KR20140027939A - 지양제 - Google Patents

지양제 Download PDF

Info

Publication number
KR20140027939A
KR20140027939A KR1020137024243A KR20137024243A KR20140027939A KR 20140027939 A KR20140027939 A KR 20140027939A KR 1020137024243 A KR1020137024243 A KR 1020137024243A KR 20137024243 A KR20137024243 A KR 20137024243A KR 20140027939 A KR20140027939 A KR 20140027939A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
compound
added
reference example
solution
Prior art date
Application number
KR1020137024243A
Other languages
English (en)
Inventor
켄이치 하야시
Original Assignee
도레이 카부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도레이 카부시키가이샤 filed Critical 도레이 카부시키가이샤
Publication of KR20140027939A publication Critical patent/KR20140027939A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Abstract

본 발명은 소양에 대하여 유효한 신규한 작용 메커니즘에 의거하여 지양 효과를 발휘하는 지양제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 지양제를 제공한다.

Description

지양제{ANTIPRURITIC AGENT}
본 발명은 지양제에 관한 것이다.
소양은 피부 특유의 감각이며, 피부 질환이 원질환이 되어 일어나는 것이 많지만 어느 종류의 내과계 질환(악성 종양, 당뇨병, 간 질환, 만성 신장 질환, 신부전, 통풍, 갑상선 질환, 혈액 질환 및 철 결핍)이나 혈액 투석, 복막 투석, 임신, 기생충 감염 및 다발성 경화증이 원질환이 되거나 약제 알레르기(약제성 소양)나 심적 스트레스(심인성 소양)이 원인이 되어 일어나는 경우도 있다.
소양의 발현 메커니즘은 아직 충분히는 해명되고는 있지 않지만 생체 내에서는 히스타민, 서브스턴스 P, 브라디키닌, 프로테이나아제, 프로스타글란딘 또는 오피오이드 펩티드 등의 내인성 자극 물질이 표피-진피 경계부에 존재하는 다자극 대응성의 신경 종말(가려움 수용기)에 작용하고, 발생한 임펄스가 척수 시상로, 시상, 대뇌 피질의 순으로 전달됨으로써 소양으로서의 지각이 생긴다고 여겨지고 있다(비특허문헌 1). 또한 소양은 약한 통증이라고 여겨졌었던 점도 있지만 소양과 동통은 다른 신경 경로를 통해 전달되어 다른 메커니즘에서 발생하는 감각인 것이 밝혀져 있다(비특허문헌 2 및 3).
소양의 치료에는 내복제로서는 주로 항히스타민 약이 사용되고, 혈액 투석 환자에 대해서는 오피오이드 κ수용체 작동약이 사용되는 것도 있다. 또한 외용제로서는 항히스타민 약, 부신 피질 스테로이드제, 면역 억제제 또는 비스테로이드계 항염증제가 사용되고 있다.
한편 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 중추 및 말초 조직 전체에 넓게 분포되어 있고, α, β, γ, δ 및 ε 서브유닛의 조합으로 구성되는 호모 또는 헤테로의 5량체이며, 여러가지 서브타입이 존재하고 있다. 그 중에서도 뇌, 연수, 척수 등의 중추 신경계에 발현되어 있는 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체로 불리고, α7, α4β2, α4β4, α3β2 및 α3β4 등의 서브타입으로서 존재하고, α4β2 및 α7이 주요한 서브타입인 것이 밝혀져 있다. 예를 들면 α4β2 서브타입은 α서브유닛의 아이소폼인 α4 서브유닛 2개와 β 서브유닛의 아이소폼인 β2 서브유닛 3개로 구성되는 헤테로의 5량체로 대뇌 피질, 시상 및 해마로 발현되고, α7 서브타입은 α7 서브유닛 5개로 구성되는 호모의 5량체로 대뇌 피질 및 해마로 발현되고 있다(비특허문헌 4).
중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물에 대해서는 지금까지 다수의 보고가 있다(특허문헌 1 및 비특허문헌 5~9). α4β2 및 α7 서브타입을 활성화하는 화합물로서는 바레니클린(7,8,9,10-테트라히드로-6H-6,10-메타노피라지노[2,3-h][3]벤즈아제핀)이 보고되어 있고(비특허문헌 5), 그 주석산 염은 금연 보조약으로서 시판되고 있다. α4β2 서브타입을 활성화하는 화합물로서는 (R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘이 보고되어 있고(비특허문헌 6), 최근에는 당뇨병 환자의 신경 장해성 동통에 대하여 진통 작용을 발휘하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7). α7 서브타입을 활성화하는 화합물로서는 N-(2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-1-벤조푸란-2-카르복시아미드가 보고되고(비특허문헌 8), 최근에는 제 2 상 임상시험에 있어서 정신 분열증에 있어서의 인지 장해와 음성 증상을 개선한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 9).
또한 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 아세틸콜린 및 니코틴은 피부에 있어서의 소양을 야기하는 물질로서 일반적으로 알려져 있다(비특허문헌 10 및 11).
국제 공개 제 2010/132423호
미야치 요시키 저, 「피부 소양증 치료에의 어프로치」, Sentan Igaku-sha Ltd., 1996년, p.22-33 Sun 등, Nature, 2007년, 제 448 권, p.700-703 Liu 등, Nature Neuroscience, 2010년, 제 13 권, p.1460-1462 Buccafusco, Molecular interventions, 2004년, 제 4 권, p.285-295 Mihalak 등, Molecular Pharmacology, 2006년, 제 70 권, p.801-805 Donnelly-Roberts 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998년, 제 285 권, p.777-786 Rowbotham 등, Pain, 2009년, 제 146 권, p.245-252 Hauser 등, Biochemical Pharmacology, 2009년, 제 78 권, p.803-812 Targacept사, 2011년 4월 7일 프레스 릴리스, http://www. targacept.com/wt/page/pr_1302179429 Vogelsang 등, Acta Dermato-Venereologica, 1995년, 제 75 권, p.434-436 Smith 등, Skin Pharmacology, 1992년, 제 5 권, p.69-76
그러나 항히스타민 약 등의 기존의 약제에서는 소양에 대한 약효가 확인되지 않는 질환 및 증상이 임상적으로 다수 존재하는 것이 현 상황이며, 새로운 작용 메커니즘에 의거하여 소양에 대하여 약효를 발휘하는 지양제의 개발이 절망되고 있다.
그래서 본 발명은 소양에 대하여 유효한 신규한 작용 메커니즘에 의거하여 지양 효과를 발휘하는 지양제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물이 지양 효과를 나타내는 것에 대하여 일절 알려져 있지 않은 가운데 예의 연구를 행하여 금연 보조약으로서 시판되고 있는 바레니클린이 소양에 대하여 약효를 발휘할 수 있는 것을 찾아냈다. 또한 바레니클린에서 확인된 지양 효과는 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 복수의 화합물에 있어서도 확인되는 것을 찾아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 지양제를 제공한다.
상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 α7 서브타입 또는 α4β2 서브타입인 것이 바람직하다.
(발명의 효과)
본 발명의 지양제는 신규한 작용 메커니즘인 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화 작용에 의거하여 소양에 대하여 우수한 지양 효과를 발휘한다. 이 때문에 본 발명의 지양제는 기존의 약제에 대하여 치료 저항성을 나타내고 있던 소양에 대한 치료 및 예방이 가능해져 환자의 QOL의 개선과 가려움 스크래칭 사이클의 정지에 공헌할 수 있다.
도 1은 바레니클린 주석산 염의 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동 억제 효과에 대한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항약(메카밀아민 염산 염)의 작용을 나타내는 도면이다.
본 발명의 지양제는 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.
「중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체」란 뇌, 연수 및 척수 등의 중추 신경계에 발현되어 있는 니코틴성 아세틸콜린 수용체이며, 중추성 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 신경성 니코틴성 아세틸콜린 수용체 또는 신경형 니코틴성 아세틸콜린 수용체라고도 불린다.
상기 지양제가 활성화되는 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 서브타입으로서는 α7, α4β2, α4β4, α3β2 및 α3β4를 예시할 수 있고, 지양 효과의 강도에 주목하면 α7 서브타입 또는 α4β2 서브타입이 바람직하고, α7 서브타입이 보다 바람직하다.
「중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화한다」란 리간드가 상기 수용체에 결합함으로써 상기 수용체의 채널 부분이 개구되어 세포 바깥으로부터 양이온이 유입되어 세포막의 탈분극 또는 세포 내 시그널의 전달 등을 촉진하는 것을 의미한다.
「중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물」이란 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 직접적으로 또는 간접적으로 활성화하는 화합물이면 좋고, 예를 들면 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대하여 오르토스테릭(orthosteric) 또는 알로스테릭(allosteric)에 결합해서 상기 수용체를 활성화하는 화합물, 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 내인성의 리간드(예를 들면 내인성 아세틸콜린)의 방출량을 증가시키거나, 상기 내인성의 리간드의 분해를 저해하거나 해서 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체에의 내인성의 리간드의 결합량을 증가시켜 상기 수용체를 활성화하는 화합물, 또는 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대하여 알로스테릭(allosteric)에 결합해서 상기 수용체의 오르토스테릭(orthosteric) 부위에서의 내인성의 리간드(예를 들면 내인성 아세틸콜린)에 의해 생기는 응답을 직접적으로 또는 간접적으로 증대시키는 화합물(포지티브 알로스테릭 모듈레이터(Positive allosteric modulator)로 불리는 경우가 있다)을 들 수 있다.
구체적으로는 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물로서 바레니클린(7,8,9,10-테트라히드로-6H-6,10-메타노피라지노[2,3-h][3]벤즈아제핀), (R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘, N-(2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-1-벤조푸란-2-카르복시아미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-4-클로로벤즈아미드, (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복시아미드, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카르복시릭애시드 4-브로모페닐에스테르, 2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노나-4-일)-5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘, 5-(4-모르폴리닐)-N-(4-(3-피리딜)페닐)펜탄아미드, cis-2-메틸-5-(6-페닐피리다진3-일)퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤, (-)-N-(1-아자비시클로[2,2,2]옥타-3(S)-일)카르바믹애시드 1(S)-(2-플루오로페닐)에틸에스테르, (R)-스피로(2',3'-디히드로 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'-플로[2,3-b]피리딘, 5-(6-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일옥시)피리다진-3-일)-1H-인돌, N-(1-아자비시클로[3.2.1]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5(R)-카르복시아미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5-카르복시아미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복시아미드, N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-(4-피리딜)티아졸-5-일)메탄올, N-(3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥시올-5-일)-5-메틸-2,3-디히드로티아졸-2(Z)-일리덴)-N',N'-디메틸우레아, 4-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-프로피오닐-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드 또는 3(S)-플루오로-N-(5-(히드록시메틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2,3-디히드로티아졸-2(Z)-일리덴)피롤리딘-1-카르복시아미드 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물로서는 바레니클린(7,8,9,10-테트라히드로-6H-6,10-메타노피라지노[2,3-h][3]벤즈아제핀), (R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘, N-(2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-1-벤조푸란-2-카르복시아미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-4-클로로벤즈아미드, (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복시아미드, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카르복시릭애시드 4-브로모페닐에스테르, 2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노나-4-일)-5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘, 5-(4-모르폴리닐)-N-(4-(3-피리딜)페닐)펜탄아미드, cis-2-메틸-5-(6-페닐피리다진-3-일)퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤, (-)-N-(1-아자비시클로[2,2,2]옥타-3(S)-일)카르바믹애시드 1(S)-(2-플루오로페닐)에틸에스테르, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5-카르복시아미드 또는 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복시아미드 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 바레니클린(7,8,9,10-테트라히드로-6H-6,10-메타노피라지노[2,3-h][3]벤즈아제핀) 또는 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-4-클로로벤즈아미드 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
약리학적으로 허용되는 염으로서는 예를 들면 염산 염, 황산 염, 브롬화 수소산 염 또는 인산 염 등의 무기산 염, 또는 포름산 염, 아세트산 염, 트리플루오로아세트산 염, 말레산 염, 주석산 염, 메탄술폰산 염, 벤젠술폰산 염, 톨루엔술폰산 염 또는 푸말산 염 등의 유기산 염을 들 수 있다. 또한 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물이 바레니클린의 경우는 주석산 염인 것이 바람직하다.
상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물은 치환기의 선택에 의해 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민 염, 또는 암모늄염을 형성해도 상관없다.
또한 상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물은 무수물이어도 좋고, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 상관없다. 여기서 용매화물로서는 약리학적으로 허용되는 용매화물이 바람직하다. 약리학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 또는 비수화물 중 어느 것이어도 상관없지만 수화물이 바람직하다. 용매화물을 구성하는 용매로서는 물, 알코올(예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 또한 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물에 결정 다형이 존재하는 경우에는 단일인 결정형으로 이루어지는 결정이어도 좋고, 결정형이 다른 복수의 결정의 혼합 물건이어도 상관없다.
또한 상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 부제 탄소를 갖고, 광학 이성체가 존재할 수 있지만 그들 광학 이성체는 모두 상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물에 포함된다.
또한 상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물은 그 유도체 또는 프로드러그이어도 상관없다.
「프로드러그」란 바이오 어베일러빌리티의 개선이나 부작용의 경감 등을 목적으로 하고, 화학 수식에 의해 약제의 활성 본체(프로드러그에 대응하는 「약제」를 의미한다)를 불활성된 물질로 변환한 것을 의미하고, 체 내에서 흡수 후에 약제의 활성 본체에 대사되어 작용을 발현하는 물질을 의미한다. 즉, 「프로드러그」란 대응하는 약제의 활성 본체에 비해 고유 활성은 낮지만 생물학적인 계에 투여되면 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 반응 또는 대사 반응이 생기고, 결과로서 약제의 활성 본체가 생성되는 임의의 물질을 의미한다.
바레니클린(7,8,9,10-테트라히드로-6H-6,10-메타노피라지노[2,3-h][3]벤즈아제핀) 및 그 유도체는 국제 공개 제 99/35131호 등에 기재되어 있고, 주로 α4β2 및 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Mihalak 등, Molecular Pharmacology, 2006년, 제 70 권, p.801). (R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘 및 그 유도체는 국제 공개 제 98/25920호 등에 기재되어 있고, 주로 α4β2 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Donnelly-Roberts 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998년, 제 285 권, p.777). N-(2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-1-벤조푸란-2-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 09/018505호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Hauser 등, Biochemical Pharmacology, 2009년, 제 78 권, p.803). N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-4-클로로벤즈아미드 및 그 유도체는 유럽 공개 제 311724호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Walker 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006년, 제 14 권, p.8219). (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 03/055878호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(국제 공개 제 2010/132423호). 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카르복시릭애시드 4-브로모페닐에스테르 및 그 유도체는 유럽 공개 제 1231212호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Biton 등 Neuropsychopharmacology, 2007년, 제 32 권, p.1). 2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노나-4-일)-5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘 및 그 유도체는 O'Donnell 등 (Journal of Medicinal Chemistry, 2010년, 제 53 권, p.1222)의 보고 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(O'Donnell 등, Journal of Medicinal Chemistry, 2010년, 제 53 권, p.1222). 5-(4-모르폴리닐)-N-(4-(3-피리딜)페닐)펜탄아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 06/008133호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Haydar 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009년, 제 17 권, p.5247). cis-2-메틸-5-(6-페닐피리다진-3-일)퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤 및 그 유도체는 국제 공개 제 05/028477호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Tietje 등, CNS Neuroscience ＆ Therapeutics, 2008년, 제 14 권, p.65). (-)-N-(1-아자비시클로[2,2,2]옥타-3(S)-일)카르바믹애시드 1(S)-(2-플루오로페닐)에틸에스테르 및 그 유도체는 Jiang 등(Synthetic Communications, 2009년, 제 39 권, p.2640)의 보고 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Feuerbach 등, Neuroscience Letters, 2007년, 제 416 권, p.61). (R)-스피로(2',3'-디히드로 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'-플로[2,3-b]피리딘 및 그 유도체는 국제 공개 제 99/03859호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Sydserff 등, Biochemical Pharmacology, 2009년, 제 78 권, p.880). 5-(6-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일옥시)피리다진-3-일)-1H-인돌 및 그 유도체는 국제 공개 제 06/065233호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Malysz 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010년, 제 334 권, p.863). N-(1-아자비시클로[3.2.1]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5(R)-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 03/029252호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Acker 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008년, 제 18 권, p.3611). N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 02/100857호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Walker 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006년, 제 14 권, p.8219). N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 03/042210호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Walker 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006년, 제 14 권, p.8219). N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 및 그 유도체는 국제 공개 제 03/093250호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Hurst 등, Journal of Neuroscience, 2005년, 제 25 권, p.4396). N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 및 그 유도체는 국제 공개 제 05/092843호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Timmermann 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007년, 제 323 권, p.294). 1-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-(4-피리딜)티아졸-5-일)메탄올 및 그 유도체는 국제 공개 제 07/031440호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Dinklo 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011년, 제 336 권, p.560). N-(3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥시올-5-일)-5-메틸-2,3-디히드로티아졸-2(Z)-일리덴)-N',N'-디메틸우레아 및 그 유도체는 국제 공개 제 08/002956호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Drug Data Report, 2008년, 제 30 권, p.115). 4-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-프로피오닐-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 08/002974호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Faghih 등, Journal of Medicinal Chemistry, 2009년, 제 52 권, p.3377). 3(S)-플루오로-N-(5-(히드록시메틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2,3-디히드로티아졸-2(Z)-일리덴)피롤리딘-1-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 08/002956호 등에 기재되어 있고, 주로 α7 서브타입 활성화 작용을 나타낸다(Drug Data Report, 2009년, 제 31 권, p.760).
상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 바레니클린(7,8,9,10-테트라히드로-6H-6,10-메타노피라지노[2,3-h][3]벤즈아제핀) 및 그 유도체는 국제 공개 제 99/35131호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한 바레니클린 주석산 염은 정제 등의 제제의 유효 성분으로서도 입수할 수 있다. (R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘 및 그 유도체는 국제 공개 제 98/25920호 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-(2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-1-벤조푸란-2-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 09/018505호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-4-클로로벤즈아미드 및 그 유도체는 유럽 공개 제 311724호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제03/055878호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카르복시릭애시드 4-브로모페닐에스테르 및 그 유도체는 유럽 공개 제 1231212호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노나-4-일)-5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘 및 그 유도체는 O'Donnell 등 (Journal of Medicinal Chemistry, 2010년, 제53권, p.1222)의 보고 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 5-(4-모르폴리닐)-N-(4-(3-피리딜)페닐)펜탄아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 06/008133호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. cis-2-메틸-5-(6-페닐피리다진-3-일)퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤 및 그 유도체는 국제 공개 제 05/028477호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. (-)-N-(1-아자비시클로[2,2,2]옥타-3(S)-일)카르바믹애시드 1(S)-(2-플루오로페닐)에틸에스테르 및 그 유도체는 Jiang 등(Synthetic Communications, 2009년, 제 39 권, p.2640)의 보고에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. (R)-스피로(2',3'-디히드로1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'-플로[2,3-b]피리딘 및 그 유도체는 국제 공개 제 99/03859호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 5-(6-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일옥시)피리다진-3-일)-1H-인돌 및 그 유도체는 국제 공개 제06/065233호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-(1-아자비시클로[3.2.1]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5(R)-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 03/029252호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 02/100857호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 03/042210호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 및 그 유도체는 국제 공개 제 03/093250호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 및 그 유도체는 국제 공개 제 05/092843호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 1-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-(4-피리딜)티아졸-5-일)메탄올 및 그 유도체는 국제 공개 제 07/031440호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-(3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥시올-5-일)-5-메틸-2,3-디히드로티아졸-2(Z)-일리덴)-N',N'-디메틸우레아 및 그 유도체는, 국제 공개 제 08/002956호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 4-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-프로피오닐-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 08/002974호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 3(S)-플루오로-N-(5-(히드록시메틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2,3-디히드로티아졸-2(Z)-일리덴)피롤리딘-1-카르복시아미드 및 그 유도체는 국제 공개 제 08/002956호 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한 이들 화합물의 중 상업상 입수가능한 것은 화학 메이커 등으로부터 입수할 수도 있다.
소양이란 스크래칭 욕구를 따르는 피부 특유의 감각이며, 예를 들면 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 자기 감작성 피부염, 모충피부염, 피지 결핍증, 노인성 피부 소양, 충자증, 광선 과민증, 두드러기, 양진, 포진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 옴 또는 여드름 등의 피부 질환을 원질환으로 하는 소양, 악성 종양, 당뇨병, 간 질환, 만성 신장 질환, 신부전, 혈액질환, 혈액 투석, 복막 투석 또는 다발성 경화증을 원질환으로 하는 소양 또는 약제성 또는 심인성으로 일어나는 소양을 들 수 있다. 또한 소양은 히스타민이 개재하는 소양과 히스타민이 개재하지 않는 소양(난치성 소양)으로 크게 구별되지만 본 발명의 지양제는 특히, 히스타민이 개재하지 않는 소양(난치성 소양)에 대하여 유효하다. 히스타민이 개재하지 않는 소양(난치성 소양)으로서는 예를 들면 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 피지 결핍증, 노인성 피부 소양, 두드러기, 건선, 악성 종양, 간 질환, 만성 신장 질환, 신부전, 혈액 질환, 혈액 투석, 복막 투석 또는 다발성 경화증 등을 원질환으로 하는 항히스타민 약에 대하여 치료 저항성을 나타내는 소양을 들 수 있다.
상기 지양제의 지양 효과는 소양 모델 동물을 이용한 in vivo의 실험계에서 평가할 수 있고, 히스타민, 클로로퀸 또는 서브스턴스 P로 대표되는 각종 기양 물질에 의해 야기되는 쥐의 스크래칭 행동을 지표로 하는 소양 모델이 일반적이다. 예를 들면 Togashi 등의 문헌(European Journal of Pharmacology, 2002년, 제 435 권, p.259)이나 Andoh 등의 문헌(European Journal of Pharmacology, 2002년, 제 436 권, p.235)에 기재되어 있는 마우스를 이용한 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동이나 Takano 등의 문헌(European Journal of Pharmacology, 2003년, 제 471 권, p.223)에 기재되어 있는 NC/Nga계 마우스를 이용한 자발적 스크래칭 행동은 히스타민이 개재하지 않는 난치성 소양 모델의 하나로서 이용할 수 있는 것이다.
또한 서브스턴스 P가 야기하는 마우스의 스크래칭 행동은 오피오이드 μ수용체 길항약으로 억제되기 때문에 동통 관련 반응은 아니고 소양 관련 반응인 것으로서 인지되어 있다(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998년, 제 286 권, p.1140).
또한 마우스의 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동은 면역 억제제의 타크롤리무스(Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2008년, 제 31 권, p.752) 및 항염증제인 인도메타신 및 디클로페낙에 의해 억제되지 않지만 류코트리엔 B4가 기양 물질로서 관여하여 그 산생을 저해하는 스테로이드에 의해 스크래칭 행동이 억제되기 때문에(Journal of Investigative Dermatology, 2001년, 제 117 권, p.1621) 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동은 외인성의 서브스턴스 P와 내인성의 류코트리엔 B4가 급성적으로 신경을 자극함으로써 야기되어 면역 반응이나 염증 반응을 개재하지 않는 소양 모델로서 이용할 수 있는 것이다.
상기 지양제는 포유 동물(예를 들면 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 개, 원숭이, 소, 양 또는 인간)에 대한 소양의 치료 및 예방에 유용한 의약품으로서 사용할 수 있다. 임상에서 사용할 때에는 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물의 프리체 또는 그 염을 그대로 이용해도 좋고, 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제 또는 등장화제 등의 첨가제가 적당히 혼합되어 있어도 좋다. 또한 상기 지양제는 이들 약제용 담체를 적당히 이용하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 지양제의 투여 형태로서는 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구제, 흡입제, 주사제, 좌제 또는 물약 등에 의한 비경구제 또는 국소 투여를 하기 위한 연고제, 크림제 또는 패치 등을 들 수 있다. 또한 공지의 지속형 제제로 해도 상관없다.
상기 지양제는 상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물을 유효 성분으로서 0.001~90중량% 함유하는 것이 바람직하고, 0.01~70중량% 함유하는 것이 보다 바람직하다. 용량은 증상, 연령, 체중, 성별, 투여 방법 등에 따라 적당히 선택되지만 성인에 대한 유효 성분량으로서 주사제의 경우 1일 0.001mg~5g, 경구제의 경우 0.01mg~10g이며, 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
상기 지양제의 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로서는 예를 들면 결합제(시럽, 젤라틴, 아라비안 고무, 소르비톨, 폴리비닐클로리드 또는 트라간트 등), 부형제(설탕, 유당, 콘스타치, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신 등) 또는 활택제(스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 또는 실리카 등)를 들 수 있다.
상기 지양제는 지양의 보완 또는 증강 또는 투여량의 저감을 위해 다른 약제와 적량 배합 또는 병용해서 사용해도 상관없다.
상기 지양제와 병용할 수 있는 약품으로서는 예를 들면 소양의 원인이 되는 이하의 원질환의 치료에 통상 사용되는 약제를 들 수 있다.
소양의 원질환이 되는 피부 질환으로서는 예를 들면 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 자기 감작성 피부염, 모충 피부염, 피지 결핍증, 노인성 피부 소양, 충자증, 광선 과민증, 두드러기, 양진, 포진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 옴 또는 여드름을 들 수 있다. 또한 그 외의 원질환으로서는 예를 들면 악성 종양, 당뇨병, 간 질환, 만성 신장 질환, 신부전, 임신 또는 다발성 경화증을 들 수 있다. 또한 혈액 투석, 복막 투석 또는 약제가 소양의 원인이 되는 경우나, 임신, 기생충 감염이 소양의 원인이 되는 경우나, 심인성의 소양도 알려져 있다.
아토피성 피부염의 치료에 사용되는 약제로서는 예를 들면 스테로이드 외용제(베타메타손, 베클로메타손, 클로베타손 또는 프레드니솔론 등), 칼시뉴린 저해(면역 억제) 외용제(타크롤리무스 등), 비스테로이드계 소염 외용제, 항히스타민 약(디펜히드라민, 클로르페니라민, 세티리진 또는 옥사토미드, 로라타딘 등), 시클로스포린, 스테로이드 내복 또는 보습제(요소, 히르도이드 또는 바셀린 등)을 들 수 있다. 또한 다발성 경화증의 치료에 사용되는 약제로서는 예를 들면 부신 피질 스테로이드(프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론 등), 면역 억제제(메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 타크롤리무스 또는 미조리빈 등), 인터페론 제제(인터페론α 또는 인터페론β 등), 스핑고신-1-인산 수용체 조절제(FTY-720), 코폴리머 I, 면역 글로불린, T세포 리셉터 백신, 접착 분자 저해제, TNF α저해제, 경직성을 완화시키는 약제(티자니딘, 에페리손, 아플로쿠알론, 바클로펜 또는 단트롤린 등) 또는 진통제(인도메타신, 디클로페낙 등)를 들 수 있다.
이하의 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명하지만 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
(실시예)
(참고예 1) (R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘 염산 염(이하 참고예 1의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
2-클로로-5-((1-(tert-부톡시카르보닐))-2-(R)-아제티디닐메톡시)피리딘의 합성:
Figure pct00001
디이소프로필아조디카르복실레이트(0.19mL, 1.0mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2.5mL)에 트리페닐포스핀(0.26g, 1.0mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃로 유지하여 교반했다. 0.5시간 후 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(R)-아제티디닐메탄올(0.19g, 1.0mmol), 6-클로로피리딘-3-올(0.13g, 1.0mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 4시간 후 반응 용액을 농축하여 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5~70/30)로 정제해서 표제 화합물(0.27g; 90%)을 황색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.41(9H, s), 2.23-2.40(2H, m), 3.87-3.91(2H, m), 4.09-4.14(1H, m), 4.28-4.37(1H, m), 4.47-4.54(1H, m), 7.21-7.28(2H, m), 8.10(1H, d, J=3.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+
299
〔제 2 공정〕
(R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘의 합성:
Figure pct00002
2-클로로-5-((1-(tert-부톡시카르보닐))-2-(R)-아제티디닐메톡시)피리딘(0.27g, 0.90mmol)의 디클로로메탄 용액(10mL)에 트리플루오로아세트산(2.5mL, 33mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 2시간 후 반응 용액에 1.0N 수산화나트륨 수용액을 pH=10이 될 때까지 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔 DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여 표제 화합물(0.12g; 56%)을 황색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 2.21-2.43(2H, m), 3.42-3.48(1H, m), 3.68-3.75(1H, m), 3.97-4.06(2H, m), 4.23-4.31(1H, m), 7.21-7.22(2H, m), 8.06-8.08(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
199
〔제 3 공정〕
참고예 1의 화합물의 합성:
Figure pct00003
(R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘(0.12g, 0.61mmol)의 아세트산 에틸 용액(1.0mL)에 염화수소-아세트산 에틸 용액(4.0M, 0.18mL, 0.68mmol)을 서서히 첨가하여 실온에서 교반했다. 0.5시간 후 얻어진 고체를 여과 수집하여 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 참고예 1의 화합물(0.10g; 70%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, D2O)
δ: 2.63-2.72(2H, m), 4.02-4.18(2H, m), 4.40(2H, d, J=4.0Hz), 4.90-4.97(1H, m), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.12-8.15(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
199
(참고예 2) N-(2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-1-벤조푸란-2-카르복시아미드(이하 참고예 2의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
2-(3-피리디닐)메틸렌-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온의 합성:
Figure pct00004
3-퀴누클리딘온 염산 염(6.0g, 37mmol)에 수산화칼륨(2.3g, 41mmol)의 메탄올 용액(36mL), 3-피리딘알데히드(4.4g, 41mmol)를 첨가하여 실온에서 교반했다. 16시간 후 반응 용액에 증류수(30mL)를 첨가하여 4℃까지 냉각해서 16시간 방치했다. 얻어진 고체를 여과 수집하여 증류수로 세정하고, 건조시킴으로써 표제 화합물(7.6g; 96%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 2.00-2.08(4H, m), 2.64-2.68(1H, m), 2.94-3.04(2H, m), 3.13-3.22(2H, m), 6.98(1H, s), 7.28-7.32(1H, m), 8.44-8.50(1H, m), 8.51-8.55(1H, m), 9.04(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+
215
〔제 2 공정〕
2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온의 합성:
Figure pct00005
2-(3-피리디닐)메틸렌-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온(7.6g, 36mmol)의 메탄올 용액(80mL)에 Pd/C(10% wet, 0.64g, 0.60mmol), 염산(6.0N, 9.0mL, 54mmol)을 첨가하여 수소 분위기 하 실온에서 교반했다. 16시간 후 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 조생성물에 2.0N 수산화나트륨 수용액을 pH=10이 될 때까지 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~59/41, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=78/22)로 정제하여 표제 화합물(5.4g; 71%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.92-2.10(4H, m), 2.47-2.51(1H, m), 2.73-2.92(3H, m), 3.05-3.24(3H, m), 3.29-3.35(1H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.57-7.62(1H, m), 8.44-8.48(1H, m), 8.52(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+
217
〔제 3 공정〕
참고예 2의 화합물의 합성:
Figure pct00006
2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온(5.0g, 23mmol)의 메탄올 용액(34mL)에 2염화아연(630mg, 4.6mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 0.5시간 후 포름산 암모늄(17g, 280mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 1시간 후 나트륨시아노보로히드리드(2.9g, 46mmol)를 첨가하여 실온에서 교반했다. 16시간 후 50℃로 승온하여 교반했다. 3시간 후 반응 용액에 증류수, 5.0N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔 DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=89/11)로 정제했다. 얻어진 정제물에 대하여 메탄올(16mL), (+)-디-파라톨루오일-(D)-주석산(4.0g, 10mmol)을 첨가하여 90℃에서 교반했다. 1시간 후 반응 용액을 농축하고, 메탄올(4.0mL)을 첨가하여 90℃로 승온하여 용해했다. 반응 용액을 1시간에 걸쳐 실온, 4시간에 걸쳐 5℃, 계속해서 0℃로 서서히 냉각하여 16시간 방치했다. 얻어진 침전물을 여과 수집하여 메탄올(3.0mL)을 사용해서 재결정했다. 얻어진 고체에 2.0N 수산화나트륨 수용액(3.0mL), 클로로포름(3.0mL)을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 농축했다. 얻어진 무색 액체를 디클로로메탄(2.0mL)에 용해하고, 이것을 o-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트(0.60g, 1.6mmol), 트리에틸아민(0.73mL, 1.6mmol), 벤조푸란-2-카르복실산(0.17g, 1.1mmol)의 디클로로메탄 용액(2.0mL)에 첨가하여 실온에서 교반했다. 16시간 후 증류수를 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조하여 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름만~클로로포름/메탄올=99/1)로 정제하여 참고예 2의 화합물(0.21g; 3%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.50-1.59(1H, m), 1.66-1.84(3H, m), 2.00-2.06(1H, m), 2.72-2.82(2H, m), 2.92-2.99(4H, m), 3.05-3.14(1H, m), 3.94-3.99(1H, m), 6.55-6.60(1H, m), 7.12-7.16(1H, m), 7.29-7.32(1H, m), 7.40-7.45(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.56-7.60(1H, m), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 8.35(1H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 8.51(1H, d, J=2.4Hz).
MS(ESI) [M+H]+
362
(참고예 3) (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복시아미드 염산 염(이하 참고예 3의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
7-클로로-1-벤조티오펜-2-카르복시릭애시드의 합성:
Figure pct00007
수산화칼륨(1.3g, 22mmol)의 수용액(10mL)에 대하여 2-메르캅토아세트산(0.70mL, 10mmol), 2,3-디클로로벤즈알데히드(1.8g, 10mmol)를 첨가하여 120℃에서 교반했다. 2시간 후 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 석출된 고체가 용해될 때까지 증류수를 첨가한 후 디에틸에테르를 첨가했다. 반응 용액을 유기층과 수층으로 분리하여 수층에 대하여 1.0N 염산을 pH=5가 될 때까지 첨가한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 농축해서 표제 화합물(1.7g; 82%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 7.48-7.54(1H, m), 7.62-7.70(1H, m), 7.98-8.04(1H, m), 8.16-8.22(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
213
〔제 2 공정〕
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복시아미드의 합성:
Figure pct00008
7-클로로-1-벤조티오펜-2-카르복시릭애시드(210mg, 1.0mmol)의 클로로포름 용액(10mL)에 o-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트(570mg, 1.5mmol), 디이소프로필에틸아민(0.70mL, 4.0mmol)을 첨가한 후 (R)-퀴누클리딘-3-아민 염산 염(200mg, 1.0mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 16시간 후 증류수, 1.0N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하여 표제 화합물(170mg; 53%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 1.22-1.38(1H, m), 1.53-1.62(2H, m), 1.75-1.82(2H, m), 2.63-2.73(4H, m), 2.84-2.94(1H, m), 3.07-3.18(1H, m), 3.90-4.00(1H, m), 7.49(1H, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.59(1H, d, J=7.6Hz), 7.96(1H, d, J=8.0Hz), 8.31(1H, s), 8.62-8.66(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
321
〔제 3 공정〕
참고예 3의 화합물의 합성:
Figure pct00009
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복시아미드(170mg, 0.53mmol)의 아세트산 에틸 용액(2.0mL)에 염화수소-아세트산 에틸 용액(4.0M, 0.20mL, 0.80mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 10분 후 얻어진 고체를 여과 수집하여 아세트산 에틸, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 참고예 3의 화합물(170mg; 90%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 1.70-1.78(1H, m), 1.86-1.94(2H, m), 2.10-2.19(2H, m), 3.18-3.35(5H, m), 3.63-3.72(1H, m), 4.27-4.36(1H, m), 7.50(1H, d, J=7.6, 8.0Hz), 7.61(1H, d, J=7.6Hz), 7.98(1H, d, J=8.0Hz), 8.38(1H, s), 9.07-9.10(1H, m), 9.80-9.85(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
321
(참고예 4) 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카르복시릭애시드4-브로모페닐에스테르 염산 염(이하 참고예 4의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카르복시릭애시드 4-브로모페닐에스테르의 합성:
Figure pct00010
1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 2염산 염(230mg, 1.2mmol)의 디클로로메탄 용액(12mL)에 디이소프로필에틸아민(0.40mL, 2.4mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 트리포스겐(110mg, 0.38mmol)의 디클로로메탄 용액(12mL)에 4-브로모페놀(200mg, 1.2mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.20mL, 1.2mmol)의 테트라히드로푸란 용액(12mL)을 서서히 첨가하여 실온에서 교반했다. 1시간 후 이 용액에 조금 전에 조제한 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 2염산 염 용액을 서서히 첨가하여 실온에서 교반했다. 4시간 후 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5~70/30, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하여 표제 화합물(0.24g; 65%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.68-1.81(2H, m), 2.00-2.14(2H, m), 2.95-3.19(6H, m), 3.72-3.85(2H, m), 4.34-4.45(1H, m), 6.98-7.06(2H, m), 7.44-7.50(2H, m).
MS(ESI) [M+H]+
326
〔제 2 공정〕
참고예 4의 화합물의 합성:
Figure pct00011
1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카르복시릭애시드 4-브로모페닐에스테르(250mg, 0.75mmol)의 아세트산 에틸 용액(4.0mL)에 염화수소-아세트산 에틸 용액(4.0M, 0.28mL, 1.1mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 10분 후 얻어진 고체를 여과 수집하여 아세트산 에틸, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 참고예 4의 화합물(240mg; 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 1.95-2.26(4H, m), 3.32-3.47(6H, m), 3.81-3.85(1H, m), 3.94-4.00(1H, m), 4.35-4.56(1H, m), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz) 10.2-11.0 1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
326
(참고예 5) 2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노나-4-일)-5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘 염산 염(이하 참고예 5의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
2-아미노-6-메틸피리딘-3-올의 합성:
Figure pct00012
6-메틸-2-니트로피리딘-3-올(1.6g, 10mmol)의 에탄올 용액(20mL)에 Pd/C(10% wet, 0.40g, 0.38mmol), 아세트산(0.050mL, 0.87mmol)을 첨가하여 수소 분위기 하실온에서 교반했다. 6시간 후 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔 DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=88/12)로 정제해서 표제 화합물(1.2g; 93%)을 황색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 2.32(3H, s), 6.38(1H, d, J=8.0Hz), 6.82-6.86(1H, m).
〔제 2 공정〕
5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-티올의 합성:
Figure pct00013
2-아미노-6-메틸피리딘-3-올(1.2g, 9.7mmol)의 에탄올 용액(25mL)에 칼륨에틸크산테이트(3.1g, 19mmol)를 첨가하여 80℃에서 교반했다. 4시간 후 반응 용액을 농축하여 증류수를 첨가해서 아세트산을 pH=5가 될 때까지 첨가했다. 얻어진 고체를 여과 수집하여 증류수로 세정하고, 건조시킴으로써 표제 화합물(1.2g; 77%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 2.45(3H, s), 7.03-7.07(1H, m), 7.64-7.70(1H, m).
〔제 3 공정〕
5-메틸-2-(메틸티오)옥사졸로[4,5-b]피리딘의 합성:
Figure pct00014
5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-티올(1.2g, 7.5mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20mL)에 탄산 칼륨(1.0g, 7.5mmol), 요오드화 메틸(0.56mL, 9.0mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 3시간 후 증류수를 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 증류수, 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=88/12~65/35, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여 표제 화합물(1.2g; 90%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 2.53(3H, s), 2.77(3H, s), 7.18(1H, d, J=8.0Hz), 7.94(1H, d, J=8.0Hz).
〔제 4 공정〕
2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노나-4-일)-5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘의 합성:
Figure pct00015
1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 2염산 염(900mg, 4.5mmol)에 대하여 수산화나트륨 수용액(1.0N, 11mL, 11mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 2시간 후 반응 용액을 클로로포름-메탄올 혼합 용액(9:1)으로 추출하고, 유기층을 증류수, 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물에 대하여 이소프로필알코올(2.7mL), 5-메틸-2-(메틸티오)옥사졸로[4,5-b]피리딘(300mg, 1.7mmol)을 첨가하여 100℃에서 교반했다. 22시간 후 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔 DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 표제 화합물(320mg; 74%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 1.74-1.85(2H, m), 2.10-2.21(2H, m), 2.53(3H, s), 2.95-3.06(2H, m), 3.10-3.19(4H, m), 3.95(2H, t, J=6.0Hz), 4.53-4.57(1H, m), 6.72(1H, d, J=7.6Hz), 7.28(1H, d, J=7.6Hz).
MS(ESI) [M+H]+
259
〔제5공정〕
참고예 5의 화합물의 합성:
Figure pct00016
2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노나-4-일)-5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘(320mg, 1.2mmol)의 아세트산 에틸 용액(1.0mL)에 염화수소-아세트산 에틸 용액(4.0M, 0.47mL, 1.9mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 0.5시간 후 얻어진 백색 고체를 여과 수집하여 아세트산 에틸, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 참고예 5의 화합물(290mg; 80%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 2.05-2.17(2H, m), 2.22-2.34(2H, m), 2.49(3H, s), 3.35-3.44(4H, m), 3.48-3.54(2H, m), 4.09-4.12(2H, m), 4.59-4.65(1H, m), 6.99(1H, d, J=8.0Hz), 7.82-7.87(1H, m), 11.4-11.5(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
259
(참고예6) 5-(4-모르폴리닐)-N-(4-(3-피리딜)페닐)펜탄아미드 염산 염(이하 참고예 6의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
5-브로모-N-(4-브로모페닐)펜탄아미드의 합성:
Figure pct00017
4-브로모아닐린(2.8g, 17mmol)의 디클로로메탄 용액(60mL)에 트리에틸아민(2.3mL, 17mmol)을 첨가한 후 0℃에서 5-브로모펜타노일클로라이드(2.4mL, 18mmol)를 서서히 첨가하여 0℃로 유지하여 교반했다. 3시간 후 반응 용액을 실온까지 승온하여 0.40N 탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축함으로써 표제 화합물(5.5g; 99%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.85-2.00(4H, m), 2.40(2H, t, J=6.8Hz), 3.45(2H, t, J=6.0Hz), 7.08-7.12(1H, m), 7.39-7.43(4H, m).
MS(ESI) [M+H]+
336
〔제 2 공정〕
5-모르폴린-4-일-펜타노익애시드(4-브로모페닐)아미드의 합성:
Figure pct00018
5-브로모-N-(4-브로모페닐)펜탄아미드(2.7g, 8.1mmol)의 2-부탄온 용액(60mL)에 요오드화 나트륨(1.2g, 8.1mmol), 모르폴린(0.78mL, 8.9mmol)을 첨가하여 70℃에서 교반했다. 6시간 후 1.0N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 농축한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산만~헥산/아세트산 에틸=80/20, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 표제 화합물(2.3g; 83%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.53-1.62(2H, m), 1.72-1.80(2H, m), 2.35-2.45(8H, m), 3.67-3.72(4H, m), 7.16-7.21(1H, m), 7.39-7.42(4H, m).
MS(ESI) [M+H]+
342
〔제 3 공정〕
5-(4-모르폴리닐)-N-(4-(3-피리딜)페닐)펜탄아미드의 합성:
Figure pct00019
5-모르폴린-4-일-펜타노익애시드(4-브로모페닐)아미드(500mg, 1.5mmol)의 아세토니트릴 용액(8.0mL)에 피리딘-3-보로닉애시드(200mg, 1.6mmol), 탄산 나트륨 수용액(0.4M, 8.0mL)을 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(85mg, 0.073mmol)을 첨가하여 마이크로웨이브 조사 하 90℃에서 교반했다. 20분 후 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름만~클로로포름/메탄올=80/20)로 정제하여 표제 화합물(350mg; 71%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 1.40-1.50(2H, m), 1.54-1.65(2H, m), 2.24-2.36(8H, m), 3.52-3.67(4H, m), 7.42-7.47(1H, m), 7.65-7.73(4H, m), 8.00-8.05(1H, m), 8.49-8.54(1H, m), 8.83-8.87(1H, m), 9.98-10.0(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
340
〔제 4 공정〕
참고예 6의 화합물의 합성:
Figure pct00020
5-(4-모르폴리닐)-N-(4-(3-피리딜)페닐)펜탄아미드(360mg, 1.0mmol)의 메탄올 용액(2.0mL)에 염산(1.0N, 1.0mL, 1.0mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 10분 후 고체를 여과 수집하여 아세트산 에틸, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 참고예 6의 화합물(340mg; 87%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 1.59-1.78(4H, m), 2.39-2.45(2H, m), 2.96-3.14(4H, m), 3.33-3.42(2H, m), 3.71-3.81(2H, m), 3.88-3.96(2H, m), 7.78-7.82(4H, m), 7.86-7.94(1H, m), 8.55-8.65(1H, m), 8.71-8.76(1H, m), 9.10-9.14(1H, m), 10.3-10.4(1H, m), 10.7-10.8(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
340
(참고예 7) cis-2-메틸-5-(6-페닐피리다진-3-일)퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤프말산 염(이하 참고예 7의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
tert-부틸cis-5-(6-페닐피리다진-3-일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]-피롤-2(1H)-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00021
3-클로로-6-페닐피리다진(0.90g, 4.7mmol)의 디메틸술폭시드 용액(5.0mL)에 tert-부틸cis-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.0g, 4.7mmol), 디이소프로필에틸아민(2.9mL, 16mmol)을 첨가하여 105℃에서 교반했다. 21시간 후 반응 용액을 40℃까지 냉각하고, 물을 첨가하여 교반했다. 1시간 후 얻어진 고체를 여과 수집하여 물, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시킴으로써 표제 화합물(0.98g; 57%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 1.46(9H, s), 3.07-3.16(2H, m), 3.30-3.35(2H, m), 3.46-3.52(2H, m), 3.62-3.72(2H, m), 3.77-3.84(2H, m), 7.00-7.05(1H, m), 7.37-7.43(1H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.81-7.86(1H, m), 7.89-7.94(2H, m).
MS(ESI) [M+H]+
367
〔제 2 공정〕
cis-2-메틸-5-(6-페닐피리다진-3-일)퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤의 합성:
Figure pct00022
tert-부틸 cis-5-(6-페닐피리다진-3-일)-헥사히드로-피롤로[3,4-c]-피롤-2(1H)-카르복실레이트(0.50g, 1.4mmol)의 포름산 수용액(2.5mL)에 포르말린(30% , 0.089mL, 1.5mmol)을 첨가하여 100℃에서 교반했다. 1시간 후 반응 용액을 실온까지 냉각하여 농축한 후 중조수를 첨가하여 중화했다. 클로로포름으로 추출한 후 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 표제 화합물(0.29g; 76%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 2.28(3H, s), 2.44-2.50(2H, m), 2.75-2.80(2H, m), 3.00-3.08(2H, m), 3.45-3.52(2H, m), 3.62-3.68(2H, m), 7.01(1H, d, J=9.6Hz), 7.31-7.44(3H, m), 7.78(1H, d, J=9.6Hz), 7.85(2H, d, J=8.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+
281
〔제 3 공정〕
참고예 7의 화합물의 합성:
Figure pct00023
cis-2-메틸-5-(6-페닐피리다진-3-일)퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤(0.29g, 1.0mmol)의 메탄올-디에틸에테르 혼합 용액(1/10, 10mL)에 푸말산(0.12g, 1.0mmol)의 메탄올-디에틸에테르 혼합 용액(1/10, 10mL)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 1시간 후 고체를 여과 수집하고, 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 참고예 7의 화합물(360mg; 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 2.32(3H, s), 2.58-2.64(2H, m), 2.68-2.76(2H, m), 2.95-3.05(2H, m), 3.43-3.49(2H, m), 3.64-3.71(2H, m), 6.56(2H, s), 7.01(1H, d, J=9.6Hz), 7.35-7.50(3H, m), 7.91(1H, d, J=9.6Hz), 8.00(2H, d, J=7.2Hz).
MS(ESI) [M+H]+
281
(참고예 8) (-)-N-(1-아자비시클로[2,2,2]옥타-3(S)-일)카르바믹애시드 1(S)-(2-플루오로페닐)에틸에스테르(이하 참고예 8의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
(S)-1-(2-플루오로페닐)에탄올의 합성:
Figure pct00024
(R)-메틸옥시아자보로리신(0.32g, 1.2mmol)의 tert-부틸알코올 용액(60mL)에 N,N-디에틸아닐린보란(2.6g, 16mmol)을 첨가한 후 1-(2-플루오로페닐)에탄온(2.0g, 14mmol)의 tert-부틸알코올 용액(150mL)을 45℃에서 첨가하여 교반했다. 1시간 후 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 메탄올을 첨가하여 농축했다. 1.0N 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산만~헥산/아세트산 에틸=85/15)로 정제하여 표제 화합물(1.9g; 92%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.52(3H, d, J=6.8Hz), 5.17-5.24(1H, m), 6.98-7.05(1H, m), 7.15(1H, ddd, J=1.2, 7.6, 7.6Hz), 7.21-7.28(1H, m), 7.49(1H, ddd, J=1.6, 7.6, 7.6Hz).
〔제 2 공정〕
이미다졸-1-카르복시릭애시드(S)-1-(2-플루오로페닐)에틸에스테르의 합성:
Figure pct00025
1,1'-카르보닐디이미다졸(3.3g, 20mmol)의 테트라히드로푸란 용액(16mL)에 (S)-1-(2-플루오로페닐)에탄올(1.9g, 13mmol)의 테트라히드로푸란 용액(4.0mL)을 50℃에서 서서히 첨가하여 교반했다. 4시간 후 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~70/30)로 정제하여 표제 화합물(3.1g; 99%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.75(3H, d, J=6.4Hz), 6.33(1H, q, J=6.4Hz), 7.06-7.13(2H, m), 7.18(1H, ddd, J=1.2, 7.2, 7.6Hz), 7.31-7.46(3H, m), 8.16(1H, s).
MS(ESI) [M+H]+
235
〔제 3 공정〕
참고예 8의 화합물의 합성:
Figure pct00026
3-아미노퀴누클리딘 2염산 염(1.4g, 7.0mmol)의 테트라히드로푸란 용액(14mL)에 대하여 n-부틸리튬(2.6M 헥산 용액, 5.2mL, 14mmol)을 0℃에서 서서히 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 이미다졸-1-카르복시릭애시드(S)-1-(2-플루오로페닐)에틸에스테르(1.5g, 6.4mmol)를 0℃에서 서서히 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 55℃에서 2시간 교반하고, 증류수를 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔 DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여 참고예 8의 화합물(480mg; 26%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.36-1.50(1H, m), 1.55(3H, d, J=6.4Hz), 1.53-1.65(3H, m), 1.83-1.90(1H, m), 2.44-2.52(1H, m), 2.69-2.85(4H, m), 3.28-3.38(1H, m), 3.66-3.74(1H, m), 4.84-4.94(1H, m), 6.01-6.08(1H, m), 7.00-7.06(1H, m), 7.13(1H, dd, J=6.8, 7.6Hz), 7.22-7.29(1H, m), 7.37(1H, dd, J=5.2, 6.8Hz).
MS(ESI) [M+H]+
293
(참고예 9) N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5-카르복시아미드 2염산 염(이하 참고예 9의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5-카르복시아미드의 합성:
Figure pct00027
플로[2,3-c]피리딘-5-카르복시릭애시드(0.16g, 1.0mmol)의 클로로포름 용액(10mL)에 o-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트(0.57g, 1.5mmol), 디이소프로필에틸아민(0.70mL, 4.0mmol), (R)-퀴누클리딘-3-아민 염산 염(0.20g, 1.0mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 16시간 후 증류수를 첨가한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔 DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여 표제 화합물(0.18mg; 66%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.74(2H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.02-2.06(1H, m), 2.63-2.70(1H, m), 2.75-3.00(4H, m), 3.39-3.46(1H, m), 4.12-4.20(1H, m), 6.89-6.92(1H, m), 7.80(1H, d, J=2.0Hz), 8.25-8.35(1H, m), 8.46-8.49(1H, m), 8.75-8.78(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
272
〔제 2 공정〕
참고예 9의 화합물의 합성:
Figure pct00028
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)플로[2,3-c]피리딘-5-카르복시아미드(180mg, 0.66mmol)의 아세트산 에틸 용액(2.0mL)에 염화수소-아세트산 에틸 용액(4.0M, 0.50mL, 2.0mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 10분 후 얻어진 고체를 여과 수집하여 아세트산 에틸, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 참고예 9의 화합물(190mg; 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, D2O)
δ: 1.76-2.18(4H, m), 2.26-2.32(1H, m), 3.15-3.35(5H, m), 3.68-3.76(1H, m), 4.35-4.40(1H, m), 7.01-7.05(1H, m), 8.00-8.04(1H, m), 8.32-8.34(1H, m), 8.80-8.82(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
272
(참고예 10) N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복시아미드 염산 염(이하 참고예 10의 화합물)의 합성:
〔제 1 공정〕
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복시아미드의 합성:
Figure pct00029
2,3-디히드로[b][1,4]디옥신-6-카르복시릭애시드(0.18g, 1.0mmol)의 클로로포름 용액(10mL)에 o-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이스(0.57g, 1.5mmol), 디이소프로필에틸아민(0.70mL, 4.0mmol), (R)-퀴누클리딘-3-아민 염산 염(0.20g, 1.0mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 16시간 후 증류수를 첨가한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산 나트륨에 의해 건조시켜 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd. 아민 실리카 겔 DM1020, 클로로포름만~클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여 표제 화합물(0.22mg; 76%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.44-1.55(1H, m), 1.65-1.76(3H, m), 1.98-2.03(1H, m), 2.51-2.58(1H, m), 2.75-2.90(4H, m), 3.37-3.46(1H, m), 4.05-4.14(1H, m), 4.25-4.35(4H, m), 6.08-6.18(1H, m), 6.86-6.90(1H, m), 7.24-7.31(2H, m).
MS(ESI) [M+H]+
289
〔제 2 공정〕
참고예 10의 화합물의 합성:
Figure pct00030
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복시아미드(220mg, 0.76mmol)의 아세트산 에틸 용액(2.0mL)에 염화수소-아세트산 에틸 용액(4.0M, 0.28mL, 1.1mmol)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 10분 후 얻어진 고체를 여과 수집하여 아세트산 에틸, 헥산으로 세정하고, 건조시킴으로써 참고예 10의 화합물(110mg; 43%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 1.64-1.74(1H, m), 1.82-1.91(2H, m), 1.97-2.16(2H, m), 3.10-3.35(5H, m), 3.55-3.63(1H, m), 4.22-4.30(5H, m), 6.91-6.95(1H, m), 7.40-7.46(2H, m), 8.42-8.45(1H,m), 10.2-10.3(1H, m).
MS(ESI) [M+H]+
289
(실시예1) 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물의 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동에 대한 억제 효과:
난치성 소양 모델인 마우스의 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동은 공지 문헌(Togashi 등, European Journal of Pharmacology, 2002년, 제 435 권, p.259 등) 기재의 방법에 근거하여 야기되었다. 또한 스크래칭 행동의 평가는 공지 문헌(Hashimoto 등, Allergology International, 2004년, 제 53 권, p.349) 기재의 방법에 의거하고, MicroAct(Neuro Science, Inc)를 사용하여 자동적으로 검출하고, 객관적으로 행했다.
구체적으로는 약효 평가의 적어도 5일 전에 이소플루란 마취 하에서 5~7주 령의 웅성 ICR계 마우스(Japan SLC, Inc.)의 양 뒷다리 껍질부 피하에 파라 필름으로 코팅한 네오딤 자석(직경 1mm, 길이 3mm)을 삽입했다. 약효 평가일의 전일 또는 2일 전에 이소플루란 마취 하에 마우스 목 뒷부분을 바리캉으로 털 깎기 했다. 스크래칭 행동 횟수 측정 개시의 적어도 1시간 전에 측정용 쳄버(직경 11cm, 높이 18cm) 내에 마우스(6~8주령)를 1마리씩 수용하여 순화시켰다. 순화 후 서브스턴스 P(5mmol/L) 또는 그 용매로서 인산 완충 생리식염액(이하 PBS)을 목 뒷부분에 피내 투여(0.05mL/site) 하고, 직후부터 스크래칭 행동 횟수의 측정을 개시했다. 스크래칭 행동 횟수는 측정용 쳄버 주위의 라운드 코일 내에서 뒷다리에 삽입된 자석의 움직임에 의해 유도된 전류를 증폭해서 기록했다. 측정은 무인 환경 하에서 행하고, 약효 평가는 측정 개시 후 15분간의 스크래칭 행동 횟수를 지표로 실시했다.
피험 화합물 또는 그 용매는 10mL/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 30~60분 전에 투여했다. 바레니클린 주석산 염(Tocris Bioscience사)은 PBS에 용해하고, 1, 3 또는 10mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 60분 전에 복강 내 투여했다. N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3(R)-일)-4-클로로벤즈아미드 염산 염(PNU-282987) 수화물(Sigma-Aldrich사)은 PBS에 용해하고, 0.3 또는 1mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 45분 전에 복강 내 투여했다. 참고예 1의 화합물은 PBS에 용해하고, 0.1 또는 0.3mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 30분 전에 복강 내 투여했다. 참고예 2의 화합물은 PBS에 용해하고, 1, 3 또는 10mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 45분 전에 복강 내 투여했다. 참고예 3의 화합물은 증류수에 용해하고, 1, 3 또는 10mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 30분 전에 경구 투여했다. 참고예 4의 화합물은 PBS에 용해하고, 1, 3 또는 10mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 45분 전에 복강 내 투여했다. 참고예 5의 화합물은 PBS에 용해하고, 1, 3 또는 10mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 30분 전에 복강 내 투여했다. 참고예 6의 화합물은 PBS에 용해하고 1, 3 또는 10mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 30분 전에 복강 내 투여했다. 참고예 7의 화합물은 PBS에 용해하고, 0.3, 1 또는 3mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 45분 전에 복강 내 투여했다. 참고예 8의 화합물은, 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁하고, 10 또는 30mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 60분 전에 경구 투여했다. 참고예 9의 화합물은 PBS에 용해하고, 0.1, 0.3 또는 1mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 45분 전에 복강 내 투여했다. 참고예 10의 화합물은 PBS에 용해하고, 0.1, 0.3 또는 1mg/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 45분 전에 복강 내 투여했다.
용매만을 투여한 군(피험 화합물: 0mg/kg, 서브스턴스 P: 0nmol/site)를 「비야기 대조군」, 서브스턴스 P를 투여하고 피험 화합물을 투여하고 있지 않은 군(피험 화합물: 0mg/kg, 서브스턴스 P: 250nmol/site)을 「야기 대조군」, 서브스턴스 P 및 피험 화합물을 투여한 군을 「피험 화합물 투여군」으로 했다.
피험 화합물에 의한 스크래칭 행동의 억제율(%)은 다음 식으로부터 산출했다.
억제율(%)=[1-(A-C)/(B-C)]×100
여기서, A, B, C는 각각 피험 화합물 투여군, 야기 대조군, 비야기 대조군의 스크래칭 행동 횟수의 평균값을 나타낸다.
통계학적 처리로서는 야기 대조군에 대한 피험 화합물 투여군의 검정으로서 Dunnett 검정을 행했다. 유의 수준은 5%(양측)로 했다.
표 1 및 표 2에 각 피험 화합물의 스크래칭 행동 횟수에 대한 효과를 나타낸다. 표 중의 ＊표시는 야기 대조군과의 비교로 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(＊p < 0.05, Dunnett 검정).
Figure pct00031
Figure pct00032
이들의 결과로부터 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물은 난치성 소양 모델로서 알려진 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동을 현저하게 억제하여 우수한 지양 효과를 갖는 것은 분명하다.
(실시예2) 바레니클린의 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동 억제 효과에 대한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항약의 작용
서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동의 야기 및 횟수 측정은 실시예 1과 동일한 방법으로 실시했다.
바레니클린 주석산 염(0.3mg/mL, Tocris Bioscience사), 메카밀아민 염산 염(0.3mg/mL, Tocris Bioscience사), 바레니클린 주석산 염과 메카밀아민 염산 염(모두 0.3mg/mL)의 혼합 용액 또는 이들의 용매인 PBS는 10mL/kg의 용량으로 스크래칭 행동 횟수의 측정 개시의 60분 전에 복강 내 투여했다.
통계학적 처리로서는 F검정에 의해 분산이 균일한 경우는 Student의 ｔ검정, 분산이 불균일한 경우는 Aspin-Welch 검정을 행했다. 유의 수준은 5%(양측)로 했다.
평가 결과를 도 1에 나타낸다. 세로축은 15분간의 스크래칭 행동 횟수(평균값±표준 오차, n=5~8)를 나타낸다. 가로축은 비야기 대조군(피험 화합물: 0mg/kg, 서브스턴스 P: 0nmol/site), 야기 대조군(피험 화합물: 0mg/kg, 서브스턴스 P: 250nmol/site), 바레니클린 주석산 염 투여군(바레니클린 주석산 염: 3mg/kg, 서브스턴스 P: 250nmol/site), 메카밀아민 염산 염 투여군(메카밀아민 염산 염: 3mg/kg, 서브스턴스 P: 250nmol/site) 및 바레니클린 주석산 염+메카밀아민 염산 염 투여군(바레니클린 주석산 염: 3mg/kg, 메카밀아민 염산 염: 3mg/kg, 서브스턴스 P: 250nmol/site)을 나타낸다. 도면 중의 ＊표시는 야기 대조군과의 비교로 통계학적으로 유의한 것을 나타내고(＊p < 0.05, Aspin-Welch 검정), #표시는 바레니클린 주석산 염 투여군과의 비교로 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(#p < 0.05, Aspin-Welch 검정).
니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항약인 메카밀아민 염산 염을 병용한 결과 바레니클린 주석산 염의 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동 억제 효과는 완전히 소실되었다. 이들 결과로부터 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물의 스크래칭 행동 억제 효과는 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 특이적으로 활성화한 결과인 것은 분명하다.
또한 이 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동은 외인성의 서브스턴스 P와 내인성의 류코트리엔 B4가 급성적으로 신경을 자극함으로써 야기되고, 면역 반응이나 염증 반응을 개재하지 않은 소양 모델인 것으로 여겨지고 있다(Andoh 등, European Journal of Pharmacology, 1998년, 제 353 권, p.93; Andoh 등, Journal of Investigative Dermatology, 2001년, 제 117 권, p.1621). 서브스턴스 P 유발 스크래칭 행동 야기의 30~60분 전에 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물을 단회 투여함으로써 스크래칭 행동이 억제된다는 결과는 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성화가 소양 자극에 의한 임펄스의 전도 및/또는 전달을 직접적으로 억제한 것을 시사하는 것이다.
본 발명은 의약 분야에 있어서 지양제로서 이용할 수 있다.

Claims (3)

  1. 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 지양제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 α7 서브타입인 것을 특징으로 하는 지양제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 중추형 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 α4β2 서브타입인 것을 특징으로 하는 지양제.
KR1020137024243A 2011-06-30 2012-06-29 지양제 KR20140027939A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2011-145447 2011-06-30
JP2011145447 2011-06-30
PCT/JP2012/066675 WO2013002365A1 (ja) 2011-06-30 2012-06-29 止痒剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140027939A true KR20140027939A (ko) 2014-03-07

Family

ID=47424250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137024243A KR20140027939A (ko) 2011-06-30 2012-06-29 지양제

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20140128606A1 (ko)
EP (1) EP2727604A4 (ko)
JP (1) JPWO2013002365A1 (ko)
KR (1) KR20140027939A (ko)
CN (1) CN103619354A (ko)
AU (1) AU2012276651A1 (ko)
BR (1) BR112013032044A2 (ko)
CA (1) CA2840480A1 (ko)
MX (1) MX2013013326A (ko)
RU (1) RU2014103098A (ko)
WO (1) WO2013002365A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2014069554A1 (ja) * 2012-10-31 2016-09-08 東レ株式会社 キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途
JP6338223B2 (ja) * 2013-01-15 2018-06-06 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
PT3209295T (pt) * 2014-10-20 2021-02-05 Oyster Point Pharma Inc Métodos de tratamento das condições oculares
CN105601629A (zh) * 2015-02-02 2016-05-25 苏州晶云药物科技有限公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的盐酸盐的新晶型
WO2017060290A1 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Sandoz Ag Crystalline encenicline hydrochloride
EP3153513A1 (en) * 2015-10-06 2017-04-12 Sandoz Ag Crystalline encenicline hydrochloride
JP7382625B2 (ja) 2019-08-29 2023-11-17 国立大学法人 鹿児島大学 掻痒治療剤

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0311724A1 (en) 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
CA2273917C (en) 1996-12-10 2010-05-25 Abbott Laboratories 3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
BR9814592B1 (pt) 1997-12-31 2010-06-01 composto azapolicìclico condensado com arila, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso na fabricação de um medicamento.
EP1231212B1 (en) 2001-02-06 2006-12-20 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of disorders of the CNS and other disorders
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2462453C (en) 2001-10-02 2009-07-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US20030236287A1 (en) 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US20070142450A1 (en) 2004-03-29 2007-06-21 Dahl Bjarne H Novel urea derivatives and their medical use
ZA200700527B (en) 2004-07-20 2008-08-27 Siena Biotech Spa Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
AU2004325725A1 (en) 2004-12-10 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
EP1926719B1 (en) 2005-09-13 2017-05-31 Janssen Pharmaceutica NV 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
EP2041085A1 (en) 2006-06-27 2009-04-01 Abbott Laboratories Pyrrole derivatives and their methods of use
US7683084B2 (en) 2006-06-27 2010-03-23 Abbott Laboratories Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
CN102159201A (zh) * 2008-12-19 2011-08-17 莫茨药物股份两合公司 用于治疗肥大细胞介导的疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物
JP5808319B2 (ja) 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013002365A1 (ja) 2013-01-03
BR112013032044A2 (pt) 2016-12-13
EP2727604A4 (en) 2015-03-18
AU2012276651A1 (en) 2014-02-06
US20140128606A1 (en) 2014-05-08
MX2013013326A (es) 2014-02-27
CN103619354A (zh) 2014-03-05
JPWO2013002365A1 (ja) 2015-02-23
RU2014103098A (ru) 2015-08-10
EP2727604A1 (en) 2014-05-07
CA2840480A1 (en) 2013-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140027939A (ko) 지양제
US11802122B2 (en) 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as NAv1.8 inhibitors
US9771369B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9370511B2 (en) Morphinan-derivatives for treating diabetes and related disorders
US20230134844A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US9409905B2 (en) Antibacterial compounds and methods for use
US20230227441A1 (en) 2-oxo-oxazolidine-5-carboxamides as nav1.8 inhibitors
TW201607948A (zh) ５－氯－２－二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物、組合物及其使用方法
US11673902B2 (en) Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of EGFR
CA2866164A1 (en) Imidazo [1, 2 - b] pyridazine - based compounds, compositions comprising them, and uses thereof
US20220233538A1 (en) Method for treating idiopathic pulmonary fibrosis
CN102482272A (zh) 情绪障碍治疗剂
TW201321353A (zh) 胺基甲酸酯／尿素衍生物
US20220380338A1 (en) Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
EP4334306A1 (en) Aryl 3-oxopiperazine carboxamides and heteroaryl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
WO2009017454A1 (en) New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
AU2017265383A1 (en) Treatment of neurological disorders
US11505555B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2014069554A1 (ja) キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途
WO2014051055A1 (ja) キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途
US9549921B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis C
WO2010110428A1 (ja) 掻痒の予防及び／または治療剤
NZ722879B2 (en) A 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative for the use for the treatment of renal cell carcinoma (rcc)
NZ722879A (en) A 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative for the use for the treatment of renal cell carcinoma (rcc)

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid