ES2883232T3 - Uso de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 - Google Patents

Abstract

Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso en la facilitación de la recuperación de la anestesia general; en donde dicho agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3- iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7

La presente invención se refiere a usos médicos de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 (nAChR a7).

Antes de las operaciones quirúrgicas (en el periodo perioperatorio), los pacientes se anestesian; dicha anestesia se mantiene durante las operaciones quirúrgicas. Hay dos tipos generales de anestesia: anestesia general y anestesia regional. La anestesia general se realiza normalmente durante cirugías complicadas, relativamente grandes. En EE. UU. solamente, casi 60.000 pacientes al día reciben anestesia general para cirugía (Brown EL et al., New England Journal of Medicine, 2010, 363, 2638-2650).

E. Tassonyi et al., Brain Res. Bull., 2002, vol. 57, N.° 2, 15, páginas 133-150, desvela la función de los receptores nicotínicos de acetilcolina en los mecanismos de la anestesia. T. Suzuki et al., Anesthesia and Analgesia, 2003, vol. 96, N.° 2, páginas 443-448, desvela que N²O y Xe inhibieron reversiblemente las corrientes inducidas por ACh del receptor nACh a7 en un modo dependiente de la concentración a concentraciones clínicamente relevantes. K.M. Coates et al., Anesthesia and Analgesia, 2001, vol. 92, N.° 4, páginas 930-933, desvela la actividad de tiopental como un inhibidor competitivo en el receptor nACh a7 humano.

La anestesia general se puede considerar como una pérdida de consciencia reversible producida por anestésicos generales. La anestesia general se caracteriza por tres periodos: el periodo de inducción, el periodo de mantenimiento y el periodo de recuperación. En el periodo de inducción, el paciente pierde la consciencia. Dicha pérdida de consciencia se mantiene durante el periodo de mantenimiento. En el periodo de recuperación, el paciente recupera la consciencia. La recuperación de la anestesia se completa cuando el paciente (i) está consciente, (ii) es capaz de responder a preguntas simples, (iii) es capaz de hacer movimientos voluntarios, (iv) mantiene ventilación adecuada y (v) es capaz de proteger sus vías respiratorias.

La inducción/mantenimiento de la anestesia general es un proceso activo, en donde la pérdida de consciencia es producida/mantenida por el tratamiento de los pacientes con anestésicos generales. A diferencia, la recuperación de la anestesia general es un proceso pasivo mediante el cual los anestésicos generales son meramente suspendidos, normalmente al final de la cirugía.

Aunque las acciones de muchos otros fármacos que se usan en anestesiología se revierten farmacológicamente cuando ya no se desean; por ejemplo, relajantes musculares (por ejemplo, el sugammadex revierte la acción del rocuronio) y opioides (por ejemplo, la naloxona como agente de reversión); este no es el caso de la pérdida de consciencia inducida por anestésicos generales.

Esta práctica clínica actual de recuperación pasiva puede ser peligrosa debido a que los pacientes pueden ser susceptibles a complicaciones potencialmente graves, por ejemplo, laringoespasmo, depresión respiratoria, inestabilidad hemodinámica, delirio relacionado con la anestesia y disfunción cognitiva posoperatoria (DCPO).

Además, los hospitales gastan tiempo y trabajo significativos en el cuidado de los pacientes con anestesia general en los quirófanos/unidades de cuidados intensivos.

El tiempo para la recuperación de la anestesia general puede ser impredecible, puesto que depende de muchos factores relacionados con el paciente, el tipo de anestésico administrado y la duración de la cirugía. Dependiendo de las circunstancias, esta recuperación pasiva de la anestesia general puede durar horas. Las causas de la recuperación lenta de la anestesia pueden incluir sobredosis; duración y tipo de anestésico administrado; y potenciación por otros fármacos.

Una sobredosis puede ser producida, por ejemplo, por metabolismo retardado del fármaco, tal como en insuficiencia hepática o renal, y/o elevada sensibilidad a agentes particulares.

Duración y el tipo de anestésico administrado: para los anestésicos para inhalación la velocidad de recuperación está relacionada directamente con la ventilación alveolar. Por lo tanto, la hipoventilación es una causa frecuente de la recuperación retardada. Para los agentes anestésicos intravenosos, la recuperación inmediata depende principalmente de la redistribución de la sangre y el cerebro en los músculos y en la grasa. Los pacientes que reciben propofol para la inducción y/o el mantenimiento se recuperan más rápido que los que reciben otros agentes debido a que el propofol es metabolizado rápidamente por el hígado y posiblemente también en otros lugares extrahepáticos. La semivida de eliminación es relativamente rápida (10 a 70 minutos) y no se acumula.

Sin embargo, con la tiopentona, aunque el efecto inicial del fármaco se termina por redistribución en 5 a 15 minutos, la eliminación es mediante metabolismo oxidativo en el hígado a una tasa del 15 % por hora. Por lo tanto, tiene una semivida de eliminación larga de 3,4 a 22 horas y hasta el 30 % de la dosis puede permanecer en el cuerpo a las 24 horas. Por lo tanto, los efectos acumulados se hacen evidentes cuando se administra más de una dosis. Para la mayoría de los otros fármacos anestésicos intravenosos, el cese de la acción del fármaco depende del tiempo requerido para metabolizar o excretar el fármaco (semivida de eliminación o metabólica) y en esta situación la edad avanzada o la enfermedad renal o hepática pueden prolongar la acción del fármaco.

Potenciación por otros fármacos: la ingestión previa de medicación preanestésica sedante, tal como benzodiacepinas o alcohol, puede potenciar los efectos depresores del sistema nervioso central de los fármacos anestésicos y analgésicos, y puede retrasar la recuperación de la anestesia.

Por estas razones, hay una necesidad de proporcionar agentes útiles para facilitar la recuperación de la anestesia general.

Se ha encontrado que se pueden usar ciertos agonistas de nAChR a7 para facilitar la recuperación de la anestesia general.

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Se refiere a un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso en facilitar la recuperación de la anestesia general; en donde dicho agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

La divulgación se refiere al uso de un agonista de nAChR a7 para facilitar la recuperación de la anestesia general; en donde dicho agonista de nAChR a7 es

(i) un compuesto de la fórmula (I)

en donde

L¹ es -CH²-; L² es -CH²-CH²-; y L³ es -CH²- o -CH(CH³)-; o

L¹ es -CH²-CH²-; L² es -CH²-; y L³ es -CH²-CH²-;

L⁴ es un grupo seleccionado de

en donde el enlace marcado con el asterisco se une al resto de azabicicloalquilo;

R¹ es metilo;

X¹ es -O- o -NH-;

A² se selecciona de

en donde el enlace marcado con el asterisco se une a X¹;

A¹ es fenilo, indol o 1,3-dihidro-indol-2-ona, que se pueden sustituir una vez o más de una vez por R² , cada R² es independientemente alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6 o halógeno; o

(ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.1³⁷ ]decano;

(4S)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.1³⁷ ]decano;

4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.1³⁷ ]decano;

4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.1³⁷ ]decano;

4- (5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13’7]decano;

N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-((3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida

N-((3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida

N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;

(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;

N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;

(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;

N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;

(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;

7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino-(2,3-h)(3)-benzacepina;

3- [1-(2,4-dimetoxi-fenil)-met-(E)-iliden]-3,4,5,6-tetrahidro-[2,3']bipiridinilo;

N-metil-1-{5-[3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina; N-metil-1-{5-[(2R)-3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina; N-metil-1-{5-[(2S)-3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina; (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5- {5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

4- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

5- {6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-3-il}-1 H-indol;

(2'R)-espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

éster 4-bromo-fenílico de ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico; y

5-{6-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1 H-indol;

en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

La invención se refiere a un agonista de nAChR a7 que es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido para su uso en un método para facilitar la recuperación de la anestesia general en un sujeto tratado con un agente anestésico general que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del agonista de nAChR a7 de la invención.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso del agonista de nAChR a7 de la invención para la preparación de un medicamento para facilitar la recuperación de la anestesia general.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el agonista de nAChR a7 de la invención para administración intravenosa.

Agonista de nAChR a7

Como se usa en el presente documento, un "agonista de nAChR a7" es un compuesto que se une a un receptor que comprende una subunidad de nAChR a7 in vivo e in vitro y activa el receptor. La activación se puede medir por el método desvelado en el documento de patente WO2001 /85727, es decir, un ensayo de afinidad funcional en el nAChR a7 homomérico llevado a cabo con una de estirpe celular de pituitaria de rata que expresa establemente el nAChR a7. Como lectura, se usa la entrada de calcio tras la estimulación del receptor en comparación con epibatidina. Los "agonistas de nAChR a7 de la invención" según la invención inducen normalmente la entrada de calcio de al menos el 50 % de la entrada máxima provocada por la epibatidina con un valor de CE⁵⁰ de al menos 1 pM.

El agonista de nAChR a7 puede ser selectivo para un receptor que comprende una subunidad alfa 7 del receptor nicotínico de acetilcolina, puesto que cabría esperar que dicho agonista provocara menos efectos secundarios que un agonista no selectivo a un sujeto tratado. Un agonista que es selectivo para un receptor que comprende una subunidad alfa 7 del receptor nicotínico de acetilcolina tiene una afinidad funcional por dicho receptor a un grado mucho más alto, por ejemplo una diferencia de afinidad de al menos 10 veces en el valor de CE⁵⁰, preferentemente al menos 20 veces, más preferentemente al menos 50 veces, en comparación con cualquier otro receptor nicotínico de acetilcolina. Para evaluar la afinidad de los agonistas de nAChR a7 de la invención en otros receptores nicotínicos de acetilcolina, se puede usar el método desvelado en el documento de patente WO2001/85727, es decir, para evaluar la afinidad en el nAChR a4p2 neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar usando una estirpe celular de riñón embrionario humano estable que expresa el subtipo a4p2 humano y para evaluar la actividad de los compuestos de la invención en el "subtipo gangliónico" y el "tipo de músculo" de receptor nicotínico de acetilcolina, se llevan a cabo ensayos funcionales similares con una estirpe celular de riñón embrionario humano que expresa establemente el "subtipo gangliónico" humano o una estirpe celular que expresa endógenamente el "tipo de músculo" humano de receptores nicotínicos de acetilcolina.

En los últimos 15 años se han centrado muchos esfuerzos en el desarrollo de agonistas selectivos de nAChR a7 que lleven al descubrimiento de muchos quimiotipos diferentes que presentan dicha actividad selectiva. Estos esfuerzos se resumen en la revisión de Horenstein et al. (Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511), que describe no menos de 9 familias diferentes de agonistas de nAChR a7 en la mayoría de los cuales se han encontrado agonistas selectivos. Algunos compuestos se desvelan en la Figura 1 de dicha revisión. En realidad, varios candidatos a fármaco que tienen un modo de acción de agonista de nAChR a7 entraron en un ensayo preclínico o incluso clínico (para una revisión: Broad et al., Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli et al., Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365­ 1377). Los ejemplos de dichos compuestos, que pertenecen nuevamente a una diversidad de quimiotipos, son MEM3454, MEM63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, ABT107 y TC-5619. Se conoce agonistas de nAChR a7 adicionales y su uso como productos farmacéuticos, por ejemplo, de los documentos de patente WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, W02006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 y WO2007/068475.

El "agonista de nAChR a7" desvelado en el presente documento es

(i) un compuesto de la fórmula (I)

en donde

L¹ es -CH²-; L² es -CH²-CH²-; y L³ es -CH²- o -CH(CH³)-; o

L¹ es -CH²-CH²-; L² es -CH²-; y L³ es -CH²-CH²-;

L⁴ es un grupo seleccionado de

en donde el enlace marcado con el asterisco se une al resto de azabicicloalquilo;

R¹ es metilo;

Xi es -O- o -NH-;

A² se selecciona de

en donde el enlace marcado con el asterisco se une a X¹ ;

A¹ es fenilo, indol o 1,3-dihidro-indol-2-ona, que se pueden sustituir una vez o más de una vez por R² , cada R² es independientemente alquilo C¹-⁶, haloalquilo C^1-6 o halógeno; o

(ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

(4S)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.137]decano;

4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.137]decano;

4- (5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-((3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida

N-((3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida

N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;

(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;

N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;

(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;

N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;

(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;

7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino-(2,3-h)(3)-benzacepina;

3-[1-(2,4-dimetoxi-fenil)-met-(E)-iliden]-3,4,5,6-tetrahidro-[2,3']bipiridinilo;

N-metil-1-{5-[3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina; N-metil-1-{5-[(2R)-3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina; N-metil-1-{5-[(2S)-3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina; (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5- {5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

4- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

5- {6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-3-il}-1 H-indol;

(2'R)-espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

éster 4-bromo-fenílico de ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico; y

5-{6-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1 H-indol;

en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

A menos que se indique lo contrario, las expresiones usadas tienen el siguiente significado:

"Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso-, sec- o terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo; alquilo C^1-6 representa preferentemente un alquilo C^1-4 de cadena lineal o cadena ramificada, dándose preferencia particular a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y terc-butilo.

La parte alquilo de "haloalquilo" y tendrá el mismo significado que se describe en la definici6n mencionada anteriormente de "alquilo", especialmente con respecto a la linealidad y al tamaño preferencial.

Un sustituyente que está sustituido "una vez o más de una vez", por ejemplo, como se define para A¹, está sustituido preferentemente por uno a tres sustituyentes.

Halógeno es, en general, flúor, cloro, bromo o yodo; preferentemente flúor, cloro o bromo. Los grupos haloalquilo tienen preferentemente una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono y son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo o 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo; preferentemente -CF³ , -CHF² , -CH²F, -CHF-CH³ , -CF²CH³ o -CH²CF³.

En el contexto de la divulgación, la definición de A¹ o A³ como un "sistema de anillos aromáticos monocíclicos o policíclicos condensados de cinco a diez miembros" engloba un aromático C⁶ o C¹⁰

Las formas de sal de adición de ácido del agonista de nAChR a7 de la invención son preferentemente formas de sal farmacéuticamente aceptables. Dichas sales se conocen en el campo (por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH y VHCA: Zurich, 2002). Una "forma de sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una forma de sal que no es tóxica, biológicamente intolerable ni de otro modo biológicamente no deseable. Debido al (a los) átomo(s) de carbono asimétrico(s) que pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula (I), a menos que se establezca de otro modo, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas. A menos que se establezca de otro modo, todos los isómeros ópticos y sus mezclas, que incluyen mezclas racémicas, son parte de la presente invención.

En un aspecto, el agonista de nAChR a7 es un compuesto de la fórmula (I)

en donde

L¹ es -CH²-; L² es -CH²-CH²-; y L³ es -CH²-;

L⁴ es L4b;

A² se selecciona de

en donde el enlace marcado con el asterisco se une a X i;

Ai es fenilo, que se puede sustituir una vez o más de una vez por R² , cada R² es independientemente alquilo C¹-⁶ , haloalquilo C^1-6 o halógeno;

en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

En una divulgación, el agonista de nAChR a7 es un compuesto seleccionado del grupo P1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde el grupo P1 es el grupo que consiste en

A-1: éster (S)-1-(2-fluoro-fenil)-etílico de ácido (S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico;

B-1: (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-2: (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-3: (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-4: (2S,3R)-3-[6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano;

C-1: (4S,5R)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano;

C-2: 5-{2-[(4S,5R)-(1 -aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-pirimidin-5-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

C-3: (4S,5R)-4-[6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano;

C-4: 5-{6-[(4S,5R)-(1 -aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; y

C-5: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina.

En una divulgación, el agonista de nAChR a7 es un compuesto seleccionado del grupo P2 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde el grupo P2 es el grupo que consiste en

D-1: 4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano que tiene la fórmula

D-1a: (4S)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

D-1 b: 4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.137]decano;

D-1c: 4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

D-1d: 4-(5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

D-2: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

D-2a: N-((3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida

D-2b: N-((3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida

D-3: N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

D-3a: N-((3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

D-3b: N-((3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

D-4: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

D-4a: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

D-5: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;

D-5a: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;

D-5b: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;

D-5c: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;

D-5d: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;

D-5e: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;

D-6: 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino-(2,3-h)(3)-benzacepina;

D-7: 3-[1-(2,4-dimetoxi-fenil)-met-(E)-iliden]-3,4,5,6-tetrahidro-[2,3']bipiridinilo;

D-8: N-metil-1-{5-[3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina que tiene la fórmula

D-8a: N-metil-1-{5-[(2R)-3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina; D-8b: N-metil-1-{5-[(2S)-3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina; D-9: (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

D-10a: 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-10b: 5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-10c: 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-10d: 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-10e: 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-10f: 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-3-il}-1 H-indol;

D-11: (2'R)-espiro-[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

D-12: éster 4-bromo-fenílico de ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico; y

D-13: 5-{6-[1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1 H-indol.

En una divulgación, el agonista de nAChR a7 es el compuesto A-1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

En una divulgación, el agonista de nAChR a7 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto B-1, B-2, B-3 y B-4; en donde cada uno de dicho compuesto está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención es un compuesto B-1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. En otra realización, el agonista de nAChR a7 de la invención es el compuesto B-1, que está en forma de sal de fumarato. En otra realización más, el agonista de nAChR a7 de la invención es la sal de monofumarato del compuesto B-1.

En una divulgación, el agonista de nAChR a7 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto C-1, C-2, C-3, C-4 y C-5; en donde cada uno de dicho compuesto está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

En una divulgación, el agonista de nAChR a7 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto D-1, D-1a, D-1b, D-1c, D-1d, D-4, D-4a y D-9; en donde cada uno de dicho compuesto está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

En una divulgación, el agonista de nAChR a7 es un compuesto seleccionado del grupo P3; el grupo P3 es el grupo que consiste en los compuestos A-1, B-1, B-2, B-3, B-4, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, D-1, D-1 a, D-1b, D-1c, D-1 d, D-4, D-4a y D-9; en donde cada uno de dicho compuesto está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Los compuestos de la fórmula (I) (por ejemplo, los compuestos A-1, B-1 a B-4 y C-1 a C-5) y su fabricación se conocen de los documentos de patente WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 y WO2007/068475, o se pueden preparar análogamente a dichas referencias. Los compuestos D-1 y D-1a se pueden preparar según el documento de patente WO2008/058096.

Los compuestos D-2, D-2a, D-2b, D-3, D-3a y D-3b se pueden preparar según los documentos de patente WO2004/029050 y/o WO2010/043515.

Los compuestos D-4 y D-4a se pueden preparar según los documentos de patente WO2004/076449 y/o WO2009/018505;

Los compuestos D-5, D-5a y D-5e se pueden preparar según los documentos de patente WO2004/076449 y/o WO2010/085724 y/o WO2010/056622;

El compuesto D-6 (vareniclina) se describe en el documento de patente O'Donnell et al., J Med Chem, 2010, 53, 1222­ 1237.

El compuesto D-7 (GTS-21) se describe en Haydar et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152. Los compuestos D-8, D-8a y D-8b se describen en los documentos de patente WO2007/133155 y/o WO2009/066107. El compuesto D-9 se describe en el documentos de patente WO2003/055878.

Los compuestos D-10a a D-10f se describen en el documento de patente WO2007/137030.

El compuesto D-11 (AZD-0328) se describe en Haydar et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144­ 152.

El compuesto D-12 (SSR-190771) se describe en Horenstein et al., Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511.

El compuesto D-13 (ABT-107) se puede preparar según los documentos de patente WO2006/065233 y/o WO2007/018738.

Facilitación de la recuperación de la anestesia general

La anestesia general se puede considerar una pérdida de consciencia reversible inducida activamente y mantenida por el tratamiento del paciente con anestésicos generales.

Los anestésicos generales, cuando se administran a los pacientes, producen anestesia general. Los anestésicos generales incluyen anestésicos intravenosos y anestésicos para inhalación (anestésicos gaseosos).

Los anestésicos intravenosos, una vez inyectados, llegan rápidamente al cerebro y producen pérdida de consciencia. Los anestésicos intravenosos se dividen en anestésicos de acción corta y de acción prolongada. Los anestésicos intravenosos que se usan ampliamente son propofol; etomidato; barbitúricos (por ejemplo, metohexital, tiamilal y tiopental); benzodiacepinas (por ejemplo, midazolam) y ketamina. El propofol es uno de los anestésicos intravenosos más comúnmente usados que se emplea para inducir y mantener la anestesia general.

Los anestésicos para inhalación son, en general, volátiles y tienen la ventaja de ser absorbidos y eliminados por los pulmones. Dichos anestésicos se administran habitualmente usando una maquina de anestesia. Dicha maquina permite al usuario (i) mezclar anestésicos para inhalación, oxigeno y aire ambiental; (ii) administrar dicha mezcla al paciente y (iii) monitorizar al paciente y los parámetros de la maquina. Los anestésicos líquidos para inhalación se evaporan en la maquina. Los anestésicos para inhalación usados ampliamente son, por ejemplo, éteres halogenados (por ejemplo, desflurano, isoflurano, sevoflurano, enflurano y/o metoxiflurano), que se combinan frecuentemente con oxido nitroso; halotano y xenón. Los anestésicos para inhalación tienen normalmente la característica común de inducción y recuperación rápida de la anestesia general. Sin embargo, los anestésicos para inhalación tienen efectos secundarios respiratorios y cardiovasculares y pueden ocasionar tos y laringoespasmo.

Aunque es posible inducir y mantener la anestesia general únicamente mediante los anestésicos intravenosos o los anestésicos para inhalación, los anestésicos intravenosos y los anestésicos para inhalación se usan más comúnmente en combinación. Normalmente, se administra un anestésico intravenoso para inducir la anestesia general y se administra un anestésico para inhalación para el mantenimiento.

Como se usa en el presente documento, el término "agente anestésico general" se refiere al agente que produce la anestesia general en el sujeto al cual se le aplica el método de facilitación de la recuperación de la anestesia general. Dicho agente anestésico general puede ser un único anestésico general o una pluralidad de anestésicos generales diferentes, por ejemplo, dos anestésicos generales. En caso de una pluralidad de anestésicos generales diferentes, los anestésicos generales diferentes se pueden usar en diferentes periodos de la anestesia general, por ejemplo, un anestésico general para el periodo de inducción y otro anestésico general para el periodo de mantenimiento.

En una realización, la invención se refiere a la facilitación de la recuperación de la anestesia general en un sujeto tratado con un agente anestésico general.

En una realización, el agente anestésico general se selecciona de un anestésico intravenoso y un anestésico para inhalación, o una combinación de los mismos.

En una realización, el agente anestésico general se selecciona de propofol; etomidato; un barbitúrico; una benzodiacepina; ketamina, un éter halogenado, solo o combinado con oxido nitroso; halotano y xenón, o una combinación de los mismos.

En una realización, el agente anestésico general es una combinación de ketamina para el periodo de inducción y sevoflurano para el periodo de mantenimiento.

En la anestesia general, comúnmente se usan fármacos adicionales. Un ejemplo es un relajante muscular, por ejemplo rocuronio, que facilita la intubación y/o la cirugía mediante la paralización del musculo esquelético. Otro ejemplo es un opioide que se usa como agente analgésico. Los opioides se pueden usar para aliviar el dolor de los pacientes antes, durante o después de la cirugía. Los siguientes opioides se usan frecuentemente durante la anestesia general: alentanilo, fentanilo, remifentanilo y sufentanilo.

Durante la anestesia general, no es posible el despertar del paciente, el paciente está inconsciente y no responde. Además, el paciente comúnmente tiene apnea y la respiración del paciente se controla mecánicamente (normalmente mediante intubación). Los pacientes con anestesia general deben someterse a vigilancia fisiológica continua para garantizar su seguridad. Los parámetros típicos que se monitorizan son electrocardiografía (ECG), frecuencia cardíaca, tensión arterial, gases inspirados y espirados, saturación del oxígeno de la sangre (oximetría de pulso) y temperatura.

La "recuperación de la anestesia general" ocurre después del cese de la administración del agente anestésico general en dosis que producen la anestesia general. La recuperación de la anestesia general se caracteriza por la restauración de la consciencia en el sujeto, la restauración de la capacidad para responder a preguntas simples, la restauración de la movilidad y la restauración de la capacidad para mantener una ventilación adecuada/proteger las vías respiratorias. Los primeros signos del despertar normalmente son la transición del sujeto de la apnea o respiración controlada por maquina a respiración irregular y luego a respiración normal. La recuperación de la anestesia general puede estar asociada con complicaciones, por ejemplo delirio producido por la anestesia y/o DCPO. Ambas complicaciones pueden continuar después de la recuperación de la anestesia.

El "delirio producido por la anestesia" puede ser delirio en la recuperación o delirio hipoactivo en la recuperación, que se describen en Radtke et al. (Minerva Anestiol 2010, 76(6), 394-403). El delirio es la perturbación de la consciencia y un cambio en la cognición o una percepción de disociación mental que puede incluir alucinaciones, agitación psicomotora e ideas delirantes, y puede incluir inquietud, incoherencia, irritabilidad, gritos y actividad involuntaria, así como también comportamientos beligerantes y desorientación. El delirio se puede cuantificar con la escala de sedación agitada de Ryker (Lepouse et al., J Anesthesia, 2006, 96, 747-753), e incluye evaluación del contacto visual, acciones a propósito, conciencia del entorno, inquietud y falta de consolabilidad y similares. El delirio en la recuperación también se puede denominar como agitación en la recuperación, que es un fenómeno que ocurre en niños y adultos en el periodo posoperatorio inmediato. En los niños, el delirio en la recuperación se define como un estado de consciencia disociado en el cual el niño esta inconsolable, irritable, inflexible o no colabora, normalmente haciendo tonterías, llorando, gimiendo o es incoherente. Aunque en general es auto limitante (5-15 minutos), el delirio en la recuperación puede ser intenso y puede producir daño físico al niño y particularmente al lugar de la cirugía.

Los signos y síntomas del delirio producido por la anestesia incluyen excitación y periodos alternos de letargo seguidos por excitación y desorientación. También puede ocurrir comportamiento inapropiado, tal como gritar y patear y el uso de lenguaje soez. Además, los pacientes pueden no responder apropiadamente a órdenes. El delirio producido por la anestesia tiene el riesgo de lesiones al paciente y/o al personal del hospital.

El delirio en la recuperación puede ocurrir después de la mayoría de los agentes inhalatorios, por ejemplo desflurano y sevoflurano, y de agentes intravenosos, por ejemplo midazolam, remifentanilo y propofol.

Las causas fisiológicas del delirio en la recuperación incluyen la edad, hipoxemia, hipercapnia, hiponatremia, hipoglucemia, lesión intracraneal, sepsis, abstinencia alcohólica, obstrucción de las vías respiratorias, dilatación gástrica, vejiga llena, dolor, hipotermia, sobrecarga sensorial, privación sensorial y alteraciones electrolíticas. Las causas farmacológicas del delirio en la recuperación incluyen recuperación rápida, ketamina, droperidol, benzodiacepinas, metoclopramida, atropina, escopolamina, anestésicos volátiles, síndrome anticolinérgico central, neurolépticos, digoxina, bloqueadores beta, esteroides, anticonvulsivos e hipoglucémicos orales.

Los factores de riesgo del delirio en la recuperación son conocidos, por ejemplo, la edad (por ejemplo las edades de 2-5 años son las más vulnerables), problemas de salud subyacentes, medicación, trastornos del SNC, alteraciones electrolíticas, temperamento, tipo de cirugía y tipo de anestesia.

La disfunción cognitiva posoperatoria (DCPO) se refiere a una disminución de la función cognitiva, normalmente durante semanas o meses después de la cirugía. En la primera semana después de la cirugía, el 30-50 % de los pacientes tienen DCPO, sin que haya diferencia por la edad. A los 3 meses después de la cirugía, aproximadamente el 10-15 % de los pacientes tienen DCPO, pero en este momento, la DCPO está limitada básicamente a los ancianos (G Crosby y DJ Culley, Anesthesia and Analgesia, 2011, 112(5), 999-1001). La DCPO es común después de una cirugía cardíaca; también existe después de una cirugía mayor no cardíaca, aunque con una menor incidencia (LS Rasmussen, Best practice & research in clinical anaesthesiology, 2006, 20(2), 315-330). Los pacientes con DCPO tienen un mayor riesgo de muerte en el primer año después de la cirugía. La importancia de la DCPO está aumentando, especialmente a medida que más pacientes ancianos pueden someterse a cirugías menores y mayores satisfactorias.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un ser humano, especialmente a un paciente, por ejemplo, a un paciente perioperatorio.

En una realización, el paciente es un paciente perioperatorio con anestesia general.

Como se usa en el presente documento, el término "facilitación de la recuperación de la anestesia general" se refiere a mejorar la velocidad y/o la calidad de la recuperación de la anestesia general.

Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere normalmente a una cantidad de agonista de nAChR a7 de la invención que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para proporcionar la facilitación de la recuperación de la anestesia general, es decir, es suficiente para facilitar de manera medible la recuperación de un sujeto de la inconsciencia inducida por la anestesia; por ejemplo, producir una disminución medible en el tiempo para recuperar la consciencia en comparación con la ausencia del agonista de nAChR a7 de la invención; y/o disminuye el delirio producido por la anestesia, y/o disminuye el periodo de tiempo hasta que el sujeto es capaz de responder a preguntas simples.

Las cantidades eficaces variarán dependiendo, por ejemplo, de la intensidad, la duración y el tipo de anestesia; los problemas de salud del sujeto; de la naturaleza y/o la duración de la cirugía y de la edad y/o el estado físico del paciente.

Las cantidades eficaces se pueden detectar además por los efectos fisiológicos, por ejemplo transición de apnea a respiración irregular o a respiración normal, tiempo hasta enderezarse (por ejemplo, respuestas de enderezamiento); tiempo hasta la recuperación de la inconsciencia inducida por la anestesia; monitorización de cambios en los electroencefalogramas (por ejemplo, cuando el paciente cambia de bajas frecuencias a frecuencias más altas en el espectro de potencia del EEG, siendo este ultimo el patrón dominante que se observa en el estado de vigilia). Los ensayos relevantes para medir dichos efectos incluyen electroencefalograma, observación, espectrogramas, gasometría arterial y registros hemodinámicos, mediciones de la frecuencia respiratoria, tensión arterial media y frecuencia cardíaca.

Un aspecto de la facilitación de la recuperación de la anestesia general es que dicha facilitación debe tener un efecto adverso mínimo en el paciente. Por ejemplo, la facilitación puede perturbar el sueño nocturno en muchos pacientes. Sería sumamente importante, por ejemplo, un agente que se pudiera usar para facilitar la recuperación de la anestesia general mientras produce solamente pocos o esencialmente ningún efecto secundario. También sería sumamente importante para la facilitación de la recuperación de la anestesia general en los ancianos un agente que tuviera un efecto positivo en la DCPO que puede ocurrir, por ejemplo, en los pacientes ancianos.

Los agentes que facilitan la recuperación de la anestesia general acortan preferentemente el periodo hasta la función cognitiva completa después de la inconsciencia inducida por la anestesia general y esencialmente no afectan la eficacia de la cirugía, el periodo de recuperación de la cirugía o la función cognitiva a largo plazo del sujeto.

El agonista de nAChR a7 de la invención se administra normalmente al sujeto después de la administración del agente anestésico general.

En algunas realizaciones, cuando se administra el agonista de nAChR a7 de la invención, el sujeto ya no está siendo tratado con el agente anestésico general. En algunas de dichas realizaciones, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra al sujeto inmediatamente después del cese de la administración del agente anestésico general, de tal forma que tan pronto como el agente anestésico general deja de ser administrado, se administra al sujeto el agonista de nAChR a7 de la invención.

En realizaciones alternativas, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra al sujeto antes del cese del tratamiento con el agente anestésico general, por ejemplo inmediatamente antes y/o en el ultimo 10 % de la cirugía. En dichas realizaciones, la dosis del agente anestésico general se puede reducir con una relación inversa a la dosis creciente del agonista de nAChR a7 de la invención, de tal forma que, por ejemplo, la dosis del agente anestésico general se reduzca simultáneamente con un aumento de la dosis del agonista de nAChR a7 de la invención.

En algunas realizaciones, los métodos de recuperación de un sujeto de la anestesia general comprenden además administrar al sujeto al menos otro agente terapéutico con el agonista de nAChR a7 de la invención, en donde el otro agente terapéutico se puede seleccionar del grupo que consiste en un analgésico, medicación para el dolor y un agente antiinflamatorio.

Además, el agonista de nAChR a7 de la invención se puede administrar a un paciente que sufre uno o más síntomas de delirio producido por la anestesia al despertar. Además, el agonista de nAChR a7 de la invención también se puede administrar a un sujeto inconsciente que involuntariamente o accidentalmente tuvo una sobresedación con un agente anestésico general.

Administración/posología:

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por administración intravenosa o intrarterial.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por administración intravenosa.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por administración intravenosa cuando el sujeto ya no está tratándose con un agente anestésico general. En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra a un sujeto por administración intravenosa, inmediatamente después o justo antes de detener la administración del gente anestésico general.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por administración intravenosa continuamente, por ejemplo durante todo el periodo en el que el sujeto está recuperando la consciencia.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por infusión intravenosa continua.

En una realización, la infusión intravenosa continua es por una bomba de infusión o por goteo por gravedad. Una bomba de infusión permite el control preciso del caudal y de la cantidad total administrada. Sin embargo, en casos en los que un cambio en el caudal no tendría graves consecuencias, o si no están disponibles bombas, simplemente se deja que fluya el goteo colocando la bolsa por encima del nivel del paciente y usando la pinza para regular la velocidad; esto se denomina "goteo por gravedad".

En una realización, la infusión intravenosa continua es por un infusor rápido. Se puede usar un infusor rápido si el paciente requiere un alto caudal y el dispositivo de acceso IV es de un diámetro suficientemente grande como para alojarlo. Este es o un manguito inflable colocado alrededor de la bolsa de líquido para introducir a la fuerza el líquido en el paciente o es un dispositivo eléctrico similar que también puede calentar el líquido que está siendo infundido.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra mediante una infusión intravenosa continua múltiple, por ejemplo dos o más de dos, que se separan por tiempos sin infusión del agonista de nAChR a7 de la invención.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra mediante infusión intravenosa intermitente.

La infusión intermitente se usa cuando un paciente requiere medicaciones solamente en ciertos momentos y no requiere líquido adicional. Se pueden usar las mismas técnicas que en un goteo intravenoso (bomba o goteo por gravedad), pero después de administrarse la dosis completa de la medicación, se desconecta el tubo del dispositivo de acceso IV. Algunas medicaciones también se administran por inyección IV lenta o rápida, que significa que una jeringa está conectada al dispositivo de acceso IV y la medicación se inyecta directamente (lentamente, si esto puede irritar la vena o producir un efecto demasiado rápido). Una vez se ha inyectado una medicina en la corriente de líquido del tubo IV, debe haber algún medio para asegurarse de que salga del tubo al paciente. Normalmente, esto se lleva a cabo permitiendo que la corriente de líquido circule normalmente y así lleve la medicina a la circulación sanguínea; sin embargo, algunas veces se usa una segunda inyección de líquido, un "lavado", después de la inyección para empujar la medicina en la circulación sanguínea más rápidamente.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por inyección intravenosa rápida. El agonista de nAChR a7 de la invención se puede administrar como una inyección intravenosa rápida inmediatamente después de la cirugía y luego se inyecta secuencialmente con el tiempo (puntualmente), por ejemplo, cada hora, hasta que el sujeto recupere la consciencia.

Para el método de facilitación mencionado anteriormente, la posología apropiada variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped y de la naturaleza e intensidad de la anestesia para la cual se facilita la recuperación.

Como se usa en el presente documento, el término "dosis diaria", a menos que se indique lo contrario, se refiere a la administración del agonista de nAChR a7 de la invención administrado a un sujeto en 24 horas.

Por ejemplo, en los animales se puede usar una dosis diaria del agonista de nAChR a7 de la invención desde 1 hasta 100 mg/kg de peso corporal, por ejemplo desde 1 hasta 50 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 10 mg/kg. En mamíferos más grandes, por ejemplo en seres humanos, una dosis diaria indicada puede estar en el intervalo desde 0,5 hasta 500 mg, por ejemplo desde 1 hasta 200 mg, por ejemplo desde 10 hasta 100 mg, por ejemplo aproximadamente 75 mg de un agonista de nAChR a7 de la invención.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por infusión intravenosa continua en 5 a 60 minutos, por ejemplo 10 a 60 minutos.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por infusión intravenosa continua en 10 a 30 minutos, por ejemplo 10 a 20 minutos.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por infusión intravenosa continua que dura al menos 5 minutos.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra por infusión intravenosa continua que dura como máximo 60 minutos.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra en una dosis de 1 a 200 mg por infusión intravenosa continua en 10 a 60 minutos.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra en una dosis de 10 a 100 mg por infusión intravenosa continua en 10 a 20 minutos.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg por infusión intravenosa continua en 10 a 60 minutos.

En una realización, el agonista de nAChR a7 de la invención se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg por infusión intravenosa continua en 10 a 20 minutos.

Los pacientes pueden seguir recibiendo el agonista de nAChR a7 de la invención incluso después de que haya tenido lugar la recuperación, esto puede ser particularmente relevante para sujetos que se enfrentan a/que están en riesgo de DCPO. En dichas situaciones, el agonista de nAChR a7 de la invención se puede administrar para la facilitación de la recuperación de la anestesia general por administración intravenosa y después de la recuperación por la misma vía de administración u otra vía de administración, por ejemplo por administración por vía oral.

Composiciones farmacéuticas:

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la facilitación de la recuperación de la anestesia general que comprende un antagonista de nAChR a7 de la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Dichas composiciones se pueden fabricar de manera convencional. Las formas farmacéuticas unitarias pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 50 mg, por ejemplo desde aproximadamente 2,5 hasta aproximadamente 25 mg, de uno o más de los agonistas de nAChR a7 de la invención.

Para su uso según la invención, el agonista de nAChR a7 de la invención se puede administrar como agente activo único o en combinación con otros agentes activos.

En una realización, la administración de la composición que comprende un antagonista de nAChR a7 de la invención se lleva a cabo en dosis únicas o dosis múltiples.

En una realización, la composición que comprende un antagonista de nAChR a7 de la invención se administra por vía intravenosa en una administración eficaz.

La dosis del principio activo depende de la especie de animal de sangre caliente, el peso corporal, la edad y la afección individual y los datos farmacocinéticos individuales.

Las composiciones farmacéuticas están preferentemente en forma de una disolución acuosa, por ejemplo, en forma de dosis unitaria. Dichas composiciones están contenidas preferentemente en ampollas o viales.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan según un proceso habitual para productos estériles que comprende las etapas de combinación, disolución, ajuste de pH, mezcla, filtración, envasado y tratamiento antimicrobiano.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para administración intravenosa que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 de la invención; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable

En una realización, dicha composición está en forma de una disolución acuosa. En una realización, dicha composición comprende desde 0,5 hasta 50 mg, por ejemplo desde 2,5 hasta 25 mg, del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 de la invención. En una realización, dicha composición comprende (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido como el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 de la invención.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de una disolución acuosa para administración intravenosa que comprende desde 0,5 hasta 50 mg de (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido; y

al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de una disolución acuosa para administración intravenosa que comprende desde 0,5 hasta 50 mg de (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido; y

cloruro sódico.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de una disolución acuosa para administración intravenosa que comprende

desde 0,5 hasta 50 mg de (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido;

cloruro sódico; y

un agente de ajuste del pH.

En una realización, el agente de ajuste del pH es hidróxido sódico.

En una realización, el agente de ajuste del pH es ácido clorhídrico.

Lo siguiente son realizaciones adicionales de la invención.

Realizaciones adicionales de la invención:

Realización 1: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso en la facilitación de la recuperación de la anestesia general; en donde dicho agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 es

(R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Realización 2: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 1 para su uso en la facilitación de la recuperación de la anestesia general en un sujeto tratado con un agente anestésico general.

Realización 3: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 2, en donde el agente anestésico general se selecciona de un anestésico intravenoso y un anestésico para inhalación, o una combinación de los mismos.

Realización 4: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 2, en donde el agente anestésico general se selecciona de propofol; etomidato; un barbitúrico; una benzodiacepina; ketamina, un éter halogenado, solo o combinado con oxido nitroso; halotano y xenón, o una combinación de los mismos.

Realización 5: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 2, en donde el agente anestésico general es una combinación de ketamina para el periodo de inducción y sevoflurano para el periodo de mantenimiento.

Realización 6: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 2, en donde el sujeto es un paciente perioperatorio.

Realización 7: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 2, en donde el agonista se administra por administración intravenosa.

Realización 8: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 2, en donde el agonista se administra por administración intravenosa cuando el sujeto ya no está tratándose con el agente anestésico general. Realización 9: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 7, en donde la administración es infusión intravenosa continua en 10 a 60 minutos.

Realización 10: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 7, en donde la administración es infusión intravenosa continua en 10 a 20 minutos.

Realización 11: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 7, en donde la dosis diaria del agonista es desde 1 hasta 200 mg.

Realización 12: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 7, en donde la dosis diaria del agonista es desde 10 hasta 100 mg.

Realización 13: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 7, en donde la administración es infusión intravenosa continua de 1 a 200 mg del agonista en 10 a 60 minutos.

Realización 14: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 1, en donde el agonista es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Realización 15: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 1 para su uso en la facilitación de la recuperación de la anestesia general en un sujeto tratado con un agente anestésico general; en donde el agente anestésico general se selecciona de propofol; etomidato; un barbitúrico; una benzodiacepina; ketamina, un éter halogenado, solo o combinado con oxido nitroso; halotano y xenón, o una combinación de los mismos;

en donde el sujeto es un paciente perioperatorio; y

en donde la administración es infusión intravenosa continua en 10 a 60 minutos.

Realización 16: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 15, en donde el agonista es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Realización 17: Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 según la realización 16, en donde la administración es infusión intravenosa continua de 1 a 200 mg del agonista en 10 a 60 minutos.

Realización 18: Uso de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 como se define en realización 1 para la facilitación de la recuperación de la anestesia general.

Realización 19: Un método de facilitación de la recuperación de la anestesia general en un sujeto tratado con un agente anestésico general que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 como se define en realización 1.

Realización 20: Uso de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 como se define en la realización 1 para la preparación de un medicamento para la facilitación de la recuperación de la anestesia general.

Realización 21: Un kit que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 como se define en la realización 1 e instrucciones para el uso del agonista en la facilitación de la recuperación de la anestesia general en un sujeto tratado con un agente anestésico general.

Realización 22: Una composición farmacéutica para administración intravenosa que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 como se define en realización 1; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Realización 23: Una composición farmacéutica en forma de una disolución acuosa para administración intravenosa que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 como se define en realización 1; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Realización 24: Una composición farmacéutica en forma de una disolución acuosa para administración intravenosa que comprende

desde 0,5 hasta 50 mg de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 como se define en realización 1; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la divulgación.

Ejemplo de formulación

Lo siguiente es un ejemplo de una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 de la invención para administración intravenosa.

Agonista de nAChR a7 de la invención 2,5 mg 25 mg

NaCl 18 mg 15 mg

NaOH o HCI 0,01 N para el ajuste del pH c.s. c.s.

Agua para inyectables hasta 2,0 ml 2,0 ml

Ejemplos biológicos:

La utilidad de los agonistas de nAChR a7 de la invención en la facilitación de la recuperación de la anestesia general se puede confirmar en una variedad de pruebas convencionales que incluyen las indicadas a continuación.

1. Pruebas preclínicas (farmacología in vivo)

1.1 Modelo de deficiencia de orexina:

a) Animales

Se usan ratones transgénicos macho con una inactivación del gen del péptido orexina. Los ratones deficientes en orexina expresan un fenotipo con eventos de cataplexia (observados como "paradas conductuales'') y un patrón de sueño interrumpido que incluye sueño fragmentado y somnolencia en su periodo activo.

b) Evaluación del comportamiento

Se observan y se graban en vídeo los animales mediante cámaras infrarrojas durante las primeras horas del periodo de luces apagadas, que es la fase activa de los roedores nocturnos como los ratones. En este momento, los ratones deficientes en orexina muestran la mayoría de las "paradas conductuales". El número de estos eventos puede aumentar más al presentarse un nuevo ambiente. Para este fin, en el ambiente experimental se coloca aserrín nuevo, una rueda para hacer ejercicio, canicas y túneles. El investigador cuenta fuera de línea la cantidad de "paradas conductuales" para cada hora de grabación.

Las paradas conductuales se definieron mediante fases de inactividad total en el exterior de la caja de al lado, que duran más de 10 segundos, precedidas y seguidas por actividad locomotora robusta (véase también Scammell et al., 2009, Sleep 32(1): 111-116). Algunos de los animales tienen electrodos de EEG implantados temporalmente en el cráneo que están conectados a transmisores. El EEG se registra por medio de un receptor y se almacena en un PC para su análisis posterior. El EEG se usa para evaluar y cuantificar el comportamiento del sueño y la fase de vigilia.

c) Protocolo

Se usa un diseño cruzado debido a la alta variabilidad inter- e intraindividual de los comportamientos que se observaran. Además, para evitar la adaptación al ambiente experimental, los animales solamente se someten a la prueba una vez por semana en el ambiente experimental. Durante los días restantes, los animales están en su jaula.

Para cada sesión experimental, se ponen 3-4 ratones en el ambiente experimental 3 horas antes de que se apaguen las luces. La primera sesión experimental (semana 1) se usa para obtener un valor basal (sin tratamiento). La segunda y la tercera sesiones (semanas 2 3) se usan para el tratamiento (vehículo y compuesto, diseño cruzado, administración 5 minutos antes de apagar las luces). La cuarta y última sesión experimental es de nuevo sin tratamiento para evaluar un valor basal posterior al tratamiento.

d) Resultados

La Figura 1 ilustra los efectos de 3 mg/kg del compuesto B-4, administrado por vía oral directamente antes de apagar las luces, sobre el número de episodios narcolépticos (paradas conductuales) en ratones deficientes en orexina. El compuesto B-4 disminuyó en aproximadamente el 25 % el número de episodios narcolépticos durante todo el periodo de observación de 4 horas (prueba de la t para datos independientes: tu = 2,48, p = 0,03; Figura 1A+B). La reducción fue más pronunciada durante la primera hora (aproximadamente el 47 %; tu = 2,32, p = 0,04; Figura 1C).

La Figura 2 ilustra los efectos de 10 mg/kg del compuesto B-1, administrado por vía oral directamente antes de apagar las luces, sobre el número de episodios narcolépticos (paradas conductuales) en ratones deficientes en orexina. El compuesto B-1 disminuyó significativamente en aproximadamente el 66 % la cantidad de episodios narcolépticos durante la primera hora del periodo de observación (p<0,05 Anova).

1.2 Datos de EEG

a) Animales

Los animales tienen electrodos de EEG implantados temporalmente en el cráneo que están conectados a transmisores. Los animales se alojaron en grupos (2 - 4) por jaula a una temperatura constante de 22 ± 1 °C, en un programa de 12 h de luz y 12 h de oscuridad. El EEG se registra por medio de un receptor y se almacena en un PC para su análisis posterior. El EEG se usa para evaluar y cuantificar el comportamiento del sueño y la fase de vigilia.

b) Protocolo

Se dio a los animales un periodo de aclimatación de 1 día en las jaulas de grabación con los cables de registro conectados. El 1er día del experimento se realizaron registros de EEG continuamente durante un periodo de 22 horas empezando a las 11 am, 15 min después de la administración del vehículo. El segundo día del experimento, los registros de EEG se hicieron de la misma forma, pero 15 minutos después de la administración del fármaco. De esta forma, cada animal sirvió como su propio control. Se grabó a 10 animales simultáneamente en cada experimento. Se realizó la evaluación automática del ciclo nictemeral (sueño REM - sueño clásico, estado de vigilia y un estado despierto no vigilante denominado "somnolencia") como se describe (Vigouret et al., 1978 Pharmacology 16 Suppl 1:156-73). En el presente contexto, "despertar tranquilo" y "despertar activo" describen animales conscientes en un estado en reposo y activo, respectivamente, mientras que "REM" y "NREM" representan estados del sueño.

c) Resultados

La Figura 3 ilustra los efectos de 30 mg/kg del compuesto B-1, administrado por vía oral 6 h después de encender las luces (9:00) en ratones (n=10), sobre el despertar tranquilo (frecuencia a, 9,5-12,5 Hz), despertar activo (frecuencia p, 12,5-30,5 Hz; y frecuencia y, >30,5 Hz), sueño REM (frecuencia 0, 4,5-9,5 Hz) y sueño Nr Em (frecuencia 5, <4,5 Hz). El periodo de evaluación mostrado es de 3 horas. El compuesto B-1 provoca una disminución del sueño NREM y aumenta el tiempo transcurrido en el despertar tranquilo. La evaluación numérica de la Figura 3 se da en la Tabla 1.

Tabla 1:

1.3 Tele-metilhistamina

La histamina (HA) es liberada en todo el cerebro por las neuronas del núcleo tuberomamilar. La evidencia indica que las neuronas histaminérgicas desempeñan una función importante en el control del estado de vigilia. La HA es metabolizada por la histamina-N-metiltransferasa en tele-metilhistamina (tMHA) en algunos tejidos, incluido el cerebro.

a) Protocolo

Se trataron ratones (n=8) durante la primera hora del periodo de luces encendidas y se sacrificaron 30 min después. Se recogió el tejido cerebral y se sometió a análisis de CL-EM (Croyal et al., Analytical Biochemistry, 2011, 409:28-36) para determinar los niveles de t-MHA.

b) Resultados

La Figura 4 ilustra los efectos de diferentes dosis de los compuestos B1 y A-1, administrados por vía oral a los ratones, 30 minutos después de la administración sobre los niveles de tMHA en el cerebro. Los niveles de tMHA son significativamente elevados para el compuesto B-1 en todas las dosis probadas. Para el compuesto A-1, se observa una elevación significativa para la dosis de 10 mg/kg.

1.4 Signos de recuperación de la anestesia en primates no humanos

Se observaron signos claros de recuperación de la anestesia general después de la administración de un agonista de nAChR a7 de la invención en una dosis terapéuticamente relevante en un experimento con tomografía de emisión de positrones (PET) no relacionado de otro modo con la presente divulgación. Dicho experimento se realizó en el nAChR a7 en el cerebro de primates no humanos (NHP). Dicho experimento dio como resultado datos relevantes sobre el efecto del compuesto A-1 en primates no humanos anestesiados con ketamina/sevoflurano.

a) Métodos:

Se anestesió un animal (macaco cangrejero, macho, 5,8 kg) durante toda la duración del experimento con PET, es decir, durante aproximadamente 7,5 horas. Debido a la naturaleza de estos experimentos, es crucial que se mantenga la anestesia.

Se indujo anestesia general mediante inyección i.m. de clorhidrato de ketamina (10 mg/kg, Ketaminol, Intervet AB). El animal se intubó y se mantuvo la anestesia general mediante administración por inhalación de sevoflurano (1,5-8 %, Abbott Scandinavia AB). La temperatura corporal se mantuvo mediante un Bair Hugger modelo 505 (Arizant Healthcare Inc., Eden Prairie, MN, EE. UU.). Durante el experimento se vigiló continuamente el ECG, el pulso, la tensión arterial, la frecuencia respiratoria, la saturación de oxigeno y el nivel corriente de CO². Se controló la ventilación del animal (frecuencia respiratoria y volumen) mediante un equipo durante la anestesia general. El animal fue sometido a dos exploraciones consecutivas con PET. Se administro i.v. el ligando para PET en dosis demasiado bajas como para tener un efecto farmacodinámico (es decir, dosis total de 0,16 y 0,25 gg). Antes del inicio de la segunda exploración con PET, se administró al animal 10 mg/kg de compuesto A-1 mediante una sonda nasogástrica oral.

b) Observaciones:

No se realizaron observaciones notables antes/durante/después de la administración del ligando para PET ni durante la exploración con PET. Al finalizar la primera exploración, la anestesia se había mantenido satisfactoriamente durante aproximadamente tres horas mediante la administración de 2,6- 2,9 % de sevoflurano.

Quince minutos después de la administración del compuesto A-1, sorprendentemente, se observó una respiración superficial en el NHP, lo que indica que el animal no aceptó la respiración controlada, sino que estaba intentando respirar espontáneamente en un patrón potencialmente irregular. Este cambio en el comportamiento respiratorio es un signo claro de recuperación de la anestesia general.

Como era esencial mantener la anestesia, se aumentó inmediatamente 1,7 veces (desde el 2,9 % hasta el 5 %) la dosis de sevoflurano. El comportamiento de la respiración volvió directamente a respiración controlada por la maquina sin respiración superficial, es decir, un comportamiento respiratorio de tipo anestesia.

Unos cuantos minutos más tarde se observo una caída en la tensión arterial. La hipotensión es un acontecimiento adverso conocido del sevoflurano en los seres humanos. Por lo tanto, se disminuyó la dosis de sevoflurano (desde el 5 % hasta el 3,7 %). Poco después, estos cambios en los signos vitales se revirtieron espontáneamente y no fue necesaria ninguna intervención adicional. La anestesia se mantuvo satisfactoriamente durante el resto del experimento (aproximadamente dos horas), sin embargo, fueron necesarias dosis más altas de sevoflurano (3,0-3,7 %) que durante la primera mitad del experimento.

c) Conclusiones:

Las observaciones en vida indicaron el despertar del animal de la anestesia poco después de la administración del compuesto A-1, lo que indica que el compuesto A-1 puede producir la recuperación de la anestesia general.

2. Pruebas clínicas:

Se pueden realizar pruebas clínicas del agonista de nAChR a7 de la invención, por ejemplo, en el siguiente diseño del estudio. El médico experto puede fijarse en varios aspectos de los comportamientos y capacidades del paciente. Se dará cuenta de que dicho estudio se considera orientativo y que ciertos aspectos del mismo pueden modificarse y redefinirse en función de, por ejemplo, las circunstancias y el entorno.

A los pacientes con cirugía programada que requieren anestesia general (por ejemplo, anestesia intravenosa total y/o uso de anestésicos para inhalación) se les administra un agonista de nAChR a7 de la invención por vía i.v.

Se pueden analizar diferentes aspectos después de la administración del agonista de nAChR a7 de la invención, tales como el tiempo de recuperación de la anestesia (por ejemplo, cuando el paciente (i) está consciente, (ii) es capaz de responder a preguntas simples, (iii) es capaz de hacer movimientos voluntarios, (iv) mantiene ventilación adecuada y (v) es capaz de proteger sus vías respiratorias) y/o la incidencia de complicaciones. Los ejemplos de complicaciones incluyen, por ejemplo, laringoespasmo, depresión respiratoria, inestabilidad hemodinámica, delirio relacionado con la anestesia, nerviosismo (especialmente en niños), vómito, neumonía por aspiración y disfunción cognitiva posoperatoria (DCPO).

Los pacientes se someten a una prueba frente al placebo y/o el procedimiento diagnóstico habitual y se comparan y se analizan los resultados.

Descripción de las figuras:

Figura 1: Parada conductual, compuesto B-4 (para referencia)

Figura 2: Parada conductual, compuesto B-1

Figura 3: Mediciones de EEG, compuesto B-1

Figura 4: Mediciones de tele-metilhistamina, compuestos B-1 y A-1 (para referencia)

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos de aumento de la cantidad de consciencia o funcionamiento cognitivo mental de un sujeto inconsciente en donde el sujeto está inconsciente por la anestesia general, que comprende administrar al sujeto el agonista de nAChR a7 de la invención.

La invención también proporciona un kit que comprende el agonista de nAChR a7 de la invención e instrucciones para usar el agonista en la facilitación de la recuperación de la anestesia general en un sujeto tratado con un agente anestésico general.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso en la facilitación de la recuperación de la anestesia general; en donde dicho agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

2. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 1 para su uso en la facilitación de la recuperación de la anestesia general en un sujeto tratado con un agente anestésico general.

3. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 2, en donde el agente anestésico general se selecciona de un anestésico intravenoso y un anestésico para inhalación, o una combinación de los mismos.

4. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 2, en donde el agente anestésico general se selecciona de propofol; etomidato; un barbitúrico; una benzodiacepina; ketamina, un éter halogenado, solo o combinado con oxido nitroso; halotano y xenón, o una combinación de los mismos.

5. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 2, en donde el agente anestésico general es una combinación de ketamina para el periodo de inducción y sevoflurano para el periodo de mantenimiento.

6. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 2, en donde el sujeto es un paciente perioperatorio.

7. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 2, en donde el agonista se administra por administración intravenosa.

8. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 2, en donde el agonista se administra por administración intravenosa cuando el sujeto ya no está tratándose con el agente anestésico general.

9. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 7, en donde la administración es infusión intravenosa continua en 10 a 60 minutos.

10. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 7, en donde la dosis diaria del agonista es desde 1 hasta 200 mg.

11. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 para su uso según la reivindicación 7, en donde la administración es infusión intravenosa continua de 1 a 200 mg del agonista en 10 a 60 minutos.

12. Una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 como se define en la reivindicación 1; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en facilitar la recuperación de la anestesia general, en donde la composición farmacéutica está en forma de una disolución acuosa y se proporciona por administración intravenosa.