JP2016509595A - アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
吸入麻酔剤の場合、覚醒の速度は肺胞換気量に直接関連する。したがって、低換気はしばしば覚醒遅延の原因となる。静脈内麻酔剤の場合、急速な回復は、主として血液及び脳から筋肉及び脂肪への再分配に依存する。誘導及び/又は維持にプロポフォールを与えられた患者は、他の薬剤を受けた患者よりも早く回復する。それは、プロポフォールが肝及びおそらく他の肝外部位においても急速に代謝されるからである。排出半減期は比較的速く(10〜70分)、集積しない。
ベンゾジアゼピン、又はアルコール等の鎮静性事前薬の事前摂取は、麻酔剤及び鎮痛剤の中枢神経系抑制効果を増強し、麻酔からの覚醒を遅らせることがある。
前記α7nAChRアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
(i)式(I):
[式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−若しくは−CH(CH3)−であり、又は
L1は−CH2−CH2−、L2は−CH2−、及びL3は−CH2−CH2−であり、
L4は、
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
R1はメチルであり、
X1は−O−又は−NH−であり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。]
の化合物、又は
(ii)
4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン、
3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル、
N−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール、
(2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン]、
1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル、及び
5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群から選択される化合物
である。
本明細書において、「α7nAChRアゴニスト」は、インビボ及びインビトロでα7nAChRサブユニットを含む受容体に結合し、受容体を活性化する化合物である。活性化は、国際公開第2001/85727号パンフレットに開示された方法、すなわち安定的にα7nAChRを発現しているラット下垂体細胞株を用いて行うホモメリックα7nAChRにおける機能的親和性アッセイによって測定することができる。読み出し情報としては、受容体を刺激した際のカルシウムの流入をエピバチジンと比較して用いる。本発明による「本発明のα7nAChRアゴニスト」は、典型的には少なくとも1μMのEC50値においてエピバチジンによって誘起される最大流入量の少なくとも50%のカルシウムの流入を誘導する。
(i)式(I):
[式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−若しくは−CH(CH3)−であり、又は
L1は−CH2−CH2−、L2は−CH2−、及びL3は−CH2−CH2−であり、
L4は、
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
R1はメチルであり、
X1は−O−又は−NH−であり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。]
の化合物、又は
(ii)
4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン、
3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル、
N−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール、
(2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン]、
1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル、及び
5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群から選択される化合物
である。
の化合物であり、式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−であり、
L4はL4bであり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニルであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。
A−1: (S)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(S)−1−(2−フルオロ−フェニル) −エチルエステル;
B−1: (R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−2: (R)−3−[6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−3: (R)−3−[6−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−4: (2S,3R)−3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
C−1: (4S,5R)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−2: 5−{2−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−4−イル)オキシ]−ピリミジン−5−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
C−3: (4S,5R)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−4: 5−{6−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−4−イル)オキシ]−ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;及び
C−5: (1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノン−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
からなる群である。
D−1: 式:
を有する4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13.7]デカン;
D−1a: (4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−1b: 4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−1c: 4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−1d: 4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−2: N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−2a: N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−2b: N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−3: N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−3a: N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−3b: N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−4: N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
D−4a: (2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
D−5: N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
D−5a: (2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
D−5b: N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
D−5c: (2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
D−5d: N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
D−5e: (2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
D−6: 7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン;
D−7: 3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル;
D−8: 式:
を有するN−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
D−8a: N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
D−8b: N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
D−9: (R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
D−10a: 5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10b: 5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10c: 5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10d: 5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10e: 4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−10f: 5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
D−11: (2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
D−12: 1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル;及び
D−13: 5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群である。
全身麻酔は、全身麻酔剤による患者の処置によって能動的に誘導され、維持される可逆性の意識喪失と考えることができる。
一実施形態において、本発明のα7nAChRアゴニストは静脈内又は動脈内投与によって投与される。
本発明は、本発明のα7nAChRアゴニスト及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、全身麻酔からの覚醒の促進のための医薬組成物を提供する。
0.5〜50mgの、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、及び
少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤
を含む、水溶液形態の静脈内投与用医薬組成物を提供する。
0.5〜50mgの、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、及び
塩化ナトリウム
を含む、水溶液形態の静脈内投与用医薬組成物を提供する。
0.5〜50mgの、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、
塩化ナトリウム、及び
pH調整剤
を含む、水溶液形態の静脈内投与用医薬組成物を提供する。
実施形態1−1:
全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための本発明のα7nAChRアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群P1から選択される化合物であるα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−2:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、実施形態1−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−3:
全身麻酔剤は、静脈内麻酔剤、吸入麻酔剤、又はそれらの組合せから選択される、実施形態1−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−4:
全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択される、実施形態1−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−5:
全身麻酔剤は、誘導期のためのケタミン及び維持期のためのセボフルランの組合せである、実施形態1−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−6:
対象者は周術期患者である、実施形態1−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−7:
静脈内投与によって投与される、実施形態1−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−8:
対象者がもはや全身麻酔剤で処置されていない時に静脈内投与によって投与される、実施形態1−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−9:
投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、実施形態1−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−10:
投与は10〜20分以内の連続的静脈内輸液である、実施形態1−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−11:
アゴニストの1日用量が1〜200mgである、実施形態1−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−12:
アゴニストの1日用量が1〜100mgである、実施形態1−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−13:
投与は、10〜60分以内の1〜200mgのアゴニストの連続的静脈内輸液である、実施形態1−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態1−14:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、実施形態1−1に記載のα7nAChRアゴニストであって、
全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択され、
対象者は周術期患者であり、
投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、
α7nAChRアゴニスト。
実施形態2−1:
全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための本発明のα7nAChRアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群P2から選択される化合物であるα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−2:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、実施形態2−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−3:
全身麻酔剤は、静脈内麻酔剤、吸入麻酔剤、又はそれらの組合せから選択される、実施形態2−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−4:
全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択される、実施形態2−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−5:
全身麻酔剤は、誘導期のためのケタミン及び維持期のためのセボフルランの組合せである、実施形態2−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−6:
対象者は周術期患者である、実施形態2−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−7:
静脈内投与によって投与される、実施形態2−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−8:
対象者がもはや全身麻酔剤で処置されていない時に静脈内投与によって投与される、実施形態2−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−9:
投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、実施形態2−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−10:
投与は10〜20分以内の連続的静脈内輸液である、実施形態2−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−11:
アゴニストの1日用量が1〜200mgである、実施形態2−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−12:
アゴニストの1日用量が1〜100mgである、実施形態2−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−13:
投与は、10〜60分以内の1〜200mgのアゴニストの連続的静脈内輸液である、実施形態2−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態2−14:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、実施形態2−1に記載のα7nAChRアゴニストであって、
全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択され、
対象者は周術期患者であり、
投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、
α7nAChRアゴニスト。
実施形態3−1:
全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための本発明のα7nAChRアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群P3から選択される化合物であるα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−2:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、実施形態3−1に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−3:
全身麻酔剤は、静脈内麻酔剤、吸入麻酔剤、又はそれらの組合せから選択される、実施形態3−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−4:
全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択される、実施形態3−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−5:
全身麻酔剤は、誘導期のためのケタミン及び維持期のためのセボフルランの組合せである、実施形態3−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−6:
対象者は周術期患者である、実施形態3−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−7:
静脈内投与によって投与される、実施形態3−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−8:
対象者がもはや全身麻酔剤で処置されていない時に静脈内投与によって投与される、実施形態3−2に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−9:
投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、実施形態3−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−10:
投与は10〜20分以内の連続的静脈内輸液である、実施形態3−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−11:
アゴニストの1日用量が1〜200mgである、実施形態3−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−12:
アゴニストの1日用量が1〜100mgである、実施形態3−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−13:
投与は、10〜60分以内の1〜200mgのアゴニストの連続的静脈内輸液である、実施形態3−7に記載のα7nAChRアゴニスト。
実施形態3−14:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、実施形態3−1に記載のα7nAChRアゴニストであって、
全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択され、
対象者は周術期患者であり、
投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、
α7nAChRアゴニスト。
実施形態1:
全身麻酔からの覚醒の促進における使用のためのアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであって、
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
(i)式(I):
[式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−若しくは−CH(CH3)−であり、又は
L1は−CH2−CH2−、L2は−CH2−、及びL3は−CH2−CH2−であり、
L4は、
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
R1はメチルであり、
X1は−O−又は−NH−であり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。]
の化合物、又は
(ii)
4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン、
3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル、
N−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール、
(2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン]、
1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル、及び
5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群から選択される化合物
である、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態2:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、実施形態1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態3:
全身麻酔剤は、静脈内麻酔剤、吸入麻酔剤、又はそれらの組合せから選択される、実施形態2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態4:
全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択される、実施形態2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態5:
全身麻酔剤は、誘導期のためのケタミン及び維持期のためのセボフルランの組合せである、実施形態2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態6:
対象者は周術期患者である、実施形態2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態7:
静脈内投与によって投与される、実施形態2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態8:
対象者がもはや全身麻酔剤で処置されていない時に静脈内投与によって投与される、実施形態2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態9:
投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、実施形態7に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態10:
投与は10〜20分以内の連続的静脈内輸液である、実施形態7に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態11:
アゴニストの1日用量が1〜200mgである、実施形態7に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態12:
アゴニストの1日用量が1〜100mgである、実施形態7に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態13:
投与は、10〜60分以内の1〜200mgのアゴニストの連続的静脈内輸液である、実施形態7に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態14:
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、実施形態1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態15:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、実施形態1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであって、
全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択され、
対象者は周術期患者であり、
投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態16:
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、実施形態15に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態17:
投与は、10〜60分以内の1〜200mgのアゴニストの連続的静脈内輸液である、実施形態16に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
実施形態18:
全身麻酔からの覚醒の促進のための、実施形態1に定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
実施形態19:
全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒を促進する方法であって、実施形態1に定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法。
実施形態20:
全身麻酔からの覚醒を促進するための医薬の調製のための、実施形態1に定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
実施形態21:
実施形態1に定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストと、全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進におけるアゴニストの使用のための説明書と、を含むキット。
実施形態22:
実施形態1に定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストと、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と、を含む静脈内投与用医薬組成物。
実施形態23:
実施形態1に定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストと、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、水溶液形態の静脈内投与用医薬組成物。
実施形態24:
0.5〜50mgの実施形態1に定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストと、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、水溶液形態の静脈内投与用医薬組成物。
以下は、本発明のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを含む静脈内投与用医薬組成物の例である。
本発明のα7nAChRアゴニスト:2.5mg; NaCl:25mg; pH調整用0.01N NaOH又はHCl:適量; 注射用水:2.0mlまで
本発明のα7nAChRアゴニスト:25mg; NaCl:15mg; pH調整用0.01N NaOH又はHCl:適量; 注射用水:2.0mlまで
全身麻酔からの覚醒の促進における本発明のα7nAChRアゴニストの有用性は、以下に示す試験を含む標準試験の範囲内で確認することができる。
1.1 オレキシン欠乏モデル
a)動物
オレキシンペプチド遺伝子をノックアウトした雄トランスジェニックマウスを用いる。オレキシン欠乏マウスは、脱力発作事象(「行動停止」として観察される)並びに断片化睡眠及び活動期間における眠気等の睡眠パターンの乱れを伴う表現型を発現する。
マウス等の夜行性齧歯類の活動期である消灯期間の最初の数時間の間、赤外線カメラを用いて動物を観察し、録画する。この時、オレキシン欠乏マウスは最も「行動停止」を示す。新たな環境を与えることによって、これらの事象の回数をさらに増加させることができる。この目的のため、新しい鋸屑、回し車、ビー玉及びトンネルを試験環境の中に配置する。記録1時間毎に実験者が「行動停止」の回数をオフラインで計数する。行動停止は、その前後にしっかりした自発運動を伴う、10秒を超えて続くケージ外での完全な不活動期によって定義された(Scammellら、2009、Sleep 32(1):111〜116頁も参照)。数匹の動物に、トランスミッタに接続された一時的な頭蓋脳波電極を埋め込む。脳波はレシーバを通して記録し、さらに解析するためにPCに保存する。脳波を用いて睡眠行動と不眠ステージを評価し、定量化する。
観察すべき行動には個体間及び個体内で高度の変動があるので、クロスオーバーデザインを用いる。さらに、試験環境への慣れを避けるため、動物は試験環境において週1回のみ試験する。その他の日には、動物はその飼育ケージ内にいる。
図1に、消灯直前に経口投与した3mg/kgの化合物B−4の、オレキシン欠乏マウスにおけるナルコレプシーエピソード(行動停止)の回数に対する効果を示す。化合物B−4は、4時間の観察期間全体におけるナルコレプシーエピソードの回数を約25%減少させた(ペアードt検定:t14=2.48、p=0.03;図1A+B)。低減は最初の1時間でより顕著であった(約47%;t14=2.32、p=0.04;図1C)。
a)動物
動物にトランスミッタに接続された一時的な頭蓋脳波電極を埋め込む。22±1℃の定温で12:12明暗スケジュールとしたケージに動物を2〜4匹に分けて入れた。脳波はレシーバを通して記録し、さらに解析するためにPCに保存する。脳波を用いて睡眠行動と不眠ステージを評価し、定量化する。
動物は記録ケーブルを接続した記録ケージ中で1日馴化した。実験の第1日目に、ビヒクルの投与の15分後の午前11時から始めて22時間の間、連続的に脳波記録を行った。実験の2日目に、同様にして、しかし薬物投与の15分後に、脳波記録を実施した。このようにして、各動物をそれ自身の対照として用いた。各実験において同時に10匹の動物を記録した。(Vigouretら、1978 Pharmacology 16 Suppl 1:156〜73頁)に記載されているようにして日周サイクル(REM睡眠、古典的睡眠、覚醒状態及び「嗜眠状態」と称される、覚醒しているが警戒心のない状態)を自動的に評価した。本明細書の文脈においては、「静かな覚醒」及び「活動的な覚醒」は、それぞれ休止及び活動状態にある意識を有する動物を表現し、「REM」及び「NREM]は睡眠状態を表わす。
図3に、点灯(9:00)の6時間後にマウス(n=10)に経口投与した30mg/kgの化合物B−1の、静かな覚醒(α周波数、9.5〜12.5Hz)、活動的な覚醒(β周波数、12.5〜30.5Hz;及びγ周波数、>30.5Hz)、REM睡眠(θ周波数、4.5〜9.5Hz)、及びNREM睡眠(δ周波数、<4.5Hz)に対する効果を示す。示した評価期間は3時間である。化合物B−1はNREM睡眠の減退を惹起し、静かな覚醒に費やされる時間を増大させる。図3の数値的評価を表1に示す。
ヒスタミン(HA)は、結節乳頭核ニューロンによって脳全体で放出される。覚醒の制御にはヒスタミン感作性ニューロンが主な役割を果たしているという証拠がある。HAは、脳を含むいくつかの組織においてヒスタミン−N−メチルトランスフェラーゼによってテレ−メチルヒスタミン(tMHA)に代謝される。
点灯期間の最初の1時間の間にマウス(n=8)を処置し、30分後に犠牲死させた。脳組織を採取し、LC−MS分析(Croyalら、Analytical Biochemistry、2011、409:28〜36頁)に供してt−MHAレベルを決定した。
図4に、マウスに経口投与した種々の用量の化合物B1及びA−1の、投与30分後の脳tMHAレベルに対する効果を示す。化合物B−1については、試験したすべての用量においてtMHAレベルが顕著に上昇する。化合物A−1については、10mg/kgの用量において顕著な上昇が見られる。
治療的に適切な用量の本発明のα7nAChRアゴニストを投与した後の全身麻酔からの覚醒の明確な兆候が、それ以外には本開示に関連のないポジトロン放射トモグラフィー(PET)実験によって見られた。前記実験は、非ヒト霊長類(NHP)の脳におけるα7nAChRについて行った。前記実験から、ケタミン/セボフルランで麻酔した非ヒト霊長類における化合物A−1の効果に関するデータが得られた。
動物(カニクイザル、雄、5.8kg)を、PET実験の全時間、すなわち約7.5時間の間、麻酔した。これらの実験の性質上、麻酔を維持することが重要である。
PETリガンドの投与の前/その間/その後及びPETスキャンの間、特筆すべき観察はなかった。1回目のスキャンの完了まで、2.6〜2.9%のセボフルランの投与によって約3時間の間、麻酔は成功裡に維持された。
生存中の観察により、化合物A−1を投与した後、短時間で動物が麻酔から覚醒することが示された。これは化合物A−1が全身麻酔からの覚醒を引き起こし得ることを示している。
本発明のα7nAChRアゴニストの臨床試験は、例えば以下の研究デザインで実施することができる。熟練した医師は患者の行動及び能力についていくつかの態様を検討することができる。医師は、そのような研究はガイドラインと考えられ、研究のある態様は例えば状況及び環境に応じて改変され、見直され得ることを認識するであろう。
Claims (15)
- 全身麻酔からの覚醒の促進における使用のためのアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであって、
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
(i)式(I):
[式中、
L1は−CH2−、L2は−CH2−CH2−、及びL3は−CH2−若しくは−CH(CH3)−であり、又は
L1は−CH2−CH2−、L2は−CH2−、及びL3は−CH2−CH2−であり、
L4は、
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
R1はメチルであり、
X1は−O−又は−NH−であり、
A2は、
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はX1に接続されており、
A1は、R2で1回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンであり、各R2は独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル又はハロゲンである。]
の化合物、又は
(ii)
4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
(4S)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン、
3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル、
N−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2R)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン、
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール、
5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール、
(2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン]、
1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル、及び
5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール
からなる群から選択される化合物
である、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。 - 全身麻酔剤で処置された対象者における全身麻酔からの覚醒の促進における使用のための、請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記全身麻酔剤は、静脈内麻酔剤、吸入麻酔剤、又はそれらの組合せから選択される、請求項2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記全身麻酔剤は、プロポフォール、エトミデート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、単独の若しくは亜酸化窒素と組み合わせたケタミン(ハロゲン化エーテル)、ハローセン、キセノン、又はそれらの組合せから選択される、請求項2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記全身麻酔剤は、誘導期のためのケタミン及び維持期のためのセボフルランの組合せである、請求項2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記対象者は周術期患者である、請求項2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 静脈内投与によって投与される、請求項2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記対象者がもはや前記全身麻酔剤で処置されていない時に静脈内投与によって投与される、請求項2に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記投与は10〜60分以内の連続的静脈内輸液である、請求項7に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記アゴニストの1日用量が1〜200mgである、請求項7に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 前記投与は、10〜60分以内の1〜200mgのアゴニストの連続的静脈内輸液である、請求項7に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 遊離塩基形態又は酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項1に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
- 全身麻酔からの覚醒の促進のための、請求項1で定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
- 全身麻酔からの覚醒を促進するための医薬の調製のための、請求項1で定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
- 請求項1で定義されるアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、及び
少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤
を含む、水溶液形態の静脈内投与用医薬組成物。
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