JP2021511338A - 睡眠障害の治療及び予防 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、睡眠障害の治療または予防を、そのような治療を必要とする動物、例えばヒトに式(I)、(IA)、(IB)もしくは(IC)の化合物またはその溶媒和物を投与することによって行う方法に関する。特定の実施形態では、そのような化合物は、従前の利用可能な化合物に比べてより少ないかまたは軽減された副作用を生じながら動物の睡眠障害を効果的に治療または予防する。
睡眠障害は世界中及び米国内に広く認められる。ある分類体系の下では睡眠障害の6つの大部類が識別されている:(i)不眠症、(ii)過眠症、(iii)睡眠時随伴症、(iv)概日リズム睡眠覚醒障害、(v)睡眠関連呼吸障害、及び(vi)睡眠時運動障害。別の分類体系の下では、睡眠障害の10個の主要な大部類が識別されている:(1)不眠症障害、(2)傾眠過剰障害、(3)ナルコレプシー、(4)呼吸関連睡眠障害、(5)概日リズム睡眠覚醒障害、(6)非急速眼球運動(「NREM」)睡眠覚醒障害、(7)悪夢障害、(8)急速眼球運動睡眠行動障害、(9)むずむず脚症候群、及び(10)物質/医薬品誘発性睡眠障害。どちらの体系下においても、各々の大部類の中で複数の小部類が識別される。
一態様において、本開示は、動物の睡眠障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療的有効量の式(I)、(IA)、(IB)もしくは(IC)の1つ以上の化合物:
本発明は、以下の例示的で非限定的な実施形態を含む:
(1)不眠症障害を治療または予防する方法であって、それを必要とするヒトに治療的有効量の式(I)の化合物
哺乳動物の睡眠は2つの別個のタイプに分けることができる:非急速眼球運動(「NREM」)睡眠及び急速眼球運動(「REM」)睡眠。NREM睡眠はさらに、一般に段階N1〜N3と呼ばれる一連の別個の段階に分けられる。段階N1または浅い睡眠は、概して覚醒時と睡眠時との間の遷移としてみられる。段階N1は、覚醒時から睡眠時へと遷移する間の呼吸及び心拍の減速によって特徴付けられる。段階N2または真睡眠は、段階N1の後に続くのが典型的であり、ベースライン睡眠とみなされ、理想的には、大まかに睡眠時間の少なくとも半分を占める。段階N2は、筋弛緩、眼球運動の減少または制限、及び体の動きの減少または制限によって特徴付けられる。段階N3は「デルタ」または「徐波」睡眠と呼ばれ、概して、最も深く、最も体力回復が認められる睡眠の段階であると認識されている。段階N3は、呼吸及び心拍のさらなる減速によって特徴付けられる。段階N3からの覚醒は困難であり得る。
上に記されるとおり、1つの分類体系の下に6つの大部類の睡眠障害が識別される:(i)不眠症、(ii)過眠症、(iii)睡眠時随伴症、(iv)概日リズム睡眠覚醒障害、(v)睡眠関連呼吸障害、及び(vi)睡眠時運動障害。これらの大部類の各々の中で複数の小部類が識別される。各々の部類及び小部類は「障害」として定義される。本明細書中で使用される「不眠症障害」は、入眠または睡眠持続の能力の欠如を伴う。不眠症障害には、不眠症(「成人不眠症」)、すなわち成人が所望の意図する就床時間に入眠する能力の欠如;小児不眠症、すなわち例えば就床を拒むことまたは寝床の傍から親を離れさせないことを原因とする、小児(すなわち12歳以下のヒト)が意図する就床時間に入眠する能力の欠如;ならびに、時として睡眠維持障害不眠症、中途型不眠症、中途覚醒(または「MOTN覚醒」)及び/または夜間覚醒としても知られる中途覚醒型不眠症(または「MOTN不眠症」)、すなわち中途覚醒再入眠困難が含まれる。本明細書中で使用される「成人不眠症」は、時として入眠障害不眠症、不眠症障害、「原発性不眠症」または初期不眠症としても知られ、不眠症という非特異的な用語と区別するために使用される。成人不眠症は、疾患または物質の使用/乱用によって引き起こされない。成人不眠症は、LPSの延長によって評価され得る。MOTN不眠症は、WASOの延長及び/または覚醒回数(「NAW」)の増加によって評価され得る。
アルコール使用障害は、複雑に相互作用して節制中の再開の危険性を高める意欲関連の憂鬱−ストレス調整及び睡眠システムの機能不全を引き起こす多量のアルコール摂取によって特徴付けられる。新たに出てきているデータは、過度の慢性的なアルコール使用が睡眠恒常系を崩壊させることを示唆している。加えて、節制時、アルコール使用障害を有する対象は、アルコール中止に関連する不眠症と呼ばれる数週間から数年にわたって続き得る不眠症を経験することが知られている。
ORL−1受容体を発現させることができる細胞を含む組織の例としては、脳、脊髄、輸精管及び消化管組織が挙げられるがこれらに限定されない。ORL−1受容体を発現させる細胞を検査する方法は当技術分野で知られており、例えば、Shimohigashi et al.,“Sensitivity of Opioid Receptor−like Receptor ORL1 for Chemical Modification on Nociceptin,a Naturally Occurring Nociceptive Peptide,”J.Biol.Chem.271(39):23642−23645(1996)、Narita et al.,“Identification of the G−protein Coupled ORL1 Receptor in the Mouse Spinal Cord by[35S]−GTPγS Binding and Immunohistochemistry,”Brit.J.Pharmacol.128:1300−1306(1999)、Milligan,“Principles:Extending the Utility of[35S]GTPγS Binding Assays,”TIPS 24(2):87−90(2003)、及びLazareno,“Measurement of Agonist−stimulated[35S]GTPγS Binding to Cell Membranes,”Methods in Molecular Biology 106:231−245(1999)を参照されたい。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)の化合物及びその溶媒和物ならびにそれらの使用方法に関連して使用する場合、本明細書中で使用する用語は以下の意味を有する。
本開示によれば、式(I)、(IA)、(IB)及び(IC)の化合物またはその溶媒和物は、不眠症障害の治療または予防を必要とする動物に投与される。特定の実施形態では、動物はヒトである。
式(I)、(IA)、(IB)及び(IC)の化合物またはその溶媒和物は、それらの活性ゆえに、ヒト医学及び獣医学において有益に有用である。上記のとおり、式(I)、(IA)、(IB)及び(IC)の化合物またはその溶媒和物は、不眠症障害の治療または予防を、それを必要とする動物において行うのに有用である。別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)及び(IC)の化合物またはその溶媒和物は、不眠症障害の治療を、それを必要とする動物において行うのに有用である。別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)及び(IC)の化合物またはその溶媒和物は、不眠症障害の予防を、それを必要とする動物において行うのに有用である。別の実施形態では、本開示の式(I)、(IA)、(IB)及び(IC)の化合物またはその溶媒和物は、オピオイド及び/またはORL−1受容体の調節を必要とする任意の動物に投与され得る。別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)及び(IC)の化合物またはその溶媒和物は、アルコール中止に関連する不眠症の治療を、それを必要とする動物において行うのに有用である。
本開示はさらに、動物に対しての式(I)、(IA)、(IB)もしくは(IC)の化合物またはその溶媒和物の取扱い及び投与を簡素化することができるキットを提供する。
以下の特定の実施例は、睡眠障害の治療または予防を、そのような治療を必要とするヒトに式(I)、(IA)、(IB)及び/または(IC)の化合物を投与することにより行う方法に関する。
不眠症障害である成人不眠症を患う対象において睡眠効率(「SE」)、総睡眠時間(「TST」)、中途覚醒(「WASO」)、持続睡眠潜時(「LPS」)、及び睡眠段階N2に費やされる時間に対する化合物(1C)の作用を評価する無作為化二重盲検多施設共同5期間クロスオーバー反復投薬試験を実施した。試験は、少なくとも約24名の完遂者(すなわち、5投薬期間全てを完遂した対象)を得るために最大で約30名の対象を無作為化した。対象には、成人不眠症(DSM−5基準で定義される不眠症障害)の既往歴を有し、それ以外には重要な医療歴または精神医療歴がない、端点を含めて18〜64歳の年齢の、それがなければ健常である男性及び女性が含まれた。
総じて、部類に関する変数は対象の計数(「N」)及び百分率でまとめた。連続変数は、非欠測観察結果の数(「n」)、平均、標準偏差(「SD」)、標準誤差(「STDE」)、中央値ならびに最小値及び最大値でまとめた。
比率TST/TIBに100を乗じることによってSEを百分率として表した。この試験ではTIBは8時間であった。図1の棒グラフは、ベースライン訪問、化合物(1C)の4回用量の各々を投与した後の期間、及びプラセボ投与後の期間におけるSEのグラフ表示を示す。「夜1」のバーは、投薬期間1〜5の第1夜からの、またはベースライン訪問の第1夜からの平均SE結果を表し、「夜2」のバーは、投薬期間1〜5の第2夜からの、またはベースライン訪問の第2夜からの平均SE結果を表し、「平均」のバーは、投薬期間1〜5またはベースライン訪問の全夜についてのSE評価の平均を表す。
図2の棒グラフは、ベースライン訪問、化合物(1C)の4回用量の各々を投与した後の期間、及びプラセボ投与後の期間におけるTSTのグラフ表示を示す。「夜1」のバーは、投薬期間1〜5の第1夜からの、またはベースライン訪問の第1夜からの平均TST結果を表し、「夜2」のバーは、投薬期間1〜5の第2夜からの、またはベースライン訪問の第2夜からの平均TST結果を表し、「平均」のバーは、投薬期間1〜5またはベースライン訪問の全夜についてのTST評価の平均を表す。
表2:総睡眠時間(「TST」)及び統計解析(最大の解析対象集団)
図3の棒グラフは、ベースライン訪問、化合物(1C)の4回用量の各々を投与した後の期間、及びプラセボ投与後の期間におけるWASOのグラフ表示を示す。「夜1」のバーは、投薬期間1〜5の第1夜からの、またはベースライン訪問の第1夜からの平均WASO結果を表し、「夜2」のバーは、投薬期間1〜5の第2夜からの、またはベースライン訪問の第2夜からの平均WASO結果を表し、「平均」のバーは、投薬期間1〜5またはベースライン訪問の全夜についてのWASO評価の平均を表す。
表3:中途覚醒(「WASO」)及び統計解析(最大の解析対象集団)
図4の棒グラフは、ベースライン訪問、化合物(1C)の4回用量の各々を投与した後の期間、及びプラセボ投与後の期間におけるLPSのグラフ表示を示す。「夜1」のバーは、投薬期間1〜5の第1夜からの、またはベースライン訪問の第1夜からの平均LPS結果を表し、「夜2」のバーは、投薬期間1〜5の第2夜からの、またはベースライン訪問の第2夜からの平均LPS結果を表し、「平均」のバーは、投薬期間1〜5またはベースライン訪問の全夜についてのLPS評価の平均を表す。
表4:持続睡眠潜時(「LPS」)及び統計解析(最大の解析対象集団)
図5の棒グラフは、ベースライン訪問、化合物(1C)の4回用量の各々を投与した後の期間、及びプラセボ投与後の期間における睡眠段階N2に費やされた時間量のグラフ表示を示す。「夜1」のバーは、投薬期間1〜5の第1夜からの、またはベースライン訪問の第1夜からの、睡眠段階N2に費やされた平均時間量結果を表し、「夜2」のバーは、投薬期間1〜5の第2夜からの、またはベースライン訪問の第2夜からの、睡眠段階N2に費やされた平均時間量結果を表し、「平均」のバーは、投薬期間1〜5またはベースライン訪問の全夜についての睡眠段階N2に費やされた時間量の平均を表す。
表5:睡眠段階N2に費やされた時間、及び統計解析(最大の解析対象集団)
よく知られているDSSTは、注意及び精神運動速さを調べる紙と鉛筆の神経心理学的検査であり、それゆえ、翌日の残存作用があればその表徴として役立つ。DSSTは、複数の期間で時間を掛けて実施された場合、能力変化の客観的表徴を提供した。
よく知られているKSSは、日の特定の時刻における対象の眠気のレベルを主観的に測定するものであり、それゆえ、翌日の残存作用があればその別の表徴として役立つ。KSSは、日の中の特定の時刻の眠気を特徴付ける9段階の尺度(例えば、「極度の覚醒」(1点を割り当てる)から、覚醒(3点を割り当てる)へ、そして「眠くもないし覚醒してもない」(5点を割り当てる)へ、そして「眠い」(7点を割り当てる)へ、そして「極度に眠い」(9点を割り当てる)までの範囲)からなっていた(評価の5分以内)。
化合物(1C)の投与後に現れる睡眠有効性及び残存作用の特定の重要な表徴があればそれらを、睡眠補助として処方されるFDA承認済みの2つの薬物−スボレキサントまたはゾルピデムの投与後に現れるものと比較した。10mg、20mg及び40mgの単回用量のBELSOMRA錠として経口投与されたスボレキサントの投与後の睡眠有効性及び付随する残存作用の表徴に関する文献データが利用可能であった。12.5mgの単回用量のAMBIEN CR錠すなわち酒石酸塩を含む持続放出性錠剤として経口投与されたゾルピデムの投与後の睡眠有効性の表徴に関する文献データも利用可能であった。加えて、10mgの化合物(1C)の経口投与後の睡眠有効性及び付随する残存作用の表徴に関する公開済みまたは未公開のデータも利用可能であった。これらのデータを図8〜図11のフォレストプロットにまとめる。等しい基準で比較することができるように、0.5、1.0、3.0及び6.0mg用量の化合物(1C)についての最大の解析対象集団の平均夜1データのみをこれらの図に使用した。加えて、プラセボの正味の治療作用についてのデータを図8〜図11に示す。
この試験の目的は、健常な非依存症の娯楽的鎮静剤使用者においてトリアゾラム及びプラセボと比較した単回経口用量の化合物(1C)の乱用可能性を見積もることであった。この試験は無作為化単回用量二重盲検ダブルダミークロスオーバー試験としてデザインされた。試験集団は、中枢神経系(CNS)抑制薬の使用歴を有する健常な非依存症の娯楽的多剤使用者であった。
試験デザインを図12に示す。対象を期間1のチェックインの28日前以内にスクリーニングした。各期間に試験薬を試験無作為化スケジュールに従って投与した。適格性確認中、試験薬投与ごとの合間に24時間の洗い流し期間があった。治療期中、試験薬投与ごとの合間に最低48時間の洗い流し期間があった。各期間中、試験薬投与の前日及びそれに続く少なくとも約24時間にわたって対象を施設に収容した。治療期間の合間に対象が解放される場合、対象は投薬の前日に戻った。
適格性確認期は、自己申告された娯楽的CNS抑制薬/鎮静薬経験を有する多剤乱用対象が忍容すること及び経口投与されるトリアゾラム錠とプラセボとを区別することができること、ならびに管理された実験室環境で薬物の肯定的な自覚作用を報告することができることを確認するためにデザインされた。この期は、「プラセオ応答者」、すなわちプラセボの自覚作用を報告する対象を排除するためにも用いられた。この期はまた、自覚作用を測る様々な尺度及び質問票に対象を慣れさせその使用の訓練をさせるのに役立った。
乱用可能性試験での対照は典型的には治験薬と同じ薬理学的分類からの規制物質である。しかしながら、化合物(1C)は、比較に利用することができる規制物質/乱用薬物がない新規な薬物部類である。化合物(1C)の治験中に認められる自覚的AEとしては主に眠気及び鎮静が挙げられ、薬物の潜在的鎮静作用を示している。乱用への関心となる他の作用、例えば知覚の撹乱または刺激の証拠はない。加えて、公開されたN/OFQ受容体完全作動薬の薬物判別試験は、ベンゾジアゼピンに対する用量依存的部分汎化を実証し、N/OFQ受容体の完全作動薬と鎮静薬との間にいくらか類似性があることを示した(Saccone PA,Zelenock KA,Lindsey AM,Sulima A,Rice KC,Prinssen EP,Wichmann J,Woods JH.“Characterization of the Discriminative Stimulus Effects of a NOP Receptor Agonist Ro 64−6198 in Rhesus Monkeys.”J Pharmacol Exp Ther.2016 Apr;357(1):17−23))。したがって、化合物(1C)に類似するPKプロファイルを有し適応症が(化合物(1C)の潜在的用途と一致する)不眠症である短時間作用性ベンゾジアゼピンであるトリアゾラムを陽性対照として選択した。経口投与される化合物(1C)錠剤及びトリアゾラム錠は最大濃度になるまでの時間がそれぞれおよそ1.5時間及び1.3時間である。有効な治療の非存在下で起こり得る臨床評価項目における変化の頻度及び大きさを明らかにするとともに対象及び研究員のバイアスを最小限に抑えるために、プラセボ対照を使用した。
表6:肝要な評価項目の概要(薬物嗜好性Emax)
表8:薬物嗜好性VAS−EMAXトリアゾラム0.5mg、1mg対プラセボ
表9:薬物嗜好性VAS−0.5mg、1mgのトリアゾラムとのEMAX比較
表10:薬物嗜好性VAS−プラセボとのEMAX比較(11点差)
表11:最も頻繁な有害事象
治療前には存在せず治療中に発現する;または
治療前に存在していたが治療前には止んでおり治療中に再び発現する;または
AEが継続している場合に治療前の状態に比べて治療中に強さが悪化する、
AEとして定義される。
この試験は、安全性、及び健常対象における化合物(1C)とアルコールとの薬物動態(「PK」)相互作用を評価するためにデザインされた。0.7g/kgのアルコール、及び/または2及び6mgの化合物(1C)錠剤を、実施例11に記載されるのと同じ配合組成を用いて単独で投与したかまたは共投与した。試験は単施設無作為化単回用量二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験としてデザインされ、46名の対象が試験の一部としての治療を完遂した。
AUCt 線形台形法によって算出される、時間0から最後の測定可能な血漿中濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積。
AUCinf 無限に外挿した血漿中濃度−時間曲線下面積:
Cmax 観測される最大血漿中濃度
Tmax 最大血漿中濃度までの時間
T1/2 見掛けの終末期半減期:
表12:アルコールあり及びなしでの化合物(1C)のPKプロファイル
およそ180名の健常対象及び総合的不眠症を有する50名の対象において化合物(1C)を評価した。健常対象において試験した最高用量は30mg単回用量及び10mg多回用量(14日間にわたって毎晩1回の投薬)であった。不眠症を有する対象において試験した最高用量は10mgであった。
表13:化合物(1C)の腎PKパラメータのまとめ
用量範囲にわたって、未変化の化合物(1C)の大部分は1日目(単回用量)においても16日目(定常状態)においても用量投与後の最初の8時間の間に尿中に排出された。1日目において、0.6、2及び10mgの化合物(1C)が48時間掛けて未変化で尿中に排泄される用量の割合(Fe48)の平均はそれぞれ96%、100%及び84%であった。16日目において、0.6、2及び10mgの化合物(1C)が24時間掛けて未変化で尿中に排泄される用量の割合(Fe24)の平均はそれぞれ90%、102%及び81%であった。化合物(1C)の平均CLrは全ての用量レベルで同程度であり1日目及び16日目のどちらの投薬の後も16.43〜21.23L/時の範囲であった。
表15:尿の化合物(1C)薬物動態測定基準のまとめ
ラット、イヌ及びサルによる化合物(1C)のクリアランスを、放射標識形態の化合物について動物からの排泄物試料(及び必要に応じて対照)を分析することによって決定した。
表16:経口投薬から168時間以内の[14C]−化合物(1C)由来の放射能の消失%
表17:経口投薬から48時間以内の化合物(1C)由来放射能の消失%
Claims (131)
- 前記不眠症障害が、成人不眠症、小児不眠症、中途覚醒型不眠症、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、アルコール使用障害での不眠症、アルコール中止に関連する不眠症、またはその任意の組合せである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不眠症障害が成人不眠症である、請求項5に記載の方法。
- 前記不眠症障害が小児不眠症である、請求項5に記載の方法。
- 前記不眠症障害が中途覚醒型不眠症である、請求項5に記載の方法。
- 前記不眠症障害が不眠症型アルコール誘発性睡眠障害である、請求項5に記載の方法。
- 前記不眠症障害が、アルコール使用障害での不眠症である、請求項5に記載の方法。
- 前記不眠症障害が、アルコール中止に関連する不眠症である、請求項5に記載の方法。
- 前記不眠症障害が治療される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不眠症障害が予防される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 1日用量の前記化合物を2日連続で投与されたヒトの平均睡眠効率が、プラセボを投与されたヒトの平均睡眠効率の少なくとも約1.04倍である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 1日用量の前記化合物を2日連続で投与されたヒトの平均総睡眠時間が、プラセボを投与されたヒトの平均総睡眠時間よりも少なくとも約15分長い、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 1日用量の前記化合物を2日連続で投与されたヒトの平均中途覚醒(WASO)が、プラセボを投与されたヒトの平均WASOよりも少なくとも約20分短い、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 1日用量の前記化合物を2日連続で投与されたヒトの睡眠段階N2に費やされる平均時間量が、プラセボを投与されたヒトの睡眠段階N2に費やされる平均時間量よりも少なくとも約30分長い、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.5mg〜約3.0mgである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約3.0mgである、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.5mg〜約2.0mgである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約2.0mgである、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約1.5mgである、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.5mg〜約1.0mgである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約1.0mgである、請求項1〜18及び請求項23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.75mgである、請求項1〜18及び請求項23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.5mgである、請求項1〜18及び請求項23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の投与が、経口、非経口、静脈内、筋肉内、眼内、経皮及び経粘膜から選択される少なくとも1つの経路によるものである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が経口投与される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、頬側、歯肉もしくは舌下投与される、または丸ごと飲み込む経口剤形の形態で投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記化合物の投与が、丸ごと飲み込む経口剤形によるものである、請求項28に記載の方法。
- 前記1日用量が、意図する就床時刻の約60分前から意図する就床時刻のあたりまでに投与される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1日用量が単回1日用量である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 不眠症障害の治療または予防のための医薬品の調製における請求項1〜4のいずれか1項に定義される化合物の使用であって、単一の医薬品が約0.16mg〜約8.0mgの用量の前記化合物を含有する、前記使用。
- 前記不眠症障害が、成人不眠症、小児不眠症、中途覚醒型不眠症、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、アルコール使用障害での不眠症、アルコール中止に関連する不眠症、またはその任意の組合せである、請求項33に記載の使用。
- 前記不眠症障害が成人不眠症である、請求項33に記載の使用。
- 前記不眠症障害が小児不眠症である、請求項33に記載の使用。
- 前記不眠症障害が中途覚醒型不眠症である、請求項33に記載の使用。
- 前記不眠症障害が不眠症型アルコール誘発性睡眠障害である、請求項33に記載の使用。
- 前記不眠症障害が、アルコール使用障害での不眠症である、請求項33に記載の使用。
- 前記不眠症障害が、アルコール中止に関連する不眠症である、請求項33に記載の使用。
- 前記不眠症障害が治療される、請求項33〜40のいずれか1項に記載の使用。
- 前記不眠症障害が予防される、請求項33〜40のいずれか1項に記載の使用。
- 前記医薬品が、経口、非経口、静脈内、筋肉内、眼内、経皮及び経粘膜から選択される少なくとも1つの経路による投与のために製剤化されたものである、請求項33〜42のいずれか1項に記載の使用。
- 前記医薬品が、経口投与のために製剤化されたものである、請求項33〜43のいずれか1項に記載の使用。
- 前記医薬品が、頬側、歯肉もしくは舌下投与のために製剤化されたものである、または丸ごと飲み込む経口剤形として製剤化されたものである、請求項44に記載の使用。
- 前記医薬品が、口腔内崩壊錠として製剤化されたものである、請求項44に記載の使用。
- 前記医薬品が、丸ごと飲み込む経口剤形として製剤化されたものである、請求項44に記載の使用。
- 単一の医薬品が約0.5mg〜約6.0mgの用量の前記化合物を含有する、請求項33〜47のいずれか1項に記載の使用。
- 不眠症障害を治療または予防するための医薬組成物であって、約0.16mg〜約8.0mgの用量の請求項1〜4のいずれか1項に定義される化合物を含む、前記医薬組成物。
- 前記不眠症障害が、成人不眠症、小児不眠症、中途覚醒型不眠症、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、アルコール使用障害での不眠症、アルコール中止に関連する不眠症、またはその任意の組合せである、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記不眠症障害が成人不眠症である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記不眠症障害が小児不眠症である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記不眠症障害が中途覚醒型不眠症である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記不眠症障害が不眠症型アルコール誘発性睡眠障害である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記不眠症障害が、アルコール使用障害での不眠症である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記不眠症障害が、アルコール中止に関連する不眠症である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記不眠症障害が治療される、請求項49〜56のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記不眠症障害が予防される、請求項49〜56のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約0.5mg〜約6.0mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜58のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約0.5mg〜約3.0mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜59のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約3.0mgの用量の前記化合物を含む、請求項60に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約0.5mg〜約2.0mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜60のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2.0mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜60及び請求項62のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約1.5mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜60及び請求項62のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約0.5mg〜約1.0mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜60のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約1.0mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜60及び請求項65のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約0.75mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜60及び請求項65のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約0.5mgの用量の前記化合物を含む、請求項49〜60及び請求項65のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がさらに、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項49〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与に適した単位剤形にある、請求項49〜69のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形が、カプセル剤、ゲルキャップ剤、カプレット剤または錠剤である、請求項70に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形が口腔内崩壊錠である、請求項70に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形が、丸ごと飲み込む錠剤である、請求項70に記載の医薬組成物。
- 式(IC)の化合物が、約0.5mg〜約6.0mgの1日用量で投与される、請求項75に記載の方法。
- 式(IC)の化合物が、約0.5mg〜約2.0mgの1日用量で投与される、請求項76に記載の方法。
- 式(IC)の化合物を受ける前にアルコール摂取を中止している、アルコール使用障害と診断された対象に、式(IC)の化合物が投与される、請求項76に記載の方法。
- 式(IC)の化合物を受ける少なくとも7日前にアルコール摂取を中止している、アルコール使用障害と診断されたヒトに、式(IC)の化合物が投与される、請求項78に記載の方法。
- 式(IC)の化合物を受ける28日前以内にアルコール摂取を中止している、アルコール使用障害と診断されたヒトに、式(IC)の化合物が投与される、請求項78に記載の方法。
- アルコールを摂取することを中止していない、アルコール使用障害と診断されたヒトに、式(IC)の化合物が投与される、請求項76に記載の方法。
- アルコール使用障害を治療することを狙いとする1つ以上の薬剤と組み合わせて式(IC)の化合物が投与される、請求項78に記載の方法。
- 式(IC)の化合物が、ジスルフィラム、ナルトレキソン、アカンプロサート、ガバペンチン、トピラマート、ナルメフェネム(nalmefenem)、ナロキソン、フルオキセチン及びクエチアピンから選択される1つ以上の薬剤と付随的に投与される、請求項82に記載の方法。
- 肝機能障害を有すると診断されたヒトに式(IC)の化合物が、肝機能障害を有すると診断されていないヒトに投与される式(IC)の化合物の1日用量と同じ1日用量で投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記1日用量の式(IC)の化合物が、約0.05g/kg〜約5.0g/kgのエタノールを摂取したヒトに投与され、エタノールを摂取した前記ヒトへの式(IC)の化合物の投与の結果として得られるTmax、AUC及びT1/2が、エタノールの非存在下で同じ1日用量での前記ヒトへの式(IC)の化合物の投与の結果として得られるTmax、AUC及びT1/2と統計的に差がない、請求項76に記載の方法。
- 前記1日用量の式(IC)の化合物が、約0.05g/kg〜約5.0g/kgのエタノールを摂取したヒトに投与され、式(IC)の化合物と共にエタノールを摂取した結果として得られるTmax、AUC及びT1/2が、同じ量のエタノールを単独で摂取した結果として得られるTmax、AUC及びT1/2と統計的に差がない、請求項76に記載の方法。
- 前記不眠症障害が、成人不眠症、小児不眠症、中途覚醒型不眠症、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、アルコール使用障害での不眠症、アルコール中止に関連する不眠症、またはその任意の組合せである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記不眠症障害が成人不眠症である、請求項91に記載の用途のための化合物。
- 前記不眠症障害が小児不眠症である、請求項91に記載の用途のための化合物。
- 前記不眠症障害が中途覚醒型不眠症である、請求項91に記載の用途のための化合物。
- 前記不眠症障害が不眠症型アルコール誘発性睡眠障害である、請求項91に記載の用途のための化合物。
- 前記不眠症障害が、アルコール使用障害での不眠症である、請求項91に記載の用途のための化合物。
- 前記不眠症障害が、アルコール中止に関連する不眠症である、請求項91に記載の用途のための化合物。
- 前記不眠症が治療される、請求項87〜97に記載の用途のための化合物。
- 前記不眠症が治療される、請求項87〜97のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 1日用量の前記化合物を2日連続で投与されたヒトの平均睡眠効率が、プラセボを投与されたヒトの平均睡眠効率の少なくとも約1.04倍である、請求項87〜99のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 1日用量の前記化合物を2日連続で投与されたヒトの平均総睡眠時間が、プラセボを投与されたヒトの平均総睡眠時間よりも少なくとも約15分長い、請求項87〜99のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 1日用量の前記化合物を2日連続で投与されたヒトの平均中途覚醒(WASO)が、プラセボを投与されたヒトの平均WASOよりも少なくとも約20分短い、請求項87〜99のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 1日用量の前記化合物を2日連続で投与されたヒトの睡眠段階N2に費やされる平均時間量が、プラセボを投与されたヒトの睡眠段階N2に費やされる平均時間量よりも少なくとも約30分長い、請求項87〜99のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.5mg〜約3.0mgである、請求項87〜103のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約3.0mgである、請求項104に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.5mg〜約2.0mgである、請求項87〜104のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約2.0mgである、請求項87〜104及び請求項106のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約1.5mgである、請求項87〜104及び請求項106のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.5mg〜約1.0mgである、請求項87〜104のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約1.0mgである、請求項87〜104及び請求項109のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.75mgである、請求項87〜104及び請求項109のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の前記1日用量が約0.5mgである、請求項87〜104及び請求項109のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の投与が、経口、非経口、静脈内、筋肉内、眼内、経皮及び経粘膜から選択される少なくとも1つの経路によるものである、請求項87〜112のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物が経口投与される、請求項87〜113のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物が、頬側、歯肉もしくは舌下投与される、または丸ごと飲み込む経口剤形の形態で投与される、請求項114に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物の投与が、丸ごと飲み込む経口剤形によるものである、請求項114に記載の用途のための化合物。
- 前記1日用量が、意図する就床時刻の約60分前から意図する就床時刻のあたりまでに投与される、請求項87〜116のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記1日用量が単回1日用量である、請求項87〜117のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 式(IC)の化合物が約0.5mg〜約6.0mgの1日用量で投与される、請求項120に記載の用途のための化合物。
- 式(IC)の化合物が約0.5mg〜約2.0mgの1日用量で投与される、請求項121に記載の用途のための化合物。
- 式(IC)の化合物を受ける前にアルコール摂取を中止している、アルコール使用障害と診断された対象に、式(IC)の化合物が投与される、請求項121に記載の用途のための化合物。
- 式(IC)の化合物を受ける少なくとも7日前にアルコール摂取を中止している、アルコール使用障害と診断された対象に、式(IC)の化合物が投与される請求項123に記載の用途のための化合物。
- 式(IC)の化合物を受ける28日前以内にアルコール摂取を中止している、アルコール使用障害と診断された対象に、式(IC)の化合物が投与される、請求項123に記載の用途のための化合物。
- アルコールを摂取することを中止していない、アルコール使用障害と診断された対象に、式(IC)の化合物が投与される、請求項121に記載の用途のための化合物。
- アルコール使用障害を治療することを狙いとする1つ以上の薬剤と組み合わせて式(IC)の化合物が投与される、請求項123に記載の用途のための化合物。
- 式(IC)の化合物が、ジスルフィラム、ナルトレキソン、アカンプロサート、ガバペンチン、トピラマート、ナルメフェネム(nalmefenem)、ナロキソン、フルオキセチン及びクエチアピンから選択される1つ以上の薬剤と付随的に投与される、請求項127に記載の用途のための化合物。
- 肝機能障害を有すると診断されたヒトに式(IC)の化合物が、肝機能障害を有すると診断されていないヒトに投与される式(IC)の化合物の1日用量と同じ1日用量で投与される、請求項121に記載の用途のための化合物。
- 前記1日用量の式(IC)の化合物が、約0.05g/kg〜約5.0g/kgのエタノールを摂取したヒトに投与され、エタノールを摂取した前記ヒトへの式(IC)の化合物の投与の結果として得られるTmax、AUC及びT1/2が、エタノールの非存在下で同じ1日用量での前記ヒトへの式(IC)の化合物の投与の結果として得られるTmax、AUC及びT1/2と統計的に差がない、請求項121に記載の用途のための化合物。
- 前記1日用量の式(IC)の化合物が、約0.05g/kg〜約5.0g/kgのエタノールを摂取したヒトに投与され、式(IC)の化合物と共にエタノールを摂取した結果として得られるTmax、AUC及びT1/2が、同じ量のエタノールを単独で摂取した結果として得られるTmax、AUC及びT1/2と統計的に差がない、請求項121に記載の用途のための化合物。
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