannet fra hjernevev ifølge metodene til Lippiello og Fernandez ( Molec Pharmacol, 29,448-454, (1986) med noen modifikasjoner. Hele hjerner ble fjernet, skylt med is-kald buffer og homogenisert ved 0° i 10 volumbufferfv/v) ved anvendelse av et Brinkman Polytron™, innstilling 6, i 30 sekunder. Buffer bestående av 50 mM tris HCI ved en pH på 7,5 ved romtemperatur. Homogenatet ble sedimentert ved sentrifugering (10 minutter; 50.000 x g; 0 til 4°C. Supematanten ble helt av og membranene ble forsiktig resuspendert med Polytron og på ny sentrifugert (10 minutter; 50.000 x g; 0°C til 4°C. Etter den andre sentrifiigeringen ble membranene resuspendert i analysebuffer ved en konsentrasjon på 1,Og/l 00 ml. Sammensetningen av standard analysebuffe var 50mM Tris HCI, 120 mM, NaCI, 5mM KCI, 2 mM CaCL; og har en pH på 7,4 ved romtemperatur.
Rutineanalyser ble utført i borosilikatglassforsøksrør. Analyseblandingen besto vanligvis av 0,9 mg membranprotein i et sluttinkubasj on volum på 1,0 ml. Tre sett av rør ble dannet hvori rørene i hvert sett inneholdt 50ul bærer, blank eller løsning av testforbindelsen. Til hvert rør ble det tilsatt 200 ul av [ H]-nikotin i analysebuffer etterfulgt av 750 ul av membransuspensjonen. Sluttkonsentrasjon av nikotin i hvert rør var 0,9 nM. Sluttkonsentrasjonen av cytisin i blankprøven var 1 um. Bæreren besto av deonisert vann inneholdene 30 ul IN eddiksyre pr 50 ml vann. Testforbindelsene og cytisin ble løst opp i bæreren. Analysene ble innledningsvis vorteksbehandlet etter tilsetning av membransuspensjon til røret. Prøvene ble inkubert ved 0 til 4°C i et isristet vannbad. Inkubasjoner ble avsluttet ved filtrering under vakuum gjennom Whatman GF/B glassfiberfiltere ved anvendelse av en Brandel multi-manifold vevshøster. Etter innledende filtrering av analyseblandingen ble filtrene vasket to ganger med is-kald analysebuffer (5 m hver). Filtrene ble deretter plassert i tellebeholdere og grundig blandet med 20 ml Ready Safe™ (Bechman) før kvantifisering av radioaktiviteten. Prøvene ble opptelt i en LKB Wallach Rackbeta™ væske scintillasjonsteller ved 40-50 % effektivitet. Alle bestemmelsene var i triplikat.
Beregninger
Spesifikk binding (C) til membranen er forskjellen mellom total binding i prøvene inneholdende kun bærer og membran (A) og ikke-spesifikk binding i prøver inneholdende membranen og cytisin (B), det vil si,
Spesifikk binding i nærvær av testforbindelse (E) er forskjellen mellom total binding i nærvær av testforbindelse (D) og uspesifikk binding (B), det vil si (E) = (D) - (B).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble testet i ovennevnte analyse utviste IC50 verdier som var mindre enn 10um.
Følgende eksperimentelle eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
10- AZA- TRISYKLOre. 3. 1. 02' 71DODEKA- 2f 7). 3. 5- TRIEN
AM , 4- dihydro- l , 4- metano- naftalen
(Basert i sin helhet eller delvis av) Wittig, G.;Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91,895. b) Muir, D. J.;Stothers, J.B. Can J. Chem 1993, 71,1290.)
Magnesium spon (36,5g, 1.5 M) ble omrørt i vannfri THF (250 ml) i en tørket 21 3 halset rundbunnet flaske utstyrt med en 250 ml ikke-likevekt tilsetnigstrakt med en nitrogen (N2) strømningsadapter, mekanisk rører og effektiv kondensator utstyrt med en N2-strømadapter. Flasken ble omrørt og varmet til tilbakeløp med en fjernbar varmemantel. 2-fluorbrombenzen (2 g) ble tilsatt etterfulgt av lml 3N etytlmagnesiumbromid (EtMgBr i THF). Tilsetningstrakten ble tilført en blanding av syklopentadin (94,4g, 1.43 M, fremstilt ved metoden beskrevet i: Org. Syn. Col. Vol. V, 414-418) og bromofluorbenzen (250g, 1,43M) som ble opprettholdet ved 0°C i en separat flaske med et isbad og overført til en tilsetningstrakt via kanyle. Små porsjoner (~1 ml) av intimblandingen ble introdusert for å assistere initieringen (~4x). Etter ~15 minutter ble reaksjonen initiert (eksoterm, og dampkondensasjon) og varmemantelen ble fjernet og innholdet av tilsetningstrakten ble dråpevis tilsatt ved en slik rate for å opprettholde tilbakestrømningen (1,5 timer). Oppvarmingsmantelen ble på ny tilført og en tilbakestrømning opprettholdt i 1,5 timer. TLC 100% heksaner Rf 0,67).
Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og stoppet med H20 (500 ml) og forsiktig med IN HCI (200ml, produserer H2-utvikling fra ikke-konsumert Mg). Til dette ble ~50ml konsentrert HCI tilsatt for å oppløse faststoffene. Total tilsetning/stoppetid ~1 time. Mettet vandig natriumklorid (NaCl) løsning (300ml) ble tilsatt og heksanprodukter ekstrahert helt til det ikke ble fjernet aktivt kaliumpermanganat (KMT1O4) produkt (4x ~250 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med mettet NaHC03 løsning (250 ml), natriumbikarbonat Na2S04 tørket og konsentrert til en olje -200 g). Produktet ble destillert ved 78-83°C @15mm (131 g, 64%). (En alternativ opparbeidning er beskrevet på s. 419 av Fieser and Fieser, Vol. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY.,NY.; 1967).
B ) 1. 2. 3. 4- tetarhvdro- 1. 4- metano- naftalen- 2. 3- diol
(Ved unntagelse av opparbeidnigsmetoden og mengden av anvendt OSO4, basert på Van Rheenen, V.; Cha, D.Y.; Hartley, W.M. Org. Syn. 1988,6, 342.)
I en 21 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med en N2-strømningsadapter, mekanisk rører ble det plassert l,4-dihydro-l,4-metano-naftalen (79,5g, 560 mmol) omrørt i aceton (800 ml) og H20 (100 ml) og N-metylmorfolin N-oksid (67,5g, 576 mmol). Til dette ble det tilsatt osmiumtetraoksid (OSO4) (15 ml av en 15 mol-% t-BuOH-løsning, 1,48 mmol, 0,26 mol-%) og blandingen ble omfattende omrørt. Etter 60 timer ble reaksjonen filtrert og det hvite produktet skylt med aceton og lufttørket (60,9 g). Morvæsken ble konsentrert til et oljeholdig faststoff: acetontriturering, filtrering og acetonskylling tilveiebragte (27,4g, totalt 88,3g, 89%). (TLC 50% EtOAc/heksanerRf~0,5). Smp 176-177,5°C.
0 10- benzvl- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2m. 3. 5- trien
(Basert på Abdel-Magid, A.F.; Carson, K.G.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A.; Shah, R.
D. J. Org. Chem. 1996,61 3849; og Mazzocchi, P.H.; Stahly, B.C J. Med Chem. 1979, 22,445). l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) ble omrørt i H2O (1050 ml) og 1,2-dikloretan (DCE) (420 ml) i en 21 rundbunnet flaske med nitrogen med kaldt vannbad (~10°C). Til dette ble natriumperiodat (NaI04) (5lg, 239 mmol) og trietylbenzylammoniumklorid (Et3BnNCI) (50 mg) tilsatt. Resulterende blanding ble omrørt i 1 time (hvis innledende eksoterm), deretter ble lagene separeret og det vandige laget ble ekstrahert med DCE (200 ml). Det organiske laget ble vasket med H2O (4 x 200 ml, eller helt til det ikke ble observert noen reaksjon overfor stivelsesiodid i den vandige vaskingen) og deretter tørket gjennom en bomullsplugg. Til dette ble det tilsatt benzylamin (25,5g, 238,6 mmol) og blandingen ble omrørt i 2 minutter og deretter øyeblikkelig overført til natriumtriacetoksyborhydrid NaHB(OAc)3/DCE (se nedenfor) over 10 minutter. 1 en separat 21 rundbunnet flaske under nitrogen ble det magnetisk omrørt NaHB(OAc)3 (154 g, 0,727 mmol) i DCE (800 ml) ved 0°C (isbad). Til dette ble det tilsatt ovennevnte blanding over 10 minutter, uten forsinking etter at dialdehyd og amin var blandet. Resulterende orange blanding ble varmet til romtemperatur og omrørt i 30-60 minutter.
Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av mettet natriumkarbonat (Na2CC"3)- løsning (-300 ml) forsiktig i begynnelsen og blandingen ble omrørt i 1 time (pH 9). Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 300 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet vandig NaCI løsning (200 ml) tørket gjennom en bomullsplugg og deretter avdampet til en rød olje. Denne ble løst opp i et minimum Et2<3 og filtrert gjennom et silikastykke (7,6 x 10,1 cm) eluerende med 15% etylacetat (EtOAc)/heksaner + 1% av 37% vandig ammoniumhydroksid (NH4OH)-løsning for å fjerne rød grunnlinjefarge. Konsentrering tilveiebringer en lysegul olje (48,5g, 194,8 mmol, 85,7%). (TLC 10% EtOAc/heksaner Rf 0,75). <]>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,16
(m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m,2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J=9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J=9,5 Hz, 2H) 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J=10,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 250,3 [(M + 1)<+>].
D) 10- aza- trisyklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2(' 7), 3, 5- trien ( foren alternativ syntese, se; Mazzocchi, P.H.; Stahly, B.C. J. Med. Chem. 1979, 22,455.)
10-benzyl-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>dodeka-2(7),3,5-trien (79,65 g, 284 mmol) ble omrørt i EtOAc (250 ml) og behandlet med 3N HCI EtOAc (1,03 ekv.) sakte med avkjøling (isbad). Resulterende prespitat ble filtrert og skylt med EtOAc. Faststoffene ble løst opp i MeOH (250 ml) i en parrflaske. Til denne ble det tilsatt Pd(OH)2 (7g 20 vekt-%) og blandingen ble ristet under 50-40 psi H2 i 24 timer eller helt til den var ferdig ifølge TLC. Reaksjonen ble filtrert gjennom et celitt-stykke og konsentrert til et oljeholdig faststoff. Dette ble azeotropbehandlet med metanol (MeOH) (3x), deretter triturert med aceton, behandelt med etyleter (Et20) for å presipitere produktet og filtrert. Konsentrering av morvæskene og en andre behandlig ga et offwhite faststoff (48,95 g, 251 mmol, 88%). (TLC 10% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,2).
<*>H NMR (400MHz, CDCI3) 6 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J=l 1,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 160,2 [(M+l)<+>].
EKSEMPEL 2
4- FLUOR- 10- AZA- TRISYKLOr6. 3. 1. 02 71 DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN
HYDROKLORID
A) 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 1, 4- metan- naftalen
(Eisch, J.J.; Burlinson, N.E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette,
L. A.; Cottrell, D.M.; Snow, R.A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733.)
Magnesiumspon (0,66g, 27,2 mmol) ble omrørt i vannfri THF (10 ml) i en flammetørket 75 ml 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med en ikke-likevekt tilsetningstrakt med en N2-strømningsadapter, magnetisk rører og effektiv kondensator utstyrt med en N2-strømningsadapter. Flasken ble omrørt og varmet til tilbakeløp med en fjernbar varmekappe. 2,5-difluorbrombenzen (0,lg) ble tilsatt etterfulgt av 3N EtMgBr i THF (0,1 ml). Tilsetningstrakten ble tilført en blanding av syklopentadien (1,71 g, 25,9 mmol) og 2,5-difluorbrombenzen (5,0 g, 25,9 mmol). Små porsjoner (-0.2 ml) av intimblandingen ble introdusert for å assistere initiering (~4x). Etter ca 15 minutter ble reaksjonen initiert (eksoterm og dampkondensasjon) og oppvarmingen ble opprettholdt etter behov i løpet av tilsetning av inneholdene i tilsetningstrakten. Reaksjonen ble deretter opprettholdt ved tilbakeløp i 1 time.
Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og stoppet med H20 (20 ml) etterfulgt av vandig IN HCI løsning (20 ml) for å oppløse fastsoffene. Mettet vandig NaCl- løsning (30 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med heksan (4 x 25 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med mettet vandig NaHC03 løsning (25 ml), tørket (Na2S04), filtrert gjennom en silikaplugg med heksaner, skylt og konsentrert til en olje. Kromatografi på silikagel eluerende med heksaner ga en olje (780 mg, 19%). ( TLC heksaner Rf 0,38). <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,10 (m,lH), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,80 (br s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (br s, 2H), 2,32 (d, J=7,0Hz, 1H) 2,25 (d, J=7,0Hz, 1H).
B) 6- fluor- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1. 4- metano- naftalen- 2. 3- diol
6-fluor-l,4-dihydro-l,4-metan-naftalen (680 mg, 4,22 mmol) ogN-metyl morfolin N-oksid (599 mg, 4,43 mmol) ble omrørt i aceton (50 ml) og H20 (5 ml). Til dette ble det tilsatt en løsning av Os04 (0,2 ml, 2,5 vekt-% løsning i t-BuOH, 0,02 mmol). Etter 72 timer ble florisil (5 g) og mettet vann NaHSCb løsning (3 ml) tilsatt og omrørt i 1 time. Florisil ble filtrert og filtratet konsentrert for å produsere et krystallinsk produkt som ble triturert med aceton og filtrert (524 mg, 64%). <!>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,10 (dd, J=8,0, 5,0Hz, 1H), 6,90 (dd, J=8,0,2,3Hz, 1H), 6,75 (ddd, J=8,0, 8,0,2,3Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J=l,5Hz, 2H), 2,22 (d, J=10,0Hz, 1H), 1,92 (dd, J=10,0,1,5 Hz, 1H). GCMS m/ e 194 (M<4>).
C) 10- benzvl- 4- fluor- 10- aza trisvklo[ 6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7\ 3. 5- trien 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen-2,3-diol (524mg, 2,68 mmol)
og Et3NBnCI (10 mg) ble omfattende omrørt i dikloretan (15 ml) og H20 (45 ml) og deretter behandlet med natriumperiodat (0,603mg, 2,82 mmol). Etter 1,5 timer ble lagene separert og det vandige laget ekstrahert med DCE (2 x 20 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med H20 (4 x 20 ml) helt til det ikke ble observert noen reaksjon på stivelsesiodidpapiret, deretter med mettet vandig NaCI løsning (20 ml). Det organiske laget ble tørket gjennom en bomullsplugg og behandlet med benzylamin
(0,308 ml, 2,82 mmol) og omrørt i 2 minutter og deretter overført til en tilsetningstrakt. Denne løsning ble tilsatt over ca. 10 minutter til en omfattende omrørt avkjølt (0°C) blanding av NaHB(OAc)3 (1,82 g, 8,58 mmol) i DCE (50 ml). Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt uten avkjøling i 2 timer. Blandingen ble stoppet med mettet vandig Na2C03-løsning (100 ml) og omrørt i 1 time, og deretter ble lagene separert og og det vandige laget ekstrahert med CH2CI2 (3 x 30 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med mettet vandig NaCI løsning (50 ml), tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert. Kromatografi på silikagel ga en olje (520 mg, 80%). (TLC 2% aceton/CH2CI2Rf 0,40). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,18 (m,lH), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J=10,5 Hz, 1H).
D^ 4- fluor- 10- aza- trisvklor6. 3. 1, 02 7ldodeka- 2( 7 U. 5- trien hvdroklorid lO-benzyM-fluor-lO-aza-trisyklotej.l.O^ldodeka^f?)^^-^ (390 mg, 1,461 mmol), ammoniumformat (3,04 g, 48,2 mmol) og 10% Pd(OH)2/C (30 mg) ble kombinert i MeOH (50 ml) og bragt til tlbakeløp under N2 i 1,5 timer. Ammoniumformat (1,0 g) ble tilsatt og tilbakestrømningen fortsatt i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et celittstykke som ble skylt med MeOH. Filtratet ble konsentrert. Resten ble behandlet med mettet vandig Na2C03 løsning (30 ml) og produktet ekstrahert med metylenklorid (CH2CI2) (3 x 25 ml). Det organiske laget ble vasket med en mettet NaCI løsning (50 ml), tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert. Resten ble behandlet med 2N HCI MeOH (5 ml) og konsentrert og deretter tatt opp i minimalt MeOH og mettet med Et20. Etter omrøring i 18 timer ble de hvite krystallene samlet ved filtrering (86 mg, 28%). (TLC 5% Me0H/CH2CI2 (NH3) Rf 0,27). (data for fri base) <J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61(dd, J=12.0 Hz, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J=l 1,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 178,2
[(M + 1)<+>]. (HCI salt). Smp 260-262 °C.
EKSEMPEL 3
4- METYL- AZA- TRISYKLOr6. 3. 1. 02, 7l DODEKA- 2( 7\ 3. 5- TRIEN HYDROKLORID Tittelforbindelsen ble fremstillt ved metodene beskrevet i eksempel 1 og 2 begynnende med 2-fluor-5-metylbrombenzen. (data for fri base) <]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,04
(d, J=7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J=7,5Hz, 1H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J=ll,5Hz, 1H). APCI MS m/ e 174,2 [(M + 1)<+>].
(HCI salt) smp. 254-255°C. Anal. beregnet for C12H12F3N.HCI.I/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N,5,19. Funnet C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
EKSEMPEL 4
4- TRIFLUORMETYL- l 0- AZA- TRISYKLO[ 6. 1. 3. 02' 71DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRiEN HYDROKLORID (Se Grunewald, G.L; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sali, D.J.; Seibel, W.L.; Reitz, TJ. J. Org. Chem. 1983,48,2321-2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K.M.; Sali, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 3191-2208.)
Tittelforbindelsen ble dannet ifølge metodene beskrevet i eksempel 1 og 2 begynnende med 2-fluor-5-trifluormetylbrombenzen. <]>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J= 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 228,2 [(M+ l)<4>). (HCI salt) smp.
244-246 °C. Analyse beregnet for
Ci2 H12 F3N. HCI.1/3H20; C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19.
Funnet C, 53,77; H, 4,82; N, 5,18.
EKSEMPEL 5
3- TRIFLUORMETYL- 10- AZA- TRISYKLOr6. 3. 1. 02' 7lDODEKA- 2m. 3. 5- TRIEN HYDROKLORID (Grunewald. G.L.; Markovich, K. M.; Sali, D. J. J. Med. Chem.
1987, 30, 2191- 2208.)
Tittelforbindelsen ble dannet ifølge metodene beskrevet i eksempel 1 og 2 begynnende med 2-fluor-6-trifluormetylbromobenzen. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7,65 (s, 2H), 7,52 (m, 1H), 3,65 (br s, 1H), 3,49-3,43 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J=l 1,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 228,2 [M+l)<+>]. (HCI salt) smp. 275-277°C.
EKSEMPEL 6
3- FLUQR- 10- A2A- TRISYKLOr6. 3. 1. 02- 71DODEKA- 2m. 3. 5- TRIEN
HYDROKLORID
2. 6- difluoriodbenzen (Roe. A.M.; Burton. R. A.; Willey, G.L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C. J. Med. Chem. 1968,11, 814-819. Tamborski, C; Soloski, E. J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749. Grunewald, G.L.; Arrington, H.S.; Barlett, W.J.; Reitz, T.J.; Sali, D.J. J. Med. Chem. 1986,29,1972-1982.) 1,3-difluorbenzen (57,05 g, 0,5 M) i THF (75 ml) ble tilsatt til en -78°C omrørende løsning av n-butyllitium (n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/heksaner, 0,5 M) og THF (500 ml) under N2. Ved kontrollering av tilsetningsraten ble den indre temperaturen opprettholdt under -70°C. Total tilsetningstid var ca Vi time. Resulterenede oppslemming ble omrørt i ytterligere V% time og deretter ble dispersjonen behandlet med en jodløsning (126,9 g, 0,5 M) i THF (300 ml) i en rate som opprettholdt en indre temperatur under -70°C. Etter fullstending tilsetning ble blandingen varmet til romtemperatur og ble behandlet med H20 (100 ml) og 10% vandig Na2S203 løsning (100 ml) og omrørt. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med heksan (2 x 250 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med 10% vandig Na2S203-løsning (100 ml), H20 (100 ml), mettet vandig NaCI løsning (100 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en gul olje (106,5 g). Destillering ved -1-5 mm ved ~80°C ga en lysegul olje (89,5 g, 75%). <]>H NMR (400 NHz, CDCI3) 5 7,30 (m, 1H), 6.87 (m, 2H). GCMS m/ e 240 (M<*>).
B) 5- fluor- l . 4- dihydro- l . 4- metan- naftalen
En løsning av 2,6-difluoriodbenzen (5,0 g, 20,8 mmol) og syklopentadien (2,07 g, 31,3 mmol) ble omrørt ved 0°C i P. eter (70 ml, 40-60°C under N2 og behandlet med n-BuLi (8,74 ml, 2,5M i heksaner, 21,8 mmol) dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonen ble stoppet etter 15 minutter ved tilsetning av vandig IN HCI løsning og produktet ble ekstrahert med heksaner (3 x 50 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med H20 (50 ml), mettet vandig NaCI løsning (50 ml), tørket (MgS04), filtrert og avdampet. Kromatografi på silikagel ga produktet som en olje (1,5 g, 45%). (TLC heksaner Rf 0,55). <l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,08 (ddd, J=7,0,1,0,0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J=8,5, 8,3, 7,0Hz, 1H), 6,86 (br s, 2H), 6,72 (ddd, J=8,5, 8,3, 0,8Hz, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,98 (br s, IH), 2,36 (ddd, J=7,2,1,7,1,7Hz, 1H), 2,30 (ddd, J=7,2, 1,7,1,5 Hz, 1H). GCMS m/ e 160 (M<+>).
O S- fluor- lO- aza- trisvkloCeJ. l. Q^ ldodeka^ m. 3. 5- trien hvdroklorid Tittelforbindelsen ble dannet ifølge metodene beskrevet I eksempel 2B, C, D begynnende med 5-fluor-l,4-dihydro-l,4-metan-naftalen. <]>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,36 (ddd, J=8,3, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8,3 Hz, 1H), 3,62 (br s, 1H), 3,42-3,30 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J=ll,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 178,4 [(M + l)<4>]. Smp 269-27PC.
EKSEMPEL 7
4- NITRO- 10- AZATRISYKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN HYDROKLORID A ) 1 -( 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7\ 3. 5- trien- 10- vn- 2. 2. 2- trifluor- etanon
10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien hydrokloridsalt (12,4 g, 63,9 mmol) ble omrørt i CH2CI2 (200 ml). Denne ble avkjølt (isbad) og behandlet med pyridin (12,65 g, 160 mmol) etterfulgt av trifluoreddiksyreandhydrid (TFAA) (16.8 g, 11.3 ml, 80 mmol) fra en tilsetningstrakt over 10 minutter. Etter ~ 3 timer ble løsningen helt inn i 0,5N vandig HCI (200 ml) og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2Ci2 (3 x 50 ml) og kombinerte organiske lag ble vasket med 0,5 N vandig HCI (50 ml), H2O (2 x 50 ml) og mettet vandig NaHC03 løsning (50 ml). Denne løsningen ble tørket gjennom en bomullsplugg, deretter fortynnet med ~3% EtOAc og filtrert gjennom et 5,1 cm silikastykke eluert med ~3% EtOAc/CH2CI2. Konsentrering ga en klar olje som krystalliserte for å tilveiebringe hvite nåler (15,35g, 60,2 mmol, 94%)
(TLC 30% EtOAc/heksaner Rf 0,53). <]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,18 (m, 4H), 4,29 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,84 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J=12,6,1,5 Hz, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,10 (br s, 1H), 3,10 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J=10,8 Hz, 1H). GCMS m/ e 255 (M<4>). Smp 67-68°C.
B ) 1 -( 4- nitro- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2m. 3. 5- trien- 10- vIV2. 2. 2-trifluoretanon (basert på metoden beskrevet av Coon, C. L.; Blucher, W.G.; Hill, M. E.
J. Org. Chem. 1973, 25, 4243.)
Til en løsning av trifluormetansulfonsyre (2,4 ml, 13,7 mmol) i CH2CI2 (10 ml) omrørt ved 0 °C ble det sakte tilsatt salpetersyre (0,58 ml, 27,4 mmol) som dannet et hvitt presipitat. Etter 10 minutter ble den resulterende blandingen avkjølt til -78°C og behandlet med 1 -(10-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (3,5 g, 13,7 mmol) i CH2CI2 (15 ml) dråpevis fra en tilsetningstrakt over 5 minutter. Reaksjonen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og detter varmet til 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt inn i omfattende omrørt is (100 g). Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med CH2CI2 (3 x 30 ml). Det organiske laget ble konsentrert og vasket med H2O (3 x 30 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med mettet vandig NaHC03 løsning (20 ml) og H20 (20 ml), deretter tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert for å tilveiebringe en orange farget olje som stivnet ved henstand (4,2 g). Kromatografi ga rent produkt som et krystallinsk faststoff (3,2 g, 78%) (TLC 30% EtOAc/heksaner Rf 0,23) <]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,12 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,37 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 4,38 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,94 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,59 (br d, J=12,6 Hz, 1H) 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J=10,8 Hz, 1H). GCMS m/ e 300 (M<*>).
C ) 4- nitro- 10- azatrisvklor6. 3. 1. 02, 11dodeka- 2( 7\ 3. 5- trien hvdroklorid 1 -(4-nitro-l 0-azatrisyklo[6.3.1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-tirfluoretanon (182 mg, 0,61 mmol) ble omrørt med Na2C03 (160 mg, 1,21 mmol) i MeOH (3 ml) og H20 (1 ml) ved 70 °C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble ekstrahert med IN vandig HCI (3 x 20 ml) og det sure laget ble vasket med CH2CI2 (2 x 20 ml). Det vandige laget ble basisk til pH -10 med Na2C03(s) og produktet ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 30 ml). Det organiske laget ble tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert til en olje. Denne ble løst opp i MeOH og behandlet med IN HCI MeOH, konsentrert til faststoffer som ble omkrystallisert fra Me0H/Et2O for å tilveiebringe produktet som et hvitt faststoff (73 mg, 50%). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,38).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) 5 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J= 8,0,2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,43 (br s, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J= 13,0,13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J= 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 205,1 [(M + l)<*>] smp. 265-270°C.
EKSEMPEL 8
4- AMINO- 10- AZATRISYKLOr6. 3. 1. 02' 71DODEKA- 2( 7\ 3, 5- TRIEN
HYDROKLORID
4-nitro-lO-azatrisyklo [6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (500 mg, 2,08 mmol) ble omrørt i 1,4-dioksan (40 ml) og behandlet med mettet vandig Na2C03 løsning (15 ml). Til dette ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (l,8g, 8,31 mmol). Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonen behandlet med H2O (50 ml), ekstrahert med CH2CI2 (4 x 30 ml), tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert for å tilveiebringe en olje (500 mg, 91%).
Denne oljen (500 mg, 1,64 mmol) ble løst opp i MeOH (30 ml) behandlet med 10% Pd/C (~50 mg) og hydrogenert under en H2-atmosfære (45 psi) i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom et celittstykke og konsentrert til en klar olje (397 mg, 88%).
Denne oljen (50 mg, 0,8 mmol) ble omrørt i 3N HCI EtOAc (3 ml) i 2 timer og deretter konsentrert til et hvitt faststoff (25 mg, 56%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,38-7,10 (3H), 3,60 (br s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,98 (d, J=ll,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 175,1 [(M+l)<4>] smp. 189-192 °C.
EKSEMPEL 9
N'- f 10- AZATRISYKLOr6. 3. 1. 02, 7lDODEKA- 2( 7V3. 5- TRIEN- 4- YL1 ACETAMID
HYDROKLORID
A) 1 -( 4- amino- l 0- aza- trisvklor6. 3. 1. 02- 71dodeka- 2( 7U. 5- trien- l 0- vlV2. 2, 2 trifluor- etanon
Hydrogenering av l-(4-nitro-10-aza-trisyklo(6.3.1.0 ' ]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (2,0 g, 6,66 mmol) under en H2-atmosfære (40 psi) og 10% Pd/C (200 mg) i MeOH over 1,5 timer, filtrering gjennom celitt og konsentrering ga en gul olje (l,7g). (TLC 50% EtOAc/heksaner Rf 0,27). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,99 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, IH), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J= 10,8Hz, 1H). GCMS m/ e 270 (M<4>).
B^ N-( 10- trilfuoracetvl- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7\ 3. 5- trien- 4- vlV acetamid 1 -(4-amino-10-aza-trisyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien- 10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (850 mg, 3,14 mmol) ble omrørt i CH2CI2 (5 ml) og behandlet med trietyl amin (0,53 ml, 3,76 mmol) og acetylklorid (0,23 ml, 3,2 mmol) og deretter omrørt i 18 timer. Standard NaHC03 opparbeidning ga en olje som ble kromatografert for å tilveiebringe en klar olje (850 mg, 87%). (50% EtOAc/heksaner Rf 0,28).
C) N'- ri0- azatrisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 71>. 3. 5- tiren- 4- vl1acetamid hvdroklorid N-(10-trifluoracetyl-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-acetamid (100 mg, 0,32 mmol) ble omrørt med Na2C03 (70 mg, 0,64 mmol) i MeOH (10 ml) og H20 (2 ml) ved 70°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, vann ble tilsatt og
produktet ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble ekstrahert med IN vandig HCI (3 x 20 ml) og det sure laget vasket med EtOAc (2 x 20 ml). Det vandige laget ble gjort basisk til pH ~10 med Na2C03 (s) og produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat (Na2S04)) og konsentrert til en olje. Dette materialet ble løst opp i MeOH og behandlet med 3N HCI EtOAc (3 ml), konsentrert og omkrystallisert fra MeOH/Et20 for å tilveiebringe et faststoff (40 mg, 50%). <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9,98 (s, 1H), 9,02 (br m, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (br s, NH), 7,38 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J=10,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 217,2 [(M + 1)<+>] smp. 225-230 °C.
EKSEMPEL 10
6- METYL- 5- TIA- 7. 13- DIAZATETRASYKL0r9. 3. 1. 0210. 04 " iPENTADEKA-2H0U. 6. 8- TETRAEN HYDROKLORID
A) N-( 10- trilfuortioacetvl- l0- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7' >. 3. 5- tiren- 4- vlV tioacetamid
N-(l 0-trifluortioacetyl-l 0-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-acetamid (850 mg, 2,72 mmol) og 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l, 3-dithia-2,4-diphosfetan-2,4-disulfide (Lawessons reagens) (l,lg, 2,72 mmol) ble kombinert I toluene (10 ml) og bragt til tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen opparbeidet med EtOAc/mettet vandig NaHC03 løsning. Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel for å danne produktet (410 mg, 44%). (50% EtOAc/heksaner Rf 0,38)
B ) 6- metvl- 5- tia- 7a3- diazatetTasvklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka- 2( 10). 3. 6. 8- tetraen hvdroklorid
Ovennevnte olje, 2,2,2-tirfluor-N-(10-trifluortioacetyl-10-aza-trisyklo[6J.1.0<2,7>]dodca-2(7),3,5-trien-4-yl)-tioacetamid, (360 mg, 1,05 mmol) ble løst opp i MeOH (10 ml) og IN NaOH (5 ml) og tilsatt til kaliumferricyanid (K3Fe(CN)5)(l,72g, 5,23 mmol) i H20 (10 ml). Denne blandingen ble varmet til 60°C i 1,5 timer, avkjølt, konsentrert og opparbeidet med EtOAc/H20. Dette materialet ble omrørt i dioksan (20 ml) og behandlet med H20 (50 ml) og Na2C03 for å oppnå pH 10. Til dette ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (436 mg, 2,0 mmol) og blandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble konsentrert, behandlet med H20 og ekstrahert med CH2CI2. Produktet ble
kromatografert (silica 30% EtOAc/heksanerRf 0,41) for å tilveiebringe en olje (100 mg).
Ovennevnte produkt ble behandlet med 3N HCI/EtOAc (3 ml) og varmet til tilbakeløp i ~15minutter, deretter konsentrert til et faststoff som ble azeotropbehandlet med CH2CI2 (2x). Disse faststoffene ble løst opp i en minimal mengde MeOH, derettet mettet med Et20 og omrørt. Resulterende hvitt krystallinsk pulver ble samlet ved filtrering (40 mg, 14%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-rig) 8 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (br m, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J=10,8 Hz, 1H). APCI MS m/ e 231,1 [(M+ l)<4>]. Smp 183-184°C.
EKSEMPEL 11
4. 5- DINITRO- l 0- AZA- TRISYKLOr6. 3. 1. 02' 7lDODEKA- 2( 713. 5- TRIBN A^ l-( 4. 5- dimtro- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7\ 3. 5- trien- l0- vn- 2. 2. 2-trifluoroetanon (basert på metoden beskrevet I (Coon, C.L.; Blucher, W.G.;Hill, M.E. J. Org. Chem. 1973,25,4243. For et ytterligere relatert eksempel på dinitrering se: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T. J. Am Chem. Soc 1969, 91,4512.) Til en løsning av trifluormetansulfonsyre (79,8 ml, 902,1 mmol) i CH2CI2 (550 ml) omrørt ved 0°C ble det sakte tilsatt salpetersyre (19,1 ml, 450,9 mmol) som danner et hvitt presipitat. Etter 10 minutter ble l-(10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>,<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (50g, 196 mmol) i CH2CI2 (300 ml) dråpevis tilsatt fra en tilsetningstrakt over 30 minutter. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonblandingen ble helt inn i en omfattende omrørt blanding av H20 (500 ml) og is (400 g). Lagene ble separert og det vandige laget tilbakeekstrahert med CH2CI2 (3 x 300 ml). Det organiske laget ble kombinert og vasket med H2O (3 x 300 ml). Kombinerte vandige lag ble på ny ekstrahert med CH2CI2 (2 x 100 ml). Det organiske laget ble kombinert og vasket med mettet vandig NaHC03 løsning (200 ml) og H2O (200 ml) og deretter tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert til fast stoff. Triturering med EtOAc/heksaner dannet offwhite faststoff som ble filtrert og tørket (52 g, 151 mmol, 77%. Morvæsken ble kromatografert for å tilveiebringe ytterligere 4,0 g av et totale på 56,0g (82,8%). (TLC 50% EtOAc/heksaner Rf 0,29) ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (br d, J= 13,0 Hz, 1H), 3,98 (br d, J=13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,49 (br s, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,24 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J=l 1,5 Hz, 1H). GCMS m/ e 345
(M<*>).
B) 4. 5- dinitro- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 713. 5- trien l-(4,5-dinitro-10-aza-tirsyklo[6.3.1.02,7]dode^^^ etanon (3,7g, 10,7 mmol) og Na2C03 (2,3g, 21,4 mmol) ble kombinert i MeOH (50 ml) og H20 (20 ml) og deretter varmet til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt, konsentrert, behandlet med H20 og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml) deretter tørket gjennom en bomullsplugg. Etter konsentrering ble resten kromatografert for å tilveiebringe brunt faststoff. (1,9 g, 71%).
(TLC 5%MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,36). <*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,69 (s, 2H), 3,17 (br s, 2H), 3,11 (d, J=12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J=l 1,0 Hz, 1H). GCMS m/ e 249 (M<+>).
EKSEMPEL 12
6- METYL- 7- PROPYL- 5. 7. 13- TRIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 0210. 04, 81PENTADEKA-2( 10U. 5. 8- TETRAEN HYDROKLORID
A) 4, 5- dinitro- 10- aza- trisvk1o[ 63 butylester
4,5-dinitro-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien5 (1,9 g, 7,6 mmol) ble omrørt i 1,4-dioksan (75 ml) og behandlet med mettet vandig Na2CC«3 løsning (10 ml). Til dette ble det tilsatt di-butyldiakarbonat (3,3lg, 15,2 mmol) etter omrøring i 6 timer ble reaksjonen behandlet med H2O (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (4 x 25 ml), tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert og kromatografert for å tilveiebringe produkt (1,9 g, 71%). (TLC 30% EtOAc/heksaner (NH3)Rf 0,58).
'H NMR (400 MHz, CDCI3 5 7,77 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (br, s 1H), 3,27 (br, s 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J=ll,0Hz, 1H).
B ) 4. 5- diamino- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7). 3. 5- tiren- 10- carkoksvlsvre tert-butvlester
4,5-dinitro-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-tiren-10-karboksylsyre tert-butylester (1,9 g, 5,44 mmol) ble hydrogenert i MeOH under en H2-atmosfære (45 psi) over 10%Pd/C (100 mg) i 1,5 timer og deretter filtrert i gjennom et celitt- stykke og konsentrert til hvitt faststoff (l,57g, 100%). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,14).
O 6- metvl- 5. 7. 13- triazatetrasvklo r9. 3. 1. 0 2, 100. 4' 8lpentadeka- 2( 10). 3, 5. 8- tetraen- 13-karboksvls<y>re tert- butylester (for betin<g>elsene se; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R.j. Tetrahedron Lett. 1993,34, 1987.)
4,5-diamino-10-aza-trisyklo[6.3.1.0 ' ]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboksylsyre tert-butylester (700 mg, 2,42 mmol) ble løst opp I EtOH (10 ml) og eddiksyre (HOAc) (1 ml) og behandlet med 1-etoksyetylenmalononitril (329 mg, 2,42 mmol). Resulterende blanding ble varmet til 60°C og omrørt i 18 timer. Reakjsonen ble avkjølt, konsentrert, behandlet med H2O og mettet vandig Na2C03 løsning og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml), deretter tørket (Na2S04). Etter filtrering og konsentrering ble resten koromatografert for å tilveiebringe brunt faststoff (247 mg, 36%). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,28).
D) 6- metvl- 7- propyl- 5. 7. 13- triazatetrasvklor9. 3. 1. 02, 10. 04' 81pentadeka- 2( 10\ 3. 5. 8-tetraen- 13- karboksylsvre tert- butylester. For betingelsene se; Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983,1078.)
6-metyl-5,7,13-triazatetrasyklo[9.3.1.02'10.04,8]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen-l 3-carboksysyre tert-butylester (80 mg, 0,267 mmol) ble omrørt i 50% vandig NaOH løsning (3ml) og DMSO (1 ml), deretter behandlet med 1-iodpropan (0,03 ml, 0,321 mmol). Denne blandingen ble varmet til 40°C i 2 timer deretter avkjølt, behandlet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vakset med H2O (3x) deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til en olje (90 mg, 0,253 mmol). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,15).
E ) 6- metvl- 7- propvl- 5. 7. 13- triazatetrasvklor9. 3. 1. 02, 1Q. 04' 8lpentadeka- 2( 10V3. 5. 8-tetraene hvdroklorid
6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetrasyklo[9.3.1.0<2>,<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8 tetraen-13-karboksylsyre tert-butyl ester (90 mg, 0,253 mmol) ble løst opp i 3N HCI EtOAc (5 ml) og varmet til 100°C i Vi time. Blandingen ble avkjølt, konsentrert, oppslemmet i EtOAc og filtrert for å tilveiebringe et hvitt faststoff (25 mg, 34%). <]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,56 (s NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (br m, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H) 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J= 11,0 Hz , 1H) 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). Smp 147-150°C.
EKSEMPEL 13
5. 7. 13- TRIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02| 10. 04l81PENTADEKA- 2( 101t. 3. 5. 8- TETRAEN
HYDROKLORID
A) 5. 7. 13- tirazatetrasvklor9. 3. 1. 02' 10. 04, 81pentadeka- 2( 10). 3. 5. 8- tetraen- 13-karboksvlsvre tert- butylester (for betingelser se: Segelstein, B.E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34,1897.)
4,5-diamino-l 0-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboksylsyre tert-butylester (1,0 g, 3,45 mmol) ble løst opp i EtOH (10 ml) og HOAc (1 ml) og behandlet med etoksymetylenmalononitril (421 mg, 3,45 mmol). Resulterende blanding ble varmet til 60°C og omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt, konsentrert, behandlet
med H20 og mettet vandig Na2CC>3 løsning og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml), deretter tørket (Na2S04). Etter filtrering og konsentrering ble resten kromatografert for å tilveiebringe brunt faststoff (580 mg, 56%). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,28)
EO 5. 7. 13- triazatetrasvklo r9. 3. 1. 02' lo. 04* roentadeka- 2aOU J. 8- tetraen hvdroklorid 5,7,13-triazatetrasyklo [9.3.1.02,I0.04'8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-13-karboksylsyre tert-butylester ble omdannet til tittelforbindelsen ifølge metodene beskrevet i eksempel 12E. <!>H NMR (400 MHz, D20) 6 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,31 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J= 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 200,1 [(M + 1)<+>]. Smp > 250°C.
EKSEMPEL 14
7- METYL- 5. 7. 13- mAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02, 100. 4- 81PENTADEKA- 2fl0V3. 5. 8-TETRAEN HYDROKLORID
For anvendelse av metodene beskrevet I eksempel 12D, 5,7,13-triazatetrasyklo[9.3.1.0<2,>,<0>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-lcarboksylsyre tert-butylester ble omdannet til tittelforbindelsen ved omsetning med jodmetan etterfulgt av avbeskyttelse som beskrevet i eksempel 12E. 'H NMR (400 MHz, D20) 8 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J=12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J=12,2Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J=l 1,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 214,2 [(M + 1)<+>].
EKSEMPEL 15
6- METYL- 5. 7. 13- TRIAZ ATETRAS YKLO f9. 3. 1. 02' l0. 04, 8lPENTADEKA- 2f 10U. 5. 8-TETRAEN HYDROKLORID
6-metyl-5,7,13-triazatetrasyklof_9.3.1.02,10.04'8]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen-l 3-karboksylsyre tert-butylester ble omdannet til tittelforbindelsen ifølge metodene beskrevet i eksempel 12E. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,40 (br m, 7,77 (br m, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (br d, J=l 1,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J=10,8 Hz, 1H). GCMS m/ e 213,5 (M<1>").
EKSEMPEL 16
6J- DIMETYL- 5JJ3- TRL\ ZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02' 10. 04' 81PENTADEKA- 2-( 10), 3. 5, 8- TETRAEN HYDROKLORID
Ved anvendelse av metodene beskrevet i eksempel 12D ble 6-metyl-5,7,13-triazatetrasyklo[9.3.1.02,10.04'^ butylester omdannet til tittelforbindelsen ved omsetning med jodmetan etterfulgt av avbeskyttelse som beskrevet i eksempel 12E. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (br m, NH), 7,72 (s, 1H) 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H) 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J=l 1,0 Hz, 1H). APCI MS m/ e 228,2 [(M + 1)<+>] smp. 225-230°C.
EKSEMPEL 17
7- PRQPYL^ 5. 7. 13- TRIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02' 10. 04, 81PENTADEKA- 2( 10U. 5. 8-TETRAEN HYDROKLORID
Ved anvendelse av metodene beskrevet I eksempel 12D ble 5,7,13-triazatetrasyklo[9.3.1.02,10.04'8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-l 3-karboksylsyre tert-butylester omdannet til tittelforbindelsen ved omsetning med jodpropan etterfulgt av avbeskyttelse som beskrevet i eksempel eksempel 12E. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 9,52 (s, 1H), 9,45 (br s, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (br m, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J=l 1,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). APCI MS m/ e 242,2 [(M + 1)<+>]. Smp 170-17l°c (subl.).
EKSEMPEL 18
7- BUTYL- 5. 7. 13- TRIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02, 10. 04, 81PENTADEKA- 2( 10). 3. 5. 8-TETRAEN HYDROKLORID
A ) 4- butvlamino- 5- nitro- l 0- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7U. 5- trien- 10-karboksvlsyre tert- butylester (for betingelser se: Senskey, M. D.; Tessier, C. A.; Youngs, W. J. Tethrahedron Lett. 1995,36,6217.)
4,5-dinitro-10-aza-tirsyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyretert^ butylester (500 mg, 1,43 mmol) og 1-butylamin (1,42 ml, 14,3 mmol) ble kombinert i THF (5 ml) og omrørt i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med H20 (3 x 30 ml), deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til en olje. Denne oljen ble ført gjennom en silikagel filterkolonne for å fjerne grunnlinjeurenheter eluerende med 30% EtOAc/heksaner (510 mg, 99%).
B) 4- butvlamino- 5- ami^ karboksvlsvre tert- butvlester
4-butylamino-5-nitro-l 0-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyreester (460 mg, 1,27 mmol) ble behandlet med ammoniunformat (850 mg, 12,7 mmol) og 10 Pd(OH2/C (50 mg) i MeOH (20 ml) og brakt til tilbakeløp i 1 time og deretter filtrert gjennom et celittstykke og konsenstrert. Faststoffene ble behandelt med mettet vandig Na2C03 løsning, ekstrahert med CH2CI2 (3 x 30 ml) og tørket ved filtrering gjennom en bomullsplugg for å tilveiebringe en olje (440 mg, 100%).
O 7- butvl- 5. 7. 13- triazatetrasvklo|' 9. 3. 1. 02- 10. 04- 8lpentadeka- 2( 10). 3. 5. 8-Tetraen- 13- karboksvlsvre tert- butvlester
4-butylamino-5-amino-l 0-aza- trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester (440 mg, 1,27 mmol) ble løst opp i EtOH (20 ml) og HOAc (2 ml) og behandlet med etoksymetylenmalononitril (186 mg, 1,52 mmol). Resulterende blanding ble varmet til 60°C og omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt, konsentrert, behandlet med H20 og mettet vandig Na2C03 løsning og deretter ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml) og tørket
(Na2SOi)). Etter filtrering og konsentrering ble resten kromatografert for å tilveiebringe en gul olje. (400 mg, 89%). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,70).
D ) 7- butvl- 5. 7. 13- tirazatetrasvklor9. 3. 1. 02' 1Q. 04' g1pentadeka- 2( l 0U. 5. 8-
tetraen hvdroklorid
7-butyl-5,7,l 3-triazatetrasyklo[9.3.1 ^ karboksylsyre tert-butylester ble omdannet til tittelforbindelsn ved metodene beskrevet i eksempel 12E. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,93 (brs, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (br m, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,0 Hz, 3H). APCI MS m/ e 256,2 [(M+ 1)*]. Smp 204-208X.
EKSEMPEL 19
7- isobutvl- 5. 7. 13- tirazatetrasvklof9. 3. 1. 02, 10. 04' 81pentadeka- 2( 10). 3. 5. 8- tetraen hvdroklorid
4,5-dinitro-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-l O-karboksylsyre tert-butylester og isobutylamin ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av metodene beskrevet i eksempel 18A-D. <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H) 3,90 (dd, J= 7,5,2,0 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J=12,8,2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J=10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H). APCI MS m/ e 256,2 [(M + 1)<+>]. Smp 147-150°C (subl.).
EKSEMPEL 20
6- METYL- 7- ISQBUTYL- 5. 7. 13-TRIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02- 10. 04- 8lPENTADEKA- 2( 101. 3. 5. 8- TETRAEN
HYDROKLORID
A) 6- metv1- 7- isobutvl- 5jq3- triazatefrasy^ tetraen- 13 - karboks vlsvre tert- butylester
4-amino-5-isobutylamino-l 0-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester (250 mg, 0,74 mmol) fra eksempel 19B ble løst opp i EtOH (10 ml) og HOAc (2 ml) og behandlet med 1-etoksyetylenmalonnitril (118 mg, 0,87 mmol). Reaksjonen forløp som i eksempel 18C (18 t) og ble opparbeidet på lignende måte for å tilveiebringe produktet (TLC 3% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,57).
B ) 6- metvl- 7- isobutvl- 5. 7. 13- tiazatetrasvklo[ 9. 3. 1. 02' 10. 04' 81pentadeka- 2( 10X3. 5. 8-tetraen hvdroklorid
6- metyl-7-isobutyl-5,7,l 3-triazatetrasyklo[9.3.1.02,,0.04,8]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen-13-karboksylsyre tert-butylester ble omdannet til tittelforbindelsen ved metodene beskrevet i eksempel 12E. APCI MS m/ e 270,3 [M+l)<+>]. Smp 129-130°C (subl.).
EKSEMPEL 21
7- FENYL- 5. 7. 13- TRIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02- 10. 04- 81PENTADEKA- 2fl0U, 5. 8-TETRAEN- HYDROKLORJD
Ved anvendelsene av metodene beskrevet i eksempel 18A ble 4,5-dinitro-lO-azatrisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2-(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester og anilin omdannet til 4-fenylamino-5-nitro-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>ldodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butyl ved 75°C i 4 timer i koblingstrinnet. Dette ble deretter omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av metodene beskrevet i eksempel 18B, C, D. 'h NMR {400 MHz, DMSO-d6) 8 9,08 (1H), 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J= 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 276,2 [(M+l)<+>]. Smp. 210-213°C.
EKSEMPEL 22
6- METYI^ 7- FENYL- 5J. 13- TRIA2ATETRASYKLOr9. 3. 1. 02' 10. 048lPENTADEKA-2 ( 10U. 5. 8- TERTRAEN HYDROKLORID
Ved anvendelse av metodene beskrevet I eksempel 21 og eksempel 20 ble 4,5-dinitro-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3}5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester og anilin omdannet til tittelforbindelsen. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-dé) 8 7,79 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46-2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,08 (d, J=l 1,0 Hz, 1H) APCI MS m/ e 290, 2 [(M+l)<+>j\ Smp >250°C.
EKSEMPEL 23
7- NEOPENTYL- 5. 7. 13- TRIAZATETRAS YKLOrø. 3. 1. 02' 10. 0481PENTADEKA-2( 10U. 5. 8- TETRAEN HYDROKLORID
Ved anvendelse av metodene beskrevet I eksempel 18A-D, ble 4,5-dinitro-10-azatrisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester og neopentylamin omdannet til tittelforbindelsen. t-Boc forløper GCMS m/ e 369 (M<*>).
(HCI salt) Smp>250°C.
EKSEMPEL 24
6- METYL- 7- NEOPENTYL- 5. 7, 13-TRIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02- 10. 04' 81PENTADEKA- 2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN
HYDROKLORID
Ved anvendelse av metodene beskrevet i eksempel 21 og 20 ble 4,5-dinitro-10-azatrisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-l0-karboksylsyre tert-butylester og neopentylamin omdannet til tittelforbindelsen. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) 8 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (br s, NH), 4,41 (t, J=13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J=l 1,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). t-Boc forløper APCI MS m/ e 384,2 [(M+l)<+>] smp >250°C.
EKSEMPEL 25
6. 7- DIMETYL- 5. 8. 14- TRIAZATETRAS YKLCX10. 3. 1. 0211. 04, 91HEKS ADEKA-2( 11U. 5. 7. 9- PENTAEN HYDROKLORID (basert på følgende prosdyrer: Jones, R. G.; McLaughlin, K. C. Org. Syn. 1963,4, 824. b) Ehrlich, J., Bobert, M. T. J. Org. Chem. 1947, 522.)
4,5-diamino-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-tiren-10-karboksylsyre tert-butylester (100 mg, 0,35 mmol) ble varmet til 80°C i H20 (5 ml). Til dette ble butan 2,3-dion (0,034 ml, 0,38 mmol) tilsatt under N2 i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med H20 (2 x 30 ml), tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (120 mg, 100%). Oljen ble løst i 2N HCI MeOH (5 ml) og varmet til tilbakeløp i 30 minutter, deretter konsentrert. Omkrystallisering fra MeOH/Et20 ga et hvitt pulver (50 mg, 43%). (TLC EtOAc Rf 0,14). <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7,85 (s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 3,32 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H) 2,13 (d, J= 11,0 Hz, 1H). t-Boc forløper APCI MS m/ e 340,3 [(M+l)<+>].
EKSEMPEL 26
5. 8. 14- TRIAZATETRASYKLOri 0. 3. 1. 02' 11. 04' 91HEKSADEKA- 2( 1 n. 3. 5. 7. 9-PENTAEN HYDROKLORID
A) l-( 4. 5- caamino- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 7ldodeka- 2m. 3. 5- trien- 10- vn- 2. 2. 2-trifluoretanon l-(4,5-dinitro-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluoretanon (3,0 g, 8,70 mmol) ble hydrogenert i MeOH (30 ml) under H2 (45 psi) over Pd(OH)2 (300 mg 20 vekt-%, 10 vekt-%). Etter 2,5 timer ble reaksjonen filtrert gjennom et celittstykke og og skylt med MeOH (30 ml). Løsningen ble konsentrert til en lysebrun olje som krystalliserte (2,42g, 96%). (TLC 10% MeOH/CH2CI2 Rf 0,56). APCI MS m/ e 286,2 [(M+l)<+>].smp 129-131°C.
B) l-( 5. 8. 14- triazatetrasvklori0. 3. 1 . O^. O^ Iheksadeka^ f 1 n. 3. 5. 7. 9- pentaenV2. 2. 2-trifluor- etanon
1-(4,5-diamino-l 0-aza-trisyklo[6,3,l ^ etanon (500 mg, 1,75 mmol) ble omrørt i THF (2 ml). Denne blandingen ble behandlet
med H2O (2 ml) og glyoksalnatriumbisulfitt tilsetningsforbindelse hydrat (931 mg, 3,50 mmol) og deretter omrørt ved 55°C i 2,5 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med H2O (2 x 30 ml), tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe et offwhite pulver (329 mg, 60%). (TLC 25% EtOAc/heksaner Rf 0,40). smp 164-166°C.
O S. S. H- triazatetrasvkloriOJ. l^^ Vo^ lheksadeka^ dl). 3. 5. 7. 9- pentaen hvdroklorid l-(5,8,14-triazatetrasyklo[10.3.1.0^ trifluor-etanon (320 mg, 1,04 mmol) ble oppslemmet i MeOH (2,0 ml) og behandlet med Na2C03 (221 mg, 2,08 mmol) i H20 (2,0 ml). Blandingen ble varmet til 70°C i 2 timer, deretter konsentrert, behandlet med H20 (20 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 10 ml). Det organiske laget ble tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert for å tilveiebringe en lysegul olje (183 mg, 83%) som stivnet ved stand (smp. 138-140°C). Dette materialet ble løst opp i MeOH (10 ml), behandlet med 3M HCI/EtOAc (3 ml), konsentrert og azeotropbehandlet med MeOH (2 x 20 ml) for å tilveiebringe faststoffer som ble omkrystallisert fra MeOH/Et20 for å tilveiebringe produktet som et hvitt faststoff (208 mg, 97%). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,26). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J=l 1,0 Hz, 1H). GCMS m/ e 211 (M<+>). Smp 225-230°C.
EKSEMPEL 27
14- METYL- 5. 8. 14- TRIAZATERTASYKLOri 0. 3. 1. 02' 11. 04' 9] HEKSADEKA-2( 1 n. 3. 5. 7. 9- PENTAEN HYDROKLORID
5,8,14-tirazatetrasyklo[10,3,l,0<2>'<n>.0<4>,<9>]heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaene (207 mg, 0,98 mmol) ble behandelt med 37% vandig formalinløsning (1 ml) og maursyre (1 ml) og deretter varmet til 80°C i 1 time. Reaksjonen ble helt inn i vann, gjort basisk (NaOH, pH ~11) og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble ble tørket (Na2S04), konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe et gult fatststoff. Dette ble omrørt i MeOH (2 ml) og behandlet med 3N HCI EtOAc (2 ml). Etter konsentrering ble faststoffene omkrystallisert fra MeOH/Et20 for å tilveiebringe produktet som et hvitt
faststoff (70 mg, 27%). (2% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,47). <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H) 3,37 (br s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (br s, 3H), 1,84 (d, J= 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/ e 226,2 [(M+l)<*>]. Smp>250°C.
EKSEMPEL 28
5- OKSA- 7J3- DIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02, 10. 04- 8lPENTADEKA- 2( 10). 3. 6. 8-TETRAEN HYDROKLORID
A) 2. 2. 2- trilfuor- 1 -( 4- hvdroksv- 5- nitro- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7U. 5- trien-10- vl)- etanon
1 -(4,5-dinitro-10-aza-trisyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien- 10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (900 mg, 2,61 mmol) og kaliumacetat (KOAc) (2,6g, 26,1 mmol) ble løst opp i DMSO (10 ml) og varmet ved omrøring til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med H20 (50 ml) og deretter ekstrahert med 80% EtOAc/heksaner (6 x 25 ml). Det organiske laget ble vasket med H20 (3 x 20 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert og renset ved kromatografi for å tilveiebringe en olje (575 mg, 70%). (TLC 50% EtOAc/heksaner (NH3) Rf 0,56)
B) 2. 2. 2- tirfluoro- l - r4- hvdroksv- 5- amino- 10- aza- trisvklor6. 3. 1 . O^ ldodeka 2( 713. 5- trien- 10- vl- etanon
2,2,2-trifluoro-1 -(4-hydroksy-5-nitro-10-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-etanon (575 mg, 1,82 mmol) ble hydrogenert i MeOH under en H2_ atmosfære ved (45 psi) over 10%Pd/C (80 mg) i 1,5 timer, deretter filtrert gjennom et celittstykke og konsentrert til hvitt faststoff (450 mg, 86%). (TLC 5% MeOH/CHzCI2 (NH3) Rf 0,6).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 6,67-6,59 (m, 2H) 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J= 10,5 Hz, 1H). GCMS m/ e 286 (M<4>).
O 2. 2. 2- trifmor- l-( 5- oksa- 7J3- diazatetra^^ tetraenVetanon (Goldstein, S W.; Dambek, P.J. J. Het. Chem. 1990,27,335.) 2,2,2-trifluoro- l-(4-hydroksy-5-amino-10-aza-tricycklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-etanone (150 mg, 0,524 mmol), trimetylortoformat (0,19 ml, 1,73 mmol), pyridinium-p-toluensulfonsyre (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) og xylener (10 ml) ble kombinert under nitrogen og omrørt ved 135°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert og renset ved kromotografi for å tilveiebringe en olje (110 mg, 71%). (TLC 20% EtOAc/heksaner Rf 0,40)
D) 5- oksa- 7. 13- diazatetrasvkloI9. 3. 1. 02- 10. 04' 81pentadeka- 2f 10V3. 6. 8- tetraen hvdroklorid
2,2,2-trifluor-l -(5-oksa-7,13-diazatetrasyklo[9.3.1.02'10.04,8]pentadeka-2(l 0),3,6,8-tetraen)-etanone (110 mg, 0,37 mmol) ble omrørt i MeOH (5 ml) og behandlet med Na2C03 (78mg, 0,74 mmol) i H20 (2 ml). Den omrørte blandingen ble varmet til 80°C i 2 timer, konsentrert til faststoffer, fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Produktet ble ekstrahert i vandig IN HCI løsning (2 x 40 ml) som ble vasket med EtOAc , deretter nøytralisert med mettet vandig Na2C03 løsning til pH -10. Produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml), tørket (Na2S04), konsentrert og kromatografert på silikagel for å danne en olje. (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,19).
Oljen ble løst opp i MeOH og behandlet med 3N HCI EtOAc (4 ml), deretter konsentrert, omrørt i et minimum CH2CI2 og mettet med heksaner. Etter 18 timer ble produktet samlet ved filtrering (55mg, 63%). <J>H NMR (400MHz, CD3OD) 5 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J=ll,0Hz, 1H). APCI MS m/ e 201,03 [(M+l)<+>].
EKSEMPEL 29
6- METYL- 5- OKSA- 7. 13- DIAZATETRASYKLOf 9. 3. 1. 02' 10. 04, 81PENTADEKA-2( 10). 3. 6. 8- TETRAEN HYDROKLORID
A) 2. 2. 2- trifluor- l-( 6- metvl 5- oksa- 2. 13- diazatetrasvklor9. 3. 1. 02' i0. 04, 81 pentadeka-2( 10). 3, 6. 8- tetraeneVetanon
2,2,2-trifluor-1 -(4-hydroksy-5-amino-10-aza-trisyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-etanon (150 mg, 0,524 mmol), trietylortoacetat (0,34 ml, 1, 83 mmol), pyridinium-p-toluensulfonsyre (PPTS, 0,08 mmol) og xylener (10 ml) ble kombinert under nitrogen og omrørt ved 135°C i 18 timer. Opparbeidning, isolering og rensing som i eksempel 28C ga tittelforbindelsen (90mg, 55%).
BO 6- metvl- 5- oksa- 7. 13- diazatetrasvklor9. 3. 1. 02' 10. 04, s1pentadeka- 2( 10U. 5. 8- teraen hvdroklorid
2,2,2-trifluor-l-(6-metyl 5 oksa-7,13-diazatetrasyklo[9.3.1.0<2>',<0>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen)-etanon (90 mg, 0,30 mmol) ble omrørt i MeOH (5 ml) og behandlet med Na2C03 (61 mg, 0.58 mmol) i H20 (2 ml). Den omrørte blandingen ble varmet til 80°C i 2 timer, konsentrert til faststoffer, fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Løsningen ble tørket (Na2S04), konsentrert og kromatografert på silikagel for å danne en olje (TLC 10% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,18). <*>H NMR (fri base) (400 MHz, CDCI3) 6 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (ra, 1H), 1,98 (d, J=10,5 Hz, 1H).
Oljen ble løst opp i MeOH og behandlet med 3N HCI EtOAc (4 ml) deretter konsentrert, omrørt i minimum CH2CI2 og mettet med heksaner. Etter 18 timer ble produktet samlet ved filtrering (10 mg, 13%). APCI MS m/ e 215,2 [(M+l)<+>]. Smp
>250°C.
EKSEMPEL 30
2- FLUOR- N-( 5- HYDROKSY- 10- AZA- TRISYKLOr6. 3. 1. 02' 71DODEKA- 2f 7U. 5-TRIEN- 4- YLVBENZAMID HYDROKLORID
2,2,2-tri fluor-1 -(4-hydroksy-5-amino-10-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-etanon (150mg, 0,524 mmol), 2-fluorobenzoylklorid (0,07 ml, 0,576 mmol), pyridinium-p-toluensulfonsyre (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), pyridin (0,046 ml, 0,576 mmol) og xylener (5 ml) ble kombinert under nitrogen og omrørt ved 135°C i 18 timer. Etter 24 timer ble ytterligere PPTS (50 mg) tilsatt og materialet omrørt ved 135°C i ytterligere 24 timer. Opparbeidning som ovenfor ga råproduktet (145 mg, 0,375 mmol) som ble kombinert med Na2C03(s) (80 mg, 0,75 mmol) i MeOH (5 ml) og H20 (2 ml) og oppvarmet til tilbakeløp. Etter 3 timer ble reaksjonen avkjølt og fortynnet med vann, deretter ekstrahert med CH2CI2 (4 x 40 ml), tørket gjennom en bomullsplugg og deretter kromatografert for å fjerne grunnlinjeurenhet (5% MeOH/CH2CI2 (NH3)). Råmaterialet ble behandlet med et overskudd 3N HCI EtOAc og konsentrert, deretter løst opp i minimum MeOH og løsningen ble mettet med Et20 og omrørt. Etter omrøring i 4 timer ble produktet samlet ved filtrering (85 mg, 68%). <!>H NMR (400 MHz,
CD3OD) 5 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J=10,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 313.1 t(M+l)<+>]. Smp 125-130°C (subl.).
EKSEMPEL 31
4- KLOR- l 0- AZATRYCLOr6. 3. 1. 02>71DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN HYDROKLORID At l-( 4- klor- 10- aza- trisvklor6. 3.^ etanon
Kobber(I)klorid (CuCI) ble dannet som følger: CuS04 (4,3g) og NaCI (1,2 g) ble løst opp i varm H20 (14 ml), natriumbilsulfitt (NaHS03) (1 g) og natriumhydroksid (NaOH) (690 mg) ble løst i H20 (7 ml) og tilsatt til en varm sur løsning over 5 minutter. Presipiterte hvite faststoffer ble filtrert og vasket med vann. l-(4-amino-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl-)-2,2,2-trifluor-etanon (460 mg, 1,7 mmol) ble løst opp i H20 (2 ml) og konsentrert HCI-løsning (1 ml) deretter avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av natriumnitritt (NaN02) (275 mg) i H20 (1 ml) dråpevis. Til den resulterende løsningen ble det tilsatt CuCI (202 mg, dannet som beskrevet ovenfor, 2,04 mmol) i konsentrert HCI løsning (2 ml) over 10 minutter (gassutvikling ble observert). Resulterende løsning ble varmet til 60°C over 15 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med EtOAc (4 x 30 ml). Etter tørking over Na2S04 ble løsningen filtrert og konsentrert til en olje som ble filtrert gjennom et silikastykke for å fjerne grunnlinjematerialet eluerende med 50% EtOAc/heksaner for å tilveiebringe en olje (470 mg, 95%).
B) 4- klor- 10- azatrisvklo[ 6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2m. 3. 5- trien hvdroklorid 1 -(4-klor-10-azatrisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-tiren-10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon
(470 mg, 1,62 mmol) og Na2C03 (244 mg, 3,24 mmol) i MeOH (30 ml) og H20 (10 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 2 timer ble reaksjonen avkjølt og fortynnet med vann, deretter ekstrahert med EtOAc (4 x 40ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til en gul olje. Råmaterialet ble behandlet med overskudd 3N HCI EtOAc og konsentrert, deretter oppløst i minimum CH2C12 og løsningen ble mettet med heksaner og omrørt. Etter omrøring i 4 timer ble produktet samlet ved filtrering (155 mg, 42%). <*>H NMR (fri base) (400 MHz, CDCI3) 8 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3,00-2,94 (m, 4H),
2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J=10,5 Hz, 1H). <!>H NMR (HCI salt) (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,30-7,20 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H) 1,89 (d, J=l 1,0 Hz, 1H). APCI MS m/ e 194,1 [(M+l)<+>].
EKSEMPEL 32
10- AZATRISYKLO( 6. 3. 1. 0~ 2. 7~ 1DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN- 4- YL CYANID
HYDROKLORID
A) l-( 4- iod- 10- aza- tirsvklor63. 1. 02' 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- vlV2. 2. 2- trifl^ l-(4-amino-10-aza-trisyklo2'7]dodeka^
(500mg, 1,85 mmol) ble løst opp i H20 (5 ml) og konsentrert H2SO4 løsning (0,5 ml), deretter avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av natriumnitritt (NaN02) (140 mg, 2,04 mmol) i H20 (2 ml) dråpevis. Kaliumioid (460 mg, 2,78 mmol) i IN H2S04 løsning (0,5 ml) ble tilsatt over 10 minutter (reaksjonen ble mørkerød). Resulterende løsning ble varmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med NaHS03 og vann (pH 2.5), deretter ekstrahert med EtOAc (4 x 30 ml). Etter tørking (Na2S04), ble løsningen filtrert og konsentrert til en gul olje som ble kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en gul olje (260 mg, 37%). TLC 30% EtOAc/heksaner Rf 0,70). (En 5,4 g skala fordannes som ovenfor ga 5 g, 67%).
B 4- iod- 10- aza- trisvklo[ 6. 3. 1. 02, 7L3. 5- trien- l0- karboksvlsvre tert- butylester 1 -(4-iod-l 0-aza-trisyklo(6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (5 g, 13,1 mmol) og 37% mettet vandig NH^OH løsning (50 ml) ble omrørt i MeOH (250 ml) i 2 timer, deretter konsentrert og azeotropbehandlet med MeOH (2 x 50 ml). Resulterende produkt ble omrørt i 1,4-dioksan (75 ml) og behandlet med mettet Na2C03 løsning (15 ml). Til dette ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (5,71 g, 26,2 mmol). Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonen behandlet med H20 (50 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (4 x 30 ml), tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel (TLC 20% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe produktet som en olje (4,9g, 98%).
C) 4- cvano- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- karboksvlsvre tert-butvlester (ved anvendelse av metodene beskrevet i: House, H.O.; Fishcer, W.F. J. Org. Chem. 1969, 3626.)
CuCN (108 mg,l,21 mmol) og NaCN (59g, 1,21 mmol) ble kombinert i tørr DMF (6 ml) og varmet til 150°C under N2. Løsning oppstår i løpet av 20 minutter. Til dette ble det tilsatt 4-iod-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka,3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester (232mg, 0,6 mmol) i DMF (3,5ml) og blandingen ble omrørt i 18 timer ved 150°C. Reaksjonen ble avkjølt og fortynnet med 50% mettet vandig NaCI løsning og ekstrahert med 50% EtOAc/heksaner (3 x 30 ml). Etter tørking (Na2S04), filtrering og konsentrering ble produktet isolert ved kromatografi (86 mg, 50%). (TLC 20% EtOAc/heksaner Rf 0,28). D) 10- azatrisvklor6. 3. 1. 0~ 2. 7~ 1dodeka- 2( 71>. 3. 5- trien- 4- vl cyanid hvdroklorid 4-cyano-l 0-aza-trisyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester ble behandlet med 3N HCI EtOAc (6 ml) og varmet til tilbakeløp i 2 timer, deretter konsentrert, oppløst i et minimum MeOH som ble mettet med Et20 og omrørt i 18 timer. Produktet ble samlet ved filtrering (49 mg, 73%). <]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,66 (br s, NH), 7,86 (br s, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d,J=7,5Hz, 1H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J=l 1,0 Hz, 1H). GCMS m/ e 184 (M<+>). Smp 268-273°C.
EKSEMPEL 33
3- ( l 0- AZATRISYKLOr6. 3. 1, 02' 71DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN- 4- YLV5- METYL- l . 2. 4-OKSADIAZOL HYDROKLORID
4- cyano-10-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester (300 mg, 1,1 mmol) ble omrørt i EtOH (10 ml). Til dette ble hydroksyl aminhydroklorid (382 mg, 5,5 mmol) og NaOH (242mg, 6,05 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 45 minutter ble reaksjonen avkjølt, fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å tilveiebringe et gult faststoff (110 mg, 0,35 mmol). Dette faststoffet ble løst opp i pyridin (1 ml) og behandlet med acetylklorid (0,03 ml, 0,415 mmol) og varmet til 100°C i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt, behandlet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Organiske ekstrakter ble vasket med vann og mettet vandig NaCI løsning, tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi på silikagel ga produktet (50 mg, 0,15 mmol). (25% EtOAc/heksaner Rf 0,18). Dette produktet ble behandlet med 2N HCI
MeOH (10 ml), oppvarmet til 70°C i 1 time, avkjølt, konsentrert og omkrystallisert fra MeOH/Et20 for å tilveiebringet produktet (15 mg). APCI MS m/ e 242,2 [(M+l)<+>].
EKSEMPEL 34
1 -( 10- AZATRISYKLO( 6. 3. 1. 02| 71DODEKA- 2( 7U. 5- TRIEN- 4- YLM - ETANON
HYDROKLORID
A ) l-( 4- acetvl- 10- aza- tirsvklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7\ 3. 5- trien- 10- vlV2. 2. 2- trifluor etanon
l-(10-aza-trisyklo[6.3.1.02'7]dodeka.2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (253 mg, 1,0 mmol) og AcCI (0,68 ml, 10 mmol) ble løst opp i DCE (3 ml) og behandlet med aluminiumklorid (AICI3) (667 mg, 5,0 mmol). Resulterende gul blanding ble omrørt i 30 minutter, deretter helt over is og mettet vandig NaHC03 løsning. Etter omrøring i 20 minutter ble blandingen ekstrahert med CH2CI2 (3 x 30 ml). Det organiske laget ble tørket gjennom en bomullsplugg, deretter konsentrert til en orange-gul olje (255 mg, 86%). B ) 4- acetvl- 10- aza- tirsvklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- karboksvlsvre tert-butvlester l-(4-acetyl-10-aza-trisykIo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (1.3 g, 4,37 mmol) og 37% vandig NH4OH løsning (10 ml) ble omrørt i MeOH (30 ml) i 3 timer, deretter konsentrert og azeotropbehandlet med MeOH (2 x 50 ml). (Dette produktet kunne bli omdannet til et HCI salt direkte: se neste eksempel.) Resulterende produkt ble omrørt i 1,4-dioksan (20 ml) og behandlet med mettet vandig Na2C03 løsning (5 ml). Til dette ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (1,91 g, 8,74 mmol). Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonen behandlet med H20 (50 ml), ekstrahert med CH2CI2 (4 x 30 ml), tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert og kromatografert for å tilveiebringe en olje (1,3 g, 100%). (TLC 40% EtOAc/heksaner Rf 0,56).
CU - f 10- azatrisvkloI6. 3. 1 ■ 02, 7ldodeka- 2( 71. 3. 5- trien- 4- vl)- l - etanon hvdroklorid 4-acetyl-10-aza-trisyklo[6.3.1.02'7]dodeka.2(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester (190 mg, 0,63 mmol) ble behandlet med et overskudd 3N HCI EtOAc og varmet til 70°C i 1 time, deretter konsentrert og oppløst i et minimum MeOH. Resulterende løsning ble mettet med Et20 og omrørt. Etter 18 timer ble hvitt krystallinsk produkt samlet ved filtrering (81 mg, 54%). <]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (br s, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,0 Hz, 1H) 7,74(br s, NH), 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 1H) 3,33 (br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 3,00 (br m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J= 11,0 Hz, 1H). GCMS m/ e 201 (m<+>). Smp. 198-202°C.
EKSEMPEL 35
10- AZATRISYKLOr6. 3. 1. 02' 71DODEKA- 2f7\ 3. 5- TRIEN- 4- OL HYDROKLORID
A ) Eddiksvre 10- trifluoracetvl- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 7] dodeka- 2( 7\ 3. 5- trien- 4- vl ester l-(4-acetyl-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (2,5 g, 8,41 mmol) og 3-klorperoksybonzosyre (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) ble omrørt i CH2CI2 (20 ml) og varmet til 40°C il8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter behandlet med dimetylsulfid (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol) og omrørt i 24 timer. Resulterende blanding ble helt på is og mettet vandig Na2C03 løsning (100 ml), deretter ekstrahert med Et20 (4 x 40 ml). Organiske lag ble vasket med mettet vandig Na2C03 løsning (3 x 40 ml), deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en olje (1,83 g, 69%). (TLC EtOAc Rf 0,80).
B) 2. 2, 2- trifluor- l -( 4- hvdroksv- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7), 35- tiren- 10- vlV etanon
Eddiksyre 10-trifluoracetyl-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl ester (900 mg, 2,87 mmol) ble omrørt i MeOH (20 ml) og mettet vandig NaHC03 løsning (15 ml) i 48 timer. Blandingen ble konsentrert, forynnet med H2O og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 20 ml), deretter tørket gjennom en bomullsplugg. Kromatografi på silikagel ga rent produkt (420 mg, 54%). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 Rf 0,44).^ NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H),1,97 (d, J=l 1,0 Hz, 1H).
C ) 10- azatrisvklof6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- ol hvdroklorid 2,2,2-trifluor-1 -(4-hydroksy-10-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7)-3,5-tiren-l 0-yl)-etanon (50 mg, 0,184 mmol) ble løst opp i MeOH/H20 (3/1, 5 ml), behandlet med Na2C03(s) (40 mg, 0,369 mmol) og varmet til 65 °C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med H20 og ekstrahert med CH2Cl2 (3 x 20 ml), deretter tørket gjennom en bomullspslugg. Filtrering gjennom en silikagelplugg ga en olje (10% MeOH/CH2CI2) som ble behandlet med 3N HCI EtOAc (3 ml), deretter konsentrert, oppløst i minimum MeOH som ble mettet med Et20 og omrørt. Etter 18 timer ble hvitt hvitt krystallinsk produkt samlet ved filtrering (10 mg, 26%). <!>H NMR (400 MHz, CDOD3) 8 7,16 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 2,0 Hz, 1H) 6,72 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,38 (4H), 3,09 (dd, J=14,5,12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J=l 1,0 Hz, 1H). APCI MS m/ e 176,2 [(M+l)<+>]. Smp 308 (dek.) °C.
EKSEMPEL 36
7- METYL- 5- OKSA- 6. 13- DIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02, 10 04- 8lPENTADEKA-2. 4( 8). 6. 9- TETRAEN HYDROKLORID
A) l-( 4- acetvl- 5- hvdroksv- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7\ 3. 5- trien- 10- vn- 2. 2. 2-trifluor- etanon
Eddiksyre 10-trifluoracetyl-10-aza-tirsyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-tiren-4-yl ester (800 mg, 2,55 mmol) ble kombinert med AICI3 (1,0 g, 7,65 mmol) og varmet til 170°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og behandlet med IN vandig HCI løsning (20 ml), ekstrahert med EtOAc og tørket (Na2S04). Kromatografi ga en olje (190 mg, 24%).
(TLC EtOAc Rf 0,75). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (br s, 1H), 3,24 (br s, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (br d, J=l 1,2 Hz, 1H).
B) 2. 2. 2- trifluor- 1 -[ 4- hydroksv- 5-( 1 - hvdroksvimino- etvlH 0- azatrisvklof6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- l 0- vl1- etanon 1 -(4-acetyl-5-hydroksy-l 0-aza-tirsyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (190 mg, 0,605 mmol), hydroksylamin HCI (99 mg, 1,21 mmol) og NaOAc (118mg, 1,21 mmol) ble kombinert i MeOH (4 ml) og H20 (1 ml) og varmet til 65°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc som ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en gul olje (177 mg, 93%).
C> 2. 2. 2- trilfuor- 7- metvl- 5- oksa- 6J3- diazatetrasvklor9. 3. 1. 02' 10. 04' 8lpentadeka-2. 4( 81. 6. 9- tetraen- etanon
Ovennevnte olje, 2,2,2-trifluor-l-[4-hydroksy-5-(l-hydroksyimino-etyl)-l0-azatrisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl]etanon (177 mg, 0,54 mmol) ble omrørt i DCE (3 ml), behandlet med trietylamin (0,4 ml, 2,8 mmol) og eddiksyreanhydrid (Ac20) (0,3 ml, 2,8 mmol), deretter omrørt 118 timer. Reaksjonen ble behandlet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket (Na2SOit), filtrert og konsentrert til en gul olje som ble løst opp i vannfri DMF (3 ml) og behandlet med 60% NaH i olje (32 mg, 1,08 mmol). Etter omrøring i 18 timer ble ytterligere 60% NaH i olje innført (33 mg) og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med H20 (5 ml) og ekstrahert med 80% EtOAc/heksaner (3 x 30 ml). Det organiske laget ble vasket med H2O (3 x 20ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert og kromatografert for å tilveiebringe en olje (40% EtOAc(heksaner Rf 0,56).
Pt 7- metvl- 5- oksa- 6. 13- diazatetrasvklo[ 9. 3. 1. 02,' °. 04' 8lpentadeka- 2. 4( 8V6. 9- tetraen hvdroklorid
Ved anvendelse av metodene beskrevet i eksemplel 9C ble 2,2,2-trifluor-7-metyl-5-oksa-6,13-diazatetrasyklo[9.3.1.02'10.0<4,8>]pentadeka-2)4(8),6,9-tetraen-etanon omdannet til tittelforbindelsen. Denne ble behandlet med 3N HCI EtOAc (3 ml), konsentrert og oppløst i minimum CH2CI2 som ble mettet ble heksaner og omrørt. Etter 18 timer ble hvitt krystallinsk produkt samlet ved filtrering
(18mg, 13% totalt). <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J= 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/ e 215,2 KM+Dl.
EKSEMPEL 37
4-( 2- metvl- 2H- pvrazol- 3- vn- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2f 71. 3. 5- trien hvdroklorid og 4-( l- metyl- lH- pvrazol- 3- vl)- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 7dodeka- 2m. 3. 5-trien hvdroklorid l-(4-acetyl-l 0-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3)5-trien- 10-yl)-2J2,2-triefluor-etanon (1,0 g, 3,3 mmol) og dimetylformamiddimetylacetal (DMF-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) ble varmet til 140°C i 18 timer. Etter avkjøling ble et krystallinsk presipitat filtrert og skylt med EtOAc (690 mg, 58%).
Ovennevnte faststoff 3-dimetylamino-1 (10-trifluoracetyl-10-azatrisyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-propenonJ (200 mg, 0,56 mmol), ble løst opp i EtOH (2 ml) og behandlet med 5N HCI EtOH (0,1 ml) etterfulgt av metylhydrazin (0,6 mmol). Resulterende blanding ble varmet til 70°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, og ekstrahert med EtOAc, tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi på silikagel ga en 3/1 blanding av regioisomeriske produkter (130 mg, 68%). (TLC 50% EtOAc/heksan Rf 0,40).
Ovennevnte olje (130 mg, 0,388 mmol) og Na2C03(s) (82 mg, 0,775 mmol) ble omrørt i MeOH (10 ml) og H20 (5 ml) i 18 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med vann, ekstrahert med CH2C12 tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert til en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel og konsentrert til en olje. Saltet ble dannet med 2N HCI MeOH, konsentrert og omkrystallisert fra MeOH/EtOAc for å tilveiebringe en 3/1 blanding av regioisomeriske pyrrazoler (85 mg, 58%). (5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,25). TFA-forløper APCI MS m/e 336,2 [(M+l)<+>j.
EKSEMPEL 38
4. 5- DIKLOR- 10- AZATRISYKLOr6. 3. 1. 02' 7lDODEKA- 2f7). 3. 5- TRIEN
HYDROKLORID
A) 1 -( 4. 5- diklor- l 0- aza- trisvklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7\ 3. 5- trien- l O- vll- 2. 2. 2-trifluoretanon (basert på Campaigne E.; Thompson, W.J. Org. Chem. 1950, 72, 629). l-(10-aza-rrisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl]-2,2,2-trifluoretanon (539 ml, 2,1 mmol) ble omrørt i CH2C12 (5 ml) og behandlet med ICI3 (s) (982 mg, 4,21 mmol). Resulterende orange løsning ble omrørt i 0,5 timer, helt inn i mettet vandig NaHS03-løsning (25 ml) ekstrahert med CH2C12 (3 x 25 ml), tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert til en olje (570 mg, 84%) (TLC 50% EtOAc/heksaner Rr 0,62).
B } 4. 5- diklor- l0- azatrisvklof6. 3. 1 ■ 0^ 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien hvdroklorid 1 -(4,5-diklor-10-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl]-2,2,2-trifluor-etanon (570 mg, 1,75 mmol) ble omrørt i MeOH (25 ml) og behandlet med Na2C03(s)
(5 g, 47 mmol) i H20 (5 ml). Omrørt blanding ble varmet til 70°C i 4 timer, konsentrert til faststoff, fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Produktet ble ekstrahert inn i en IN vandig HCI løsning (2 x 40 ml) som ble vasket med EtOAc,
deretter nøytralisert med mettet vandig Na2C03 løsning til pH ~ 10. Produktet ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 40 ml), filtrert gjennom en bomullsplugg og konsentrert til en olje (400 mg, 100%).
Oljen ble løst opp i MeOH og behandlet med 3N HCI EtOAc (4 ml) og konsentrert, deretter oppløst i et minimum MeOH og mettet med Et20 og omrørt i 18 timer. Produktet ble samlet ved filtrering (210 mg, 45%). (TLC 50% EtOAc/heksaner (NH3) Rf 0,08). ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,58 (s, 2H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (d, J=10,5Hz, 1H). ,<3>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 141,02, 130,60, 126,58,45,54,40,55, 38,30. GCMS m/e 227,229 (M<+>). Smp. 283-291°C.
EKSEMPEL 39
N4. N4- DIMETYL- 10- A2ATRJSYKLOr6. 3. 1. 02' 71DODEKA- 2( 71>. 3. 5- TRIEN 4-SULFONAMID HYDROKLORID A) 10- trifluoracetvl- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7t. 3. 5- trien- 4- sulfonvl klorid 1-(10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-<y>l>2,2,2-trifluor-etanon (530 mg, 2,1 mmol) ble tilsatt til klorsulfonsyre (2 ml, 30 mmol) og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble stoppet med is, ekstrahert med EtOAc, tørket (Na2So4), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en olje (640 mg, 87%). (TLC 30% EtOAc/heksaner Rf 0,15). B) N4. N4- DIMETYL- 10- AZATRISYKLOr6. 3. 1. 02 7lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN 4-S ULF ON AM ID HYDROKLORID
10-trifluoracetyl-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonyl klorid (320 mg, 0,9 mmol) ble omrørt i THF (10 ml) og behandlet med 40% Me2NH/H20 (1,5 ml). Etter 10 minutter ble blandingen konsentrert og kromatografert på silikagel (TLC 30% EtOAc/heksaner Rf 0,31) for å tilveiebringe en olje (256 mg, 78%). Dette materialet ble løst opp i MeOH (6 ml) og NH4OH (2 ml) og omrørt i 18 timer. Blandingen ble konsentrert og azeotrop behandlet fra MeOH (3x). Resulterende olje ble løst opp i MeOH og behandlet med 3N HCI EtOAc (4 ml), konsentrert, løst opp i minimum MeOH og mettet med Et20 og omrørt i 18 timer. Produktet ble samlet ved filtrering som et hvitt pulver (163 mg, 59%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,54). <!>H NMR (data, fri base) (400MHz, CDCI3) 8 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H),
3.20 (d, J=12,5Hz, 2H), 3,07 (dd, J=12,5,2,2Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (d, J=l 1,0 Hz, 1H). <I3>C NMR (100 MHz, CDC13) 8 128,43, 124,16, 122,75,46,67, 46,55,42,11, 39,44,37,81. GCMS m/e 266 (M<*>). (data HCI salt) <J>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,68-7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J=l 1,0Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M<+>). Analyse beregnet for C3H18N2O2HCI: C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25. Funnet C, 51,36; H, 6,09; N, 9,09.
EKSEMPEL 40
4-( 1 - P YRROLIDINYLSULFONYLV10- AZ ATRIS YKLO f 6. 3. 1. 02' 71DODEKA-2m. 3. 5- TRIEN HYDROKLORID
Pyrrolidinanalogen ble dannet fra 10-trifluoracetyl-10-aza-trisyklo[6.3.1.0 ' ]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylklorid (320 mg, 0,9 mmol) ved substituering av pyrrolin i koblingstrinnet beskrevet i eksempel 39B. TFA-produktet ble isolert som en olje (314 mg, 89%). Avbeskyttelse og omdanning til saltet som i eksempel 39B ga et hvitt pulver (189 mg, 63%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,60). (TLC 50% EtOAc/heksaner Rf 0,65). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,66 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J=ll,5Hz, 1H), 1,72 (m, 4H). <I3>C NMR (100 MHz, CDCI3) 8 146,91, 144,08,136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43,47,87,46,80, 46,63, 42,11, 39,63,25,10. APCI MS (m/e 293 [(M + 1)<*>].
(data HCI salt) TH NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,78 (br s, NH), 8,1 (br s, NH), 7,73 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,0,1,5Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,0Hz, 1H), 3,39-3,01 (10H), 2.21 (m, 1H), 2,04 (d, J=l 1,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 4H). GCMS m/e 292 (M<+>). Anal. begegnet for C13H,8N202HCl.l/2MeOH: C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51. Funnet C, 53,98; H, 6,72; N, 8,12.
EKSEMPEL 41
5. 13- DIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02J V, slPENTADEKA- 2. 4( 8). 9- TRIEN- 6- ONE HYDROKLORID (tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyrene beskrevet i Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 51-53, behandle 4,5-dinitro-l0-azatrisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksylsyre tert-butylester som en ekvivalent til en ortofluorfenylgruppe). 'H NMR (400MHz, DMSO-d^) 8 10,42 (s, NH), 9,88 (br s, NH), 7,52 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J=5,0Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J=ll,5Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)<+>].
EKSEMPEL 42
6- OKSQ- 5- OKSA- 7. 13- DIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 021004, 81PENTADEKA-2aOU. 6. 8- TETRAEN HYDROKLORID (for referanser se: Nachman, R. J. J. Het. Chem, 1982,1545).
2,2,2-trifluor-l-(4-hydroksy-5-amino-l 0-aza-trisyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl]-etanon (317 mg, 1,11 mmol) ble omrørt i THF (10 ml), behandlet med karbonyldiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) og varmet til 60°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med CH2CI2 (50 ml) og vasket med IN vandig HCI-løsning (3 x 10 ml). Det organiske laget ble tørket gjennom en bomullsplugg, konsentrert og kromatografert på silikagel (50% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe en olje (130 mg). Dette materialet ble omdannet til tittelforbindelsen ifølge metodene beskrevet i eksempel 9C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,78 (s, NH), 9,56 (br s, NH), 7,63 (br s, NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (br s, 2H), 3,16 (br t, J=9,5Hz, 1H), 2,93 (br s, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J=11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 217,2 [(M+l)<+>].
EKSEMPEL 43
3- TRIFLUORMETYL- l 0- AZA- TRIS YKLO[ 6. 3. 1, 02' 71DODEKA- 2( 71. 3. 5- TRIEN HYDROKLORID (se Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sali, D.J.; Seibel, W. L.; Reitz, T.J. L. Org. Chem. 1983,48, 2321-2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sali, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge metodene beskrevet i eksempel 1 og 2 begynnende med 2-fluor-6-trifluormetylbrombenzen. <*>H NMR (400MHz, CD3OD) 8 7,67-7,50 (3H, s), 3,65 (br s, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J=l 1,5Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)<+>]. (HCI salt) smp. 275-277°C. Anal. beregnet for C2H12F3N.HCI.I/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Funnet C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
EKSEMPEL 44
3- FENYL- 10- AZA- TRISYKLOr6. 3. 1. 02' 71DODEKA- 2( 7U. 5- TRIEN
HYDROKLORID
A) 5- fluor- 1. 4- dihydro- 1, 4- metano- naftalen og 5- iod- 1, 4- dihvdro- 1, 4- metano- naftalen (Eisch, J. J.; Burlinson, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976,98, 753-761. Paquette, L.A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733).
Magnesiumspon (9,37 g, 385 mmol) ble omrørt I vannfri THF (1000 ml) i en flammetørket 21 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med en ikke-likevekt tilsetningstrakt med en N2-strømadapter, magnetisk rører og effektiv kondensator utstyrt med en N2-strømningsadapter. Flasken ble omrørt og varmet ved tilbakeløp med en fjernbar varmekappe. 2,6-difluor-iodbenzen (0,3 g) ble tilsatt etterfulgt av 3N EtMgBr i THF (0,3 ml). Tilsetningstrakten ble tilført en konsis blanding av syklopentadien (24,24 g, 367 mmol) og 2,6-difluor-iodbenzen (88,0 g, 367 mmol). Små porsjoner (~1 ml) av blandingen ble innført for å assistere initieringen (~4x). Etter -15 minutter ble reaksjonen initiert (eksoterm og dampkondensasjon) og oppvarmingen ble opprettholdt etter behov i løpet av tilsetning av innholdet til tilsetningstrakten. Reaksjonen ble deretter opprettholdt ved tilbakeløp i -1 time (ingen SM ved GCMS).
Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og stoppet med H20 (200 ml) etterfulgt av vandig IN HCk løsning (200 ml) for å oppløse faststoffene. Produktet ble ekstrahert med heksaner (4 x 150 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med mettet vandig NaHC03 løsning (150 ml), tørket (Na2S04), filtrert gjennom en silikaplugg med heksanskylling og konsentrert til en olje (70 g). Kromatografi på silikagel eluerende med heksaner ga to blandinger (9,0 og 21,0 g), som inneholdt hovedsakelig 5-iod-1,4-dihydro-l,4-metano-naftalen. (TLC heksaner Rf 0,63).
B) 5- iod- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1, 4- metano- natfalen- 2. 3- diol
5-iod-l,4-dihydro-1,4-metano-naftalen (20 g) og N-metylmorfolin N-oksid (17,61 g, 130 mmol) ble omrørt i aceton (90 ml) og H20 (13 ml). Til dette ble det tilsatt en løsning av Os04 (0,2 ml, 2,5 vekt-%, løsning i t-BuOH, 0,02 mmol). Etter 144 timer ble florisil (5 g) og mettet vandig NaHS03 løsning (3 ml) tilsatt og omrørt i <X>A time. Blandingen ble filtrert gjennom et celittstykke og filtratet konsentrert for å produsere en
olje som ble renset ved kromatografi på silikagel eluerende med en gradient av heksaner til 100% EtOAc for å tilveiebringe et gult faststoff (13,73 g). APCI MS m/e 301,1 [(M-1)1.
C ) 10- benzvl- 3- iod- 10- aza- trisvklo[ 6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7'), 3. 5- trien 5-iod-l,2s3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalen-2}3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) og Et3NBnCl (10 mg) ble omfattende omrørt i dikloretan (25 ml) og H2O (75 ml) ble deretter behandlet med natriumperiodat (6,17 g, 29,0 mmol). Etter 1,5 timer ble lagene separert og det vandige laget ekstrahert med DCE (2 x 40 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med H2O (4 x 30 ml) helt til det ikke ble observert reaksjon på stivelsesiodidpapir, deretter med mettet vandig NaCl-løsning (30 ml). Det organiske laget ble tørket gjennom en bomullplugg og behandlet med benzylamin (3,16 ml, 29,0 mmol) og omrørt i 2 minutter og deretter overført til en tilsetningstrakt. Denne løsningen ble tilsatt i løpet av -10 minutter til en omfattende omrørt avkjølt (0°C) blanding av NaHB(OAc)3 (18,72 g, 88,0 mmol) i DCE (150 ml). Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt uten avkjøling i 2 timer. Blandingen ble stoppet med mettet vandig Na2C03 løsning (100 ml) og omrørt i 1 time, deretter ble lagene separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning (50 ml), tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert. Kromatografi på silikagel ga en olje (6,3 g, 61%). (TLC 5% EtOAc/heksaner Rf 0,10). <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,61 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,13 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,98-6,94 (m, 3H), 3,58 (AB dd, J=14,2 Hz, 2H), 3,26 (br s, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,04 (br d, J=10,2 Hz, 1H), 2,83 (br d, J=10,2Hz, 1H), 2,47 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J=10,0Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,72 (d, J=10,5Hz, 1H). APCI MS m/e 376,0 [(M + 1)<*>].
D) 10- benzvl- 3- fenvl- 10- aza- trisvklor6. 3. 1. 02- 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien
(For diskusjon se; Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev, 1995, 95, 2457-2483).
10-benzyl-3-iod-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>,<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (375,3 mg, 1,0 mmol), kaliumacetat (785 mg, 8,0 mmol) og fenylborsyre (183 mg, 1,5 mmol) ble kombinert i 10/1 EtOH/H20 (5 ml). Blandingen ble avgasset (3 vakkum/N2 sykluser), behandlet
med tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (57,5 mg, 0,05 mmol) og varmet til 90°C i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med H2O og ekstrahert med Et20 (3 x 50 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (50 ml), tørket (MgSCvO, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en olje (180 mg, 55%). (TLC 4% EtOAc/heksaner Rf 0,18). GCMS m/e 325 (M)<+>.
El 3- fenvl- 10- aza- tirsvklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7y3. 5- trienhvdroklorid 10-benzyl-3-fenyl-10-aza-trisyklo[6.3.1.9<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av betingelsene beskrevet i eksempel 2D. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,30). (data for fri base). <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,46-7,15 (8H), 3,17 (br s, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J=13,0Hz, 1H), 2,72 (dd, J=10,5, 2,5Hz, 1H), 2,63 (dd, J=10,5,2,5Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J=10,5Hz, 1H). APCI MS m/e 236,2 [(M + 1)<+>]. (HCI salt) smp. 262-265°C. Anal. beregnet for Ci7Ht7N.HCl.l/3H20: C, 73,26; H, 6,86; N, 5,19. Funnet C, 73,50; H, 6,77; N, 5,04.
EKSEMPEL 45
3- HYDROKSY- 10- AZA- TRISYKLO[ 6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 713. 5- TRIEN
HYDROKLORID
A) 10- benzvl- 3- borsvre- 10- aza- trisvklo[ 6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien 10-benzyl-3-iod-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (3,0 g, 7,99 mmol) ble omrørt i vannfri THF (40 ml) ved -78°C under nitrogen og dråpevis behandlet med n-BuLi (3,84 ml 2,5M oppløsning i heksaner, 9,59 mmol). Etter 10 minutter ble tri-isopropylborat (4,61 ml, 20,0 mmol) dråpevis tilsatt. Etter ~12 timer ble reaksjonen helt inn i mettet vandig NaHC03-løsning, omrørt i 5 minutter og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml) og konsentrert. Resten ble løst opp i 30% Et20/heksaner og ekstrahert med IN NaOH vandig løsning (4 x 50 ml). Kombinert vandig basisk lag ble behandlet med konsentrert HCI for å oppnå pH 8 og ekstrahert med EtOAc (4 x 25 ml), tørket (Na2S04) og strippet. Kromatografi på silikagel eluerende først med 3% EtOAc/heksaner for å fjerne ikke-polare komponenter, deretter med 5% MeOH/CH2Cl2 tilveiebringer tittelforbindelsen. (TLC 25% EtOAc/heksaner Rf 0,60).
B ) 10- benzvl- 3- hvdroksv- 10- aza- trisyklor6. 3. 1 ■ 02, 7ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien 10-benzyl-3-borsyre-10-aza-trisyklo[63.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien (140 mg, 0,48 mmol) oppløst i THF (5 ml) ble behandlet med N-metylmorfoHn-N-oksid (64,5 mg,
0,48 mmol) og bragt til tilbakelp i 1 time. Reaksjonen ble konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe produktet. (TLC 25% EtOAc/heksaner Rf 0,18). <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,18-7,15 (3H, m), 7,04 (dd, J=8,0, 7,0Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J=7,0Hz, 1H), 6,59 (dd, J=8,0,1,0Hz), 3,53 (br s, OH), 3,51 (AB d, J=14,0Hz, 2H), 3,28 (br s, 1H), 3,06 (br s, 1H), 2,91 (dd, J=8,5, 1,5Hz, 1H), 2,79 (ddd, J=8,5, 1,5,1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J=ll,0Hz, 1H), 2,39 (d, J=l 1,0Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J=10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 266,5 [(M + 1)<+>].
Cl 3- hvdroksv- l0- aza- trisvklor6. 3. 1, 02, 71dodeka- 2f713. 5- trien hvdroklorid 10-benzyl-3-hydroksy-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (160 mg, 0,60 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ifølge metodene beskrevet i eksempel ID. <*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,15 (dd, J=8,0, 7,5Hz, 1H), 6,84 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,0Hz, IH), 3,51 (br s, IH), 3,33-3,25 (3H), 3,16 (d, J=l,20Hz, 1H), 3,09 (d, J=12,0Hz, IH), 2,29 (m, IH), 2,02 (d, J=ll,0Hz, IH). APCI MS m/e 175,8 [(M + l)<4>].
(HCI salt) smp. 253-255X.
EKSEMPEL 46
4. 5- DIFLUOR- 10- AZA- TRISYKLOr6. 3. 1. 02' 71DODEKA- 2m. 3. 5- TRrEN
HYDROKLORID
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoder beskrevet i eksempel 1 og 2 begynnende med 2,4,5-trifluorbrombenzen. <]>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,31 (t, J=8,5 Hz, 2H), 3,48-3,13 (6H), 2,38 (m, IH), 2,11 (d, J=l 1,5Hz, IH). APCI MS m/e 196,2 [(M + 1)<+>].
(HCI salt) smp. 301-303°C. Anal. beregnet for CnH,iF2N.HCl.l/6H20: C, 56,30; H, 5,30; N, 5,97. Funnet C, 56,66; H, 5,41; N, 5,96.
EKSEMPEL 47
6- ETYL- 5- OKSA- 7. 13- DIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02- 10. 04' 81PENTADEKA-2( 10). 3. 6. 8- TETRAEN HYDROKLORID
2,2,2-trilfuor-l-(4-hydroksy-5-amino-10-aza-trisyklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5,-trien-10-yl)-etanon og propionylklorid ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel 30 og Goldstein, S.W.; Dambek, PJ. J. Het. Chem.
1990, 27, 335. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,64 (s, IH), 7,62 (s, IH), 3,48 (d, J=2,6Hz, 2H), 3,41 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, IH), 2.17 (d, J=l 1,5 Hz, IH), 1,42 (t, J=7,5Hz, 3H). APCI MS m/e 229,2 [(M + l)*].
EKSEMPEL 48
6- ISOPRQPYL- 5- OKSA- 7J3- DIAZATETRASYKLO[ 9. 3. 1. 02- 10. 04- 8lPENTADEKA-2( 10\ 3. 6. 8- TETRAEN HYDROKLORID
2,2,2-trifluor-l -(4-hydroksy-5-amino-10-aza-trisyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5,-trien-10-yl)-etanon og isobutyrylklorid ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel 47. (TLC 25% EtOAc/heksaner Rf 0,14). <]>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,65 (2H), 3,49 (br s, 2H), 3,41 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,33-3,19 (3H), 2,45 (m, IH), 2,18 (d, J=l 1,5Hz, IH), 1,45 (d, J=7,0Hz, 6H). APCI MS m/e 243,2 [(M + 1)<+>]. (HCI salt).
EKSEMPEL 49
6- BENZYL- 5- OKS A- 7. 13- DIAZATETRASYKLOr9. 3. 1. 02, 10. 04' 81PENTADEKA-2( 10U. 6. 8- TETRAEN HYDROKLORID
2,2,2-trifluor-1 -(4-hydroksy-5-amino-10-aza- trisyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5,-trien-10-yl)-etanon og fenyl-acetylklorid ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel 47. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,63 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,36-7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J=2,5Hz, 2H), 3,39 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3.18 (2H), 2,42 (m, IH), 2,15 (d, J=ll,5Hz, IH). APCI MS m/e 291,2 [(M + 1)<+>].

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel R<1> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R2 og R3 er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, nitro, amino, halogen, cyano, trifluormetyl,-S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>, NHCO-R hvor R er Ci-C6alkyl eller fenyl eventuelt substituert med halogen, fenyl, heteroaryl, hvor nevnte heteroaryl er valgt fra oksadiazolyl eller pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, hvori nevnte (Ci-Ce)alkyl kan være eventuelt substituert med fra to til syv fluoratomer, eller R<2> og R3 sammen med karbonatomene som de er koblet til, danner en tiazol-, imidazol-, pyrazin-, oksazol-, isoksazol-, dihydropyrrol- eller dihydrooksazolring, hvori nevnte ringer kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter som er valgt, uavhengig, fra (Ci-Ce)alkyl, okso, fenyl eller fenyl-Ci-C6alkyl; hvori R<7>, R<8> og R<t3> er (Ci-Cejalkyl, eller R<7> og R<8> sammen med nitrogenet som de er koblet til, danner en pyrrolidinring; og med den forutsetningen av: (a) minst en av R , R og R må være forskjellig fra hydrogen, og (b) når R<2> og R<3> begge er hydrogen, kan R<1> ikke være hydrogen, (Ci-C6)alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R og R, sammen med benzoringen ifølge formel I, danner et bisyklisk ringsystem valgt fra følgende: hvori R<1>0 og R1<7> er valgt, uavhengig, fra (Ci-C6)alkyl-, fenyl eller fenyl-(Ci-C4)alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R og R ikke danner et ringsystem sammen med benzoringen ifølge formel I.
4. Forbindelse, ifølge krav 1, karakterisert ved at en eller begge av R<2 >og R<3> er -C(=0)R<13>, hvori R<13> er (C]-C6)alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en av R2 og R<3> er - COR<13>, hvori R<13> er (Cj-C6)alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en av hver R2 og R3 er CF3, fluor, cyano eller C2F5.
7. Farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved redusering av nikotinavhengighet eller behjelpe fjerning eller gjøre tobakksbruken mindre i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv for redusering av nikotinavhengighet eller behjelpe fjerning eller gjøre tobakks-bruken mindre og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å redusere nikotinavhengighet eller behjelpe fjerning eller gjøre bruken av tobakk mindre i et pattedyr.
9. Farmasøytisk sammensetning for behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra inflammatorisk magesykdom, ulcerativ colitt, pyoderma gangrenosum, Chrons sykdom, irritabel magesyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, celiac sprue, pouchitis, vasokonstriksjon, redsel, panikkforstyrrelser, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amylotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv feil-funksjon, hypertensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjerte arrythmier, magesyre hyper-sekresjon, sår, feokromo-cytoma, progressiv supramuskulær palsi, kjemisk avhengighet og tilvenning; avhengighet av, eller tilvenning til nikotin og/eller tobakkprodukter, alkohol, benzodiazepiner, barbituater, opioider eller kokain; hodepine, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, psykose, Huntingtons Chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multi-infarkt demens, aldersrelatert kognitiv reduksjon, epilepsi, inkludert petit mal fravær epilepsi, senil demens av Alzhheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhet manglende hyperaktivetsforstyrrelse (ADHD) og Tourett syndrom i et pattedyr, karakteriser t v e d a t den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv for behandling av en slik forstyrrelse eller tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra inflammatorisk tarm-sykdom, ulcerativ colitis, pyoderma gangrenosum, Chrons sykdom, irritabel mage-syndrom, spastisk dystonia, kronisk smerte, akutt smerte, celiac sprue, pouchitis, vaso-konstriksjon, redsel, panikkforstyrrelse, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvn-forstyrrelser, jet lag, amylotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv feilfunksjon, hyper-tensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjertearrythmier, magesyre hypersekresjon, sår, feokromocytoma, progressiv supramuskulær palsi, kjemisk avhengighet og tilvenning; avhengighet av, eller tilvenning til, nikotin og/eller tobakkprodukter, alkohol, benzo-diazepiner, barbituater, opioider eller kokain; hodepine, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse (OCD), psykose, Huntingtons Chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multi-infarkt demens, aldersrelatert kognitiv reduksjon, epilepsi, inkludert petit mal fraværende epilepsi, senil demens av Alzhheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhet manglende hyperaktivetsforstyrrelse (ADHD) og Tourett syndrom i et pattedyr.
NO20003422A 1997-12-31 2000-06-30 Arylfusjonerte azapolycykliske forbindelser, anvendelse derav samt farmasoytiske sammensetninger. NO319115B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7024597P 1997-12-31 1997-12-31
PCT/IB1998/001813 WO1999035131A1 (en) 1997-12-31 1998-11-13 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003422D0 NO20003422D0 (no) 2000-06-30
NO20003422L NO20003422L (no) 2000-08-29
NO319115B1 true NO319115B1 (no) 2005-06-20

Family

ID=22094096

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003422A NO319115B1 (no) 1997-12-31 2000-06-30 Arylfusjonerte azapolycykliske forbindelser, anvendelse derav samt farmasoytiske sammensetninger.
NO2006016C NO2006016I1 (no) 1997-12-31 2006-11-17 7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-metanoazepinoÄ4,5-gÜkinoksalintartrat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2006016C NO2006016I1 (no) 1997-12-31 2006-11-17 7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-metanoazepinoÄ4,5-gÜkinoksalintartrat

Country Status (52)

Country Link
US (6) US6410550B1 (no)
EP (2) EP1044189B2 (no)
JP (1) JP3550359B2 (no)
KR (1) KR100408138B1 (no)
CN (2) CN1715280A (no)
AP (1) AP1170A (no)
AR (1) AR017967A1 (no)
AT (1) ATE386024T1 (no)
AU (1) AU753389C (no)
BG (1) BG65058B1 (no)
BR (2) BR9814592B1 (no)
CA (1) CA2316921C (no)
CO (1) CO4810373A1 (no)
CY (2) CY1107391T1 (no)
CZ (1) CZ301925B6 (no)
DE (2) DE69839131T3 (no)
DK (1) DK1044189T4 (no)
DZ (1) DZ2697A1 (no)
EA (1) EA003190B1 (no)
EG (1) EG23816A (no)
ES (1) ES2301210T5 (no)
FR (1) FR08C0039I2 (no)
GT (2) GT199800200AA (no)
HK (1) HK1031878A1 (no)
HN (1) HN1998000177A (no)
HR (2) HRP20000445B1 (no)
HU (2) HU230297B1 (no)
IL (2) IL136727A0 (no)
IS (1) IS5514A (no)
LU (1) LU91442I2 (no)
MA (1) MA26589A1 (no)
ME (1) ME00459B (no)
MY (1) MY118163A (no)
NL (1) NL300355I2 (no)
NO (2) NO319115B1 (no)
NZ (1) NZ504482A (no)
OA (1) OA11428A (no)
PA (1) PA8463901A1 (no)
PE (1) PE20000053A1 (no)
PL (1) PL209404B1 (no)
PT (1) PT1044189E (no)
RS (1) RS50069B (no)
SA (1) SA99191123B1 (no)
SG (1) SG102686A1 (no)
SI (1) SI1044189T2 (no)
SK (1) SK286886B6 (no)
TN (1) TNSN98237A1 (no)
TR (1) TR200001840T2 (no)
TW (1) TW513412B (no)
UA (1) UA66825C2 (no)
WO (1) WO1999035131A1 (no)
ZA (1) ZA9811911B (no)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
SI1044189T2 (sl) * 1997-12-31 2015-05-29 Pfizer Products Inc. Z arilom kondenzirane azapoliciklične spojine
DE60040293D1 (de) 1999-07-28 2008-10-30 Univ R Verwendung von nikotin in der angiogenese und der vaskulogenese
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
DE60225433T2 (de) * 2001-04-20 2008-06-12 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur herstellung von 1,3-substituierte indene und aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
IL157933A0 (en) 2001-05-14 2004-03-28 Pfizer Prod Inc Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.02,11.04,9] -hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
CN1509288A (zh) 2001-05-14 2004-06-30 �Ʒ� 5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]－十六－2(11),3,5,7,9－五烯的柠檬酸盐
RU2004116311A (ru) * 2001-11-29 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Сукцинатные соли 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11(04,9]гексадека- 2(11),3,5,7,9-пентаена и их фармацевтические композиции
DE60228478D1 (de) 2001-11-30 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Aryl-annellierte azapolyzyklische verbindungen
CN1864663A (zh) * 2001-11-30 2006-11-22 辉瑞产品公司 5,7,14－三氮杂四环[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯的药物组合物
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
US8143210B2 (en) 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
EP1572127B2 (en) 2002-02-14 2014-10-29 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
US7605150B2 (en) * 2002-05-14 2009-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
CA2502443A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-03 Pfizer Products Inc. A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid
EP1563300B1 (en) * 2002-11-20 2012-04-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnostic method for celiac sprue
WO2004048318A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
US20070066827A1 (en) * 2003-01-15 2007-03-22 Pfizer Inc. Process for the preparation of aryl fused polycyclic lactams
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
CA2525874C (en) * 2003-05-20 2007-11-27 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
CA2527337A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Preparation of substituted quinoxalines from the dianline with 2,3-dihydroxy-1,4-dioxane
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
WO2005007655A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
DE602006003320D1 (de) * 2005-02-24 2008-12-04 Pfizer Prod Inc Herstellung eines substituierten chinoxalins von hoher reinheit
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
EP2004186A2 (en) * 2006-03-27 2008-12-24 Pfizer Products Inc. Varenicline standards and impurity controls
CA2650211A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Prizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
KR20090086071A (ko) * 2006-11-09 2009-08-10 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 니코틴 중간체의 다형체
MX2009009780A (es) * 2007-03-16 2010-05-20 Univ Leland Stanford Junior Terapia de enzima de combinacion para la digestion de gluten dietetico.
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009101185A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Medichem, S.A. A NEW POLYMORPHIC FORM OF A PYRAZINO[2,3-h][3] BENZAZEPINE DERIVATIVE
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
CA2709774C (en) * 2008-05-22 2012-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US20120093887A1 (en) 2009-06-10 2012-04-19 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
EP2438054A1 (en) * 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
CA2772525A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
AU2011225747A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
KR20140027939A (ko) 2011-06-30 2014-03-07 도레이 카부시키가이샤 지양제
ITMI20111413A1 (it) 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
JP7137850B2 (ja) 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
EP0853621A1 (en) † 1995-09-22 1998-07-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
SI1044189T2 (sl) * 1997-12-31 2015-05-29 Pfizer Products Inc. Z arilom kondenzirane azapoliciklične spojine
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
ID26700A (id) * 1998-04-29 2001-02-01 Pfizer Prod Inc Senyawa-senyawa azapolisiklik yang bercampur dengan aril
JP4676062B2 (ja) * 1999-01-29 2011-04-27 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
CN1509288A (zh) * 2001-05-14 2004-06-30 �Ʒ� 5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]－十六－2(11),3,5,7,9－五烯的柠檬酸盐
IL157933A0 (en) * 2001-05-14 2004-03-28 Pfizer Prod Inc Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.02,11.04,9] -hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
RU2004116311A (ru) * 2001-11-29 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Сукцинатные соли 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11(04,9]гексадека- 2(11),3,5,7,9-пентаена и их фармацевтические композиции
CN1864663A (zh) * 2001-11-30 2006-11-22 辉瑞产品公司 5,7,14－三氮杂四环[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯的药物组合物
DE60228478D1 (de) * 2001-11-30 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Aryl-annellierte azapolyzyklische verbindungen
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG104561A (en) 2001-01-31
US20070275973A1 (en) 2007-11-29
BR9816186B1 (pt) 2009-01-13
KR100408138B1 (ko) 2003-12-01
AU753389B2 (en) 2002-10-17
SK9712000A3 (en) 2002-03-05
BR9814592B1 (pt) 2010-06-01
PA8463901A1 (es) 2000-09-29
BG65058B1 (bg) 2007-01-31
EP1659114A2 (en) 2006-05-24
CZ301925B6 (cs) 2010-08-04
PE20000053A1 (es) 2000-02-07
WO1999035131A1 (en) 1999-07-15
US6951938B2 (en) 2005-10-04
TNSN98237A1 (fr) 2005-03-15
NO20003422D0 (no) 2000-06-30
FR08C0039I2 (fr) 2009-12-18
DK1044189T3 (da) 2008-05-13
KR20010033823A (ko) 2001-04-25
CY1107391T1 (el) 2010-07-28
NO20003422L (no) 2000-08-29
HRP20000445A2 (en) 2001-04-30
HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
MA26589A1 (fr) 2004-12-20
US20020111350A1 (en) 2002-08-15
JP2002500218A (ja) 2002-01-08
PL209404B1 (pl) 2011-08-31
ATE386024T1 (de) 2008-03-15
CY2008013I2 (el) 2009-11-04
FR08C0039I1 (no) 2008-11-14
JP3550359B2 (ja) 2004-08-04
ES2301210T3 (es) 2008-06-16
ES2301210T5 (es) 2015-05-07
CY2008013I1 (el) 2009-11-04
HU230297B1 (hu) 2015-12-28
MY118163A (en) 2004-09-30
CA2316921C (en) 2004-12-07
CN1285821A (zh) 2001-02-28
DE69839131T3 (de) 2015-05-07
CA2316921A1 (en) 1999-07-15
US6410550B1 (en) 2002-06-25
NO2006016I1 (no) 2006-11-27
HN1998000177A (es) 1999-02-09
AP9801422A0 (en) 1998-12-31
PT1044189E (pt) 2008-04-22
LU91442I2 (fr) 2008-07-21
US20020072524A1 (en) 2002-06-13
HUS1600018I1 (hu) 2018-05-02
IS5514A (is) 2000-05-26
UA66825C2 (uk) 2004-06-15
TW513412B (en) 2002-12-11
DE69839131T2 (de) 2009-02-05
EA003190B1 (ru) 2003-02-27
NL300355I2 (nl) 2008-11-03
EG23816A (en) 2007-09-19
BR9814592A (pt) 2000-10-17
IL136727A0 (en) 2001-06-14
SK286886B6 (sk) 2009-07-06
EP1044189A1 (en) 2000-10-18
NZ504482A (en) 2003-01-31
EP1044189B2 (en) 2015-02-25
GT199800200A (es) 2000-06-07
SI1044189T2 (sl) 2015-05-29
CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
LU91442I9 (no) 2018-12-31
CN1715280A (zh) 2006-01-04
EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
EP1044189B1 (en) 2008-02-13
TR200001840T2 (tr) 2000-12-21
HK1031878A1 (en) 2001-06-29
AU753389C (en) 2007-08-09
IL136727A (en) 2006-06-11
US20020072525A1 (en) 2002-06-13
HRP20000445B1 (en) 2009-04-30
SG102686A1 (en) 2004-03-26
SA99191123B1 (ar) 2006-10-02
PL341824A1 (en) 2001-05-07
OA11428A (en) 2004-05-03
AP1170A (en) 2003-06-30
ME00459B (me) 2011-10-10
DE122008000038I1 (de) 2008-11-13
ZA9811911B (en) 2000-06-29
US6897310B2 (en) 2005-05-24
DE69839131D1 (de) 2008-03-27
CN1324013C (zh) 2007-07-04
US6887884B2 (en) 2005-05-03
DZ2697A1 (fr) 2003-03-29
NO2006016I2 (no) 2008-10-20
RS50069B (sr) 2009-01-22
AR017967A1 (es) 2001-10-24
NL300355I1 (nl) 2008-08-01
AU9641698A (en) 1999-07-26
HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
HRP20050506A2 (en) 2006-03-31
DK1044189T4 (en) 2015-03-30
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
US20020132824A1 (en) 2002-09-19
EP1659114A3 (en) 2007-01-17
GT199800200AA (es) 2000-06-07
YU40300A (sh) 2003-10-31
SI1044189T1 (sl) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319115B1 (no) Arylfusjonerte azapolycykliske forbindelser, anvendelse derav samt farmasoytiske sammensetninger.
EP1259489B1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
MXPA00006575A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VARENIKLIN, EVENTUELT I FORM AV ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT; NAT. REG. NO/DATE: EU106360001NO-010/NO 20061020; FIRST REG. NO/DATE: BE , EU106360001 20060928

Spc suppl protection certif: 2006016

Filing date: 20061117

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VARENIKLIN, EVENTUELT I FORM AV ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT; NAT. REG. NO/DATE: EU106360001NO-010/NO 20061020; FIRST REG. NO/DATE: BE , EU106360001 20060928

Spc suppl protection certif: 2006016

Filing date: 20061117

Extension date: 20210928

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED TO: 20210928

Spc suppl protection certif: 2006016

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VARENIKLIN, EVENTUELT I FORM AV ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT; NAT. REG. NO/DATE: EU106360001NO-010/NO 20061020; FIRST REG. NO/DATE: BE , EU106360001 20060928

Spc suppl protection certif: 2006016