TW201440766A - 阿法７菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途 - Google Patents

阿法７菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201440766A
TW201440766A TW103101309A TW103101309A TW201440766A TW 201440766 A TW201440766 A TW 201440766A TW 103101309 A TW103101309 A TW 103101309A TW 103101309 A TW103101309 A TW 103101309A TW 201440766 A TW201440766 A TW 201440766A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
azabicyclo
oct
methyl
yloxy
alpha
Prior art date
Application number
TW103101309A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI633886B (zh
Inventor
Markus Fendt
Dominik Feuerbach
Sjoerd Jehannes Finnema
Christer Halldin
Donald Johns
Cristina Lopez-Lopez
Kevin Hall Mcallister
Judit Sovago
Markus Weiss
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW201440766A publication Critical patent/TW201440766A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI633886B publication Critical patent/TWI633886B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於某些阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑用於促進自全身麻醉中甦醒之用途。

Description

阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途
本發明係關於阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體(α7 nAChR)促效劑之醫學用途。
在外科手術之前(圍手術期)，將患者置於麻醉下；在外科手術期間維持該麻醉。存在兩種一般類型之麻醉：全身麻醉及局部麻醉。全身麻醉通常在相對大的複雜手術期間進行。僅在美國，每天接近60000名患者因手術而接受全身麻醉(Brown EL等人，New England Journal of Medicine,2010,363,2638-2650)。
全身麻醉可視為由全身麻醉劑引起之可逆性意識喪失。全身麻醉之特徵為三個時期：誘導期、維持期及甦醒期。在誘導期，個體喪失意識。在維持期期間維持該意識喪失。在甦醒期，個體恢復意識。當個體(i)有意識，(ii)能夠回答簡單問題，(iii)能夠進行自主運動，(iv)維持充分換氣，及(v)能夠保護其氣管時，即完全自麻醉中甦醒。
全身麻醉之誘導/維持為主動過程，其中意識喪失係藉由用全身麻醉劑處理患者而引起/維持。相比之下，自全身麻醉中甦醒為被動過程，由此通常在手術結束時僅停止使用一般麻醉劑。
儘管麻醉學中所使用之許多其他藥物之作用當不再需要時在藥理學上逆轉；例如肌肉鬆弛劑(例如逆轉羅庫溴銨(rocuronium)作用之舒格麻坦(sugammadex))及類鴉片(例如作為逆轉劑之納洛酮(naloxone))；但對於由全身麻醉劑誘導之意識喪失並非如此。
被動甦醒之此當前臨床實踐可為危險的，因為患者可能易發生潛在嚴重併發症，例如喉痙攣、呼吸抑制、血液動力學不穩定、麻醉相關譫妄及術後認知功能障礙(POCD)。
另外，醫院在照顧手術室/特護病房中處於全身麻醉之患者方面耗費大量時間及勞力。
自全身麻醉中甦醒之時間可能不可預期，此係因為其視與患者相關之許多因素、所給麻醉劑之類型及手術時長而定。
視情況而定，此自全身麻醉中被動甦醒可花費數小時。自麻醉中緩慢甦醒之原因可包括劑量過度；所給麻醉劑之持續時間及類型；及由其他藥物引起之作用增強。
劑量過度可由例如藥物代謝延遲(諸如在腎或肝衰竭中)及/或對特定藥劑之敏感度增加而引起。
所給麻醉劑之持續時間及類型：對於吸入性麻醉劑，甦醒速度與肺泡換氣直接相關。因此，換氣不足為甦醒延遲之常見原因。對於靜脈內麻醉劑，立即恢復主要視自血液及大腦重新分佈至肌肉及脂肪中而定。由於異丙酚(propofol)係由肝及可能亦在其他肝外部位快速代謝，故給與異丙酚用於誘導及/或維持之患者比接受其他藥劑之患者更快恢復。消除半衰期相對快速(10至70分鐘)，且其不會積聚。
然而，對於硫噴妥鈉(thiopentone)，在初始藥物作用藉由在5至15分鐘內重新分佈而終止時，藉由在肝中以每小時15%之速率氧化代謝而消除。因此，其具有3.4至22小時之長消除半衰期且在24小時時多至30%之劑量可能保留於體內。當給與超過一次劑量時，積聚效應可因此變得明顯。對於大多數其他靜脈內麻醉藥，藥物作用之終止視代謝或排泄該藥物所需之時間(消除或代謝半衰期)而定，且在此種情況下，高齡或腎病或肝病可延長藥物作用。
由其他藥物引起之作用增強：先前攝取諸如苯并二氮呯或酒精 之術前鎮靜用藥可增強麻醉藥及止痛藥之中樞神經系統抑制作用，且可延遲自麻醉中甦醒。
出於此等原因，需要提供適用於促進自全身麻醉中甦醒之藥劑。
已發現某些α7 nAChR促效劑可用於促進自全身麻醉中甦醒。
因此，本發明之第一態樣係關於α7 nAChR促效劑用於促進自全身麻醉中甦醒之用途；其中該α7 nAChR促效劑為(i)式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-或-CH(CH3)-；或L1為-CH2-CH2-；L2為-CH2-；且L3為-CH2-CH2-；L4為選自以下之基團：
其中用星號標記之鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1為甲基；X1為-O-或-NH-；A2係選自
其中用星號標記之鍵連接至X1； A1為苯基、吲哚或1,3-二氫-吲哚-2-酮，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；或(ii)選自由以下組成之群的化合物：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲 醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋(methano)-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基(ylidene)]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚； 5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
本發明之另一態樣係關於一種促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒之方法，其包含向該個體投與有效量之本發明之α7 nAChR促效劑。
本發明之另一態樣係關於本發明之α7 nAChR促效劑之用途，其係用於製備用以促進自全身麻醉中甦醒之藥物。
本發明之另一態樣係關於一種包含本發明之α7 nAChR促效劑之醫藥組合物，其係用於靜脈內投與。
本發明之α7 nAChR促效劑：
如本文所用之「α7 nAChR促效劑」為在活體內及活體外結合至包含α7 nAChR次單元之受體且活化該受體之化合物。活化可藉由WO2001/85727中所揭示之方法來量測，亦即，使用穩定表現α7 nAChR之大鼠垂體細胞株對同價同作用α7 nAChR進行功能性親和力分析。使用與地棘蛙素(epibatidine)相比在刺激受體時之鈣流入作為讀出結果。根據本發明之「本發明α7 nAChR促效劑」通常以至少1μM之EC50值誘導由地棘蛙素引發之最大流入之至少50%的鈣流入。
在一個實施例中，由於預期本發明之α7 nAChR促效劑與非選擇 性促效劑相比對所治療之個體產生較少副作用，故選擇此種促效劑用於包含菸鹼性乙醯膽鹼受體阿法7次單元之受體。與任何其他菸鹼性乙醯膽鹼受體相比，經選擇用於包含菸鹼性乙醯膽鹼受體阿法7次單元之受體的促效劑對此種受體具有程度高得多的功能性親和力，例如在EC50值方面至少10倍親和力差異，較佳至少20倍，更佳至少50倍。為評估本發明之α7 nAChR促效劑對其他菸鹼性乙醯膽鹼受體之親和力，可使用WO2001/85727中所揭示之方法，亦即，為評估對人類神經元α4β2 nAChR之親和力，使用穩定表現人類α4β2亞型之人胚腎細胞株進行類似功能性分析，且為評估本發明化合物對菸鹼性乙醯膽鹼受體之「神經節亞型」及「肌肉型」之活性，使用穩定表現人類「神經節亞型」之人胚腎細胞株或內源性地表現人類「肌肉型」菸鹼性乙醯膽鹼受體之細胞株進行類似功能性分析。
在過去15年中，大量努力已集中於開發選擇性α7 nAChR促效劑，從而發現展現該選擇性活性之許多不同化學型。此等努力概述於Horenstein等人之綜述中(Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511)，其描述不少於9個不同α7 nAChR促效劑家族，在其大多數中已發現選擇性促效劑。該綜述之圖1中所揭示之所有化合物以引用之方式併入本文中。實際上，具有α7 nAChR促效劑作用模式之若干候選藥物進入臨床前測試或甚至臨床測試(關於綜述：Broad等人，Drugs of the Future,2007,32(2),161-170；Romanelli等人，Expert Opin Ther Patents,2007,17(11),1365-1377)。該等化合物之實例-亦屬於多種化學型-為MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107及TC-5619。其他α7 nAChR促效劑及其作為藥物之用途獲知於例如WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476及WO2007/068475。
「本發明之α7 nAChR促效劑」為 (i)式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-或-CH(CH3)-；或L1為-CH2-CH2-；L2為-CH2-；且L3為-CH2-CH2-；L4為選自以下之基團：
其中用星號標記之鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1為甲基；X1為-O-或-NH-；A2係選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1為苯基、吲哚或1,3-二氫-吲哚-2-酮，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；或(ii)選自由以下組成之群的化合物：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷； 4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻 吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚； 呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
除非另外指示，否則本發明中所用之表述具有以下含義：「烷基」表示直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基較佳表示直鏈或分支鏈C1-4烷基，尤其較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。
「鹵烷基」之烷基部分應具有與上述「烷基」定義中所述相同之含義，尤其關於線性及優選大小。
經取代「一次或一次以上」之取代基(例如，如針對A1所定義)較佳經一至三個取代基取代。
鹵素一般為氟、氯、溴或碘；較佳為氟、氯或溴。鹵烷基較佳具有1至4個碳原子之鏈長且為例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基；較佳為-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、-CF2CH3或-CH2CF3。
在本發明之上下文中，如「五至十員單環或稠合多環芳族環系統」之A1或A3之定義包涵C6或C10芳族。
本發明之α7 nAChR促效劑之酸加成鹽形式較佳為醫藥學上可接受之鹽形式。該等鹽在本領域中為已知的(例如S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sd.,1977,66：1-19；及「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use」,Stahl,RH.,Wermuth,C.G.編；Wiley-VCH and VHCA：Zurich,2002)。「醫藥學上可接受之鹽形式」欲意謂無毒、生物學上可耐或其他方面合乎生物學需要之鹽形式。
由於式(I)化合物中可存在不對稱碳原子，故除非另外規定，否 則該等化合物可以光學活性形式或以光學異構體之混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非對映異構體混合物之形式存在。除非另外規定，否則所有光學異構體及其混合物(包括外消旋混合物)為本發明之一部分。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-；L4為L4b；A2係選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1為苯基，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P1之化合物，其中群P1為由以下組成之群：A-1：(S)-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-胺基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙酯；B-1：(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；B-2：(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷； B-3：(R)-3-[6-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；B-4：(2S,3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；C-1：(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；C-2：5-{2-[(4S,5R)-(1-氮雜-雙環[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；C-3：(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；C-4：5-{6-[(4S,5R)-(1-氮雜-雙環[3.3.1]壬-4-基)氧基]-噠嗪-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；及C-5：(1-氮雜-雙環[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P2之化合物，其中群P2為由以下組成之群：D-1：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷，其具有下式 D-1a：(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；D-1b：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷； D-1c：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；D-1d：4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；D-2：N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-2a：N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-2b：N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-3：N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-3a：N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-3b：N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-4：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；D-4a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；D-5：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；D-5a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；D-5b：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；D-5c：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；D-5d：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡 啶基)噻吩-2-甲醯胺；D-5e：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；D-6：7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；D-7：3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；D-8：N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺，其具有下式 D-8a：N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；D-8b：N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；D-9：(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；D-10a：5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10b：5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10c：5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10d：5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10e：4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚； D-10f：5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；D-11：(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；D-12：1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及D-13：5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物A-1。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為選自由化合物B-1、B-2、B-3及B-4組成之群的化合物；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物B-1。在另一實施例中，本發明之α7-nAChR促效劑為呈反丁烯二酸鹽形式之化合物B-1。在另一實施例中，本發明之α7-nAChR促效劑為化合物B-1之單反丁烯二酸鹽。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物B-4。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為選自由化合物C-1、C-2、C-3、C-4及C-5組成之群的化合物；其中該化合物各呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物C-3。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物C-4。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或 呈酸加成鹽形式之化合物C-5。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為選自由化合物D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-4、D-4a及D-9組成之群的化合物；其中該化合物各呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為選自群P3之化合物；群P3為由以下化合物組成之群：A-1、B-1、B-2、B-3、B-4、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-4、D-4a及D-9；其中該化合物各呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
式(I)化合物(例如化合物A-1、B-1至B-4及C-1至C-5)及其製造已知於WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476及WO2007/068475，或可類似於該等參考文獻製備。
化合物D-1及D-1a可根據WO2008/058096製備。
化合物D-2、D-2a、D-2b、D-3、D-3a及D-3b可根據WO2004/029050及/或WO2010/043515製備。
化合物D-4及D-4a可根據WO2004/076449及/或WO2009/018505製備。
化合物D-5、D-5a至D-5e可根據WO2004/076449及/或WO2010/085724及/或WO2010/056622製備。
化合物D-6(伐尼克蘭(varenicline))描述於O'Donnell等人，J Med Chem,2010,53,1222-1237中。
化合物D-7(GTS-21)描述於Haydar等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152中。
化合物D-8、D-8a及D-8b描述於WO2007/133155及/或WO2009/066107中。
化合物D-9描述於WO2003/055878中。
化合物D-10a至D-10f描述於WO2007/137030中。
化合物D-11(AZD-0328)描述於Haydar等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152中。
化合物D-12(SSR-190771)描述於Horenstein等人，Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511中。
化合物D-13(ABT-107)可根據WO2006/065233及/或WO2007/018738製備。
促進自全身麻醉中甦醒：
全身麻醉可視為藉由用全身麻醉劑處理患者而主動誘導及維持之可逆性意識喪失。
全身麻醉劑當投與個體時引起全身麻醉。全身麻醉劑包括靜脈內麻醉劑及吸入性麻醉劑(氣體麻醉劑)。
靜脈內麻醉劑一旦注射，即快速到達大腦且引起意識喪失。靜脈內麻醉劑分為短效及長效麻醉劑。廣泛使用之靜脈內麻醉劑為異丙酚；依託咪酯(etomidate)；巴比妥酸鹽(barbiturate)(例如美索比妥(methohexital)、硫戊比妥(thiamylal)及戊硫代巴比妥(thiopental))；苯并二氮呯(例如咪達唑侖(midazolam))；及氯胺酮(ketamine)。異丙酚為用於誘導及維持全身麻醉之最常使用之靜脈內麻醉劑之一。
吸入性麻醉劑一般為揮發性的且具有由肺吸收及排出之優點。該等麻醉劑通常使用麻醉機傳遞。此種機器允許使用者(i)混合吸入性麻醉劑、氧氣及環境空氣；(ii)將該混合物投與患者，及(iii)監測患者及機器參數。液體吸入性麻醉劑在該機器中汽化。廣泛使用之吸入性麻醉劑為例如通常與氧化亞氮、氟烷(halothane)及氙氣組合之鹵化醚(例如地氟醚(desflurane)、異氟醚(isoflurane)、七氟醚(sevoflurane)、安氟醚(enflurane)及/或加氧甲乙醚(methoxyflurane))。吸入性麻醉劑具有通常促使誘導全身麻醉及自全身麻醉中甦醒之常見特徵。然而， 吸入性麻醉劑具有呼吸道及心血管副作用且可引起咳嗽及喉痙攣。
儘管有可能僅由靜脈內麻醉劑或吸入性麻醉劑誘導及維持全身麻醉，但最常見的是組合使用靜脈內麻醉劑及吸入性麻醉劑。通常，投與靜脈內麻醉劑以誘導全身麻醉且投與吸入性麻醉劑用於維持。
如本文所用之術語「全身麻醉劑」係指引起個體全身麻醉之藥劑，對該個體施用促進自全身麻醉中甦醒之方法。該全身麻醉劑可為單一全身麻醉劑或複數種不同全身麻醉劑，例如兩種全身麻醉劑。在複數種不同全身麻醉劑之情況下，不同全身麻醉劑可在不同全身麻醉期使用，例如一種全身麻醉劑用於誘導期及另一種全身麻醉劑用於維持期。
在一個實施例中，本發明係關於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒。
在一個實施例中，全身麻醉劑係選自靜脈內麻醉劑及吸入性麻醉劑或其組合。
在一個實施例中，全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合之鹵化醚；或其組合。
在一個實施例中，全身麻醉劑為用於誘導期之氯胺酮與用於維持期之七氟醚的組合。
在全身麻醉中，通常使用其他藥物。一個實例為肌肉鬆弛劑，例如羅庫溴銨，其藉由麻痹骨胳肌而有助於插管及/或手術。另一實例為類鴉片，其用作止痛劑。類鴉片可用於減輕在手術之前、期間或之後患者之疼痛。在全身麻醉期間頻繁使用以下類鴉片：阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)及舒芬太尼(sufentanil)。
在全身麻醉期間，不可能喚醒個體，該個體為無意識且無反應 的。此外，個體通常處於呼吸暫停狀態且個體之換氣受機械控制(通常藉由插管)。處於全身麻醉之個體必須經受連續生理監測以確保安全。典型監測參數為心電描記(ECG)、心跳速率、血壓、吸氣及呼氣、血液之氧飽和度(脈動式測氧法)及溫度。
「自全身麻醉中甦醒」在停止以引起全身麻醉之劑量投與全身麻醉劑之後發生。自全身麻醉中甦醒之特徵為個體意識恢復、回答簡單問題之能力恢復、活動性恢復及維持充分換氣/保護氣管之能力恢復。覺醒之第一跡象通常為個體自呼吸暫停狀態或機器控制之呼吸轉變為不均勻呼吸，隨後轉變為均勻呼吸。自全身麻醉中甦醒可與例如麻醉引起之譫妄及/或POCD之併發症相關聯。兩種併發症可在自麻醉中甦醒之後持續。
「麻醉引起之譫妄」可為甦醒期譫妄或活動減退之甦醒期譫妄，其描述於Radtke等人(Minerva Anestiol 2010,76(6),394-403)中。譫妄為意識障礙以及精神分裂之認知或感知變化，其可包括幻覺、精神運動性躁動及妄想，且可包括不安定、語無倫次、易怒、尖叫及非自主活動以及好戰行為及迷向。譫妄可使用Ryker鎮靜躁動量表(Lepouse等人，J Anesthesia,2006,96,747-753)進行定量，且包括眼神接觸、有目的行動、環境認知、不安定及語無倫次及其類似方面之評估。甦醒期譫妄亦可稱作甦醒期躁動，其為術後早期在兒童及成人中出現之現象。在兒童中，甦醒期譫妄定義為意識分裂狀態，在該狀態下兒童為無法安慰的、急躁的、強硬的或不合作的，通常有破壞性、哭泣、呻吟或語無倫次。儘管一般自我限制(5至15分鐘)，但甦醒期譫妄可為嚴重的且可對兒童及尤其手術部位造成身體傷害。
麻醉引起之譫妄的跡象及症狀包括興奮及精神萎靡後繼之以興奮及迷向之交替週期。亦可出現不當行為，諸如尖叫及踢打及使用不敬言語。又，患者可不對指令作出適當反應。麻醉引起之譫妄具有對 患者及/或醫務人員造成損傷之風險。
甦醒期譫妄可在例如地氟醚及七氟醚之大多數吸入性藥劑及例如咪達唑侖、瑞芬太尼及異丙酚之靜脈內藥劑之後出現。
甦醒期譫妄之生理原因包括年齡、低血氧症、高碳酸血症、低鈉血症、低血糖症、顱內損傷、敗血症、戒酒、氣管阻塞、胃擴張、膀胱充盈、疼痛、低溫症、感覺超負荷、感覺剝奪及電解質紊亂。甦醒期譫妄之藥理學原因包括快速甦醒、氯胺酮、氟哌利多(droperidol)、苯并二氮呯、甲氧氯普胺(metoclopramide)、阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、揮發性麻醉劑、中樞抗膽鹼激導症候群、精神安定劑、地高辛(digoxin)、β阻斷劑、類固醇、抗驚厥劑及口服降血糖藥。
甦醒期譫妄之風險因素為已知的，例如年齡(例如2-5歲為最脆弱的)、根本醫學病狀、藥物治療、CNS病症、電解質紊亂、性情、手術類型及麻醉類型。
術後認知功能障礙(POCD)涉及認知功能減退，通常在術後持續數週或數月。在術後第一週內，30%至50%之患者患有POCD，不因年齡而有差異。在術後3個月時，約10%至15%之患者患有POCD，但此時POCD基本上限於老年人(G Crosby及DJ Culley,Anesthesia and Analgesia,2011,112(5),999-1001)。POCD在心臟手術之後為常見的；在大型非心臟手術之後亦存在-儘管發病率較低(LS Rasmussen,Best practice & research in clinical anaesthesiology,2006,20(2),315-330)。患有POCD之患者在術後第一年中死亡之風險增加。尤其隨著更多老年患者能夠經歷成功的小手術及大手術，故對POCD之關注增加。
如本文所用之術語「個體」係指人類，尤其係指患者，例如圍手術期患者。
在一個實施例中，個體為處於全身麻醉之圍手術期患者。
如本文所用之術語「促進自全身麻醉中甦醒」係指提高自全身麻醉中甦醒之速度及/或品質。
如本文所用之術語「有效量」通常係指本發明之α7 nAChR促效劑當投與個體時足以促進自全身麻醉中甦醒之量，亦即，足以可量測地促進個體自全身麻醉誘導之無意識中甦醒；例如，與不存在本發明之α7 nAChR促效劑之情況相比可量測地縮短恢愎意識之時間；及/或減少麻醉引起之譫妄，及/或縮短直至個體能夠回答簡單問題之時間段。
有效量將視例如麻醉之強度、持續時間及類型；個體之醫學病狀；手術之性質及/或持續時間以及個體之年齡及/或身體狀況而變化。
有效量可由以下進一步偵測：生理效應，例如自呼吸暫停狀態轉變為不均勻呼吸或轉變為均勻呼吸；翻正時間(例如翻正反應)；自麻醉誘導之無意識中甦醒之時間；監測腦電波圖中之變化(例如當個體在EEG功率譜中自低頻率轉移至較高頻率時，後者為覺醒狀態中所見之主要模式)。用以量測該等效應之相關分析包括腦電波圖、觀測、光譜圖、動脈血中含氣量及血液動力學記錄、呼吸速率量測、平均動脈血壓及心跳速率。
促進自全身麻醉中甦醒之一個態樣為該促進應對患者具有最小不良影響。舉例而言，促進可擾亂許多患者之夜間睡眠。將高度關注於例如可用於促進自全身麻醉中甦醒，同時僅產生極小副作用或實質上不產生副作用之藥劑。促進老年人自全身麻醉中甦醒之另一高度關注將為對例如老年患者中可出現之POCD具有積極效果之藥劑。
促進自全身麻醉中甦醒之藥劑較佳縮短在全身麻醉誘導之無意識之後達到完全認知功能之時段，且實質上不會影響手術之有效性、 術後恢復期或個體之長期認知功能。
本發明之α7 nAChR促效劑通常在投與全身麻醉劑之後投與個體。
在一些實施例中，當投與本發明之α7 nAChR促效劑時，個體不再經全身麻醉劑處理。在該等實施例中之一些實施例中，在停止投與全身麻醉劑時立即向個體投與本發明之α7 nAChR促效劑，以使得一旦停止投與全身麻醉劑，即向個體投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在替代性實施例中，在停止用全身麻醉劑處理之前(例如在即將手術之前及/或在最後10%手術時)向個體投與本發明之α7 nAChR促效劑。在該等實施例中，全身麻醉劑之劑量可與本發明之α7 nAChR促效劑之增加劑量成相反關係而減少，以使得例如在本發明之α7 nAChR促效劑之劑量增加的同時減少全身麻醉劑之劑量。
在一些實施例中，使個體自全身麻醉中甦醒之方法另外包含向該個體投與至少一種其他治療劑與本發明之α7 nAChR促效劑，其中其他治療劑可選自由止痛劑、止痛藥及消炎劑組成之群。
此外，可將本發明之α7 nAChR促效劑投與在覺醒時罹患麻醉引起之譫妄之一或多個症狀的個體。此外，亦可將本發明之α7 nAChR促效劑投與無意或偶然用全身麻醉劑過度鎮靜之無意識個體。
投藥/給藥：
在一個實施例中，藉由靜脈內或動脈內投藥投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，藉由靜脈內投藥投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，當個體不再經全身麻醉劑處理時，藉由靜脈內投藥投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，緊接在停止投與全身麻醉劑之後或在即將停 止投與全身麻醉劑之前，藉由靜脈內投藥向個體投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，連續地，例如在個體恢復意識之整個時段中藉由靜脈內投藥投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，藉由連續靜脈內輸注投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，由輸注泵或由重力滴液進行連續靜脈內輸注。輸注泵允許精確控制流動速率及所傳遞之總量。然而，在流動速率之變化不會產生嚴重後果之情況下或若泵不可用，則通常簡單地藉由將袋置放於患者水平線上方且使用夾具調節速率而使滴液流動；此為所謂的「重力滴液」。
在一個實施例中，由快速輸注器進行連續靜脈內輸注。若患者需要高流動速率且靜脈內(IV)通路裝置具有足夠容納快速輸注器之大直徑時，可使用快速輸注器。此為置放於流體袋周圍以迫使流體進入患者之充氣臂帶或亦可加熱輸注之流體的類似電氣裝置。
在一個實施例中，藉由多次(例如兩次或兩次以上)連續靜脈內輸注投與本發明之α7 nAChR促效劑，該等連續靜脈內輸注係由不輸注本發明之α7 nAChR促效劑之時間隔開。
在一個實施例中，藉由間歇靜脈內輸注投與本發明之α7 nAChR促效劑。
當患者僅在某些時間需要藥物治療且不需要其他流體時，使用間歇輸注。間歇輸注可使用與靜脈內滴液(泵或重力滴液)相同之技術，但在已提供全部劑量之藥物之後，將管與IV通路裝置斷開。一些藥物亦藉由IV推送或大丸劑提供，意謂將注射器連接至IV通路裝置且直接注射藥物(若該藥物可能刺激靜脈或造成過快效應，則緩慢注射)。一旦藥物已注射至IV管之流體流中，必須有一些方式確保其自 管到達患者。通常，此係藉由使流體流正常流動且由此載運藥物進入血流中來實現；然而，在注射之後有時使用第二流體注射(「沖洗」)以更快速地推送藥物進入血流中。
在一個實施例中，藉由快速注射投與本發明之α7 nAChR促效劑。本發明之α7 nAChR促效劑可以快速注射方式在術後立即投與，隨後隨著時間推移依序(階段性地)注射，例如每小時，直至個體恢復意識。
對於上文所提及之促進方法，適當劑量將視例如所採用之化合物、主體及須促進甦醒之麻醉之性質及強度而變化。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「日劑量」係指在24小時內投與個體之本發明α7 nAChR促效劑之劑量。
舉例而言，在動物中，可使用每公斤體重1mg至100mg之本發明α7 nAChR促效劑之日劑量，例如每公斤體重1mg至50mg，例如約10mg/kg。在較大哺乳動物(例如人類)中，指定日劑量可在0.5mg至500mg之範圍內，例如1mg至200mg，例如10mg至100mg，例如約75mg之本發明α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，在5至60分鐘(例如10至60分鐘)內藉由連續靜脈內輸注投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，在10至30分鐘(例如10至20分鐘)內藉由連續靜脈內輸注投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，藉由連續靜脈內輸注投與本發明之α7 nAChR促效劑，持續至少5分鐘。
在一個實施例中，藉由連續靜脈內輸注投與本發明之α7 nAChR促效劑，持續最長60分鐘。
在一個實施例中，在10至60分鐘內藉由連續靜脈內輸注以1mg至200mg之劑量投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，在10至20分鐘內藉由連續靜脈內輸注以10mg至100mg之劑量投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，在10至60分鐘內藉由連續靜脈內輸注以約75mg之劑量投與本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，在10至20分鐘內藉由連續靜脈內輸注以約75mg之劑量投與本發明之α7 nAChR促效劑。
患者甚至在已甦醒之後仍可繼續接受本發明之α7 nAChR促效劑，此與面臨/處於POCD風險之個體尤其相關。在該等情況下，本發明之α7 nAChR促效劑可藉由靜脈內投藥而投與以促進自全身麻醉中甦醒，且在甦醒之後藉由相同或另一投藥途徑，例如藉由經口投藥而投與。
醫藥組合物：
本發明提供一種用於促進自全身麻醉中甦醒之醫藥組合物，其包含本發明之α7 nAChR促效劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
該等組合物可以習知方式製造。單位劑型可含有例如約0.5mg至約50mg，例如約2.5mg至約25mg之一或多種本發明α7 nAChR促效劑。
對於根據本發明使用，本發明之α7 nAChR促效劑可作為單一活性劑或與其他活性劑組合投與。
在一個實施例中，包含本發明之α7 nAChR促效劑之組合物的投藥係以單次或多次劑量進行。
在一個實施例中，以有效劑量靜脈內投與包含本發明之α7 nAChR促效劑之組合物。
活性成分之劑量視溫血動物之種類、體重、年齡及個體病狀以及個體藥物動力學資料而定。
醫藥組合物較佳呈水溶液形式，例如呈單位劑型。該等組合物較佳容納於安瓿或小瓶中。
本發明之醫藥組合物係根據用於無菌產品之標準製程製備，其包含混配、溶解、pH調節、混合、過濾、填充及抗微生物處理之步驟。
本發明提供一種用於靜脈內投藥之醫藥組合物，其包含本發明之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，該組合物呈水溶液形式。
在一個實施例中，該組合物包含0.5mg至50mg，例如2.5mg至25mg之本發明阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑。
在一個實施例中，該組合物包含呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷作為本發明之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑。
本發明提供一種用於靜脈內投藥之呈水溶液形式之醫藥組合物，其包含0.5mg至50mg呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明提供一種用於靜脈內投藥之呈水溶液形式之醫藥組合物，其包含0.5mg至50mg呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；及氯化鈉。
本發明提供一種用於靜脈內投藥之呈水溶液形式之醫藥組合物，其包含 0.5mg至50mg呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；氯化鈉；及pH調節劑。
在一個實施例中，pH調節劑為氫氧化鈉。
在一個實施例中，pH調節劑為鹽酸。
以下為本發明之其他實施例。
本發明之其他實施例：
實施例1-1：用於促進自全身麻醉中甦醒之本發明α7 nAChR促效劑；其中該α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P1之化合物。
實施例1-2. 根據實施例1-1之α7 nAChR促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒。
實施例1-3. 根據實施例1-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑係選自靜脈內麻醉劑及吸入性麻醉劑或其組合。
實施例1-4. 根據實施例1-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；鹵化醚，單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合；或其組合。
實施例1-5. 根據實施例1-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑為用於誘導期之氯胺酮與用於維持期之七氟醚的組合。
實施例1-6. 根據實施例1-2之α7 nAChR促效劑，其中該個體為圍手術期患者。
實施例1-7. 根據實施例1-2之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑係藉由靜脈內投藥而投與。
實施例1-8. 根據實施例1-2之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑係在該個體不再經該全身麻醉劑處理時藉由靜脈內投藥而投與。
實施例1-9. 根據實施例1-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例1-10. 根據實施例1-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至20分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例1-11. 根據實施例1-7之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之日劑量為1mg至200mg。
實施例1-12. 根據實施例1-7之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之日劑量為10mg至100mg。
實施例1-13. 根據實施例1-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注1mg至200mg該促效劑。
實施例1-14. 根據實施例1-1之α7 nAChR促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒；其中該全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；鹵化醚，單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合；或其組合；其中該個體為圍手術期患者；且其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例2-1：用於促進自全身麻醉中甦醒之本發明α7 nAChR促效劑；其中該α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P2之化合物。
實施例2-2. 根據實施例2-1之α7 nAChR促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒。
實施例2-3. 根據實施例2-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑係選自靜脈內麻醉劑及吸入性麻醉劑或其組合。
實施例2-4. 根據實施例2-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；鹵 化醚，單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合；或其組合。
實施例2-5. 根據實施例2-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑為用於誘導期之氯胺酮與用於維持期之七氟醚的組合。
實施例2-6. 根據實施例2-2之α7 nAChR促效劑，其中該個體為圍手術期患者。
實施例2-7. 根據實施例2-2之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑係藉由靜脈內投藥而投與。
實施例2-8. 根據實施例2-2之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑係在該個體不再經該全身麻醉劑處理時藉由靜脈內投藥而投與。
實施例2-9. 根據實施例2-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例2-10. 根據實施例2-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至20分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例2-11. 根據實施例2-7之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之日劑量為1mg至200mg。
實施例2-12. 根據實施例2-7之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之日劑量為10mg至100mg。
實施例2-13. 根據實施例2-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注1mg至200mg該促效劑。
實施例2-14. 根據實施例2-1之α7 nAChR促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒；其中該全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；鹵化醚，單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合；或其組合；其中該個體為圍手術期患者；且其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例3-1：用於促進自全身麻醉中甦醒之本發明α7 nAChR促效劑；其中該α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P3之化合物。
實施例3-2. 根據實施例3-1之α7 nAChR促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒。
實施例3-3. 根據實施例3-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑係選自靜脈內麻醉劑及吸入性麻醉劑或其組合。
實施例3-4. 根據實施例3-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；鹵化醚，單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合；或其組合。
實施例3-5. 根據實施例3-2之α7 nAChR促效劑，其中該全身麻醉劑為用於誘導期之氯胺酮與用於維持期之七氟醚的組合。
實施例3-6. 根據實施例3-2之α7 nAChR促效劑，其中該個體為圍手術期患者。
實施例3-7. 根據實施例3-2之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑係藉由靜脈內投藥而投與。
實施例3-8. 根據實施例3-2之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑係在該個體不再經該全身麻醉劑處理時藉由靜脈內投藥而投與。
實施例3-9. 根據實施例3-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例3-10. 根據實施例3-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至20分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例3-11. 根據實施例3-7之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之日劑量為1mg至200mg。
實施例3-12. 根據實施例3-7之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之日劑量為10mg至100mg。
實施例3-13. 根據實施例3-7之α7 nAChR促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注1mg至200mg該促效劑。
實施例3-14. 根據實施例3-1之α7 nAChR促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒；其中該全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；鹵化醚，單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合；或其組合；其中該個體為圍手術期患者；且其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
本發明之其他實施例：
實施例1：一種用於促進自全身麻醉中甦醒之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑；其中該阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑為(i)式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-或-CH(CH3)-；或L1為-CH2-CH2-；L2為-CH2-；且L3為-CH2-CH2-；L4為選自以下之基團：
其中用星號標記之鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1為甲基； X1為-O-或-NH-；A2係選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1為苯基、吲哚或1,3-二氫-吲哚-2-酮，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；或(ii)選自由以下組成之群的化合物：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲 醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺； (R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
實施例2：根據實施例1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒。
實施例3：根據實施例2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該全身麻醉劑係選自靜脈內麻醉劑及吸入性麻醉劑或其組合。
實施例4：根據實施例2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合之鹵化醚；或其組合。
實施例5：根據實施例2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該全身麻醉劑為用於誘導期之氯胺酮與用於維持期之七氟醚的組合。
實施例6：根據實施例2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該個體為圍手術期患者。
實施例7：根據實施例2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑係藉由靜脈內投藥而投與。
實施例8：根據實施例2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑係在該個體不再經該全身麻醉劑處理時藉由靜脈內投藥而投與。
實施例9：根據實施例7之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例10：根據實施例7之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該投藥為在10至20分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例11：根據實施例7之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑之日劑量為1mg至200mg。
實施例12：根據實施例7之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑之日劑量為10mg至100mg。
實施例13：根據實施例7之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注1mg至200mg該促效劑。
實施例14：根據實施例1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷。
實施例15：根據實施例1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒；其中該全身麻醉劑係選自異丙酚；依託咪酯；巴比妥酸鹽；苯并二氮呯；氯胺酮；單獨或與氧化亞氮、氟烷及氙氣組合之鹵化醚；或其組合； 其中該個體為圍手術期患者；且其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
實施例16：根據實施例15之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷。
實施例17：根據實施例16之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注1mg至200mg該促效劑。
實施例18：如實施例1中所定義之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途，其係用於促進自全身麻醉中甦醒。
實施例19：一種促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒之方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例1中所定義之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑。
實施例20：如實施例1中所定義之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途，其係用於製備用以促進自全身麻醉中甦醒之藥物。
實施例21：一種套組，其包含如實施例1中所定義之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑及使用該促效劑促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒之說明書。
實施例22：一種用於靜脈內投藥之醫藥組合物，其包含如實施例1中所定義之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例23：一種用於靜脈內投藥之呈水溶液形式之醫藥組合物，其包含如實施例1中所定義之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例24：一種用於靜脈內投藥之呈水溶液形式之醫藥組合 物，其包含0.5mg至50mg如實施例1中所定義之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
以下非限制性實例說明本發明。
調配物實例：
以下為用於靜脈內投藥之包含本發明之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之醫藥組合物的一個實例。
生物實例：
可在包括以下所指示之一系列標準測試中確認本發明之α7 nAChR促效劑促進自全身麻醉中甦醒之有用性。
1.臨床前測試(活體內藥理學) 1.1食慾激素受體缺乏(orexin-deficiency)模型： a)動物
使用食慾激素受體肽基因剔除之雄性轉殖基因小鼠。食慾激素受體缺乏之小鼠在其活動期表現具有猝倒事件(觀測為『行為停滯』)之表型及包括碎片式睡眠及嗜睡之破壞性睡眠模式。
b)行為評估
在作為如小鼠之夜間活動嚙齒動物之活動期的關燈時段之開頭數小時內，經由紅外攝影機觀測動物並錄影。此時，食慾激素受體缺乏之小鼠顯示最多『行為停滯』。此等事件之數目可藉由呈現新環境而進一步增加。為此目的，將新的鋸屑、轉輪、彈珠及隧道置放於測 試環境中。對於記錄之每一小時，由實驗者對『行為停滯』之數目進行離線計數。由下一個箱外之總不活動階段定義行為停滯，該階段持續超過10秒，之前及之後進行充沛的自主活動(亦參見Scammell等人，2009,Sleep 32(1)：111-116)。一些動物植入有連接至傳輸器之顳區顱骨EEG電極。經由接收器記錄EEG且儲存於PC上以供進一步分析。EEG用於評估及定量睡眠行為及警醒級別。
c)方案
由於觀測到行為之個體間及個體內高度可變性，故使用交叉設計。此外，為避免對測試環境適應，故在測試環境中每週僅對動物測試一次。在其餘天數內，動物在其收容籠中。
對於各實驗期，在關燈之前將3-4隻小鼠放入測試環境中3小時。第一實驗期(第1週)用於獲得基線(未處理)。第二及第三期(第2+3週)用於處理(媒劑及化合物，交叉設計，在關燈之前5分鐘投與)。第四及最後實驗期再次未處理以評估處理後基線。
d)結果
圖1A至1C描繪在關燈之前直接經口投與之3mg/kg化合物B-4對食慾激素受體缺乏之小鼠中發作性睡病事件(行為停滯)之數目的影響。化合物B-4使整個4小時觀測時段內之發作性睡病事件之數目減少約25%(配對t檢驗：t14=2.48，p=0.03；圖1A+B)。在第一小時內減少更為明顯(約47%；t14=2.32，p=0.04；圖1C)。
圖2描繪在關燈之前直接經口投與之10mg/kg化合物B-1對食慾激素受體缺乏之小鼠中發作性睡病事件(行為停滯)之數目的影響。化合物B-1使觀測期第一小時內之發作性睡病事件之數目顯著減少約66%(p<0.05 Anova)。
1.2 EEG資料 a)動物
動物植入有連接至傳輸器之顳區顱骨EEG電極。在22±1℃之恆定溫度下按12：12亮-暗時程將動物分組圈養(2-4隻)於每個籠中。經由接收器記錄EEG且儲存於PC上以供進一步分析。EEG用於評估及定量睡眠行為及警醒級別。
b)方案
給動物一天時間適應連接有記錄電纜之記錄籠。在實驗第一天，在投與媒劑之後15分鐘，在以11 A.M.開始之22小時時段內連續進行EEG記錄。在實驗第二天，以相同方式，但在投與藥物之後15分鐘進行EEG記錄。以此方式，各動物充當其自身之對照。在各實驗中同時記錄10隻動物。如所述(Vigouret等人，1978 Pharmacology 16增刊1：156-73)對晝夜週期(REM睡眠、典型睡眠、覺醒狀態及稱為「困倦」之覺醒非警醒狀態)進行自動評估。在本發明上下文中，「靜態覺醒」及「活動覺醒」分別描述處於休息狀態及活動狀態之有意識動物，而「REM」及「NREM」表示睡眠狀態。
c)結果
圖3描繪在開燈(9：00)之後6小時向小鼠(n=10)經口投與之30mg/kg化合物B-1對靜態覺醒(α頻率，9.5Hz至12.5Hz)、活動覺醒(β頻率，12.5Hz至30.5Hz；及γ頻率，>30.5Hz)、REM睡眠(θ頻率，4.5Hz至9.5Hz)及NREM睡眠(δ頻率，<4.5Hz)的影響。所示評估時段為3小時。化合物B-1使NREM睡眠減少且使靜態覺醒所耗時間增加。表1中提供圖3之數值評估。
1.3遠程甲基組織胺
組織胺(HA)在整個大腦中由結節乳頭核神經元釋放。證據指示組織胺激導性神經元在覺醒狀態控制中具有主要作用。HA在包括大腦之一些組織中由組織胺-N-甲基轉移酶代謝成遠程甲基組織胺(tMHA)。
a)方案
在開燈時段之第一小時內處理小鼠(n=8)且在30分鐘後處死。收集大腦組織且進行LC-MS分析(Croyal等人，Analytical Biochemistry,2011,409：28-36)以測定t-MHA含量。
b)結果
圖4描繪經口投與小鼠之不同劑量之化合物B1及A-1在投藥之後30分鐘對大腦tMHA含量的影響。對於化合物B-1，在所測試之所有劑量下tMHA含量均顯著升高。對於化合物A-1，在10mg/kg劑量下觀察到顯著升高。
1.4非人類靈長類動物中麻醉甦醒之跡象
在其他方面與本發明無關之正電子發射斷層攝影(PET)實驗中觀察在以治療相關劑量投與本發明之α7 nAChR促效劑之後自全身麻醉中甦醒之明顯跡象。在非人類靈長類動物(NHP)大腦中對α7 nAChR進行該實驗。該實驗得到化合物A-1在經氯胺酮/七氟醚麻醉之非人類靈長類動物中之作用的相關資料。
a)方法：
將動物(食蟹獼猴，雄性，5.8kg)麻醉，持續PET實驗之整個持續時間，亦即約7.5小時。由於此等實驗之性質，故維持麻醉為關鍵的。
藉由肌肉內(i.m.)注射鹽酸氯胺酮(10mg/kg，Ketaminol，Intervet AB)誘導全身麻醉。將動物插管且藉由吸入性投與七氟醚(1.5%-8%， Abbott Scandinavia AB)維持全身麻醉。由Bair Hugger 505型(Arizant Healthcare Inc.,Eden Prairie,MN,USA)維持體溫。在實驗期間連續監測ECG、脈衝、血壓、呼吸速率、氧飽和度及氣末CO2含量。在全身麻醉期間由機器控制動物之換氣(呼吸頻率及容量)。
動物經歷兩次連續PET掃描。以低至不具有藥力學作用之劑量(亦即總劑量為0.16μg及0.25μg)靜脈內投與PET配位體。在開始第二次PET掃描之前，使用經口飼管向動物投與10mg/kg化合物A-1。
b)觀測：
在投與PET配位體之前/期間/之後及在PET掃描期間並無不同尋常的觀測結果。至完成第一次掃描為止，已藉由投與2.6%-2.9%七氟醚成功維持麻醉約三小時。
投與化合物A-1之後15分鐘，在NHP中令人驚訝地觀測到淺呼吸，指示動物未接受受控呼吸，而嘗試以潛在不均勻模式自主呼吸。此呼吸行為變化為自全身麻醉中甦醒之明顯跡象。
由於維持麻醉為關鍵的，故使七氟醚之劑量立即增加1.7倍(自2.9%至5%)。呼吸行為直接恢復至機器控制之呼吸而無淺呼吸，亦即麻醉狀呼吸行為。
數分鐘之後觀測到血壓下降。低血壓為在人類中使用七氟醚之已知不良事件。因此，減少七氟醚之劑量(自5%至3.7%)。不久以後，重要器官中之此等變化自發恢復且不需要進一步干預。對於剩餘實驗(約兩小時)，成功維持麻醉，然而，七氟醚之劑量(3.0%至3.7%)有必要高於前半段實驗。
c)結論：
生命體中觀測結果指示在投與化合物A-1之後不久動物自麻醉中覺醒，由此指示化合物A-1可使得自全身麻醉中甦醒。
2.臨床測試：
本發明之α7 nAChR促效劑之臨床測試可例如按以下研究設計進行。熟練醫師可考察患者行為及能力之許多態樣。其將認識到，該研究應視為指南且該研究之某些態樣可視例如情況及環境而加以修改及重新定義。
向需要全身麻醉(例如全靜脈內麻醉及/或使用吸入性麻醉劑)之選擇性手術患者靜脈內給與本發明之α7 nAChR促效劑。
在投與本發明之α7 nAChR促效劑之後可分析不同態樣，諸如自麻醉中甦醒(例如當個體(i)有意識，(ii)能夠回答簡單問題，(iii)能夠進行自主運動，(iv)維持充分換氣，及(v)能夠保護其氣管時)之時間及/或併發症之發病率。併發症之實例包括例如喉痙攣、呼吸抑制、血液動力學不穩定、麻醉相關譫妄、躁動(尤其在兒童中)、嘔吐、吸入性肺炎及術後認知功能障礙(POCD)。
針對安慰劑及/或醫護標準測試患者且比較並分析結果。
圖1A至1C：行為停滯，化合物B-4
圖2：行為停滯，化合物B-1
圖3：EEG量測，化合物B-1
圖4：遠程甲基組織胺量測，化合物B-1及A-1
在一些實施例中，本文提供增加無意識個體之意識或心理認知功能之量的方法，其中該個體因全身麻醉而無意識，該方法包含向該個體投與本發明之α7 nAChR促效劑。
本發明亦提供一種套組，其包含本發明之α7 nAChR促效劑及使用該促效劑促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒之說明書。

Claims (14)

  1. 一種用於促進自全身麻醉中甦醒之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑為(i)式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-或-CH(CH3)-；或L1為-CH2-CH2-；L2為-CH2-；且L3為-CH2-CH2-；L4為選自以下之基團： 其中用星號標記之鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1為甲基；X1為-O-或-NH-；A2係選自 其中用星號標記之鍵連接至X1；A1為苯基、吲哚或1,3-二氫-吲哚-2-酮，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；或(ii)選自由以下組成之群的化合物： 4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5- 二氟苯甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋(methano)-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基(ylidene)]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚； 5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
  2. 如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其係用於促進經全身麻醉劑處理之個體自全身麻醉中甦醒。
  3. 如請求項2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該全身麻醉劑係選自靜脈內麻醉劑及吸入性麻醉劑或其組合。
  4. 如請求項2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該全身麻醉劑係選自異丙酚(propofol)；依託咪酯(etomidate)；巴比妥酸鹽(barbiturate)；苯并二氮呯；氯胺酮(ketamine)；鹵化醚，單獨或與氧化亞氮、氟烷(halothane)及氙氣組合；或其組合。
  5. 如請求項2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該全身麻醉劑為用於誘導期之氯胺酮與用於維持期之七氟醚(sevoflurane)的組合。
  6. 如請求項2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該個體為圍手術期(perioperative)患者。
  7. 如請求項2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑係藉由靜脈內投藥而投與。
  8. 如請求項2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑係在該個體不再經該全身麻醉劑處理時藉由靜脈內投藥而投與。
  9. 如請求項7之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注。
  10. 如請求項7之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑之每日劑量為1mg至200mg。
  11. 如請求項7之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該投藥為在10至60分鐘內連續靜脈內輸注1mg至200mg該促效劑。
  12. 如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷。
  13. 一種如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途，其係用於製備用以促進自全身麻醉中甦醒之藥物。
  14. 一種醫藥組合物，呈水溶液形式，用於靜脈內投藥，其包含如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
TW103101309A 2013-01-15 2014-01-14 阿法７菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途 TWI633886B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361752772P 2013-01-15 2013-01-15
US61/752,772 2013-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201440766A true TW201440766A (zh) 2014-11-01
TWI633886B TWI633886B (zh) 2018-09-01

Family

ID=50070639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103101309A TWI633886B (zh) 2013-01-15 2014-01-14 阿法７菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP2945633B1 (zh)
JP (1) JP6338223B2 (zh)
KR (1) KR101879920B1 (zh)
CN (1) CN105263495B (zh)
BR (1) BR112015016995B8 (zh)
CA (1) CA2898080C (zh)
ES (1) ES2883232T3 (zh)
MX (1) MX2015009155A (zh)
TW (1) TWI633886B (zh)
WO (1) WO2014111838A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3689863A1 (en) * 2017-08-04 2020-08-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
WO2019100155A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 The Governors Of The University Of Alberta Method of countering respiratory depression via activation of neuronal heteromeric nicotinic acetylcholine receptors
WO2020163405A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
KR20210135507A (ko) 2019-02-06 2021-11-15 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
SK288115B6 (sk) 2002-09-25 2013-09-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, pharmaceutical compositions comprising them and their use
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
GB0412019D0 (en) 2004-05-28 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
AR049401A1 (es) * 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2004325725A1 (en) 2004-12-10 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200813067A (en) 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
MY147661A (en) 2006-05-19 2012-12-31 Abbott Lab Fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
CN100448468C (zh) * 2006-11-14 2009-01-07 赵玉民 一种口服用于治疗胃病的药粉
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009066107A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Astrazeneca Ab Use of a nicotinic receptor agonist
WO2010043515A1 (en) 2008-10-13 2010-04-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1h-3-indazolecarboxylic acid amides
US20110262407A1 (en) 2008-11-11 2011-10-27 Targacept, Inc. Treatment with alpha7 selective ligands
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
TWI558398B (zh) * 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
SI2637704T1 (sl) * 2010-11-10 2015-07-31 H. Lundbeck A/S Ligandi na osnovi radioaktivno označenega fenilimidazola
CA2825142A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
CA2840480A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Toray Industries, Inc. Antipruritic agent

Also Published As

Publication number Publication date
ES2883232T3 (es) 2021-12-07
BR112015016995A8 (pt) 2018-01-23
EP2945633B1 (en) 2021-06-30
BR112015016995B1 (pt) 2022-02-01
TWI633886B (zh) 2018-09-01
CN105263495A (zh) 2016-01-20
KR101879920B1 (ko) 2018-07-18
JP6338223B2 (ja) 2018-06-06
CA2898080C (en) 2018-01-09
MX2015009155A (es) 2016-03-04
KR20150105469A (ko) 2015-09-16
CN105263495B (zh) 2019-05-14
BR112015016995A2 (pt) 2017-07-11
CA2898080A1 (en) 2014-07-24
BR112015016995B8 (pt) 2022-07-26
WO2014111838A1 (en) 2014-07-24
JP2016509595A (ja) 2016-03-31
EP2945633A1 (en) 2015-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Battershill et al. Remifentanil: a review of its analgesic and sedative use in the intensive care unit
Shin et al. Preanesthetic dexmedetomidine 1 µg/kg single infusion is a simple, easy, and economic adjuvant for general anesthesia
Gozalo-Marcilla et al. Comparison of the influence of two different constant-rate infusions (dexmedetomidine versus morphine) on anaesthetic requirements, cardiopulmonary function and recovery quality in isoflurane anaesthetized horses
Rajamani et al. A comparison of bilateral infraorbital nerve block with intravenous fentanyl for analgesia following cleft lip repair in children
TWI633886B (zh) 阿法７菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途
Kaye et al. Pharmacologic considerations of anesthetic agents in pediatric patients: a comprehensive review
Koshika et al. Dose-dependent remifentanil decreases oral tissue blood flow during sevoflurane and propofol anesthesia in rabbits
Stanley The history of opioid use in anesthetic delivery
Xu et al. Sufentanil reduces emergence delirium in children undergoing transthoracic device closure of VSD after sevoflurane-based cardiac anesthesia
US11311525B2 (en) Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
Hans et al. Anesthetic management for neurosurgery in awake patients
WO2014111751A1 (en) Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
Lyew et al. Hemodynamic instability and delayed emergence from general anesthesia associated with inadvertent intrathecal baclofen overdose
Mirski et al. Sedation and pain management in acute neurological disease
Maeda et al. Analgesic effect of continuous rate infusion of butorphanol in unilateral total resection of mammary tumor in dogs
Golder et al. Suspected acute meperidine toxicity in a dog
Offord et al. Use of advanced intravenous conscious sedation techniques in complex oral surgery procedures: Comparison of midazolam, midazolam‐propofol and midazolam‐propofol‐alfentanil combinations
Philip Ambulatory anesthesia
Berger et al. Analgesia and procedural sedation
Alam et al. Intrathecal tramadol may cause respiratory depression
Wolfson et al. Accidental subcutaneous remifentanil infusion as a cause of delayed awakening after craniotomy
Tyagi et al. Ketamine—a review of published cases
Cambruzzi et al. Cheyne–Stokes respiration in two sheep during recovery from general anaesthesia for experimental convection enhanced drug delivery
Padnos et al. Pharmacologic Considerations of Anesthetic Agents in Pediatric Patients: A Comprehensive Review
PAPADAKOS et al. Sedation in the ICU: Shifts and Strategies