WO2006025267A1 - Per2タンパク質レベルの低下を作用機序とする睡眠障害治療薬 - Google Patents

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sleep
sleep disorder
prophylactic
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Koji Teshima
Shigenobu Shibata
Kazuko Miyakawa
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • Therapeutic drugs for sleep disorders whose mechanism of action is a decrease in PER2 protein level
  • the present invention relates to a medicament useful for the treatment and Z or prevention of sleep disorders. More specifically, sleep disorders containing a compound having a PER2 protein level lowering activity as an active ingredient, such as prevention of circadian rhythm sleep disorders such as time zone change syndrome, shift work sleep disorder, or sleep phase regression syndrome, and Z or The present invention relates to a medical invention useful for treatment. Background art
  • Circadian rhythm sleep disorder is a disease whose main complaint or main symptom is that normal sleep cannot be obtained at night, and may interfere with normal social behavior due to sleep disorder.
  • This disease includes exogenous sudden syndromes such as time zone change syndrome and shift work sleep disorder, as well as endogenous chronic syndromes such as sleep phase regression syndrome caused by disturbances in the body clock or its synchronization mechanism. It encompasses a variety of pathologies.
  • the power of various drug treatments for circadian rhythm sleep disorders S, benzodiazepines and other sleeping pills are known to have insufficient therapeutic effects (see “Circadian rhythm sleep disorders” Refer to Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, etc. for a review of the pathophysiology and treatment of “damage”).
  • the circadian rhythm tuning factors are roughly divided into two factors: light (light tuning) and non-light factors (non-light tuning).
  • the gene group that forms the circadian rhythm of an organism is called a clock gene, but the Per2 gene is one of the major clock genes. Since the expression of this Per2 gene is increased by light, it is known to be strongly involved in phototuning. On the other hand, non-photonic synchronization is thought to be associated with decreased expression of Per2 gene. It has been reported that serotonin agonists and benzodiazepine hypnotics have been known as drugs that cause non-photonic synchronization ORL-1 (opioid rec-marked tor-likel) receptor agonists (Patent Document 1).
  • the present inventors have studied in detail the mechanism of the non-synchronizing action of the ORL-1 receptor agonist, and as a result, the ORL-1 receptor agonist is located in the suprachiasmatic nucleus of mice. Thus, the present inventors have found that PER2 protein level is significantly reduced without affecting the expression level of Per2 mRNA.
  • Patent Document 1 WO03Z082333 pamphlet
  • Non-Patent Literature 1 Co-authored by Shigeru Ozaki and Atsuko Okawa, “Sleep Disorders and Biological Rhythm”, Special Issue on Temporal Pharmacology
  • Non-Patent Document 2 Molecular Medicine, Vol. 34 (3), pp.355-365, 1997
  • Non-Patent Document 3 Journal of Neuroscience, Vol. 20 (15), pp.5867-5873, 2000
  • Non-Patent Document 4 British Journal of Pharmacology, Vol. 131, pp. 1739-1747, 2000
  • Non-Patent Document 5 Proceedings of the National Academy of Sciences of U.S.A., Vol. 96 (2
  • the present inventors have found that the RL-1 receptor agonist reduces the level of PER2 protein, thereby reducing it as a non-photonic synchronization factor. It has been found to act and advance the phase of circadian rhythm. Furthermore, we found that Per2-deficient mutant mice promoted resynchronization after advancing light-dark cycle compared to wild-type mice. Based on these findings, the present inventors have completed the present invention by finding that a compound having a mechanism of action that lowers the level of PER2 protein is useful for prevention and Z or treatment of sleep disorders including circadian rhythm sleep disorders. .
  • the present invention is as follows.
  • a prophylactic and / or therapeutic drug for sleep disorders which comprises a compound having a PER2 protein level lowering action as an active ingredient.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for sleep disorders comprising a therapeutically effective amount of a compound having a PER2 protein level lowering action and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the present invention provides a medicament useful for the treatment and / or prevention of sleep disorders. More specifically, for the prevention and / or treatment of sleep disorders containing a compound having a PER2 protein level-lowering effect as an active ingredient, such as circadian rhythm sleep disorders such as time zone change syndrome, shift work sleep disorder, or sleep phase regression syndrome.
  • a useful pharmaceutical is provided. Brief Description of Drawings
  • FIG. 1 is a diagram showing a representative example of circadian rhythm phase change in wild-type mice by W_212393.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in the circadian rhythm of wild-type mice by W-212393 at various administration times.
  • FIG. 3 shows the effect of W_212393 on the expression level of Per2 mRNA in the suprachiasmatic nucleus of wild-type mice.
  • FIG. 4 is a view showing a representative example of the action of W-212393 on CT16 in the wild-type mouse suprachiasmatic nucleus PER2 protein expression level.
  • FIG. 5 shows the effect of W-212393 on the expression level of PER2 protein in the suprachiasmatic nucleus of wild-type mice.
  • FIG. 6 shows a representative example of circadian rhythm phase change by W-212393 in Per2-deficient mutant mice.
  • FIG. 7 shows changes in circadian rhythm phase by W-212393 in Per2-deficient mutant mice and wild-type mice.
  • FIG. 8 is a graph showing a representative example of the effect of W-212393 on resynchronization after 6 hours light-dark cycle advancement in Per2-deficient mutant mice and wild-type mice.
  • FIG. 9 shows the effect of W-212393 on resynchronization after 6-hour light-dark cycle advancement in Per2-deficient mutant mice and wild-type mice.
  • FIG. 10 is a diagram showing a mechanism of a circadian rhythm phase advance action of W_212393.
  • the compound having the effect of lowering the level of PER2 protein in the present invention includes (RS) -8- (acenaphthene-1-yl) 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro [4.5] de 4-one, 8-one, 8- (decahydro, naphthalene, 2-inole), 3-methinole, 1-fenenole, 1, 3, 8-triaza spiro [4,5] decane, 4-one, 1- ( 1-Cyclooctylmethyl —4-piperidinyl) 2— (4-Methylpiperazinyl) 1 1H-benzimidazole, 1-(1-Cyclooctylmethyl-4-piperidinyl) 3 ethyl 1, 3 Dihydro 1 2 H Benzimidazole 1-one, (R) —2— ⁇ 3— [1— (Acenaphthene 1-yl) pi Peridine 4-yl] 2,3 dihydro-2-o
  • a compound having RL_1 receptor agonist activity was administered to a wild-type mouse, and the administration time showing phase advance action was clarified.
  • a compound having ORL 1 1 receptor agonist activity was administered at the time of administration when clear phase advance was observed, and after administration, the expression level of Per2 mRNA in the suprachiasmatic nucleus and the expression level of PER2 protein These were measured by RT-PCR and immunohistochemical staining, respectively.
  • the compound having ORL-1 receptor agonist activity had no effect on the expression level of Per2 mRNA, and significantly decreased only the expression level of PER2 protein.
  • the present invention is characterized in that it has been found that a compound that decreases the PER2 protein level exhibits a phase advance action without affecting the expression level of Per2 mRNA at all. The strength does not affect the usefulness of the present invention.
  • Compounds that reduce PER2 protein levels can be administered orally or parenterally.
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, ointments and suppositories. These can be formulated using widely used techniques.
  • fillers such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl cellulose, polybules Bonding agents such as pyrrolidone 1J, disintegrants such as carboxymethyl cellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl methylcellulose, hydride Coating agents such as loxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc. can be prepared as required using coating agents such as gelatin film. If it is an ointment, it can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the dosage can be appropriately selected according to symptoms, age, dosage form, etc., but for oral preparations, it is usually 0.:! To 5000 mg per day, preferably 1 to 1000 mg divided into several doses. The power to do is S.
  • the compound of the present invention lactose, corn starch and crystalline cellulose were mixed, kneaded using polypyrrole pyrrolidone K30 paste, and granulated through a 20 mesh sieve. After drying at 50 ° C. for 2 hours, the mixture was mixed with talc and magnesium stearate through a 24-mesh sieve, and 1 tablet of 120 mg was prepared using a 7 mm diameter punch.
  • the compound of the present invention lactose, corn starch and crystalline cellulose were mixed, kneaded using polypyrrole pyrrolidone K30 paste, and granulated through a 20 mesh sieve. After drying at 50 ° C. for 2 hours, the mixture was mixed with talc and magnesium stearate through a 24-mesh sieve, filled into hard capsules (No. 4), and 120 mg capsules were produced.
  • Wild-type mice were individually housed in a box equipped with an infrared sensor, and the amount of movement per minute was automatically measured. After confirming that the motor rhythm is stable under constant conditions and is in a free-run state (indicating a change dependent on the period of the body clock, independent of the external synchronization factor), various circadian times ( circadian time; CT, the time when the momentum increase occurs is CT12, and one day is expressed as CT0 to CT24.) ORL-1 receptor agonist W-212393 or vehicle was administered intraperitoneally. The amount of exercise every 6 minutes was displayed as an actogram, and the phase change of the circadian rhythm before and after administration was determined using the rhythm analysis software ClockLab (Actimetrics).
  • Figure 1 shows a typical example of an actogram when 1 mg / kg of W-212393 is administered intraperitoneally to CT8, and Figure 2 shows the phase change when administered every 4 hours from CT0. Numbers in parentheses represent example numbers.
  • W-212393 significantly advanced the circadian rhythm phase of wild-type mice when administered at the time of CT8. This result almost coincided with the previously found rat performance (International Publication WO03 / 082 333). Since then, the mechanism of action of ORL-1 receptor agonists We used the suprachiasmatic nucleus sampled from wild-type mice that received W-212393 in CT8.
  • the expression level of Per2 mRNA was expressed as the ratio of the expression level of Per2 to the amount of ⁇ -actin which is a housekeeping gene.
  • the numbers in parentheses indicate the number of examples.
  • the scale 1 receptor agonist- ⁇ -212393 has an effect on the expression level of Per2 mRNA in the suprachiasmatic nucleus even when administered at 10 to 12 centimeters. It did not reach.
  • Figure 4 shows a representative example of the effect of W-212393 on CT16 in the wild-type mouse suprachiasmatic nucleus.
  • Fig. 5 summarizes the results of CT12, CT16, and CT20. .
  • the numbers in parentheses represent the number of examples.
  • the ORL-1 receptor agonist W-212393 had no effect on CT12 and CT20, which significantly reduced the expression of PER2 protein in the suprachiasmatic nucleus of wild-type mice in CT16.
  • Per2-deficient mutant mice were purchased from The Jackson Laboratory (USA). In the same manner as described in Experimental Example 1, the phase change due to intraperitoneal administration of ORL_1 receptor agonist W-212393 or solvent in Per2-deficient mutant mice was measured.
  • Fig. 6 shows a typical example of the actogram when 1 mg / kg of W-212393 or vehicle is administered intraperitoneally to Per2 deficient mutant mice
  • Fig. 7 summarizes the phase changes in CT8.
  • the numbers in parentheses indicate the number of examples.
  • Example 5 Resynchronization promotion by lowering PER2 protein level
  • mice and Per2-deficient mutant mice are bred every 12 hours under light-dark conditions, and after confirming a stable activity rhythm, on the 6th day, the start time of the light period is advanced by 6 hours to make the light-dark cycle 6 hours Moved forward. 1 mg / kg of W-212393 or vehicle was administered intraperitoneally 6 hours after the start of lighting on day 5 (indicated by the star in FIG. 8). After 6 hours of light-dark cycle, changes over time were recorded until mice re-tuned to the new light-dark cycle.
  • Fig. 8 shows a typical example of a factogram
  • Fig. 9 shows the phase change after 6 hours of light-dark cycle.
  • re-synchronization can be achieved by administration of ORL-1 receptor agonist W-212393.
  • W-212393 was promoted.
  • the power on the day after the light-dark cycle advancement was almost synchronized with the new light-dark cycle, regardless of whether or not W-212393 was administered. This indicates that the loss of PER2 protein plays an important role in causing a rapid synchronization with the light-dark cycle.
  • Figure 10 shows the mechanism of phase advance action by the ORL-1 receptor agonist revealed by this study.
  • the ORL_1 receptor agonist showed a phase advance by reducing the expression level of the main clock gene Per2 in the suprachiasmatic nucleus, the circadian oscillating brain region, at the protein level rather than at the transcriptional level.
  • Drugs that lower PER2 protein levels are not limited to ORL-1 receptor agonists, and are thought to exhibit phase-advanced action. Is expected to be useful.
  • a drug containing a compound having a PER2 protein level lowering activity as an active ingredient is circadian, such as a sleep disorder, for example, time zone change syndrome, shift work sleep disorder, or sleep phase regression syndrome Useful for the prevention and / or treatment of rhythm sleep disorders. Also provided is a method for screening a drug for the prevention and / or treatment of sleep disorders using the presence or absence of a PER2 protein level lowering effect as an index.

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Abstract

　本発明はPER2タンパク質レベル低下作用を有する化合物を有効成分とする睡眠障害の予防及び／又は治療薬であり、睡眠障害、例えば時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、又は睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供する。

Description

明 細 書
PER2タンパク質レベルの低下を作用機序とする睡眠障害治療薬 技術分野
[0001] 本発明は、睡眠障害の治療及び Z又は予防に有用な医薬に関する。さらに詳し くは PER2タンパク質レベル低下作用を有する化合物を有効成分とする睡眠障害、例 えば時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、又は睡眠相後退症候群等の概日リ ズム睡眠障害の予防及び Z又は治療に有用な医薬の発明に関するものである。 背景技術
[0002] 概日リズム睡眠障害は、夜間に正常な睡眠が得られないことを本人の主訴又は 主症状とする疾患であり、睡眠障害のために通常の社会行動に支障をきたす場合も ある。この疾患は、時差帯域変化症候群や交代勤務睡眠障害等のような外因性の急 性症候群のほか、体内時計又はその同調機構の障害により引き起こされる睡眠相後 退症候群等の内因性慢性症候群などの多様な病態を包含している。概日リズム睡眠 障害に対して種々の薬物治療が試みられている力 S、ベンゾジァゼピン系を中心とす る睡眠薬では十分な治療効果が得られないことが知られている（「概日リズム睡眠障 害」の病態、治療法などについては総説として非特許文献 1、非特許文献 2などを参 照のこと）。
[0003] 概日リズムの同調因子は光（光同調）と光以外の因子（非光同調）の 2つに大別さ れる。生物の概日リズムを形成する遺伝子群を時計遺伝子と呼ぶが、 Per2遺伝子は 主要な時計遺伝子のひとつである。この Per2遺伝子は光によってその発現が上昇す ることから、光同調に強く関わっていることが知られている。一方、非光同調には Per2 遺伝子の発現低下が関与しているものと考えられている。非光同調を惹起する薬物 として、これまでにセロトニン作動薬やべンゾジァゼピン系睡眠薬が知られていた力 ORL- 1 (opioid rec印 tor-likel)受容体ァゴニストが非光同調を惹起することが報告 されている（特許文献 1)。
[0004] さらに、本発明者らは ORL— 1受容体ァゴニストの非光同調惹起作用のメカニズ ムを詳細に検討した結果、 ORL— 1受容体ァゴニストはマウスの視交叉上核におい て、 Per2 mRNAの発現量に全く影響を及ぼさず、 PER2タンパク質レベルを有意に低 下させることを見出した。
[0005] ORL— 1受容体ァゴニストと同様に非光同調を惹起することが知られているセロト ニン作動薬 (非特許文献 3)およびべンゾジァゼピン系睡眠薬 (非特許文献 4)は Per 2 mRNAの発現量を減少させることによって非光同調を惹起すことが知られている。ま た、薬物以外の非光同調因子として強制運動が知られているが、強制運動による位 相変化においても Per2 mRNA発現量の減少が観察されている（非特許文献 5)。した がって、 Per2 mRNAの発現量に影響を及ぼさない ORL—1受容体ァゴニストの作用 機序はこれまでに知られている非光同調因子の作用機序と明らかに異なるものであ る。また、これまでに Per2 mRNA発現に影響することなぐ PER2タンパク質レベルを低 下させる化合物は報告されてレ、なレ、。
特許文献 1： WO03Z082333号公報パンフレット
非特許文献 1 :尾崎茂、大川匡子共著、「睡眠障害と生体リズム」、特集時間薬理学 一新しい投薬の指針
非特許文献 2： Molecular Medicine, Vol. 34(3)， pp.355-365, 1997
非特許文献 3 : Journal of Neuroscience, Vol. 20(15), pp.5867-5873, 2000
非特許文献 4 : British Journal of Pharmacology, Vol. 131， pp.1739- 1747, 2000 非特許文献 5 : Proceedings of the National Academy ofSciences of U.S.A. , Vol. 96(2
6)， pp. 15211-15216, 1999
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 上記のように、 Per2 mRNA発現に影響することなぐ PER2タンパク質レベルを低下 させる化合物は報告されておらず、 PER2タンパク質レベル低下を作用機序とするィ匕 合物の概日リズム睡眠障害を含む睡眠障害に対する予防及び/又は治療に対する 有用性の解明は非常に興味ある課題である。
課題を解決するための手段
[0007] そこで本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、〇RL— 1受容 体ァゴニストが PER2タンパク質レベルを低下させることによって非光同調因子として 作用し、概日リズムの位相を前進させることを見出した。さらに Per2欠損変異マウスで は野生型マウスに比べて明暗周期前進後の再同調が促進されることを見出した。こ れらの知見から、 PER2タンパク質レベル低下を作用機序とする化合物が概日リズム 睡眠障害を含む睡眠障害に対する予防及び Z又は治療に有用であることを見出し て本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち本発明は以下の通りである。
(1) PER2タンパク質レベル低下作用を有する化合物を有効成分とする睡眠障害の 予防及び/又は治療薬。
(2) PER2タンパク質レベル低下作用を有する化合物の治療上の有効量と製薬上許 容しうる添加剤からなる睡眠障害の予防及び/又は治療薬。
(3)睡眠障害が概日リズム睡眠障害である上記 1又は 2に記載の予防及び/又は治 療薬。
(4)概日リズム睡眠障害が時差帯域変化症候群である上記 3に記載の予防及び/ 又は治療薬。
(5)概日リズム睡眠障害が交代勤務睡眠障害群である上記 3に記載の予防及び/ 又は治療薬。
(6)概日リズム睡眠障害が睡眠相後退症候群である上記 3に記載の予防及び/又 は治療薬。
(7)老人性概日リズム睡眠障害に伴う症状の予防及び/又は治療に用いる上記 1又 は 2に記載の予防及び/又は治療薬。
(8)高照度光療法に用いる上記 1又は 2に記載の予防及び/又は治療薬。
(9) PER2タンパク質レベル低下作用の有無を指標とする睡眠障害予防及び/又は 治療薬のスクリーニング方法。
発明の効果
[0009] 本発明は、睡眠障害の治療及び/又は予防に有用な医薬を提供する。さらに詳 しくは PER2タンパク質レベル低下作用を有する化合物を有効成分とする睡眠障害、 例えば時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、又は睡眠相後退症候群等の概 日リズム睡眠障害の予防及び/又は治療に有用な医薬の発明を提供する。 図面の簡単な説明
[0010] [図 1]W_212393による野生型マウスの概日リズム位相変化の代表例を示す図である
[図 2]種々の投与時刻における W-212393による野生型マウス概日リズムの位相変化 を示す図である。
[図 3]W_212393の野生型マウス視交叉上核における Per2 mRNA発現量に及ぼす影 響を示す図である。
[図 4]W-212393の CT16における野生型マウス視交叉上核 PER2タンパク質発現量に 対する作用の代表例を示す図である。
[図 5]W-212393の野生型マウス視交叉上核における PER2タンパク質発現量に及ぼ す影響を示す図である。
[図 6]Per2欠損変異マウスにおける W-212393による概日リズム位相変化の代表例を 示す図である。
[図 7]Per2欠損変異マウスおよび野生型マウスにおける W-212393による概日リズム位 相変化を示す図である。
[図 8]Per2欠損変異マウスおよび野生型マウスにおける明暗周期 6時間前進後の再 同調に及ぼす W-212393の影響の代表例を示す図である。
[図 9]Per2欠損変異マウスおよび野生型マウスにおける明暗周期 6時間前進後の再 同調に及ぼす W-212393の影響を示す図である。
[図 10]W_212393の概日リズム位相前進作用のメカニズムを示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明における PER2タンパク質レベル低下作用を有する化合物としては、 (RS) —8— (ァセナフテン一 1—ィル） 1—フエニル一 1 , 3, 8—トリァザ一スピロ〔4. 5〕デ カン一 4—オン、 8— (デカヒドロ一ナフタレン一 2—ィノレ） 3—メチノレ一 1—フエ二ノレ —1 , 3, 8—トリァザ一スピロ〔4· 5〕デカン一 4—オン、 1— (1—シクロォクチルメチル —4—ピペリジニル） 2— (4—メチルピペラジニル）一 1H—ベンズイミダゾール、 1 - (1—シクロォクチルメチルー 4—ピペリジニル） 3 ェチル 1 , 3 ジヒドロ一 2 H ベンズイミダゾール一 2 オン、 （R)—2— {3— [1— (ァセナフテン一 1—ィル）ピ ペリジン 4 ィル] 2 , 3 ジヒドロ一 2 ォキソ一ベンズイミダゾール 1—ィル } - N—メチルァセタミド（WO03/082333)、（R)— 1— [1 (ァセナフテン一 1—ィル) ピぺリジン 4 ィル] 1 , 3 ジヒドロ一 2H—ベンズイミダゾール 2 オン（WOO 3/082333)などの ORL_ 1受容体ァゴニストが挙げられる力 S、〇RL_ 1受容体ァ ゴニストに限定されない。すなわち、 PER2タンパク質を低下させる化合物であれば低 分子化合物、高分子化合物に限らず、すべて本発明に含まれる。
[0012]
本発明の効果は、後述の薬理試験の項で詳細に説明するが、まず、〇RL_ 1受 容体ァゴニスト活性を有する化合物を野生型マウスに投与し、位相前進作用を示す 投与時刻を明らかにした。つぎに、明らかな位相前進が観察された投与時刻に ORL 一 1受容体ァゴニスト活性を有する化合物を投与し、投与後、経時的に視交叉上核 の Per2 mRNAの発現量および PER2タンパク質の発現量をそれぞれ RT-PCR法およ び免疫組織化学染色法により測定した。その結果、 ORL— 1受容体ァゴニスト活性 を有する化合物は Per2 mRNAの発現量には全く影響を及ぼさず、 PER2タンパク質の 発現量のみを有意に減少させた。
[0013] 本発明は、 Per2 mRNAの発現量には全く影響を及ぼさず、 PER2タンパク質レべ ルを低下させる化合物が位相前進作用を示すことを見出したところに特徴があるもの で、その作用の強弱は本発明の有用性に影響を与えるものではない。
[0014] この試験結果は、 PER2タンパク質レベルを低下させる化合物力 睡眠障害、例え ば時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、又は睡眠相後退症候群等の概日リズ ム睡眠障害の予防及び/又は治療に有用であることを示している。
[0015] PER2タンパク質レベルを低下させる化合物は、経口でも、非経口でも投与するこ と力 Sできる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏およ び坐剤等が挙げられる。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができ る。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セル ロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤 、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン等の結合斉 1J、カルボキシメチル セルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング斉 IJ、ゼ ラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて用いて調製することができる。軟膏であれ ば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる
[0016] 投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常 1 日当り 0.：!〜 5000mg、好ましくは l〜1000mgを 1回または数回に分けて投与する こと力 Sできる。
実施例
[0017] 以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの実施例は本発明をより よく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤処方例 1 :錠剤
本発明化合物 lO.Omg
乳糖 50.0mg
トウモロコシ 20.0mg
結晶セル口 29.7mg
ポリビニノレピロリド 5.0mg
タルク 5.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.3mg
120. Omg
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリ ビュルピロリドン K30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造粒した。 50° C で 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウム を混合し、直径 7mmの杵を用いて、 1錠 120mgの錠剤を製した。
製剤処方例 2 :錠剤
本発明化合物 lO.Omg
乳糖 70.0mg
トウモロコシデンプン 35.0mg
ポリビュルピロリドン K30 2. Omg タルク 2.7mg
ステアリン酸マグネシウム 0.3mg
120. Omg
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリ ビュルピロリドン K30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造粒した。 50° C で 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウム を混合し、硬カプセル (4号）に充填し、 120mgのカプセル剤を製した。
[0018] 以下、本発明に至った経緯を実験例により説明する。試験化合物としては、 ORL _ 1受容体ァゴニストとして知られている国際特許公開 WO03/082333号公報に 記載の（R) - 2-{3- [1 - (ァセナフテン _ 1—ィル）ピぺリジン _4_ィル] _ 2， 3 _ ジヒドロ一 2_ォキソ一ベンズイミダゾール一 1—ィル }_N—メチルァセタミド（以下、 W-212393と称する）を用いた。
実験例 1：野生型マウスの位相前進作用
(実験方法および測定）
赤外線センサーを取り付けたボックス内で野生型マウスを個別飼育し、 1分毎の運 動量を自動測定した。恒喑条件下で運動リズムが安定したフリーラン状態 (外来の同 調因子に左右されず、体内時計の周期に依存した変化を示すこと）にあることを確認 した後、種々の概日時刻（circadian time ; CT、運動量の増加が起こる時刻を CT12と し 1日を CT0〜CT24で表す。）に ORL— 1受容体ァゴニスト W-212393または溶媒を 腹腔内投与した。 6分毎の運動量をァクトグラム表示し、投与前後の概日リズムの位 相変化をリズム解析ソフト ClockLab (Actimetrics社）を用いて求めた。
(結果および考察）
W-212393の 1 mg/kgを CT8に腹腔内投与した場合のァクトグラムの代表例を図 1 に、 CT0から 4時間毎に投与した場合の位相変化を図 2に示す。括弧内の数字は例 数を表している。
[0019] W-212393は CT8の時刻に投与した場合に野生型マウスの概日リズムの位相を有 意に前進させた。この結果は先に見出されたラットでの成績 (国際公開 WO03/082 333)とほぼ一致していた。以後、 ORL—1受容体ァゴニストの作用機序の検討には 、 CT8に W-212393を投与された野生型マウスよりサンプリングした視交叉上核を用い た。
実験例 2 :視交叉上核における Per2 mRNA発現量の測定
(実験方法および測定）
恒喑条件下で飼育した野生型マウスの運動リズムが安定したフリーラン状態にあ ることを確認した後、 CT8に W-212393の 1 mg/kgを腹腔内投与した。投与 2時間後お よび 4時間後、すなわち、 CT10および CT12にエーテル麻酔下で断頭後、脳を摘出し 、視交叉上核を採取した。採取した視交叉上核から RNAを抽出し、 Per2及び /3 -actin 特異的なプライマーによってリアルタイム RT-PCRを行った。
[0020]
(結果および考察）
Per2 mRNAの発現量は、ハウスキーピング遺伝子である β -actin量に対する Per2 の発現量の比として表した。括弧内の数字は例数を示す。
[0021] 図 3に示すように、〇尺しー1受容体ァゴニスト\¥-212393はじ丁10ぉょびじ1 2のレヽ ずれの投与においても視交叉上核における Per2 mRNAの発現量に影響を及ぼさな かった。
実験例 3：視交叉上核における PER2タンパク質発現量の測定 (実験方法および測定 )
恒喑条件下で飼育した野生型マウスの運動量変化が安定したフリーラン状態に あることを確認した後、 CT8に W-212393 1 mg/kgを腹腔内投与した。投与 4時間後、 8時間後および 12時間後、すなわち、 CT12、 CT16および CT20にエーテル麻酔下で 断頭後、脳を摘出し、凍結した。厚さ 20 μ mの凍結切片を作製し、抗 PER2抗体を用 いて免疫染色を行った。 CCDビデオカメラを用いて、免疫染色した切片の画像を取り 込んだ後、 Scion Image (Scion社)を用いて染色濃度を定量し、 PER2タンパク質発現 量とした。
(結果および考察）
W-212393の CT16における野生型マウス視交叉上核 PER2タンパク質発現量に対 する作用の代表例を図 4に、 CT12、 CT16、 CT20における結果のまとめを図 5に示す 。括弧内の数字は例数を表している。 ORL— 1受容体ァゴニスト W-212393は CT16 における野生型マウス視交叉上核 PER2タンパク質発現量を有意に減少させた力 C T12および CT20においては影響を及ぼさなかった。
実験例 4： Per2欠損変異マウスにおける位相変化
(実験方法および測定）
Per2欠損変異マウスは The Jackson Laboratory(USA)より購入した。実験例 1に記 載した方法と同様の方法で、 Per2欠損変異マウスにおける ORL_ 1受容体ァゴニス ト W-212393または溶媒の腹腔内投与による位相変化を測定した。
(結果および考察）
Per2欠損変異マウスに W-212393の 1 mg/kgまたは溶媒を CT8に腹腔内投与した 場合のァクトグラムの代表例を図 6に、 CT8における位相変化のまとめを図 7に示す。 括弧内の数字は例数を表してレ、る。
野生型マウスの場合と異なり、 Per2欠損変異マウスにおいては W-212393の 1 mg/ kgの CT8での投与は概日リズムの有意な位相前進作用を示さなかった。この結果は P ER2タンパク質が発現していない Per2欠損変異マウスに PER2タンパク質レベルの低 下によつて位相前進作用を示す ORL— 1受容体ァゴニスト W-212393を投与しても、 位相変化がみられないことを示しており、実験例 3の結果と矛盾しない。
実験例 5： PER2タンパク質レベル低下による再同調促進
(実験方法および測定）
運動量の測定および位相変化を調べる方法は実験例 1と同様の方法で行った。 野生型マウスおよび Per2欠損変異マウスを 12時間毎の明暗条件下で飼育し、安定し た活動リズムを確認した後、 6日目に明期の開始時刻を 6時間早めることによって明暗 周期を 6時間前進させた。 W-212393の 1 mg/kgまたは溶媒を 5日目の点灯開始から 6 時間後（図 8の☆の位置）に腹腔内投与した。明暗周期 6時間前進後、マウスが新し い明暗周期に再同調するまでの経日的変化を記録した。
(結果および考察）
ァクトグラムの代表例を図 8に、明暗周期 6時間前進後の位相変化を図 9に示す。 野生型マウスにおいては ORL—1受容体ァゴニスト W-212393の投与により再同調が 促進された。一方、 Per2欠損変異マウスは W-212393投与の有無にかかわらず、明暗 周期前進の翌日力も新しい明暗周期にほぼ同調した。このことは、明暗周期への素 早い同調を引き起こすのに PER2タンパク質の減少が重要な役割を担っていることを 示している。
[0023] 本研究によって明らかになった ORL—1受容体ァゴニストによる位相前進作用の メカニズムを図 10に示した。 ORL_ 1受容体ァゴニストは概日リズム発振脳部位であ る視交叉上核の主時計遺伝子 Per2発現量の減少を転写レベルで引き起こすのでは なぐタンパク質レベルで減少させることによって、位相前進作用を示した。 ORL- 1 受容体ァゴニストに限らず、 PER2タンパク質レベルを低下させる薬剤は位相前進作 用を示すものと考えられ、 PER2タンパク質レベルの低下を作用機序とする薬剤の概 日リズム睡眠障害治療薬としての有用性が期待される。
産業上の利用可能性
[0024] 上記製剤処方例および薬理実験より、 PER2タンパク質レベル低下作用を有する 化合物を有効成分とする薬剤は睡眠障害、例えば時差帯域変化症候群、交代勤務 睡眠障害、又は睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害の予防及び/又は治療 に有用である。また、 PER2タンパク質レベル低下作用の有無を指標とする睡眠障害 予防及び/又は治療薬のスクリーニング方法が提供される。
[0025] なお、本願は特願 2004— 252250号を優先権主張して出願されたものである。

Claims

請求の範囲
[1] PER2タンパク質レベル低下作用を有する化合物を有効成分とする睡眠障害の予防 及び/又は治療薬。
[2] PER2タンパク質レベル低下作用を有する化合物の治療上の有効量と製薬上許容し うる添加剤からなる睡眠障害の予防及び/又は治療薬。
[3] 睡眠障害が概日リズム睡眠障害である請求項 1又は 2に記載の予防及び/又は治 療薬。
[4] 概日リズム睡眠障害が時差帯域変化症候群である請求項 3に記載の予防及び/又 は治療薬。
[5] 概日リズム睡眠障害が交代勤務睡眠障害群である請求項 3に記載の予防及び/又 は治療薬。
[6] 概日リズム睡眠障害が睡眠相後退症候群である請求項 3に記載の予防及び/又は 治療薬。
[7] 老人性概日リズム睡眠障害に伴う症状の予防及び/又は治療に用いる請求項 1又 は 2に記載の予防及び/又は治療薬。
[8] 高照度光療法に用レ、る請求項 1又は 2に記載の予防及び/又は治療薬。
[9] PER2タンパク質レベル低下作用の有無を指標とする睡眠障害予防及び/又は治療 薬のスクリーニング方法。
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