KR101879920B1 - 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도 - Google Patents

알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화를 위한 특정한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도에 관련된 것이다.

Description

알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도{USE OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR) 작용물질의 의학적 용도에 관한 것이다.
외과 수술 전에[수술 전후 기간에(in the perioperative period)], 환자는 마취 하에 놓여있다; 상기 마취는 외과 수술 동안에 유지된다. 마취의 두 가지 일반적인 유형이 있다: 전신 마취 및 국부 마취. 전신 마취는 일반적으로, 상대적으로 크고, 복잡한 수술 동안에 수행한다. USA 에서만, 하루에 거의 60'000 명의 환자가 수술을 위해 전신 마취를 받고 있다(Brown EL et al, New England Journal of Medicine, 2010, 363, 2638-2650).
전신 마취는 전신 마취에 의해 야기되는 의식의 가역성 손실(reversible loss)로서 평가될 수 있다. 전신 마취는 세 가지 기간에 의해 특징지어진다: 유도 단계, 유지 단계, 및 탈출 단계(emergence period). 유도 단계에서, 상기 대상은 의식을 잃어버린다. 상기 의식의 손실은 유지 기간 동안에 유지된다. 탈출 기간에서, 상기 대상은 의식을 회복한다. 마취로부터의 탈출은, 상기 대상이 (ⅰ) 의식이 있고, (ⅱ) 단순한 질문에 대답할 수 있고, (ⅲ) 수의 운동(voluntary movement)을 할 수 있고, (ⅳ) 적절한 환기(ventilation)를 유지하고, 및 (ⅴ) 그의 기도를 보호할 수 있는 경우에 완료한다.
전신 마취의 도입/유지는 능동적인 과정(active process)이고, 의식의 손실은 전신 마취를 가지는 환자의 치료에 의해 야기되고/유지된다. 이에 반하여, 전신 마취로부터의 탈출은 보통 전신 마취가 수술의 끝에서, 단지 중단되는 수동적인 과정이다(In contrast, emergence from general anesthesia is a passive process whereby general anestethics are merely discontinued, typically at the end of surgery).
마취학에서 사용된 많은 다른 약물의 작용이 더 이상 원하지 않을 경우에 약물학적으로 약물학적으로 역전될 지라도; 예를 들어, 근육 이완제(예를 들어, 로쿠로니움의 작용을 역전하는 수가마덱스(sugammadex)) 및 오피오이드(예를 들어, 역전 제제(reversing agent)로서 날록손(naloxone)); 이는 전신 마취에 의해 유도된 의식의 손실에 대한 경우는 아니다.
수동적인 탈출의 이러한 현재의 임상적인 실습은, 환자가 잠재적으로 심각한 합병증, 예를 들어, 후두경련, 호흡 억제(respiratory depression), 혈류역학 불안정(hemodynamic instability), 마취-관련된 섬망(anesthesia-related delirium) 및 수술후 인지 장애(postoperative cognitive dysfunction, POCD)에 영향을 받기 쉬울 수도 있기 때문에, 위험할 수 있다.
게다가, 병원은, 수술실/중환자실에서 전신 마취 하의 환자를 돌보는데 상당한 시간과 노동력을 소비한다.
전신 마취로부터의 탈출을 위한 시간은, 환자에 관련된 많은 요소, 제공된 마취의 유형 및 수술의 길이에 따라 달라지는 것으로 예측될 수 없다. 환경에 따라, 전신 마취로부터의 이러한 수동적인 탈출은 시간이 걸릴 수도 있다. 마취로부터의 느린 탈출에 대한 원인은 과다 투여; 제공된 마취의 유형 및 지속시간; 및 그 밖의 약물에 의한 상승작용(potentiation);을 포함할 수도 있다.
과다 투여는, 신장 또는 간 장애에서와 같은 지연된 약물 대사, 및/또는 특정한 제제에 대한 증가된 민감도에 의해 야기될 수 있다.
제공된 마취의 기간 및 유형: 흡입 마취제의 경우에, 탈출의 속도는 폐포 환기(alveolar ventilation)에 직접적으로 관련되어 있다. 따라서, 호흡저하(hypoventilation)가 지연된 탈출의 빈번한 원인이다. 정맥 마취제의 경우에, 즉각적인 회복은 주로 혈액 및 뇌에서 근육 및 지방 내로의 재분배에 따라 달라진다. 유도 및/또는 유지를 위해 프로포폴이 제공된 환자는, 프로포폴이 간 및 또한 가능한 다른 간장 외의 부위에 의해 빠르게 대사 작용되기 때문에, 다른 제제를 받은 환자보다 빠르게 회복한다. 제거 반감기(Elimination half-life)는 상대적으로 빠르고(10 내지 70 분), 이는 축적되지 않는다.
그러나, 티오펜탈로, 초기의 약물 효과가 5 내지 15 분 내로 재분배에 의해 종료되는 반면에, 제거는 시간 당 15 %의 속도로 간에서 산화적 대사(oxidative metabolism)이다. 따라서, 3.4 내지 22 시간의 긴 제거 반감기를 가지고, 투여량의 30 % 정도는 24 시간에 몸에 남아있을 수도 있다. 따라서, 누적 효과는 한 번 이상 제공된 경우에 분명할 수도 있다. 대부분 다른 정맥 마취 약물의 경우에, 약물 작용의 종료는 약물을 대사작용하거나 배출(제거 또는 대사적 반감기)하는데 필요로 하는 시간에 따라 달라지고, 이러한 상황에서, 고령의 나이 또는 신장 또는 간의 질병은 약물 작용을 연장할 수 있다.
다른 약물에 의한 상승 작용: 알코올, 또는 벤조디아제핀과 같은 진정제 예비 투약되는 약(sedative premedication)의 섭취 전에, 마취 및 진통 약물의 중추 신경계 억제성 효과를 강력할 수도 있고, 마취로부터의 탈출을 지연할 수도 있다.
이러한 이유로, 전신 마취로부터 탈출의 촉진화에 유용한 제제를 제공할 필요가 있다.
특정한 α7 nAChR 작용물질이 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에 사용될 수도 있음을 발견하였다.
이에 따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은, 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화를 위한 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다:
상기 α7 nAChR 작용물질은 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의(in free base form or in acid addition salt form),
(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015078565012-pct00001
이 식에서,
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2-CH2-이고; 및 L3은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이거나; 또는
L1은 -CH2-CH2-이고; L2는 -CH2-이고; 및 L3은 -CH2-CH2-이고;
L4는
Figure 112015078565012-pct00002
로부터 선택된 군이고,
여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착된 것이고;
R1 은 메틸이고;
X1 은 -O- 또는 -NH-이고;
A2 는,
Figure 112015078565012-pct00003
으로부터 선택된 것이고,
여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 X1에 부착된 것이고;
A1은, R2 에 의해 한 번 또는 몇 번 치환될 수도 있는, 페닐, 인돌 또는 1,3-디히드로-인돌-2-온(1,3-dihydro-indol-2-one)이고, 각각의 R2 는 독립적으로, C1- 6알킬, C1- 6할로겐알킬 또는 할로겐인, 화합물; 또는
(ii) 4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4S)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;
7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노-(2,3-h)(3)-벤즈아제핀;
3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트(meth)-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐;
N-메틸-1-{5-[3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
N-메틸-1-{5-[(2S)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드;
5-{5-[(엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-3-일}-1H-인돌;
(2'R)-스피로-[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난-4-카르복실산 4-브로모-페닐 에스테르; 및
5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 추가적인 측면은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 마취제로 처리된 대상에게 전신 마취로부터의 탈출을 촉진화하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 측면은, 전신 마취로부터의 탈출을 촉진화하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 측면은, 정맥내 투여를 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 α7 nAChR 작용물질:
본원에 사용된 바와 같이, "α7 nAChR 작용물질"은, 생체 내 및 생체 외에서 α7 nAChR 서브유닛을 포함하는 수용체에 결합하는 화합물이고, 수용체를 활성화하는 것이다. 활성화는, WO2001/85727에 기재된 방법, 즉 α7 nAChR를 안정하게 발현하는 랫 뇌하수체 세포주를 수행하는 동가동의 α7 nAChR(homomeric α7 nAChR)에서 기능적인 친화성 검정에 의해 측정될 수 있다. 판독할 때, 에피바티딘(epibatidine)과 비교된 상기 수용체의 자극에서 칼슘 유입이 사용된다. 본 발명에 따른 "본 발명의 α7 nAChR 작용물질"은 일반적으로, 적어도 1μM의 EC50 수치를 가지는 에피바티딘에 의해 환기된 최대 유입의 적어도 50 %의 칼슘 유입을 일반적으로 유도한다("α7 nAChR agonists of the invention" according to the invention typically induce calcium influx of at least 50% of the maximal influx evoked by epibatidine with an EC50 value of at least 1μM).
하나의 실시형태에서, 이러한 작용물질이 치료된 대상에 대한 비-선택적인 작용물질보다 적은 부작용을 일으키는 것으로 예상되기 때문에, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 니코틴의 아세틸콜린 수용체 알파 7 서브유닛을 포함하는 수용체에 대해 선택적이다. 니코틴의 아세틸콜린 수용체 알파 7 서브유닛을 포함하는 수용체에 대해 선택적인 작용물질은, 어떠한 다른 니코틴의 아세틸콜린 수용체와 비교된, 보다 높은 정도, 예를 들어, EC50 수치에서 적어도 10-배 친화력 차이, 바람직하게 적어도 20-배, 보다 바람직하게 적어도 50-배로, 이러한 수용체에 대한 기능적인 친화력을 가진다. 그 밖의 니코틴의 아세틸콜린 수용체에서 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 친화력을 측정하기 위해, WO2001/85727에서 나타낸 방법은, 즉, 인간 뉴런의 α4β2 nAChR에서 친화력을 측정하기 위해, 사용될 수 있고, 유사한 기능적인 검정은, 인간 α4β2 서브타입을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주를 사용하여 수행되었고, 니코틴의 아세틸콜린 수용체의 "신경절의 서브타입(ganglionic subtype)" 및 "근육 타입"에서의 본 발명의 화합물의 활성도를 측정하기 위해, 유사한 기능적인 검정은, 인간 "신경절의 서브타입"을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주 또는 니코틴의 아세틸콜린 수용체의 상기 인간 "근육 타입"을 내생적으로 발현하는 세포주로 수행된다.
지난 15 년 간에, 보다 많은 노력은, 상기 선택적인 활성을 나타내는 많은 상이한 화학형의 발견을 유도하는 선택적인 α7 nAChR 작용물질을 개발하는데 집중되어 있다. 상기 리뷰의 도 1에 기재된 모든 화합물은 참고문헌에 의해 본원에 포함되어 있다. 사실, 몇몇의 약물 후보물질은, 사전-임상 또는 임상 실험에 들어가는 작용의 α7 nAChR 작용물질 모드를 가진다(for review: Broad et al, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli et al, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377). 이러한 화합물의 예-화학형의 다양성에 또 다시 속하는-는 MEM3454, MEM63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, ABT107 및 TC-5619이다. 게다가, 약으로서 α7 nAChR 작용물질 및 이의 용도는 예를 들어, WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 및 WO2007/068475로부터 있다.
상기 "본 발명의 α7 nAChR 작용물질"은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의,
(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015078565012-pct00004
이 식에서,
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2-CH2-이고; 및 L3은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이거나; 또는
L1은 -CH2-CH2-이고; L2는 -CH2-이고; 및 L3은 -CH2-CH2-이고;
L4는
Figure 112015078565012-pct00005
로부터 선택된 군이고,
여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착된 것이고;
R1은 메틸이고;
X1은 -O- 또는 -NH-이고;
A2 는,
Figure 112015078565012-pct00006
로부터 선택된 것이고,
여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 X1에 부착된 것이고;
A1은, R2 에 의해 한 번 또는 몇 번 치환될 수도 있는, 페닐, 인돌 또는 1,3-디히드로-인돌-2-온이고, 각각의 R2 는 독립적으로, C1- 6알킬, C1- 6할로겐알킬 또는 할로겐인, 화합물; 또는
(ii) 4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4S)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;
7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노-(2,3-h)(3)-벤즈아제핀;
3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트(meth)-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐;
N-메틸-1-{5-[3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
N-메틸-1-{5-[(2S)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드;
5-{5-[(엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-3-일}-1H-인돌;
(2'R)-스피로-[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난-4-카르복실산 4-브로모-페닐 에스테르; 및
5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
다른 방식으로 나타내지 않았다면, 본 발명에 사용된 표현은 하기의 의미를 가진다:
"알킬"은, 곧은-사슬(straight-chain) 또는 분지-사슬(branched-chain) 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 iso(이소)-프로필, n-, iso-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 나타낸다; C1- 6알킬은 바람직하게, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필 및 tert-부틸로 제공된 특정한 참고와 함께, 곧은-사슬 또는 분지-사슬 C1-4알킬을 나타낸다.
"할로겐화알킬(halogenalkyl)"의 알킬 부분은, 특히 선형성 및 선택적인 크기(preferential size)에 관하여, "알킬"의 상기-언급된 정의에서 기재된 바와 같이 동일한 의미를 가진다.
예를 들어, A1 에 대해 정의된 바와 같이, "한 번 또는 몇 번(once or more than once)" 치환된 치환기는 바람직하게, 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된다.
할로겐은 일반적으로 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드; 바람직하게 플루오린, 염소 또는 브롬이다. 할로겐화알킬기는 바람직하게, 1 내지 4 개의 탄소 원자의 사슬 길이를 가지고, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 또는 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸; 바람직하게 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CH3, -CF2CH3, 또는 -CH2CF3이다.
본 발명의 문맥에서, "5 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리 시스템(five- to ten-membered monocyclic or fused polycyclic aromatic ring system)"으로서, A1 또는 A3의 정의는 C6- 또는 C10-방향족을 포함한다.
본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 산 부가 염 형태는, 바람직하게 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 이러한 염은 분야에서 알려져 있다(예를 들어, S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002). "약제학적으로 허용가능한 염 형태"는, 독성이 없고, 생물학적으로 견딜 수 없지 않거나, 또는 그렇지 않다면 생물학적으로 바람직하지 않은 염의 형태를 의미하는 것을 의도한다(A "pharmaceutically acceptable salt form" is intended to mean a salt form that is not toxic, biologically intolerable, or otherwise biologically undesirable).
다른 방식으로 나타내지 않는다면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 나타낼 수도 있는 비대칭 탄소 원자(들) 때문에, 상기 화합물은, 광학 이성질체의 혼합물의 형태 또는 광학적으로 활성형태로, 예를 들어, 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수도 있다. 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 라세미 혼합물을 포함하는, 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물은, 본 발명의 일부이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 이의 유리 염기 형태 또는 이의 산 부가 염의 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015078565012-pct00007
이 식에서,
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2-CH2-이고; 및 L3은 -CH2-이고;
L4는 L4b이고;
A2는
Figure 112015078565012-pct00008
로부터 선택된 것이고,
여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 X1에 부착된 것이고;
A1은, R2 에 의해 한 번 또는 몇 번 치환될 수도 있는, 페닐이고, 각각의 R2 는 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬 또는 할로겐이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 그룹 P1으로부터 선택된 화합물이고(the α7 nAChR agonist of the invention is a compound selected from Group P1 in free base form or in acid addition salt form), 여기서 그룹 P1은,
A-1: (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
B-1: (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-2: (R)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-3: (R)-3-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
B-4: (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
C-1: (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;
C-2: 5-{2-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리미딘-5-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온(5-{2-[(4S,5R)-(1-aza-bicyclo[3.3.1]non-4-yl)oxy]-pyrimidin-5-yl}-1,3-dihydro-indol-2-one);
C-3: (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;
C-4: 5-{6-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온; 및
C-5: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-아민;으로 이루어진 군이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염의 형태의 그룹 P2로부터 선택된 화합물이고, 여기서 그룹 P2는,
D-1: 화학식
Figure 112015078565012-pct00009
를 가지는 4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
D-1a: (4S)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
D-1b: 4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
D-1c: 4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
D-1d: 4-(5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
D-2: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
D-2a: N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
D-2b: N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
D-3: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
D-3a: N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
D-3b: N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
D-4: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
D-4a: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
D-5: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
D-5a: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
D-5b: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;
D-5c: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;
D-5d: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;
D-5e: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;
D-6: 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노-(2,3-h)(3)-벤즈아제핀;
D-7: 3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐(3-[1-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-meth-(E)-ylidene]-3,4,5,6-tetrahydro-[2,3']bipyridinyl);
D-8: 화학식
Figure 112015078565012-pct00010
를 가지는 N-메틸-1-{5-[3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
D-8a: N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민(N-methyl-1-{5-[(2R)-3'H-spiro[4-azabicyclo[2.2.2]octane-2,2'-furo[2,3-b]pyridin]-5'-yl]-2-thienyl}methanamine);
D-8b: N-메틸-1-{5-[(2S)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
D-9: (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드;
D-10a: 5-{5-[(엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
D-10b: 5-{5-[(엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
D-10c: 5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
D-10d: 5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
D-10e: 4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
D-10f: 5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-3-일}-1H-인돌;
D-11: (2'R)-스피로-[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
D-12: 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난-4-카르복실산 4-브로모-페닐 에스테르; 및
D-13: 5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
로 이루어진 군이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 A-1이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 화합물 B-1, B-2, B-3 및 B-4로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다; 여기서 상기 화합물의 각각은 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 있다(each of said compound is in free base form or in acid addition salt form).
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 B-1이다(the α7 nAChR agonist of the invention is a compound B-1 in free base form or in acid addition salt form). 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은 푸마레이트 염 형태로 있는 화합물 B-1이다(the α7-nAChR agonist of the invention is compound B-1, which is in fumarate salt form). 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은 화합물 B-1의 모노-푸마레이트 염이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은 프리 염기 형태 또는 산 부가 염의 형태의 화합물 B-4이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 화합물 C-1, C-2, C-3, C-4 및 C-5로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다; 상기 화합물의 각각은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 C-3 이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 C-4이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 C-5이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 화합물 D-1, D-1a, D-1b, D-1c, D-1d, D-4, D-4a 및 D-9로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다; 상기 화합물의 각각은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7-nAChR 작용물질은, 그룹 P3으로부터 선택된 화합물이다; 그룹 P3은, 화합물 A-1, B-1, B-2, B-3, B-4, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, D-1, D-1a, D-1b, D-1c, D-1d, D-4, D-4a 및 D-9로 이루어진 군이다; 여기서 상기 화합물의 각각은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물(예를 들어, 화합물 A-1, B-1 내지 B-4 및 C-1 내지 C-5) 및 이들의 제조품은, WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 및 WO2007/068475로부터 알려져 있거나, 또는 상기 참고문헌과 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 D-1 및 D-1a는 WO2008/058096에 따라 제조될 수 있다.
화합물 D-2, D-2a, D-2b, D-3, D-3a 및 D-3b는 WO2004/029050 및/또는 WO2010/043515에 따라 제조될 수 있다.
화합물 D-4 및 D-4a는 WO2004/076449 및/또는 WO2009/018505에 따라 제조될 수 있다;
화합물 D-5, D-5a 내지 D-5e는, WO2004/076449 및/또는 WO2010/085724 및/또는 WO2010/056622에 따라 제조될 수 있다;
화합물 D-6[바레니클린(varenicline)]은, O'Donnell et al, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237에 기재되어 있다.
화합물 D-7(GTS-21)은, Haydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152에 기재되어 있다.
화합물 D-8, D-8a 및 D-8b는 WO2007/133155 및/또는 WO2009/066107에 기재되어 있다.
화합물 D-9는 WO2003/055878에 기재되어 있다.
화합물 D-10a 내지 D-10f는 WO2007/137030에 기재되어 있다.
화합물 D-11(AZD-0328)은, Haydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152에 기재되어 있다.
화합물 D-12(SSR-190771)는, Horenstein et al, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511에 기재되어 있다.
화합물 D-13(ABT-107)은 WO2006/065233 및/또는 WO2007/018738에 따라 제조될 수 있다.
전신 마취로부터 탈출의 촉진화 :
전신 마취는 전신 마취를 가지는 환자의 치료에 의해 활발하게 유도되고 유지된 의식의 가역적 손실(reversible loss)로 여겨질 수 있다.
대상에 투여된 경우에, 전신 마취제(General anesthetics)는, 전신 마취를 야기한다. 전신 마취제는 정맥 마취제 및 흡입 마취제(가스 마취제)를 포함한다.
한 번 주입된, 정맥 마취제는 뇌에 빠르게 도달하고, 의식의 손실을 야기한다. 정맥 마취제는, 단기간 작용하는 및 장기간 작용하는 마취제(short-acting and long-acting anesthetics)로 나뉜다. 널리 사용된 정맥 마취제는 프로포폴; 에토미데이트(etomidate); 바비튜레이트(barbiturates)[예를 들어, 메토헥시탈(methohexital), 티아밀랄(thiamylal) 및 티오펜탈); 벤조디아제핀[예를 들어, 미다졸람(midazolam)]; 및 케타민이다. 프로포폴은, 전신 마취를 유도하고 유지하는데 사용된 가장 통상적으로 사용된 정맥 마취제 중의 하나이다.
흡입 마취제는 일반적으로 휘발성이고, 폐에 의해 흡수되고 버려지는 장점을 가진다. 상기 마취제는 마취 기계를 사용하여 일반적으로 전달된다. 이러한 기계는, 사용자가 (ⅰ) 흡입 마취제, 산소 및 주변 공기와 혼합하고; (ⅱ) 환자에게 상기 혼합물을 투여하고 및 (ⅲ) 환자 및 기계 파라미터를 모니터하는 것을 가능하게 한다. 액체 흡입 마취제는 상기 기계에서 증발된다. 널리 사용된 흡입 마취제는, 예를 들어, 보통 이산화질소와 조합된, 할로겐화된 에테르(halogenated ethers)(예를 들어, 데스플루란(desflurane), 이소플루란, 세보플루란, 엔플루란 및/또는 메톡시플루란); 할로탄(halothane); 및 제논이다. 흡입 마취제는, 전형적으로 전신 마취로부터의 즉각적인 도입 및 탈출의 공통된 특징을 가진다. 그러나, 흡입 마취제는 호흡 및 심혈관의 부작용을 가지고, 기침 및 후두경련(laryngospasm)을 유도할 수도 있다.
이는 정맥 마취제 또는 흡입 마취제에 의해 단독으로 전신 마취를 유도하고 유지할 가능성이 있을지라도, 대부분 보통의 정맥 마취제 및 흡입 마취제는 조합으로 사용된다. 전형적으로, 정맥 마취는 전신 마취를 유도하기 위해 투여되고, 흡입 마취는 유지하기 위해 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 상기 용어 "전신 마취제"는, 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화의 방법이 적용될 대상에서 전신 마취를 일으키는 제제를 나타낸다. 상기 전신 마취제는, 단일 전신 마취제 또는 다수의 상이한 전신 마취제, 예를 들어 2 개의 전신 마취제일 수도 있다. 다수의 상이한 전신 마취제의 경우에, 상기 상이한 전신 마취제는, 예를 들어, 유도 기간 동안의 하나의 전신 마취제 및 유지 기간 동안의 다른 전신 마취제, 전신 마취제의 상이한 기간에 사용될 수도 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은, 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취제로부터의 탈출의 촉진화에 관한 것이다.
하나의 실시형태에서, 상기 전신 마취제는, 정맥 마취제 및 흡입 마취제, 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
하나의 실시형태에서, 상기 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 이산화질소와 조합된, 할로겐화된 에테르, 케타민; 할로탄(halothane); 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
하나의 실시형태에서, 상기 전신 마취제는 유도 기간 동안 케타민 및 유지 기간 동안 세보프루렌의 조합이다(the general anesthetic agent is a combination of ketamine for the induction period and sevoflurane for the maintenance period).
전신 마취에서, 공통적으로 추가적인 약물이 사용된다. 하나의 예는, 골격근을 마비시킴으로써 삽관법 및/또는 수술을 용이하게 하는, 근육 이완제, 예를 들어 로쿠로니움(rocuronium)이다. 또 다른 예는, 진통성 제제(analgesic agent)로서 사용되는 오피오이드(opioid)이다. 오피오이드는 수술 전, 동안 또는 후에 환자의 통증을 완화하기 위해 사용될 수 있다. 다음의 오피오이드는 전신 마취 동안에 자주 사용된다: 알펜타닐(alfentanil), 펜타닐, 레미펜타닐(remifentanil) 및 수펜타닐(sufentanil).
전신 마취 동안에, 대상의 각성(arousal)이 가능하지 않고, 상기 대상은 의식이 없고, 반응이 없다. 게다가, 상기 대상은 무호흡(apnea) 하에 일반적으로 있고, 상기 대상의 환기는 기계적으로 조절된다(보통 기관내 삽관(intubation)에 의해). 전신 마취 하의 대상은, 안정성을 보장하기 위해 지속적인 생리학적 모니터링을 하여야 한다. 전형적으로 모니터된 파라미터는, 심전도 검사(ECG), 심박수, 혈압, 흡입된 및 배출된 가스, 혈액의 산소 포화[맥박 산소 측정법(pulse oximetry)] 및 온도이다.
"전신 마취로부터의 탈출"은, 전신 마취를 일으키는 투여량으로 전신 마취제의 투여의 중단 후에 발생한다. 전신 마취로부터의 탈출은, 대상에서 의식의 회복, 단순한 질문을 대답하는 능력의 회복, 이동성의 회복, 및 적절한 환기를 유지하고/기도를 보호하는 능력의 회복에 의해 특징지어진다. 전형적인 인식(awakening)의 첫 번째 징후(First signs)는, 무호흡 또는 기계-조절된 호흡에서 불규칙한 호흡 및 그리고 난 다음에 정상 호흡으로의 대상의 변화이다. 전신 마취로부터의 탈출은, 합병증, 예를 들어, 마취-유도된 섬망(anesthesia-caused delirium) 및/또는 POCD와 연관될 수도 있다. 합병증 둘 다는 마취로부터의 탈출 후에 계속될 수도 있다.
"마취-유발된 섬망"은, Radtke et al (Minerva Anestiol 2010, 76(6), 394-403)에 기재된, 탈출 섬망 또는 저활동성 탈출 섬망(hypoactive emergence delirium)일 수도 있다. 섬망은, 환각, 정신 운동 초조(psychomotor agitation), 망상을 포함할 수 있고, 차분하지 못함(restlessness), 모순된 말(incoherence), 성급함, 소리지름(screaming) 및 불수의 활동(involuntary activity) 뿐만 아니라 공격적인 행동 및 방향 감각 상실(disorientation)을 포함할 수 있는, 정신 분열의 자각 또는 인식에서의 변화 및 의식의 방해이다. 섬망은 Ryker 진정-교란된 범위(Ryker sedation-agitated scale)를 사용하여 평가될 수 있고(Lepouse et al, J Anesthesia, 2006, 96, 747-753), 눈 맞춤(eye contact), 목적의식이 있는 작용, 환경의 의식, 차분하지 못함(restlessness) 및 슬픔을 가눌 수 없음(inconsolability) 등의 평가를 포함한다. 탈출 섬망은 또한, 즉각적인 수술후의 주기에서 어린이 및 성인에서 발생하는 현상인 탈출 불안(emergence agitation)으로서 나타낼 수도 있다. 어린이에서, 탈출 섬망은, 어린이가 슬픔을 가눌 수 없는, 짜증을 내는, 타협하지 않는 또는 비협조적인, 전형적으로 트래싱(trashing), 울음(crying), 투덜거림(moaning) 또는 비논리적인, 의식의 분리된 상태로서 정의된다. 일반적인 스스로의 제한(self limiting)(5 내지 15 분)이 있을지라도, 탈출 섬망은 심각할 수 있고, 어린이 및 특히 수술의 부위에 대한 신체적인 손상을 야기할 수도 있다.
마취-유도된 섬망의 징후 및 증상은, 흥분 및 방향 감각 상실이 뒤따르는 흥분 및 무기력의 대체 기간을 포함한다(Signs and symptoms of anesthesia-caused delirium include excitement and alternating periods of lethargy followed by excitement and disorientation). 소리지름 및 마구 차기(kicking)와 같은 부적절한 행동 및 비속한 말의 사용이 또한 일어날 수도 있다. 또한, 상기 환자는 명령에 대해 적당하게 반응할 수도 있다. 마취-유도된 섬망은, 환자 및/또는 병원 의료진에 대한 피해의 위험을 가진다.
탈출 섬망은, 대부분 흡입 제제, 예를 들어, 데스플루란 및 세보플루란, 및 정맥내 제제, 예를 들어 미다졸람, 레미펜타닐 및 프로포폴 후에 발생할 수 있다.
탈출 섬망의 생리적인 원인은, 나이, 저산소증(hypoxemia), 과탄소혈증, 저나트륨혈증(hyponatremia), 저혈당증, 두개내 손상, 폐혈증, 알코올 금단(alcohol withdrawal), 기도 폐쇄, 위확장, 꽉찬 방광(full bladder), 통증, 저체온증, 감각과부하(sensory overload), 감각 상질 및 전해질 방해(electrolyte disturbances)를 포함한다. 탈출 섬망의 약물학적 원인은, 빠른 탈출, 케타민, 드로페리돌(droperidol), 벤조디아제핀, 메토클로프라미드(metoclopramide), 아트로핀, 스코폴라민, 휘발성 마취제, 중추성 항콜린성 증후군(central anticholinergic syndrome), 신경억제성 마취제(neuroleptics), 디곡신, 베타-차단제, 스테로이드, 항경련제 및 경구 저혈당증(oral hypoglycemic)을 포함한다.
탈출 섬망에 대한 위험 인자는, 예를 들어, 나이(예를 들어, 2 내지 5 세가 가장 취약하다), 기본적인 의학 조건(underlying medical condition), 약, CNS 질환, 전해질 방해(electrolyte disturbances), 온도, 수술 유형 및 마취 유형으로 알려져 있다.
수술후 인지 장애(Postoperative Cognitive Dysfunction, POCD)는, 전형적인 수술 후 몇 주 또는 몇 달에 대한 인지 기능에서의 감소에 관한 것이다. 수술 후 첫 번째 주 내에, 30 내지 50 %의 환자는, 나이에 차이 없이, POCD를 가진다. 수술 후 3 달에, 환자의 약 10 내지 15 %는 POCD를 가지지만, 이 시점에, POCD는 기본적으로 나이든 사람들에게 기본적으로 한정되어 있다(G Crosby and DJ Culley, Anesthesia and Analgesia, 2011, 112(5), 999-1001). POCD는 심장 수술 후에 잘 일어나고; 또한 낮은 발생 정도일지라도, 주요한 비-심장 수술 후에 존재한다(LS Rasmussen, Best practice & research in clinical anaesthesiology, 2006, 20(2), 315-330). POCD를 가지는 환자는 수술 후 첫 번째 년도(the first year)에 사망의 증가된 위험에 있다. POCD의 관련성은, 보다 나이가 많은 환자가 성공적인 작은 및 주요한 수술을 받을 수 있을지라도, 증가한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상"은, 인간, 환자, 예를 들어, 수술 전후 환자를 나타낸다.
하나의 실시형태에서, 상기 대상은 전신 마취를 받은 수술 전후 환자이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "마취로부터의 탈출의 촉진화"는, 전신 마취로부터의 탈출의 속도 및/또는 질(quality)을 개선하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 전형적으로, 대상에 투여된 경우에, 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화를 제공하는데 충분한, 즉, 전신 마취-유도된 무의식으로부터 대상의 탈출을 어느 정도 촉진하고; 예를 들어, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질이 없을 경우와 비교된 바와 같이 의식을 회복하는 시간에서 어느정도 감소를 일으키고; 및/또는 마취-야기된 섬망을 감소시키고, 및/또는 상기 대상이 단순한 질문에 대답할 수 있을 때까지 시간을 감소시키는데 충분한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 양을 나타낸다.
유효량은, 예를 들어, 마취의 심각함, 지속기간 및 유형; 상기 대상의 의료 조건; 수술의 성질 및/또는 기간 및 상기 대상의 나이 및/또는 육체적 조건에 따라 달라질 것이다.
유효량은, 생리학적 영향, 예를 들어, 무호흡에서 불규칙적인 호흡 또는 규칙적인 호흡으로의 변화, 회복의 시간(예를 들어, 회복 반응(righting responses)); 마취-유도된 무의식으로부터의 탈출 시간; 뇌전도에서의 변화 모니터링(예를 들어, 상기 대상이 EEG 전력 스펙트럼에서 낮은 주파수에서 높은 주파수로의 이동한 경우에, 후자는 자각 상태에서 나타낸 우세한 상태이다)에 의해 추가적으로 검출될 수 있다. 이러한 효과를 측정하기 위한 관련된 검정은, 뇌전도, 관찰, 스펙트로그램(spectrograms), 동맥혈 가스(arterial blood gas) 및 혈류역학 기록, 호흡률의 측정, 평균 동맥혈압 및 심박동수를 포함한다.
전신 마취로부터의 탈출의 촉진화의 하나의 측면은, 상기 촉진화가 환자에서 최소한의 역효과를 가져야 한다. 예를 들어, 촉진화는 많은 환자에서 야간 수면을 방해할 수도 있다. 거의 없거나 또는 실질적으로 부작용이 없으면서, 마취로부터의 탈출을 촉진화하는데 사용될 수 있는 제제가 매우 관련이 많다. 추가적으로, 예를 들어, 나이 드신 분에서 발생할 수도 있는 POCD에서의 긍정적인 효과를 가지는 제제가, 나이 드신 분들에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화를 위해 매우 관련이 있다.
전신 마취로부터의 탈출을 촉진화하는 제제는 바람직하게, 전신 마취-유도된 무의식 후의 인지 기능을 완전하게 하기 위한 기간을 짧게 하고, 수술의 유효성, 수술-후 회복 기간 또는 상기 대상의 장기간 인지 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 전신 마취제의 투여 후에 상기 대상에 일반적으로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질이 투여된 경우에, 상기 대상은, 전신 마취제로 더 이상 처리되지 않는다. 몇몇의 상기 실시형태에서, 상기 전신 마취제가 투여가 중단되자마자, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질이 상기 대상에 투여되도록, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 전신 마취제의 투여의 중단 시에 즉시 상기 대상에 투여된다.
대안적인 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 예를 들어, 상기 수술 전 및/또는 수술의 마지막 10 %에, 전신 마취제로 처리의 중단 전에 상기 대상에 투여된다. 이러한 실시형태에서, 전신 마취제의 투여량은, 예를 들어, 상기 전신 마취제의 투여량은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 투여량에서 증가와 동시에 감소되도록, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 증가된 투여량에 대해 반비례로 감소될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 전신 마취로부터의 대상의 탈출을 위한 방법은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질로 적어도 하나의 다른 치료학적 제제를 상기 대상에 투여하는 것을 추가적으로 포함하고, 상기 다른 치료학적 제제는, 진통제, 통증 약물(pain medication) 및 항-염증성 제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
게다가, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 각성(awakening) 시 마취-유도된 섬망의 하나 또는 그 이상의 증후군으로부터 고통받는 대상에 투여될 수도 있다. 게다가, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 또한, 전신 마취제로 우연히 또는 사고로 과도하게 진정된 의식을 잃은 대상에 투여될 수 있다(an α7 nAChR agonist of the invention can also be administered to an unconscious subject who is inadvertently or accidently oversedated with an general anesthetic agent).
투여/복용량(Dosing):
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 정맥내 또는 동맥내 투여에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 정맥내 투여에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 상기 대상이 전신 마취제로 더 이상 처리되지 않을 때 정맥내 투여에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 전신 마취제의 투여 후 즉시 또는 상기 투여를 막 중단하기 전에 정맥내 투여에 의해 대상에 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 예를 들어, 상기 대상은 의식을 회복하는 전체 기간을 초과하여, 연속적으로 정맥내 투여에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 지속적인 정맥내 투여에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 지속적인 정맥내 주입은, 주입 펌프 또는 중력 드립(gravity drip)에 의한 것이다. 주입 펌프는 전달된 전체 양 및 유량 상에서 정확한 조절이 가능하다. 그러나, 유량에서의 변화가 심각한 결과를 가지지 않는 경우에, 또는 펌프가 이용가능하지 않을 경우에, 상기 드립은 환자의 레벨 상에 백을 설치하고, 속도를 조절하기 위한 클램프를 사용함으로써 단순하게 흐르게 할 수 있다; 이는 "중력 드립"으로 불린다.
하나의 실시형태에서, 지속적인 정맥내 주입은, 빠른 주입기에 의한 것이다. 빠른 주입기는, 만약 환자가 높은 유량을 필요로 하고, IV 접근 디바이스가 이를 제공하기 위한 크고 충분한 직경인 경우에 사용될 수 있다. 이는, 주입된 유체를 또한 가열할 수도 있는 유사한 전기 디바이스 또는 환자 내로 상기 유체를 집중시키기 위해 유체 백(fluid bag) 주의에 설치된 부풀리게 되어 있는 가압대(inflatable cuff)이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 어떠한 주입도 없는 시간에 의해 분리되는, 다수, 예를 들어 둘 또는 그 이상의, 지속적인 정맥내 주입에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 간헐적인 정맥내 주입에 의해 투여된다.
간헐적인 주입은, 환자가 특정한 시간에만 약을 필요로 하는 경우에 사용되고, 추가적인 유체를 필요로 하지 않는다. 정맥내 드립(펌프 또는 중력 드립)으로서 동일한 기술을 사용할 수 있지만, 약의 완전한 투여량이 제공된 후에, 상기 배관은 IV 접근 디바이스로부터 끊어진다. 몇몇의 약은, 주사기가 IV 접근 디바이스에 연결되고, 약이 직접적으로(천천히, 만약 정맥을 자극할 수도 있거나 너무-빠른 효과를 일으킬 수 있다면) 주입되는 것을 의미하는, IV 푸쉬 또는 볼루스(IV push or bolus)에 의해 또한 제공된다. 약물이 IV 배관의 유체 흐름 내로 주입되는 경우에, 환자에 상기 배관으로부터 상기 배관으로부터 환자로 얻는 것을 보장하는 몇몇의 의미이어야 한다(Once a medicine has been injected into the fluid stream of the IV tubing there must be some means of ensuring that it gets from the tubing to the patient). 보통, 이는 상기 유체 흐름이 정상적으로 흐르는 것을 가능하게 실행되고, 이렇게 함으로써 혈류 내로 약물을 운반한다; 그러나, 두 번째 유체 주사는 때때로, 상기 혈류 내로 보다 빠르게 약물을 넣는 주사 후에, 사용된 "플러시(flush)"이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 볼루스 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 수술 후 즉시 볼루스 주사로서 투여될 수도 있고, 그 다음에 상기 대상이 의식을 회복할 때까지, 시간 동안에 연속하여(가끔식 발생하는(episodically)), 예를 들어 매 시간 마다 주사될 수도 있다.
상기-언급된 촉진화 방법에 대해, 적절한 투여량은, 예를 들어, 탈출을 촉진하기 위한 사용된 화합물, 숙주 및 마취의 성질 및 심각성에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "일일 투여량(daily dosage)"은, 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 24 시간 내에 대상에 투여된 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 투여량을 나타낸다.
예를 들어, 동물에서, 1 내지 100 mg/kg 몸무게, 예를 들어, 1 내지 50 mg/kg 몸무게, 예를 들어, 약 10　mg/kg의 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 일일 투여량이 사용될 수도 있다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 나타낸 일일 투여량은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 0.5 내지 500 mg의 범위, 예를 들어 1 내지 200 mg, 예를 들어, 10 내지 100 mg, 예를 들어, 약 75 mg일 수도 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 5 내지 60 분, 예를 들어 10 내지 60 분 내로 지속적인 정맥내 주입에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 10 내지 30 분, 예를 들어 10 내지 20 분 내로 지속적인 정맥내 주입에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 적어도 5 분에 지속되는 계속적인 정맥내 주입에 의해 투여된다(the α7 nAChR agonist of the invention is administered by continuous intravenous infusion lasting at least 5 minutes).
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 최대 60 분 지속되는 계속적인 정맥내 주입에 의해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입에 의해 1 내지 200 mg의 투여량으로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 10 내지 20 분 내의 지속적인 정맥내 주입에 의해 10 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입에 의해 약 75 mg의 투여량으로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은 10 내지 20 분 내의 지속적인 정맥내 주입에 의해 약 75 mg의 투여량으로 투여된다.
환자는, 심지어 탈출이 발생한 후에, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질을 제공받도록 유지될 수도 있고, 이는 POCD에 대한 위험에 있고/직면하는 대상에 대해 특히 적절할 수도 있다. 이러한 상황에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 투여의 동일한 또는 다른 경로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 탈출 후 및 정맥내 투여에 의해 전신 마취로부터 탈출의 촉진화를 위해 투여될 수도 있다.
약제학적 조성물:
본 발명은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 조성물은, 통상적인 방식으로 제조될 수도 있다. 단위 투여 형태는, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 하나 또는 그 이상의, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 2.5 내지 약 25 mg을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 용도에 대해, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질은, 단일 활성제(single active agent) 또는 다른 활성제와 함께 투여될 수도 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질을 포함하는 조성물의 투여는 단일 또는 다수 투여로 실행된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질을 포함하는 조성물은 유효 투여량으로 정맥내로 투여된다.
유효 성분의 투여량은, 온혈 동물의 종, 몸무게, 나이 및 개인의 조건 및 개인의 약동학적 데이터에 따라 다르다.
상기 약제학적 조성물은 바람직하게, 예를 들어 단위 투여 형태로, 수용액의 형태로 있다. 이러한 조성물은 바람직하게 앰플 또는 바이알에 함유된다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 합성화(compounding), 용해, pH-조절, 혼합, 여과, 충진(filling) 및 항균성 처리의 단계를 포함하는 멸균 생산물의 표준 공정에 따라 제조된다.
본 발명은, 본 발명의 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 조성물은 수용액의 형태로 있다.
하나의 실시형태에서, 상기 조성물은, 본 발명의 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 0.5 내지 50 mg, 예를 들어 2.5 내지 25 mg을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 조성물은, 본 발명의 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 포함한다.
본 발명은,
유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 0.5 내지 50 mg의 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄; 및
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제;
를 포함하는, 정맥내 투여를 위한 수용액의 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은,
유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 0.5 내지 50 mg의 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄; 및
염화나트륨;
을 포함하는, 정맥내 투여를 위한 수용액의 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은,
유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 0.5 내지 50 mg의 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;
염화나트륨; 및
pH 조절 제제;
를 포함하는, 정맥내 투여를 위한 수용액의 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 pH 조절 제제는 수산화나트륨이다.
하나의 실시형태에서, 상기 pH 조절 제제는 염산이다.
하기의 것은 본 발명의 추가적인 실시형태이다.
본 발명의 추가적인 실시형태:
실시형태 1-1: 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질; 여기서 상기 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 그룹 P1으로부터 선택된 화합물이다(said α7 nAChR agonist is a compound selected from Group P1 in free base form or in acid addition salt form).
실시형태 1-2. 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 실시형태 1-1에 따른 α7 nAChR 작용물질.
실시형태 1-3. 실시형태 1-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 정맥 마취 및 흡입 마취, 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
실시형태 1-4. 실시형태 1-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 및 이산화질소와 함께 또는 단독으로, 케타민, 할로겐화된 에테르; 할로탄; 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
실시형태 1-5. 실시형태 1-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 유도 기간 동안 케타민 및 유지 기간 동안 세보플루렌의 조합이다(wherein the general anesthetic agent is a combination of ketamine for the induction period and sevoflurane for the maintenance period).
실시형태 1-6. 실시형태 1-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 대상은 수술전후 환자이다.
실시형태 1-7. 실시형태 1-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질은 정맥내 투여에 의해 투여된 것이다.
실시형태 1-8. 실시형태 1-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질은, 상기 대상이 전신 마취제로 더 이상 처리되지 않는 경우에 정맥내 투여에 의해 투여되는 것이다.
실시형태 1-9. 실시형태 1-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 1-10. 실시형태 1-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 투여는 10 내지 20 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 1-11. 실시형태 1-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 200 mg이다.
실시형태 1-12. 실시형태 1-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 10 내지 100 mg이다.
실시형태 1-13. 실시형태 1-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 투여는 10 내지 60 분 내의 1 내지 200 mg의 작용물질의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 1-14. 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 실시형태 1-1에 따른 α7 nAChR 작용물질;
여기서, 상기 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 및 이산화질소와 함께 또는 단독으로, 케타민, 할로겐화된 에테르; 할로탄; 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이고;
상기 대상은 수술전후 환자이고; 및
상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 2-1: 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질; 여기서 상기 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 그룹 P2로부터 선택된 화합물이다.
실시형태 2-2. 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 실시형태 2-1에 따른 α7 nAChR 작용물질.
실시형태 2-3. 실시형태 2-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 전신 마취제는 정맥 마취 및 흡입 마취, 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
실시형태 2-4. 실시형태 2-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 및 이산화질소와 함께 또는 단독으로, 케타민, 할로겐화된 에테르; 할로탄; 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
실시형태 2-5. 실시형태 2-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 유도 기간 동안 케타민 및 유지 기간 동안 세보플루렌의 조합이다.
실시형태 2-6. 실시형태 2-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 대상은 수술전후 환자이다.
실시형태 2-7. 실시형태 2-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질은 정맥내 투여에 의해 투여된 것이다.
실시형태 2-8. 실시형태 2-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질은, 상기 대상이 전신 마취제로 더 이상 처리되지 않는 경우에 정맥내 투여에 의해 투여되는 것이다.
실시형태 2-9. 실시형태 2-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 2-10. 실시형태 2-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 투여는 10 내지 20 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 2-11. 실시형태 2-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 200 mg이다.
실시형태 2-12. 실시형태 2-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 10 내지 100 mg이다.
실시형태 2-13. 실시형태 2-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 투여는 10 내지 60 분 내의 1 내지 200 mg의 작용물질의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 2-14. 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 실시형태 2-1에 따른 α7 nAChR 작용물질;
여기서, 상기 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 및 이산화질소와 함께 또는 단독으로, 케타민, 할로겐화된 에테르; 할로탄; 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이고;
상기 대상은 수술전후 환자이고; 및
상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 3-1: 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질; 여기서 상기 α7 nAChR 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 그룹 P3으로부터 선택된 화합물이다.
실시형태 3-2. 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 실시형태 3-1에 따른 α7 nAChR 작용물질.
실시형태 3-3. 실시형태 3-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 정맥내 및 흡입 마취, 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
실시형태 3-4. 실시형태 3-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 및 이산화질소와 함께 또는 단독으로, 케타민, 할로겐화된 에테르; 할로탄; 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
실시형태 3-5. 실시형태 3-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 유도 기간 동안 케타민 및 유지 기간 동안 세보플루렌의 조합이다.
실시형태 3-6. 실시형태 3-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 대상은 수술전후 환자이다.
실시형태 3-7. 실시형태 3-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질은 정맥내 투여에 의해 투여된 것이다.
실시형태 3-8. 실시형태 3-2에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질은, 상기 대상이 전신 마취제로 더 이상 처리되지 않는 경우에 정맥내 투여에 의해 투여되는 것이다.
실시형태 3-9. 실시형태 3-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 3-10. 실시형태 3-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 투여는 10 내지 20 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 3-11. 실시형태 3-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 200 mg이다.
실시형태 3-12. 실시형태 3-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 10 내지 100 mg이다.
실시형태 3-13. 실시형태 3-7에 따른 α7 nAChR 작용물질, 여기서 투여는 10 내지 60 분 내의 1 내지 200 mg의 작용물질의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 3-14. 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 실시형태 3-1에 따른 α7 nAChR 작용물질;
여기서, 상기 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 및 이산화질소와 함께 또는 단독으로, 케타민, 할로겐화된 에테르; 할로탄; 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이고;
상기 대상은 수술전후 환자이고; 및
상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
본 발명의 추가적인 실시형태:
실시형태 1: 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질:
여기서 상기 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의
(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure 112015078565012-pct00011
이 식에서,
L1은 -CH2-이고; L2는 -CH2-CH2-이고; 및 L3은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이거나; 또는
L1은 -CH2-CH2-이고; L2는 -CH2-이고; 및 L3은 -CH2-CH2-이고;
L4는
Figure 112015078565012-pct00012
로부터 선택된 군이고,
여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 모이어티에 부착된 것이고;
R1 은 메틸이고;
X1 은 -O- 또는 -NH-이고;
A2 는,
Figure 112015078565012-pct00013
로부터 선택된 것이고,
여기서, 상기 별표로 표시된 결합은 X1에 부착된 것이고;
A1은, R2 에 의해 한 번 또는 몇 번 치환될 수도 있는, 페닐, 인돌 또는 1,3-디히드로-인돌-2-온이고, 각각의 R2 는 독립적으로, C1- 6알킬, C1- 6할로겐알킬 또는 할로겐인, 화합물; 또는
(ii) 4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4S)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-(5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시)-1아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸;
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드;
N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;
(2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복사미드;
7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노-(2,3-h)(3)-벤즈아제핀;
3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐;
N-메틸-1-{5-[3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
N-메틸-1-{5-[(2S)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드;
5-{5-[(엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-3-일}-1H-인돌;
(2'R)-스피로-[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난-4-카르복실산 4-브로모-페닐 에스테르; 및
5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
실시형태 2: 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 실시형태 1에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질.
실시형태 3: 실시형태 2 에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 상기 정맥 마취 및 흡입 마취, 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
실시형태 4: 실시형태 2에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 및 이산화질소와 함께 또는 단독으로, 케타민, 할로겐화된 에테르; 할로탄; 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이다.
실시형태 5: 실시형태 2에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 전신 마취제는, 유도 기간 동안 케타민 및 유지 기간 동안 세보플루렌의 조합이다.
실시형태 6: 실시형태 2에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 상기 대상은 수술전후 환자이다.
실시형태 7: 실시형태 2에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 상기 작용물질은 정맥내 투여에 의해 투여된 것이다.
실시형태 8: 실시형태 2에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 상기 작용물질은, 상기 대상이 전신 마취제로 더 이상 처리되지 않는 경우에 정맥내 투여에 의해 투여되는 것이다.
실시형태 9: 실시형태 7에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 10: 실시형태 7에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 상기 투여는 10 내지 20 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 11: 실시형태 7에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 200 mg이다.
실시형태 12: 실시형태 7에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 상기 작용물질의 일일 투여량은 10 내지 100 mg이다.
실시형태 13: 실시형태 7에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 투여는 10 내지 60 분 내의 1 내지 200 mg의 작용물질의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 14: 실시형태 1에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄이다.
실시형태 15: 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 사용을 위한 실시형태 1에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질;
여기서, 상기 전신 마취제는, 프로포폴; 에토미데이트; 바비튜레이트; 벤조디아제핀; 및 이산화질소와 함께 또는 단독으로, 케타민, 할로겐화된 에테르; 할로탄; 및 제논; 또는 이의 조합으로부터 선택된 것이고;
상기 대상은 수술전후 환자이고; 및
상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 16: 실시형태 15에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄이다.
실시형태 17: 실시형태 16에 따른 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질, 여기서 투여는 10 내지 60 분 내의 1 내지 200 mg의 작용물질의 지속적인 정맥내 주입이다.
실시형태 18 : 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화를 위한 실시형태 1에 정의된 바와 같은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도.
실시형태 19 : 실시형태 1 에 정의된 바와 같은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 마취제로 처리된 대상에게 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화의 방법.
실시형태 20: 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화를 위한 약제의 제조를 위한 실시형태 1 에 정의된 바와 같은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도.
실시형태 21: 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질을 사용하기 위한, 실시형태 1에 정의된 바와 같은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질 및 사용설명서(instruction)를 포함하는 키트.
실시형태 22: 하기를 포함하는, 정맥내 투여를 위한 수용액의 형태의 약제학적 조성물: 실시형태 1에 정의된 바와 같은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
실시형태 23: 하기를 포함하는, 정맥내 투여를 위한 수용액의 형태의 약제학적 조성물:
실시형태 1에 정의된 바와 같은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질; 및
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
실시형태 24: 하기를 포함하는, 정맥내 투여를 위한 수용액의 형태의 약제학적 조성물:
실시형태 1에 정의된 바와 같은 0.5 내지 50 mg의 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질; 및
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
하기의 비-제한적인 실시예는 내용을 설명하는 것이다.
제형의 예:
하기의 내용은 정맥내 투여를 위한 본 발명의 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질을 포함하는 약제학적 조성물의 예이다.
본 발명의 α7 nAChR 작용물질 2.5 mg 25 mg
NaCl 18 mg 15 mg
pH 조절을 위한 0.01 N NaOH 또는 HCl q.s. q.s.
주사용 증류수 up to 2.0 ml 2.0 ml
생물학적 예:
전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 유용성은, 하기에 나타낸 것들을 포함하는 표준 테스트의 범위에서 확인될 수 있다.
1. 예비임상 테스트( Preclinical testing)(생체 내 약리학)
1.1 오렉신-결핍 모델( Orexin -deficiency model):
a) 동물
오렉신 펩티드 유전자의 녹아웃(knockout)을 가지는 수컷 트랜스제닉 마우스가 사용되었다. 오렉신-결핍 마우스는 이들의 활동기간 동안 단편화된 수면 및 졸음을 포함하는 분열된 수면 패턴(disrupted sleep pattern) 및 탈력발작 사건(cataplexy events)['행동의 정지(behavioral arrest)'로서 관찰됨]을 갖는 표현형을 발현한다.
b) 행동의 평가
상기 동물은, 마우스와 같은 야행성 설치류의 활동 단계인 라이트-오프 기간(lights-off period)의 첫 번째 시간 동안에 적외선 카메라를 통해 관찰되고, 비디오테이프에 녹화되었다. 이때에, 오렉신-결핍된 마우스는, 대부분 '행동의 정지'를 나타내었다. 이러한 사건의 수는 새로운 환경을 나타냄으로써 더욱이 증가될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 새로운 톱밥, 러닝 휠(running wheel), 대리석 및 터널은, 상기 테스트 환경에 배치되어 있다. '행동의 정지'의 수는 기록의 각각의 시간 동안에 실험자에 의해 계산된 오프라인(offline)이다. 행동의 정지는, 강력한 운동력이 있는 활성도 전 및 후에, 10 초 이상 지속되는, 그 다음 박스의 바깥쪽에 전체 무활동의 기간에 의해 정의된다(Scammell et al., 2009, Sleep 32(1): 111-116을 또한 참고하라). 몇몇 동물은, 전송기에 연결된 이식된 일시적인 두개골 EEG 전극(skull EEG electrodes)을 가진다. 상기 EEG는 추가적인 분석을 위해 수신기를 통해 기록되고, PC에 저장된다. EEG는 수면 행동 및 불면증 단계(vigilance stage)를 수량화하고 평가하기 위해 사용된다.
c) 프로토콜
교차-계획은 관찰될 상기 행동의 높은 인테르- 및 인트라-개인의 가변성으로 인하여 이용된다(A cross-over design is used because of the high inter- and intra-individual variability of the behaviors to be observed). 게다가, 테스트 환경에 대한 습관화를 피하기 위해, 상기 동물은 테스트 환경에서 주마다 한 번만 테스트되었다. 나머지 요일 동안에, 상기 동물은 이들의 홈케이지(homecage)에 있다.
각각의 실험 기간 동안에, 3 내지 4 마리의 마우스는 라이트-오프 전 3 시간 테스트 환경 내로 들어갔다(3-4 mice are put into the test environment 3 hours before lights-off). 첫 번째 실험 기간(week 1)은 베이스라인(처리 없음)을 얻기 위해 사용된다. 두 번째 및 세 번째 기간(weeks 2+3)은 처리[비히클 & 화합물, 교차 계획, 라이트-오프 전 5 분 투여(administration 5 minutes before lights-off)]를 위해 사용된다. 네 번째 및 마지막 실험 기간은 후-처리 베이스라인을 평가하기 위해 처리 없이 또 다시 사용된다.
d) 결과
도 1 은, 오렉신-결핍 마우스에서 발작성 수면증 환자의 에피소드(narcoleptic episodes)(행동의 정지)의 수에서, 라이트-오프 전에 직접적으로 경구 투여된, 3 mg/kg 화합물 B-4의 효과를 표현한 것이다. 화합물 B-4 는, ca. 25 %(Paired t-test: t14 = 2.48, p = 0.03; 도 1A+B)으로 전체 4 시간 관찰 기간 동안에 발작성 수면증 환자의 에피소드의 수를 감소시켰다. 상기 감소는 첫 번째 시간 동안에 보다 좋았다(ca. 47 %; t14 = 2.32, p = 0.04; 도 1C).
도 2 는, 오렉신-결핍 마우스에서 발작성 수면증 환자의 에피소드(narcoleptic episodes)(행동의 정지)의 수에서, 라이트-오프 전에 직접적으로 경구 투여된, 10 mg/kg 화합물 B-1의 효과를 표현한 것이다. 화합물 B-1은 ca. 66 %의 관찰 기간의 첫 번째 시간 동안에 발작성 수면증 환자의 에피소드의 수가 현저하게 감소되었다(p<0.05 Anova).
1.2 EEG 데이터
a) 동물
동물은, 전송기에 연결된 주입된 일시적인 두개골 EEG 전극(skull EEG electrodes)을 가진다. 동물은, 12:12 주-야 스케줄에서, 22±1℃의 일정한 온도에서 케이지 당 집단-거주(2-4)되었다. 상기 EEG는 추가적인 분석을 위해 수신기를 통해 기록되었고, PC에 저장되었다. EEG는, 수면 행동 및 불면증 시기를 평가하고 수량화하기 위해 사용된다.
b) 프로토콜
동물은, 연결된 기록 케이블을 가지는 기록 케이지에서 적응의 1 일 기간이 제공되었다. 실험의 1st day에, EEG 기록은, 비히클 투여 후 15 min, 11 A.M.에서 시작하는 22-시간 기간 동안에 연속적으로 만들어졌다. 실험의 두 번째 day에, EEG 기록은 약물 투여 후 15 분이지만, 동일한 방식으로 수행되었다. 이러한 방식에서, 각각의 동물은 이들 자신의 대조군으로서의 역할을 한다. 10 마리의 동물은, 각각의 실험에서 동시에 기록되었다. 일주야 주기(nycthemeral cycle)의 자동의 평가[RAM 수면, 통상적인 수면, 각성(wakefulness) 및 "졸림(drowsiness)"으로 불리는 깨어있는 비-불면증 상태(awake non-vigilant state)]는 기재된 바와 같이 수행되었다(Vigouret et al., 1978 Pharmacology 16 Suppl 1:156-73). 본 내용에서, "조용한 각성(quiet wake)" 및 "활발한 각성(active wake)"은, 각각 휴식하고 활동적인 상태에서의 의식이 있는 동물을 묘사하는 반면에, "REM" 및 "NREM"이 수면 상태를 나타낸다.
c) 결과
도 3은, 조용한 각성(quiet wake)(α 주파수(frequency), 9.5-12.5 Hz), 활발한 각성(active wake)(β 주파수, 12.5-30.5 Hz; 및 γ 주파수, > 30.5 Hz), REM 수면(θ 주파수, 4.5-9.5 Hz) 및 NREM 수면(δ 주파수, < 4.5 Hz)에서, 마우스(n=10)에서 (9:00)에 빛(lights) 후 6 h 경구적으로 투여된, 30 mg/kg 화합물 B-1의 효과를 나타낸 것이다. 나타낸 평가 기간은 3 시간이다. 화합물 B-1은, NREM 수면의 감소를 야기하고, 조용한 각성에서 소비되는 시간이 증가한다. 도 3의 수치상의 평가는 표 1에 제공되어 있다.
[표 1]
Figure 112015078565012-pct00014
1.3 텔레메틸 히스타민( telemethyl histamine)
히스타민(HA)는, 조면유두체 핵 뉴런(tuberomammillary nucleus neurons)에 의해 뇌 상에서 모두 방출된다. 증거는, 히스타민 감작성 뉴런(histaminergic neurons)이 각성 조절에서 주요한 역할을 가짐을 나타낸다. HA는 뇌를 포함하는 몇몇의 조직에서, 텔레-메틸히스타민(tele-methylhistamine, tMHA)으로 히스타민-N-메틸전이효소(histamine-N-methyltransferase)에 의해 대사작용된다.
a) 프로토콜
마우스(n=8)는, 라이트-온 기간(lights-on period)의 첫 번째 시간 동안에 처리되었고, 30 min 후에 희생되었다. 뇌 조직이 수집되었고, t-MHA 레벨을 측정하기 위해, LC-MS 분석(Croyal et al. Analytical Biochemistry, 2011, 409:28-36)을 받았다.
b) 결과
도 4는, 뇌 tMHA 레벨에서 투여 후 30 분, 마우스에 경구적으로 투여된, 화합물 B1 및 A-1의 상이한 투여량의 효과를 나타낸 것이다. tMHA 레벨은, 테스트된 모든 투여량에서 화합물 B-1에 대해 상당히 높았다. 화합물 A-1에 대해, 중요한 증가는 10 mg/kg 투여량에 대해 나타낸다.
1.4 비인간 영장류에서 마취의 탈출을 위한 징후(Signs)
치료학적으로 관련된 투여량에서 본 발명의 α7 nAChR의 투여 후에 전신 마취로부터의 탈출에 대한 명백한 징후는, 그렇지 않으면 이러한 내용과 관련되지 않은 양전자 단층촬영(PET) 실험에서 나타내었다. 상기 실험은, 비-인간 연장류(NHP) 뇌에서 α7 nAChR에서 실행되었다. 상기 실험은 케타민/세보플루렌으로 마취된 비-인간 영장류에서 화합물 A-1의 효과에서의 관련된 데이터를 나타낸 것이다.
a) 방법:
동물(시노몰구스 원숭이, 수컷, 5.8 kg)은, PET 실험의 전체 기간, 즉 대략 7.5 시간 동안 마취되었다. 이러한 실험의 성질로 인하여, 이는 마취가 유지되는 것은 중요하다.
전신 마취는, 케타민 히드로클로라이드(ketamine hydrochloride)[10 mg/kg, 케타미놀(Ketaminol), Intervet AB]에 의해 유도되었다. 상기 동물은 관이 삽입되었고, 전신 마취는 세보플루렌(1.5-8%, Abbott Scandinavia AB)의 흡입의 투여에 의해 유지되었다. 체온은 Bair Hugger Model 505 (Arizant Healthcare Inc., Eden Prairie, MN, USA)에 의해 유지되었다. ECG, 맥박, 혈압, 호흡수, 산소 포화 및 주기적인 CO2 레벨(tidal CO2 level)은, 실험 동안에 지속적으로 모니터되었다. 동물의 환기(호흡 빈도 및 양)은, 전신 마취 동안에 기계에 의해 조절되었다.
상기 동물은 두 가지의 연이은 PET 스캔을 받았다. 상기 PET 리간드(PET ligand)는 약동학적 효과(즉, 0.16 및 0.25 μg의 전체 투여량)을 가지기 위한 매우 낮은 투여량으로 i.v. 투여된다. 상기 두 번째 PET 스캔의 시작 전에, 10 mg/kg의 화합물 A-1은 경구 위관 튜브(oral gavage tube)를 사용하여 상기 동물에 투여되었다.
b) 관찰:
PET 스캔 동안에 및 PET 리간드의 투여 전/동안/후에 어떠한 주목할 만한 관찰이 관찰되지 않았다. 첫 번째 스캔의 완료에 의해, 마취는 연속적으로, 2.6 내지 2.9 % 세보플루렌의 투여에 의해 약 3 시간 동안 유지되었다.
화합물 A-1의 투여 후 15 분에, 놀랍게도, 얕은 호흡(shallow breathing)이 NHP에서 관찰되었고, 이는, 상기 동물이 조절된 호흡을 받아들이지 않지만, 잠재적으로 불규칙적인 패턴에서 자발적으로 호흡을 하기 위해 노력함을 나타낸다. 호흡 행동(breathing behavior)에서의 이러한 변화는 전신 마취로부터의 탈출을 위한 명확한 징후이다.
이는 마취를 유지하는데 있어서 중요한 것과 같이, 세보플루렌의 투여량은, 1.7-배(2.9 % 내지 5 %) 즉시 증가되었다. 상기 호흡 행동은, 얕은 호흡, 즉 마취-유사 호흡 행동 없이, 기계-조절된 호흡으로 직접적으로 복귀된다(The breathing behavior reverted directly to machine-controlled breathing with no shallow breathing, i.e. an anesthesia-like breathing behaviour).
몇 분 후에 혈압에서 감소가 관찰되었다. 저혈압은, 인간에서 세보플루란과 함께 알려진 부작용이다. 따라서, 세보플루란의 투여량은 감소되었다(5 %에서 3.7 %까지). 바이탈(vitals)에서 이러한 변화를 곧 자발적으로 복귀되고, 어떠한 추가적인 조정(intervention)이 필요하지 않다. 실험의 나머지 동안에(약 2 시간), 마취는 연속적으로 유지되었지만, 세보플루렌의 더 높은 투여량(3.0 내지 3.7 %)은, 실험의 첫 번째 반감기 동안보다 더 필수적이었다.
c) 결론:
목숨이 있는 동안의 관찰(In-life observations)은, 화합물 A-1이 전신 마취로부터의 탈출을 일으킬 수도 있음을 나타내는, 화합물 A-1의 투여 후에 곧 마취로부터의 동물의 각성을 나타내었다.
2. 임상의 테스트:
본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 임상 테스트는, 예를 들어 하기의 연구 계획에서 실행될 수도 있다. 숙련된 의사는 환자 행동 및 능력의 다수의 측면을 볼 수도 있다. 그는, 이러한 연구가 가이드라인으로서 고려되고, 상기 연구의 특정한 측면이 예를 들어, 상황 및 환경에 따라 변경되거나 재정의될 수도 있음을 인식할 것이다.
전신 마취를 필요로 하는 전기적 수술 환자(Elective surgery patient)(예를 들어, 전체적인 정맥 마취, 및/또는 흡입 마취의 용도)는, i.v. 본 발명의 α7 nAChR 작용물질로 투여된다.
상이한 측면은, 합병증의 발생 정도 및/또는 마취로부터의 탈출[예를 들어, 상기 대상이 (ⅰ) 의식이 있고, (ⅱ) 단순한 질문에 대답할 수 있고, (ⅲ) 수의 운동을 할 수 있고, (ⅳ) 적절한 환기(ventilation)를 유지하고, 및 (ⅴ) 그의 기도를 보호할 수 있는 경우]을 위한 시간과 같은 본 발명의 α7 nAChR 작용물질의 투여 후에 분석될 수도 있다. 합병증의 예는, 예를 들어, 후두경련, 혈류역학 불안정, 마취-관련된 섬망, 불안(agitation)(특히 어린이에서), 구토, 흡인선 폐렴 및 수술후 인지 장애(POCD)를 포함한다.
상기 환자는 플라세보(placebo) 및/또는 치료의 기준에 대해 테스트되었고, 상기 결과는 비교되고 분석되었다.
도면의 설명:
도 1 : 행동의 정지(Behavioral arrest), 화합물 B-4
도 2 : 행동의 정지, 화합물 B-1
도 3 : EGG 측정, 화합물 B-1
도 4 : 텔레메틸 히스타민 측정, 화합물 B-1 및 A-1
몇몇 실시형태에서, 무의식 대상의 정신적인 인식 작용 또는 의식의 양을 증가시키기 위한 방법이 본원에 제공되고, 상기 대상은, 본 발명의 α7 nAChR 작용물질을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 마취에 의해 의식을 잃었다.
본 발명은, 전신 마취제로 처리된 대상에서 전신 마취로부터의 탈출의 촉진화에서 α7 nAChR 작용물질을 사용하기 위한 본 발명의 α7 nAChR 작용물질 및 사용설명서를 포함하는 키트를 또한 제공한다.

Claims (15)

  1. 전신 마취제로 처리된 대상에 대한, 의식, 질문에 답하기 위한 능력, 이동성 및 적절한 환기를 유지하기 위한 능력(ability to maintain adequate ventilation) 중 하나 또는 그 이상을 회복하는데 있어서 사용하기 위한, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질 및 하나 이상의 약제학적 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 전신 마취제는, 유도 기간(the induction period) 동안 케타민 및 유지 기간 동안(for the maintenance period) 세보프루렌의 조합이고,
    상기 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질은, 유리 염기 형태(free base form) 또는 산 부가염 형태(acid addition salt form)의 (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르, (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, 또는 (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 중 하나인 것인, 약제학적 조성물.
  2. 전신 마취제로 처리된 대상에 대한, 의식, 질문에 답하기 위한 능력, 이동성 및 적절한 환기를 유지하기 위한 능력 중 하나 또는 그 이상을 회복하는데 있어서 사용하기 위한, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질 및 하나 이상의 약제학적 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르, (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, 또는 (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 중의 하나인 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 전신 마취제는, 정맥 마취제(intravenous anesthetic), 흡입 마취제(inhalation anesthetic), 또는 정맥 마취제 및 흡입 마취제의 조합으로부터 선택된 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 대상은 수술전후 환자인 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 작용물질은, 정맥내 투여에 의해 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 작용물질은, 상기 대상이 전신 마취제로 더 이상 처리되지 않는 경우에 정맥내 투여에 의해 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 투여는 10 내지 60 분 내의 지속적인 정맥내 주입인 것인, 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 작용물질의 일일 투여량은 1 내지 200 mg인 것인, 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 투여는 10 내지 60 분 내의 1 내지 200 mg의 작용물질의 지속적인 정맥내 주입인 것인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 작용물질은, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄인 것인, 약제학적 조성물.
  11. 전신 마취제로 처리된 대상에 대하여, 의식, 질문에 답하기 위한 능력, 이동성 및 적절한 환기를 유지하기 위한 능력 중 하나 또는 그 이상을 회복하는데 사용하기 위한, 정맥내 사용을 위한 수용액 형태의 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물은, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르, (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, 또는 (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 중 하나인 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제;를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
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