JP6828131B2 - 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤 - Google Patents
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Description
式中、
Aは、Aが置換された又は非置換の
環Bに縮合する5員環又は6員環の単環式複素環から選択され;
Bは、6員環芳香族の炭素環又は複素環であり;
YはN、C及びCHから選択され;
W1はN及びCR1から選択され;
W2はN及びCR2から選択され;
W3はN及びCR3から選択され;
W4及びW5は独立してN、CH及びCから選択され、又は代わりにW4及びW5は双方ともCであり(たとえば、以下の式Ib及び式IIbを参照);
W1、W2及びW3は互いに同一であってもよく又は異なっていてもよく;
R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−CNから選択され;
R3は、水素、−NH2、−CN、−N3、ハロゲン、及び重水素から選択され;又は代わりに、R3は、−NO2、−OMe、−OEt、−NHC(O)Me、NHSO2Me、シクロアミノ、シクロアミド、−OH、−SO2Me、SO2Et、−CH2NH2、−C(O)NH2、及び−C(O)OMeから選択され;
Xは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−、−CH2CH2NH−、−CH2CH2S−、−C(O)−、−C(O)CH2−、−C(O)CH2CH2−、−CH2C(O)−、−CH2CH2C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)NHCH2−、−C(O)OCH2−、−C(O)SCH2−から選択され、その際、1以上の水素が独立して重水素、ハロゲン、−CF3、ケトンで置換されてもよく、Sがスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく;又は代わりに、Xは−NH−、−CH(OH)−、−CH(CH3)−、及びヒドロキシメチルから選択されてもよく、その際、1以上の水素が独立して重水素、ハロゲン、−CF3、ケトンで置換されてもよく、Sがスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく;
R4は、4〜7員環の炭素環及び複素環から選択され;又は代わりに、R4は3員環の炭素環又は複素環であり;
D1は、5員環の単環式炭素環及び複素環から選択され;又は代わりに、D1は単環式複素環であり、その際、D1は二重結合の一部である炭素原子を介してB環に連結され;
R3が水素であり、Aが5員環の環であるならば、D1は
且つ、D1が
且つ、D1が
且つ、R1、R2、R3のそれぞれが水素であるならば、A−B二環式の環は
且つ、R1、R2、R3のそれぞれが水素であるならば、A−B二環式の環は
定義
式中、
Aは、Aが置換された又は非置換の
環Bに縮合する任意で置換される5員環又は6員環の単環式複素環から選択され;
Bは、6員環芳香族の炭素環又は複素環であり;
YはN及びCから選択され;
W1はN及びCR1から選択され;
W2はN及びCR2から選択され;
W3はN及びCR3から選択され;
W4及びW5は存在するならばN、CH及びCから独立して選択され;
W1、W2及びW3は互いに同一であってもよく又は異なっていてもよく;
Xは、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−、−CH2CH2NH−、−CH2CH2S−、−C(O)−、−C(O)CH2−、−C(O)CH2CH2−、−CH2C(O)−、−CH2CH2C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)NHCH2−、C(O)OCH2−、−C(O)SCH2−、−CH(OH)−、及び−CH(CH3)−から選択され、その際、1以上の水素は独立して重水素、ヒドロキシメチル、ハロゲン、−CF3、ケトンで置き換えられてもよく、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく;
R4は、3〜7員環の炭素環及び複素環から選択され;
D1は、D1がD1環の中で二重結合の一部である炭素原子を介してB環に連結される5員環の単環式複素環から選択され;
R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−CNから選択され;
R3は、水素、−NH2、−CN、−N3、ハロゲン、重水素、−NO2、−OMe、−OEt、−NHC(O)Me、NHSO2Me、シクロアミノ、シクロアミド、−OH、−SO2Me、SO2Et、−CH2NH2、−C(O)NH2、及び−C(O)OMeから選択され;
R3が水素であり、Aが5員環の環であるならば、D1は
且つ、D1が
且つ、D1が
且つ、R1、R2、R3のそれぞれが水素であるならば、A−B二環式の環は
且つ、R1、R2、R3のそれぞれが水素であるならば、A−B二環式の環は
から選択され、X、R4及びD1の定義は本明細書で開示される実施形態について定義されたとおりである。
D1は
Xは−CH2−及び−CH(CH3)−から選択され;
R4は、重水素、アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、ハロゲン、−CF3、CN、及び−チオアルキル(C1−C4)から独立して選択される1以上の基と共に独立して選択される基によって任意で置換されるフェニル環であり、その際、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルはF、Cl又はBrによって任意で置換され得る。
D1は
Xは−CH2−及び−C(O)−から選択され;
R4はそのそれぞれが任意で水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ及び/又はチオ−オキソによって置換され得る水素、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される基によって任意で置換されるフェニル環である。
D1は
Xは、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(OH)−、及び−NH−から選択され;
R4は、そのそれぞれが任意で水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ及び/又はチオ−オキソによって置換され得る水素、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される基によって任意で置換されるフェニル環である。
D1は
Xは、−CH2−及び−CH(CH3)−から選択され;
R4は、重水素、アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、ハロゲン、−CF3、CN及びチオアルキル(C1−C4)から独立して選択される1以上の基と共に独立して選択される基によって任意で置換されるフェニル環であり、その際、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルはF、Cl又はBrによって任意で置換され得る。
D1は
Xは、−CH2−及び−CH(CH3)−から選択され;
R4は、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシ)、ハロゲン(たとえば、F及びCl)、−CF3、CN及び−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、及び−SPr、−Sbu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるフェニル環であり、その際、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルはF、Cl又はBrによって任意で置換され得る。
9−ベンジル−2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9H−プリン−6−アミン;
3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−アミン;
N,1−Diベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オン;及び
1−ベンジル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン
から選択される。
9−ベンジル−2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9H−プリン−6−アミン;
3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−アミン;
N,1−diベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン;
4−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−diアミン;
メチル 1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
4−(アミノメチル)−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−アミン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン 4−オキシド
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5(4H)−オン
4−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−N,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
3,5−ジメチル−4−(1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
4−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシド
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
4−(1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)エタノン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル ホルメート
4−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド
4−(1−ベンジル−3−ニトロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
3,5−ジメチル−4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
3,5−ジメチル−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
4−(3−(4−クロロベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(3−(4−フルオロベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
3,5−ジメチル−4−(3−(ピリジン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
3,5−ジメチル−4−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(5−(4−フルオロベンジル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−3−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
4−(1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−インダゾール−4−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5(4H)−オン
3−((5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル
4−(1−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−ベンジル−2−エトキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド
4−(1−ベンジル−4−メトキシ2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
7−アミノ−3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
4−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリル
4−(1−ベンジル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
4−(1−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
5−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)チオフェンe−2−カルボニトリル
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン 4−オキシド
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル アセテート
1−ベンジル−6−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
1−ベンジル−6−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
4−(1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)フェノール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニトリル
4−(1−ベンジル−3−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(1−ベンジル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
4−(1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
2−(アゼチジン−1−イル)−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
3,5−ジメチル−4−(1−(チオフェン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセトアミド
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−アミン
1−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−インダゾール−4−アミン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−diアミン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
4−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(1−(シクロブチルメチル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(シクロペンチルメチル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(エチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド
4−(1−ベンジル−4−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
(S)−3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール
(R)−3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
4−(1−ベンジル−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
N−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1−(シクロブチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−エチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン
4−(1−ベンジル−4−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−ベンジル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
4−(1−ベンジル−2−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
1−ベンジル−N6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジアミン
(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
N,1−diベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン
N2,1−diベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン
N,1−diベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1−ベンジル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
N−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−アミン
4−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン
4−(1−ベンジル−4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン
4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド
4−(1−ベンジル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−ベンジル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
4−(1−ベンジル−2−メチル−4−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1−ベンジル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−オール
(R)−4−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
4−(1−ベンジル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン
1−ベンジル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−チオン
(S)−4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(R)−4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
4−(1−ベンジル−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)モルフォリン
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アゼチジン−2−オン
1−ベンジル−2−メチル−6−(1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
4−(4−ブロモ−2−メチル−1−フェネチル1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(4−ブロモ−2−メチル−1−(3−フェニルプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(7−ブロモ−2−メチル−1−(3−フェニルプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(4−ブロモ−2−メチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(7−ブロモ−2−メチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(シクロペンチルメチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(シクロブチルメチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
4−(1−ベンジル−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
2−((1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)エタノール
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アゼチジン−3−オール
1−ベンジル−3−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−アミノ−1−ベンジル−3−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(4−ブロモ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)(フェニル)メタノン
1−ベンジル−2−メチル−6−(5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
1−(シクロブチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン
N−(1−ベンジル−3−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1−ベンジル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−((1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサノール
4−(1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−(シクロペンチルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
4−(1−(シクロブチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
N1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
4−(1−ベンジル−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
1−ベンジル−N−シクロペンチル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−モルフォリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
3−(((1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(1−ベンジル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−(シクロブチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
N1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
1−ベンジル−N−(シクロヘキシルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(オキセタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピラジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−N−シクロヘキシル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
4−(1−ベンジル−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−((1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−(1−ベンジル−7−メトキシ2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキシイミドアミド;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アゼチジン−3−オール;
4−(1−ベンジル−2−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;及び
3−(1−ベンジル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
又はそれらの立体異性体、互変異性体、塩、又は水和物から選択される。
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本開示の医薬組成物は、1以上の薬学上許容可能なキャリアと一緒に製剤化される式I〜IIの少なくとも1つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物を含む。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬内、及び非経口(たとえば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)の投与に好適なものが含まれる。所与の症例で投与の最も好適な形態は、治療される状態の程度と重症度及び使用される特定の化合物の性質に左右されるであろう。
言及されない限り、試薬及び溶媒は供給業者から受け取ったままで使用した。300MHzでのBrukerAVANCE300分光計又は500MHzでのBrukerAVANCE500分光計又は300MHzでのBrukerAVANCE300分光計にてプロトン核磁気共鳴スペクトルを得た。スペクトルは、ppm(δ)及び結合定数、J値で与えられ、ヘルツ(Hz)で報告される。1H核磁気共鳴の内部標準としてテトラメチルシランを用いた。質量スペクトル解析は、適宜、ESI又はAPCIの方式におけるWaters Aquity UPLC質量分光計、適宜、ESI、APCI又はMultiModeの方式におけるAgilent6130A質量分光計又は適宜、ESI又はAPCIの方式におけるApplied Biosystems API−150EX分光計にて行った。シリカゲルクロマトグラフィは一般にTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf200システム又はTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)比較システムにて行った。
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール;DMAP:N,N−ジメチルアミノプロピルアミン;EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;m−CPBA:3−クロロペルオキシ安息香酸;NBS:N−ブロモスクシンイミド
9−ベンジル−2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9H−プリン−6−アミン(実施例化合物1)の調製
DMF(50mL)中の1(1.50g,8.84ミリモル)のスラリーに炭酸カリウム(3.64g,26.4ミリモル)と塩化ベンジル(1.01mL,8.84ミリモル)を加えた。室温で16時間、反応物を撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(100mL)に注ぎ、5分間撹拌した。固形物を回収し、乾燥させて黄色固形物として2(1.60g、70%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.26(s,1H),7.80(brs,2H),7.38−7.26(m,5H),5.34(s,2H);ESIm/z260[M+H]+
2(260mg,1.0ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)とDMF(4mL)の溶液に、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(335mg,1.5ミリモル)と、炭酸ナトリウム(2.0M水溶液,1.0mL,2.0ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg,0.1ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、80℃にて16時間加熱した。混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜5%塩化メチレン/メタノール)、その後のEtOAc/ヘキサンによる粉末化によって精製し、白色固形物として9−ベンジル−2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9H−プリン−6−アミン(実施例化合物1)(110mg、34%)を得た。1H−NMR(300−MHz,DMSO−d6)δ8.29(s,1H),7.36−7.28(m,7H),5.38(s,2H),2.73(s,3H),2.51(s,3H);ESIm/z321[M+H]+.
4(500mg,2.66ミリモル)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液にCDI(517mg,3.19ミリモル)を加えた。反応物を60℃で16時間加熱した。固形物を回収し、乾燥させて明紫色の固形物として5(340mg、60%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(brs,1H),11.02(brs,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H).
5(170mg,0.79ミリモル)の1,4−ジオキサン(12mL)とDMF(6mL)の溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(352mg,1.58ミリモル)と炭酸ナトリウム(2.0M水溶液,1.19mL,2.37ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(92mg,0.08ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、80℃で16時間加熱した。混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜5%塩化メチレン/メタノール)によって精製して白色固形物として6(130mg、71%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.38(brs,1H),10.90(brs,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),2.49(s,3H),2.33(s,3H)
6(100mg,0.43ミリモル)のDMF(10mL)溶液に炭酸カリウム(72mg,0.52ミリモル)と二炭酸ジ−tert−ブチル(104mg,0.48ミリモル)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム(72mg,0.52ミリモル)と塩化ベンジル(0.14mL,0.48ミリモル)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって無色のゴムとして6(130mg、71%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.38−7.27(m,6H),5.05(s,2H),2.49(s,3H),2.29(s,3H),1.61(s,9H)
7(130mg,0.31ミリモル)の塩化メチレン(4mL)とTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮してくすんだ白色の固形物として3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(実施例化合物2)(81mg、81%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.31(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.34−7.25(m,5H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),5.03(s,2H),2.47(s,3H),2.28(s,3H);ESIm/z321[M+H]+.
4(500mg,2.66ミリモル)とベンズアルデヒド(282mg,2.66ミリモル)の塩化メチレン(15mL)溶液に酢酸(319mg,5.32ミリモル)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(1.69g,7.98ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)をゆっくり加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレン/EtOAcで粉末化し、淡褐色の固形物として8(401mg、54%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.34−7.22(m,5H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),6.40(d,J=7.8Hz,1H),6.02(brs,2H),5.54(t,J=5.7Hz,1H),4.27(d,J=5.4Hz,2H)
8(400mg,1.44ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液にCDI(514mg,3.17ミリモル)を加えた。反応物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜40%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって白色固形物として9(310mg、71%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.96(s,1H),7.35−7.27(m,6H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),5.02(s,2H)
9(310mg,1.02ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(341mg,1.53ミリモル)と炭酸ナトリウム(2.0M水溶液,1.02mL,2.04ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(59mg,0.05ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、80℃で16時間加熱した。混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜80%EtOAc/ヘキサン)及びEtOAcによる粉末化によって精製して白色固形物として1−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(実施例化合物3)(202mg、62%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.76(s,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.36−7.28(m,5H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),5.05(s,2H),2.49(s,3H),2.32(s,3H);ESIm/z321[M+H]+.
4−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物4)及び4−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物5)の調製
10(400mg,2.0ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(669mg,1.5ミリモル)と炭酸ナトリウム(2.0M水溶液,2.0mL,4.0ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg,0.1ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、80℃で16時間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜8%塩化メチレン/メタノール)によって精製し、その後EtOAc/ヘキサンによって粉末化して淡黄色の固形物として11(228mg、53%)を得た。ESIm/z215[M+H]+
11(220mg,1.03ミリモル)のCH3CN(10mL)溶液に炭酸カリウム(426mg,3.09ミリモル)と塩化ベンジル(0.12mL,1.03ミリモル)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/塩化メチレン)によって精製してくすんだ白色の固形物として4−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物4)(34mg、11%):1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J=1.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(d,J=1.8Hz,1H),7.40−7.31(m,5H),5.52(s,2H),2.44(s,3H),2.30(s,3H);ESIm/z305[M+H]+;くすんだ白色の固形物として4−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物5)(39mg、12%):1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.29(s,1H),7.40−7.37(m,3H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.24−7.21(m,2H),5.41(s,2H),2.33(s,3H),2.16(s,3H);ESIm/z305[M+H]+を得た。
13(5.00g,22.9ミリモル)の酢酸(50mL)とエタノール(100mL)と水(5mL)の溶液に鉄粉(6.42g,115ミリモル)を加えた。窒素のもとで反応物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して茶色の固形物として14(3.27g、76%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ6.88(d,J=2.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),6.00−5.20(brs,3H)
14(1.50g,7.98ミリモル)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.55g,9.58ミリモル)を加えた。窒素のもとで反応物を80℃で17時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2NのHCl水溶液(40mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(2×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって橙色の固形物として15(1.08g、63%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.81(s,1H),7.27−7.25(m,3H).
15(150mg,0.701ミリモル)のアセトニトリル(10mL)溶液に臭化ベンジル(180mg,1.05ミリモル)と炭酸カリウム(193mg,1.40ミリモル)を加えた。反応物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物として16(195mg、92%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41−7.30(m,5H),7.22(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),4.97(s,2H)
16(195mg,0.641ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(172mg,0.769ミリモル)と炭酸カリウム(177mg,1.28ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(37mg,0.032ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisカラムにおける逆相HPLCによってそれをさらに精製し、くすんだ白色の固形物として3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(実施例化合物6)(115mg、56%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.47−7.42(m,3H),7.40−7.34(m,2H),7.34−7.28(m,1H),7.23(d,J=1.6Hz,1H),7.12(dd,J=8.2Hz,7.7Hz,1H),5.07(s,2H),2.33(s,3H),2.15(s,3H);ESIm/z321[M+H]+.
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(実施例化合物7),1−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−アミン(実施例化合物8)及びN,1−ジベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(実施例化合物9)
18(500mg,2.3ミリモル)とベンジルアミン(1.2g,11.4ミリモル)とピリジン(5.0mL)の溶液を室温で18時間撹拌した。真空で溶媒を取り除き、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、黄色固形物として19(630mg、91%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.05(d,J=9.1Hz,1H),7.40−7.32(m,5H),7.01(d,J=1.9Hz,1H),6.79(dd,J=9.1,1.9Hz,1H),4.51(d,J=5.5Hz,2H).
19(100mg,0.33ミリモル)と鉄粉(127mg,2.28ミリモル)と塩化アンモニウム(27mg,0.5ミリモル)と水(0.5mL)とエタノール(3mL)の混合物を還流で0.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。溶媒を取り除き、くすんだ白色の固形物として20(90mg、100%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40−7.29(m,5H),6.81−6.77(m,2H),6.61−6.58(m,1H),4.27(s,2H),3.41(s,1H);ESIm/z278[M+H]+.
室温にて、20(100mg,0.36ミリモル)とトリエチルアミン(48mg,0.47ミリモル)とCH2Cl2(0.5mL)とTHF(1.0mL)の混合物にブロモ酢酸エチル(78mg,0.47ミリモル)のTHF(1.0mL)溶液を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、次いで75℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して黄褐色の固形物として21(44mg、39%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38−7.29(m,4H),7.24−7.22(m,2H),6.98−6.93(m,2H),6.55(d,J=8.3Hz,1H),5.13(s,2H),4.05(s,2H);ESIm/z318[M+H]+.
21(44mg,0.14ミリモル)と3(47mg,0.21ミリモル)とK2CO3(39mg,0.28ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8mg,0.01ミリモル)と1,4−ジオキサン(3mL)と水(0.5mL)の混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、生成物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物として1−ベンジル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オン(実施例化合物11)(16mg、34%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.35−7.32(m,2H),7.29−7.27(m,1H),7.21−7.18(m,3H),7.04(s,1H),5.51(s,1H),2.16(s,3H),2.02(s,3H);ESIm/z332[M+H]+.
22(1.19g,5.53ミリモル)とベンズアルデヒド(594mg,5.60ミリモル)のCH2Cl2(50mL)とCH3CN(50mL)の溶液に酢酸(0.2mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(3.52g,16.59ミリモル)を加えた。混合物を室温で8時間撹拌した。NaHCO3(50mL)飽和水溶液で反応を止め、濃縮し、残留物をEtOAc(300mL)に懸濁し、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製してくすんだ白色の固形物として23(201mg、12%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.75(d,J=5.7Hz,1H),7.93(br.s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.38−7.31(m,6H),6.76(d,J=1.8Hz,1H),6.69(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),4.39(d,J=6.0Hz,2H).
23(518mg,1.70ミリモル)のTHF(20mL)溶液にBH3・THF(THF中1.0M,8.50mL,8.50ミリモル)を加えた。混合物を還流で16時間加熱した。MeOH(40mL)をゆっくり加え、その後2NのHCl(40mL)を加えた。混合物を還流で3時間加熱した。NH4OH(60mL)を加え、混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%MeOH/塩化メチレン)によって残留物を精製して無色のゴムとして24(372mg、75%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.32−7.21(m,5H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),6.87(t,J=6.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.53(d,J=2.1Hz,1H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),3.71(s,2H),1.92(br.s,2H).
化合物24(362mg、1.24ミリモル)で出発して実施例化合物3の工程2で使用された手順を用いて黄色固形物として25(325mg、85%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.33−7.31(m,3H),7.25−7.23(m,3H),7.09(d,J=1.8Hz,2H),6.86(s,1H),5.05(s,2H),4.35(d,J=1.5Hz,2H).
化合物25(317mg、1.00ミリモル)で出発して実施例化合物3の工程3で使用された手順を用いて白色固形物として実施例化合物12(199mg、60%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.34−7.21(m,7H),6.90(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.58(d,J=1.0Hz,1H),5.09(s,2H),4.43(s,2H),2.06(s,3H),1,89(s,3H);MMm/z334[M+H]+.
4−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物13)の調製
26(1.00g,5.32ミリモル)と3(1.78g,7.98ミリモル)の1,4−ジオキサン(35mL)と水(7.5mL)における混合物に炭酸カリウム(1.47g,10.6ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(307mg,0.27ミリモル)を加えた。反応物を90℃で16時間撹拌し、加熱した。反応混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲル(15g)を加えた。スラリーを乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をシリカゲルに負荷し、ヘキサン中0〜90%酢酸エチルで溶出した。不純物のない生成物を濃縮して黄緑色の固形物として27(939mg、70%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(t,J=2.0Hz,1H),6.78(t,J=2.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.22(s,3H).
室温にて27(300mg,1.47ミリモル)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液にベンズアルデヒド(156mg,1.47ミリモル)及び氷酢酸(200μL)を加えた。17時間撹拌した後、CH2Cl2(20mL)、次いでNaHCO3飽和水溶液(20mL、ゆっくり)を加えた。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濃縮した。その物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜60%ヘキサン中の酢酸エチル)によって精製して黄色の固形物を得て、それをメタノール(10mL)に溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(52mg,1.35ミリモル)を加えた。1時間撹拌した後、追加の水素化ホウ素ナトリウム(156mg,3.40ミリモル)を加え、反応物を1時間撹拌した。2NのHCl水溶液を混合物にpH4まで加え(2mL)、次いでNaHCO3飽和溶液を加えてpH8に塩基性化した(2mL)。水を加え(10mL)、溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固形物として28(401mg、93%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.37−7.26(m,5H),6.58(s,1H),4.38(s,2H),4.33(brs,2H),3.77(brs,1H),2.24(s,3H),2.08(s,3H).
28(350mg,1.19ミリモル)にトリエチルオルトアセテート(3.0mL,16.4ミリモル)及びスルファミン酸(1mg)を加えた。混合物を100℃に1時間加熱した。混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲル(10g)に吸着させた。その物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜60%ヘキサン中の酢酸エチル、次いで0〜5%CH2Cl2中のメタノール)によって精製して白色固形物として4−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物13)(169mg、45%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.32(d,J=1.0Hz,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),7.36−7.29(m,3H),7.20−7.17(m,2H),5.56(s,2H),2.69(s,3H),2.36(s,3H),2.18(s,3H);ESIm/z319[M+H]+.
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例化合物91)及び4−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例化合物90)の調製
29(1.00g,4.61ミリモル)の1,4−ジオキサン(40mL)と水(4mL)の溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(1.23g,5.53ミリモル)と炭酸カリウム(1.27g,9.22ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(266mg,0.231ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して黄色の固形物を得、それを酢酸(15mL)に溶解し、0℃にてN−ブロモスクシンイミド(753mg,4.23ミリモル)を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をMeOHに懸濁し、室温に冷却し、10%NaHCO3水溶液で塩基性化した。混合物を水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空で乾燥させて黄色固形物として30(1.10g、87%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=2.1Hz,1H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),6.69(bs,2H),2.40(s,3H),2.26(s,3H);ESIm/z312[M+H]+.
窒素雰囲気下で30(500mg,1.60ミリモル)のトルエン(50mL)溶液に4−クロロベンジルアミン(1.36g,9.62ミリモル)と炭酸セシウム(1.04g,3.02ミリモル)と2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(114mg,0.240ミリモル)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(146mg,0.160ミリモル)とを加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱し、室温に冷却し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)によって精製して赤色固形物として31(290mg、49%)を得た。ESIm/z373[M+H]+.
31(290mg,0.779ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール(630mg,3.89ミリモル)及びDMAP(結晶)を加えた。反応物を密封チューブにて130℃で4日間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)によって精製して橙色固形物として実施例化合物91(144mg、46%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.80(d,J=1.4Hz,1H),7.40−7.35(m,4H),7.24(d,J=1.4Hz,1H),5.15(s,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H);ESIm/z399[M+H]+.
実施例化合物91(70mg,0.18ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(183mg,1.05ミリモル)の水溶液(10mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物に2NのHClを加え、加熱還流し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、濃NH4OHによって塩基性化し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。10〜90%のCH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラム上での逆相HPLCによってそれをさらに精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物90(34mg、51%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.36−7.28(m,4H),6.40(d,J=1.4Hz,1H),6.25(d,J=1.4Hz,1H),5.03(s,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H);ESIm/z369[M+H]+.
4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物14)及び1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(実施例化合物75)の調製
32(488mg,2.10ミリモル)と2,4−ペンタンジオン(421mg,4.21ミリモル)の無水エタノール(28mL)と5NのHCl水溶液(7.8mL)における溶液を3時間加熱還流した。混合物を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルを加えた(200mL)。溶液を飽和NaHCO3水溶液(250mL)及び飽和NaCl水溶液(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜40%ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、橙色固形物として33(495mg、92%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ10.38(brs,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=1.0Hz,1H),2.73(s,3H).
33(200mg,0.78ミリモル)と3(262mg,1.17ミリモル)の1,4−ジオキサン(6mL)と水(1.5mL)の溶液に炭酸カリウム(216mg,1.56ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45mg,0.04ミリモル)とを加えた。反応物を90℃で17時間撹拌し、加熱した。反応混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲル(15g)を加えた。懸濁液を乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜90%ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して黄色固形物として34(187mg、88%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=1.5Hz,1H),7.89(s,1H),2.76(s,3H),2.45(s,3H),2.30(s,3H).
34(217mg,0.797ミリモル)と炭酸カリウム(220mg,1.59ミリモル)とアセトニトリル(5mL)とDMF(1mL)の溶液にブロモメチルシクロプロパン(129mg,0.956ミリモル)を加え、反応物を60℃で17時間加熱した。その物質を室温に冷却し、飽和NaCl水溶液(30mL)に注いだ。酢酸エチル(100mL)を加え、層を分離した。酢酸エチル層を飽和NaCl水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜90%ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して黄色固形物として実施例14(178mg、68%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.03(d,J=1.5Hz,1H),7.93(d,J=1.5Hz,1H),4.27(d,J=7.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),1.38−1.28(m,1H),0.65−0.60(m,2H),0.51−0.46(m,2H).ESIm/z327[M+H]+
実施例化合物14(160mg,0.51ミリモル)のTHF(10mL)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(446mg,2.56ミリモル)の水(10mL)溶液を5分かけて一滴ずつ加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空で除いた。メタノール(20mL)を加え、懸濁液を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。2NのHCl水溶液(10mL)を残留物に加え、5分間加熱還流した。乾燥するまで濃縮した後、メタノール(20mL)を加え、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を用いて溶液をpH8に合わせた。シリカゲル(10g)を加え、懸濁液を乾燥するまで濃縮した。得られた粉末をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜5%メタノール/塩化メチレン)によって精製し、次いで10〜90%のCH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラム上での逆相HPLCによって生成物をさらに精製して白色固形物として実施例化合物75(131mg、99%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ6.70(s,1H),6.44(d,J=1.0Hz,1H),4.08(d,J=6.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.30−1.19(m,1H),0.62−0.53(m,2H),0.45−0.40(m,2H).ESIm/z297[M+H]+.
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例化合物15)及び4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例化合物16)の調製
32(232mg,1.0ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液にCDI(194mg,1.2ミリモル)を加えた。反応物を60℃で16時間加熱した。固形物を回収し、乾燥させて茶黄色固形物として35(202mg、78%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.83(brs,1H),11.53(brs,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H).
35(200mg,0.78ミリモル)のDMF(7mL)溶液に炭酸カリウム(118mg,0.85ミリモル)と塩化ベンジル(98mg,0.78ミリモル)とを加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって黄色固形物として36(101mg、37%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.15(s,1H),7.90(d,J=0.9Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.36−7.28(m,5H),5.10(s,2H).
36(100mg,0.29ミリモル)の1,4−ジオキサン(7mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(128mg,0.57ミリモル)と炭酸ナトリウム(2.0M水溶液,0.43mL,0.86ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34mg,0.03ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、80℃で16時間加熱した。混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、その後酢酸エチルによって粉末化して黄色固形物として実施例化合物15(70mg、66%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.11(s,1H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=1.5Hz,1H),7.42−7.28(m,5H),5.13(s,2H),2.35(s,3H),2.15(s,3H);ESIm/z365[M+H]+.
実施例化合物15(52mg,0.14ミリモル)のTHF(5mL)と水(4mL)の溶液にNa2S2O4(149mg,0.86ミリモル)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、2NのHCl(1mL)を加え、混合物を15分間加熱還流し、室温に冷却した。Na2CO3をゆっくり加えてpH9に合わせた。混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、70〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物16(30mg、63%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.44(s,1H),7.36−7.25(m,5H),6.28(s,2H),5.04(s,2H),4.95(s,2H),2.28(s,3H),2.10(s,3H);ESIm/z335[M+H]+.
4−(1−ベンジル−4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物121)の調製
30(1.09g,3.49ミリモル)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(4.86g,28.0ミリモル)の水(15mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をMeOH/水(1:1、150mL)に溶解し、真空下で一部のMeOHを除くことによって固形物を沈殿させた。固形物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて黄色固形物として37(440mg、34%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.51(d,J=1.8Hz,1H),4.00−3.60(bs,2H),3.60−3.30(bs,2H),2.36(s,3H),2.23(s,3H);ESIm/z282[M+H]+.
37(4.01g,14.2ミリモル)のメタノール(87mL)溶液にトリエチルオルトアセテート(3.45g,21.3ミリモル)とスルファミン酸(69mg,0.71ミリモル)とを加えた。反応物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、NaHCO3で塩基性化し、濾過した。固形物を乾燥させて茶色固形物として38(4.2g、96%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.82(br.s,1H),7.42(d,J=1.5Hz,1H),7.31(d,J=1.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.40(s,3H),2.24(s,3H).
38(300mg,0.980ミリモル)と臭化ベンジル(503mg,2.94ミリモル)と炭酸カリウム(676mg,4.90ミリモル)のアセトニトリル(50mL)における混合物を密封チューブにて75℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物121(276mg、71%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.40−7.25(m,5H),7.15(d,J=7.7Hz,2H),5.51(s,2H),2.64(s,3H),2.32(s,3H),2.15(s,3H);ESIm/z396[M+H]+.
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(実施例化合物18)及び1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン(実施例化合物19)の調製
実施例化合物15(73mg,0.668ミリモル)のPOCl3(3mL)における混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエチルアミンのTHF(2.0M、10mL)溶液に溶解し、混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜60%EtOAc/ヘキサン)によって精製して橙色固形物として実施例化合物18(113mg、43%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=1.5Hz,1H),7.42−7.35(m,3H),7.16−7.13(m,2H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),5.15(s,2H),4.29(t,J=5.4Hz,1H),3.78−3.69(m,2H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),1.27(t,J=7.5Hz,3H);ESIm/z392[M+H]+.
実施例化合物18(90mg,0.23ミリモル)のTHF(5mL)と水(4mL)の溶液にNa2S2O4(240mg,1.38ミリモル)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、2NのHCl(1mL)を加え、混合物を15分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。Na2CO3をゆっくり加えてpH9に合わせた。混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/酢酸エチル)によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物19(60mg、72%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.34−7.20(m,5H),6.62(t,J=5.4Hz,1H),6.30(d,J=1.5Hz,1H),6.21(d,J=1.5Hz,1H),5.19(s,2H),4.83(s,2H),3.47−3.38(m,2H),2.28(s,3H),2.11(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H);ESIm/z362[M+H]+.
メチル 1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート(実施例化合物20)、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド(実施例化合物21)及び4−(アミノメチル)−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例化合物22)の調製
39(2.00g,8.70ミリモル)の1,4−ジオキサン(80mL)と水(8mL)の溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(2.13g,9.57ミリモル)と炭酸カリウム(2.40g,17.4ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(502mg,0.435ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)によって精製し、くすんだ白色の固形物として40(1.43g、63%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.15(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),5.81(s,2H),3.88(s,3H),2.37(s,3H),2.23(s,3H);ESIm/z247[M+H]+.
40(1.34g,5.45ミリモル)の酢酸(40mL)混合物にN−ブロモスクシンイミド(1.07g,5.99ミリモル)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、10%重炭酸ナトリウムでpH7に中和した。混合物を水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて黄色固形物として41(1.65g、93%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),6.43(bs,2H),3.90(s,3H),2.37(s,3H),2.23(s,3H).
窒素雰囲気下で41(500mg,1.54ミリモル)のトルエン(40mL)溶液にベンジルアミン(823mg,7.69ミリモル)と炭酸セシウム(1.00g,2.08ミリモル)と2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(110mg,0.231ミリモル)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(141mg,0.154ミリモル)とを加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱し、室温に冷却し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)によって精製して淡褐色固形物として42(310mg、57%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40−7.25(m,6H),6.56(d,J=1.8Hz,1H),5.68(s,2H),4.36(d,J=4.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.68(s,1H),2.22(s,3H),2.09(s,3H);ESIm/z352[M+H]+.
42(310mg,0.883ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール(244mg,2.12ミリモル)とDMAP(結晶1つ)を加えた。密封チューブにて反応物を80℃で5日間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物20(160mg、48%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.54(d,J=1.5Hz,1H),7.37−7.24(m,5H),7.07(d,J=1.5Hz,1H),5.14(s,2H),3.97(s,3H),2.27(s,3H),2.09(s,3H);HPLC>99%,tR=15.0分;ESIm/z378[M+H]+.
実施例化合物20(50mg,0.13ミリモル)のホルムアミド(4mL)混合物にカリウムtert−ブトキシド(30mg,0.26ミリモル)を加えた。混合物をマイクロ波にて100℃で3時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル中0〜20%メタノール)によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物21(13mg、26%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.41(d,J=1.3Hz,1H),7.37−7.24(m,5H),7.00(d,J=1.4Hz,1H),5.13(s,2H),2.28(s,3H),2.11(s,3H);HPLC98.3%,tR=12.3分;ESIm/z363[M+H]+.
窒素雰囲気下で実施例化合物21(40mg,0.11ミリモル)のTHF(10mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(38mg,0.99ミリモル)を加えた。混合物を65℃に加熱し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.2mL)を加えた。混合物を65℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、塩酸(2N、5mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。混合物をNaOH(2N、5mL)で塩基性化し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、塩化メチレン中0〜100%CMA)(CMA=クロロホルム:メタノール:濃水酸化アンモニウム=80:18:2)によって精製した。さらにそれを10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisカラムでの逆相HPLCによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物22(16mg、42%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.37−7.23(m,5H),6.99(d,J=1.4Hz,1H),6.77(d,J=1.4Hz,1H),5.10(s,2H),3.93(s,2H),2.27(s,3H),2.10(s,3H);ESIm/z340[M+H]+.
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(実施例化合物55)の調製
43(200mg,1.0ミリモル)のCH3CN(6mL)懸濁液にClSO2NCO(360mg,2.5ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、DMF(1mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCHCl3(50mL)中30%i−PrOHで希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH3CN(4mL)に溶解し、炭酸カリウム(280mg,2.0ミリモル)及び塩化ベンジル(128mg,1.0ミリモル)を加えた。反応物を70℃で16時間撹拌した。セライトの層を介して反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して黄色の油として44(16mg、5%)及びくすんだ白色の固形物として45(12mg、4%)を得た。44:ESIMSm/z312[M+H]+;45:ESIMSm/z321[M+H]+.
化合物44(16mg,0.051ミリモル)にて基本手順Cの工程1に使用した類似の手順を用いてくすんだ白色の固形物として実施例化合物88(6mg、36%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.98(s,1H),7.50(s,1H),7.41−7.40(m,3H),7.20−7.15(m,2H),5.42(s,2H),2.34(s,3H),2.16(s,3H);ESIMSm/z329[M+H]+.
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−アミン(実施例化合物23)の調製
46(500mg,2.54ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(792mg,3.56ミリモル)と炭酸ナトリウム(2mLのH2O中538mg,5.08ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(294mg,0.25ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で16時間加熱した。セライトの層を介して混合物を濾過した。濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によって黄色の油として47(700mg、>100%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.4(s,1H),7.85(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.68(t,J=3.0Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),6.58(d,J=2.1Hz,1H),2.49(s,3H),2.37(s,3H).
0℃にて47(700mg,2.54ミリモル)のDMF(8mL)溶液にNBS(497mg,2.79ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によって茶色固形物として48(660mg、89%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.8(s,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.37(s,3H);ESIm/z292[M+H]+.
48(250mg,0.86ミリモル)のCH2Cl2(5mL)溶液にNEt3(130mg,1.28ミリモル)とDMAP(12mg,0.1ミリモル)と二炭酸ジ−tert−ブチル(224mg,1.03ミリモル)とを加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によってくすんだ白色の固形物として49(210mg、70%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=5.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.34(d,J=5.1Hz,1H),2.64(s,3H),2.50(s,3H),1.69(s,9H).
窒素雰囲気下で49(100mg,0.26ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液にアニリン(71mg,0.76ミリモル)と炭酸セシウム(250mg,0.76ミリモル)とX−phos(24mg,0.05ミリモル)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg,0.03ミリモル)とを加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を塩化メチレン(10mL)で希釈し、セライトの層を介して濾過した。濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって赤色の油を得、それを塩化メチレン(5mL)に溶解し、TFA(2mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によって黄色固形物として実施例化合物23(47mg、64%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.1(d,J=1.8Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=7.5Hz,2H),6.60(t,J=7.2Hz,1H),2.48(s,3H),2.29(s,3H);ESIMSm/z305[M+H]+.
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−オキシド(実施例化合物24)及び6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5(4H)−オン(実施例化合物25)の調製
実施例化合物53(85mg,0.25ミリモル)のCH2Cl2(3mL)溶液にm−CPBA(160mg,0.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、10%Na2S2O3溶液(10mL)、2NのNaOH溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜70%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によってくすんだ白色の固形物として実施例化合物24(60mg、67%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.21(d,J=0.9Hz,1H),7.83(d,J=0.9Hz,1H),7.40−7.35(m,2H),7.20−7.14(m,2H),5.59(s,2H),2.69(s,3H),2.45(s,3H),2.27(s,3H);ESIMSm/z353[M+H]+.
実施例化合物24(32mg,0.091ミリモル)のAc2O(3mL)溶液を130℃で2時間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を1:1のCH3OH/H2O(10mL)で希釈し、80℃で10時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によってくすんだ白色の固形物として実施例化合物25(20mg、63%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.0(s,1H),8.07(s,1H),7.36−7.31(m,2H),7.19−7.13(m,2H),5.45(s,2H),2.30(s,6H),2.14(s,3H);ESIMSm/z353[M+H]+.
50(560mg,2.57ミリモル)のCH3CN(15mL)溶液にK2CO3(887mg,6.43ミリモル)と塩化ベンジル(484mg,2.83ミリモル)を加えた。反応物を60℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過し、濃縮して黄色固形物として51(790mg、100%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(brs,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.46−7.35(m,5H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),4.82(d,J=5.7Hz,2H).
51(790mg,2.56ミリモル)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(1.14g,5.12ミリモル)と炭酸ナトリウム(2.0M水溶液,3.84mL,7.68ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg,0.26ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で8時間加熱した。混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して黄色の油として52(500mg、60%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.09(t,J=6.0Hz,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),7.32−7.20(m,5H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),4.85(d,J=6.3Hz,2H),2.47(s,3H),2.25(s,3H);ESIm/z325[M+H]+.
52(500mg,1.54ミリモル)のTHF(15mL)と水(12mL)の溶液にNa2S2O4(1.61g,9.24ミリモル)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し;2NのHCl(10mL)を加え、混合物を15分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。Na2CO3をゆっくり加え、pH9に合わせた。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、濾過し、濃縮して茶色の油として53(460mg、100%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.33−7.18(m,5H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),6.52(d,J=7.5Hz,1H),6.29(t,J=5.7Hz,1H),4.94(s,2H),4.60(d,J=5.7Hz,2H),2.36(s,3H),2.17(s,3H);ESIm/z295[M+H]+.
53(150mg,0.51ミリモル)とトリメチルオルトホルメート(81mg,0.765ミリモル)とスルファミン酸(3mg)のMeOH(5mL)溶液を4時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、30〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物26(100mg、65%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.67(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.36−7.27(m,5H),5.52(s,2H),2.54(s,3H),2.34(s,3H);ESIm/z305[M+H]+.
3−アミノ−5−ブロモ−2−ニトロピリジン(54,780mg,3.58ミリモル)と炭酸カリウム(2.28g,16.5ミリモル)の無水アセトニトリル(50mL)懸濁液に1−(ブロモエチル)ベンゼン(1.22g,6.60ミリモル)を加えた。混合物を80℃で48時間加熱し、次いで水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)によって精製して黄色固形物として55(219mg、19%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.40−7.29(m,6H),4.64(クイント,J=6.5Hz,1H),1.67(d,J=7.0Hz,3H).
55(261mg,0.81ミリモル)と3(217mg,0.97ミリモル)の1,4−ジオキサン(7mL)と水(1.5mL)における混合物に炭酸カリウム(224mg,1.62ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg,0.04ミリモル)を加えた。反応物を90℃で17時間撹拌し、加熱した。反応混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲル(15g)を加えた。懸濁液を乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をシリカゲルに負荷し、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルで溶出した。不純物のない生成物を濃縮して黄色固形物として56(226mg、82%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=4.5Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.40−7.28(m,5H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),4.66(クイント,J=5.0Hz,1H),2.10(s,3H),1.94(s,3H),1.71(d,J=7.0Hz,3H).
56(226mg,0.67ミリモル)のTHF(20ml)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(698mg,4.01ミリモル)水(20mL)溶液を5分かけて一滴ずつ加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空で除いた。メタノール(20mL)を加え、懸濁液を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。2NのHCl水溶液を残留物に加え、5分間加熱還流した。乾燥するまで濃縮した後、メタノールを加え(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を用いて溶液をpH8に合わせた。シリカゲル(10g)を加え、懸濁液を乾燥するまで濃縮した。得られた粉末をシリカゲルに負荷し、ヘキサン中0〜70%の酢酸エチルで溶出した。不純物のない生成物を濃縮してベージュの固形物として57(96mg、47%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.33−7.30(m,4H),7.25−7.22(m,1H),6.34(d,J=1.5Hz,1H),4.44(クイント,J=5.0Hz,1H),4.36(brs,2H),3.70(brs,1H),2.07(s,3H),1.89(s,3H),1.58(d,J=6.5Hz,3H).
57(47mg,0.15ミリモル)とトリメチルオルトホルメート(2mL,18.3ミリモル)とスルファミン酸(1mg)の混合物を密封チューブにて100℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルに負荷し、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶出した。得られた物質を10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisカラムにおける逆相HPLCによって精製して白色固形物として(実施例化合物30)(19mg、39%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.5Hz,1H),7.40−7.30(m,5H),4.44(q,J=7.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.10(s,3H),2.06(d,J=7.0Hz,3H).ESIm/z319[M+H]+.
58(1.00g,5.76ミリモル)の1,4−ジオキサン(40mL)と水(4mL)の溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(1.93g,8.64ミリモル)と炭酸カリウム(1.59g,11.5ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(333mg,0.288ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルによって精製して黄色固形物として59(1.42g、>99%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),6.67(s,1H),6.90−6.00(bs,2H),2.61(s,3H),2.44(s,3H);ESIm/z235[M+H]+.
59(710mg,3.03ミリモル)と臭化ベンジル(778mg,4.55ミリモル)と炭酸カリウム(836mg,6.06ミリモル)のアセトニトリル(30mL)における混合物を密封チューブにて90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して茶色固形物として60(303mg、30%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.68(s,1H),7.50−7.10(m,5H),6.50(s,1H),4.65(d,J=4.1Hz,2H),2.39(s,3H),2.19(s,3H);ESIm/z325[M+H]+.
60(300mg,0.926ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(967mg,5.56ミリモル)水(10mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をMeOHに懸濁し、固形物を濾別し、MeOHで洗浄し、真空下で濾液を濃縮した。残留物に2NのHClを加え、まさに沸騰するまで加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、10%NaHCO3で塩基性化し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル中0〜20%のメタノール)によって精製して灰色固形物として61(150mg、55%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.40−7.28(m,5H),6.39(s,1H),4.64(s,1H),4.43(d,J=5.4Hz,2H),3.15(s,2H),2.33(s,3H),2.21(s,3H);ESIm/z295[M+H]+.
61(150mg,0.51ミリモル)のエタノール(5mL)溶液にトリメチルオルトホルメート(81mg,0.77ミリモル)とスルファミン酸(1mg,0.01ミリモル)を加えた。反応物を密封チューブにて90℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して黄色固形物として実施例化合物31(143mg、92%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.48(d,J=1.0Hz,1H),7.40−7.30(m,5H),5.58(s,2H),2.40(s,3H),2.25(s,3H);ESIm/z305[M+H]+.
実施例化合物31(100mg,0.329ミリモル)のジクロロメタン(5mL)混合物に3−クロロペルオキシ安息香酸(264mg,水によって77%,1.18ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル中0〜20%のメタノール)によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物32(127mg、>99%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.61(s,1H),7.67(s,1H),7.45−7.25(m,5H),6.57(s,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H);ESIm/z321[M+H]+.
オキシ臭化リン(268mg,0.938ミリモル)のDMF(2mL)混合物にDMF(6mL)中の実施例32(100mg,0.313ミリモル)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、水及びMeOHを加えた。10%重炭酸ナトリウムを加えることによって混合物をpH7に中和し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製してくすんだ白色の固形物として62(30mg、25%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.43−7.35(m,3H),7.23−7.19(m,2H),7.03(s,1H),5.38(s,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H);ESIm/z383[M+H]+.
窒素雰囲気下で62(30mg,0.078ミリモル)のトルエン(10mL)溶液にカルバミン酸tert−ブチル(27mg,0.23ミリモル)と炭酸セシウム(51mg,0.16ミリモル)と2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(6mg,0.01ミリモル)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg,0.008ミリモル)を加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱し、室温に冷却し、クロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル中0〜20%のメタノール)によって精製した。それをさらに10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisカラムにおける逆相HPLCによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物33(10mg、40%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.42−7.25(m,5H),6.70(s,1H),5.46(s,2H),2.39(s,3H),2.24(s,3H);HPLC96.9%,tR=10.1分;ESIm/z320[M+H]+.
46(1.0g,5.08ミリモル)の1,4−ジオキサン(50mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(1.47g,6.6ミリモル)と炭酸ナトリウム(8mLのH2O中に1.10g,10.2ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(587mg,0.51ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で16時間加熱した。セライトの層を介して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によって黄色固形物として63(850mg、79%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.4(s,1H),8.30(t,J=2.1Hz,1H),7.75(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),7.70(t,J=3.0Hz,1H),6.61−6.59(m,1H),2.42(s,3H),2.24(s,3H).
0℃にて63(500mg,2.35ミリモル)のDMF(10mL)溶液にNBS(500mg,2.82ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗精製の64を前に進めた。64(300mg,1.03ミリモル)のDMF(1mL)とCH3CN(10mL)の溶液に炭酸カリウム(283mg,2.06ミリモル)と塩化ベンジル(130mg,1.03ミリモル)を加えた。反応物を70℃で16時間撹拌した。セライトの層を介して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によってくすんだ白色の固形物として実施例化合物34(200mg、51%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.33(d,J=1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.34−7.24(m,5H),5.48(s,2H),2.35(s,3H),2.17(s,3H);ESIMSm/z382[M+H]+.
46(300mg,1.5ミリモル)とヘキサメチレンテトラミン(0.32g,2.25ミリモル)の混合物にAcOH(2mL)を加えた。反応混合物を120℃で6時間撹拌し、H2O(5mL)で反応を止めた。濾過によって沈殿物を回収し、黄色固形物として65(190mg、56%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.4(s,1H),10.1(s,1H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.18(d,J=2.1Hz,1H).
65(190mg,0.84ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(245mg,1.09ミリモル)と炭酸ナトリウム(1mLのH2O中に178mg,1.68ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97mg,0.08ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で16時間加熱した。セライトの層を介して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によってくすんだ白色の固形物として66(135mg、67%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.5(s,1H),10.2(s,1H),8.51(d,J=1.8Hz,1H),8.49(d,J=3.0Hz,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H);ESIMSm/z242[M+H]+.
66(92mg,0.38ミリモル)のDMF(0.5mL)とCH3CN(5mL)の溶液に炭酸カリウム(105mg,0.76ミリモル)と塩化ベンジル(58mg,0.46ミリモル)を加えた。反応物を70℃で16時間撹拌した。セライトの層を介して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によってくすんだ白色の固形物として実施例化合物35(72mg、57%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.2(s,1H),8.73(s,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.44−7.30(m,5H),5.59(s,2H),2.40(s,3H),2.21(s,3H);ESIMSm/z332[M+H]+.
AlCl3(313mg,2.35ミリモル)のCH2Cl2(20mL)懸濁液に63(100mg,0.47ミリモル)とAcCl(184mg,2.35ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。メタノール(10mL)で慎重に反応を止め、固形Na2CO3でpHを中性に合わせた。セライトの層を介して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/ジクロロメタン)による精製によってくすんだ白色の固形物として67(82mg、68%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.8(s,1H),8.67(s,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),2.71(s,3H),2.45(s,3H),2.26(s,3H);ESIMSm/z256[M+H]+.
67(62mg,0.24ミリモル)のDMF(0.5mL)とCH3CN(5mL)の溶液に炭酸カリウム(67mg,0.48ミリモル)と塩化ベンジル(37mg,0.29ミリモル)を加えた。反応物を70℃で16時間撹拌した。セライトの層を介して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によってくすんだ白色の固形物として実施例化合物36(30mg、36%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=1.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.40−7.36(m,3H),7.21−7.18(m,2H),5.40(s,2H),2.89(s,3H),2.34(s,3H),2.17(s,3H);ESIMSm/z346[M+H]+.
実施例化合物56(165mg,0.52ミリモル)のDMF(2mL)溶液にPOCl3(159mg,1.03ミリモル)を加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱し、濃縮した。残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によって黄色固形物として実施例化合物37(81mg、45%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.62(s,1H),7.43−7.41(m,3H),7.28(s,1H),7.22−7.18(m,3H),5.31(s,2H),2.22(s,3H),2.10(s,3H);ESIMSm/z348[M+H]+
0℃にて63(100mg,0.47ミリモル)のH2SO4(0.5mL)溶液にHNO3(35mg,0.47ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、6NのNaOH溶液で中性pHに合わせた。溶液をCH2Cl2(30mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって黄色固形物として68(82mg、68%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.9(s,1H),8.85(s,1H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),2.45(s,3H),2.26(s,3H);ESIMSm/z259[M+H]+.
68(82mg,0.32ミリモル)のDMF(0.5mL)とCH3CN(5mL)の溶液に炭酸カリウム(88mg,0.64ミリモル)と塩化ベンジル(44mg,0.35ミリモル)を加えた。反応物を70℃で16時間撹拌した。セライトの層を介して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によってくすんだ白色の固形物として実施例化合物39(68mg、61%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.47(s,1H),7.56(s,1H),7.45−7.42(m,3H),7.27−7.26(m,2H),5.47(s,2H),2.35(s,3H),2.17(s,3H);ESIMSm/z349[M+H]+.
37(200mg,0.709ミリモル)のテトラエトキシメタン(340mg,1.77ミリモル)混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して黄色固形物として69(177mg、74%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.30−7.15(m,2H),4.57(q,J=7.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),1.47(t,J=7.0Hz,3H);ESIm/z336[M+H]+.
69(250mg,0.74ミリモル)のCH3CN(8mL)とDMF(2mL)の溶液にK2CO3(155mg,0.82ミリモル)と塩化ベンジル(104mg,0.82ミリモル)を加えた。反応物を60℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物として70(200mg、63%)と無色の油として71(87mg、27%)を得た。70:1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34−7.29(m,3H),7.21−7.18(m,3H),6.77(d,J=1.5Hz,1H),5.16(s,2H),4.75(q,J=7.5Hz,2H),2.29(s,3H),2.14(s,3H),1.50(t,J=7.0Hz,3H);71:1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.34−7.28(m,3H),7.18(d,J=7.5Hz,2H),7.12(d,J=1.5Hz,1H),5.60(s,2H),4.63(q,J=7.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.45(t,J=7.0Hz,3H).
70(100mg,0.235ミリモル)とBocNH2(82mg,0.705ミリモル)とキサントホス(28mg,0.048ミリモル)とPd2(dba)3(22mg,0.024ミリモル)とCs2CO3(268mg,0.823ミリモル)の1,4−ジオキサン(8mL)における混合物を100℃で18時間加熱した。混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物として72(90mg、83%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(brs,1H),7.41(s,1H),7.32−7.29(m,3H),7.22−7.19(m,2H),6.51(d,J=1.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.64(q,J=7.2Hz,2H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),1.49(t,J=7.2Hz,3H),1.46(s,9H).
72(90mg,0.195ミリモル)のTFA(1mL)とCH2Cl2(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(50mL×2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、40〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製によってくすんだ白色の固形物として実施例化合物17(51mg、72%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35−7.20(m,5H),6.33(d,J=1.5Hz,1H),6.30(d,J=1.5Hz,1H),5.13(s,2H),4.68(q,J=6.9Hz,2H),4.30(brs,2H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),1.49(t,J=7.2Hz,3H);ESIm/z363[M+H]+.
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド(実施例化合物111)の調製
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例化合物110)及び4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例化合物115)の調製
窒素雰囲気下で30(1.00g,3.21ミリモル)のトルエン(70mL)溶液にベンジル−アミン(1.94g,16.0ミリモル)とカリウムtert−ブトキシド(539mg,4.82ミリモル)と2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(229mg,0.482ミリモル)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(293mg,0.321ミリモル)とを加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱し、室温に冷却し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して赤茶色の固形物として74(700mg、62%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.70−7.22(m,5H),6.41(d,J=1.6Hz,1H),6.07(s,2H),4.48(q,J=3.5Hz,1H),3.65(s,1H),2.05(s,3H),1.90(s,3H),1.62(d,J=6.6Hz,3H);ESIm/z353[M+H]+.
74(600mg,1.70ミリモル)の1,4−ジオキサン(40mL)混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.76mg,17.0ミリモル)とDMAP(結晶)を加えた。密封チューブにて反応物を120℃で2日間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して橙色固形物として実施例化合物110(420mg、65%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.75(d,J=1.3Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,2H),7.38(t,J=7.7Hz,2H),7.31(t,J=7.7Hz,1H),6.88(d,J=1.3Hz,1H),5.88(q,J=7.1Hz,1H),2.20(s,3H),2.02(s,3H),1.91(d,J=7.2Hz,3H);ESIm/z377[M−H]+.
実施例化合物110(100mg,0.265ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(276mg,1.59ミリモル)水(10mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物に2NのHClを加え、まさに沸騰するまで加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、濃NH4OHで塩基性化し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。それをさらに、10〜90%のCH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラム上での逆相HPLCによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物115(49mg、53%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.42−7.32(m,4H),7.26(t,J=6.9Hz,1H),6.35(s,1H),5.94(s,1H),5.78(q,J=7.2Hz,1H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.86(d,J=7.2Hz,3H);ESIm/z349[M+H]+.
4−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン(実施例化合物114)の調製
1−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(実施例化合物101)の調製
(S)−3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール(実施例化合物125)及び(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(実施例化合物143)の調製
化合物76(140mg,0.40ミリモル)で出発して基本手順Fの工程1で使用した手順を用いて黄色固形物として実施例化合物125(108mg、72%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.87(d,J=1.5Hz,1H),7.42−7.30(m,6H),6.11(q,J=7.2Hz,1H),2.74(s,3H),2.23(s,3H),2.04(s,3H),1.94(d,J=6.9Hz,3H);ESIMSm/z377[M+H]+.
実施例化合物125(80mg、0.21ミリモル)で出発して基本手順Pの工程3で使用した手順を用いてくすんだ白色の固形物として実施例化合物143(53mg、72%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.39−7.26(m,5H),6.23(d,J=1.5Hz,1H),6.14(d,J=1.2Hz,1H),5.86(q,J=7.2Hz,1H),5.26(s,2H),2.58(s,3H),2.20(s,3H),2.02(s,3H),1.86(d,J=6.9Hz,3H);ESIMSm/z347[M+H]+.
4−(1−ベンジル−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(実施例化合物236)の調製
実施例化合物110(200mg,0.529ミリモル)にオキシ塩化リン(V)(2mL,21.5ミリモル)及びN,N−ジメチルホルムアミド(一滴)を加えた。反応物を90℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、エチルアミン(10mL,テトラヒドロフラン中で1M)を加えた。密封チューブにて反応混合物を70℃で2日間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して黄色固形物として実施例化合物127(40mg、19%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.70(d,J=1.5Hz,1H),7.45−7.30(m,5H),6.72(d,J=1.5Hz,1H),5.86(q,J=7.0Hz,1H),3.72(q,J=7.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.90(d,J=7.0Hz,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);ESIm/z406[M−H]+.
実施例化合物127(35mg,0.086ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(90mg,0.52ミリモル)水(10mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物に2NのHClを加え、まさに沸騰するまで加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、濃NH4OHによって塩基性化し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。それをさらに10〜90%のCH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラム上での逆相HPLCによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物134(15mg、47%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.40−7.25(m,5H),6.31(d,J=1.5Hz,1H),5.92(d,J=1.5Hz,1H),5.72(q,J=6.9Hz,1H),3.53(q,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),1.99(s,3H),1.86(d,J=7.0Hz,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H);ESIm/z376[M+H]+.
実施例化合物15(73mg,0.20ミリモル)とCH3I(85mg,0.60ミリモル)とK2CO3(110mg,0.8ミリモル)のDMF(3mL)における混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(3×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンで粉末化して黄色固形物として実施例化合物150(65mg、86%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=1.5Hz,1H),7.35−7.30(m,5H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.65(s,3H),2.26(s,3H),2.09(s,3H);ESIm/z379[M+H]+.
実施例化合物150(57mg,0.15ミリモル)のTHF(5mL)と水(4mL)の溶液にNa2S2O4(153mg,0.90ミリモル)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、2NのHCl(1mL)を加え、混合物を15分間加熱還流した。室温に冷却した後、Na2CO3をゆっくり加えてpH9に合わせた。混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/酢酸エチル)によって精製して白色固形物として実施例化合物162(60mg、72%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.36−7.24(m,5H),6.40(d,J=1.5Hz,1H),6.39(d,J=1.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.99(s,2H),3.62(s,3H),2.29(s,3H),2.12(s,3H);ESIm/z349[M+H]+.HPLC>99%
77(4.4g,16.5ミリモル)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(4.4g,19.8ミリモル)とNa2CO3(2.0M水溶液,25mL,50.0ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(959mg,0.83ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、80℃で16時間加熱した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物として78(2.64g、57%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.71(s,1H),6.32(s,2H),2.22(s,3H),2.08(s,3H),2.02(s,3H).
78(1.3g,4.61ミリモル)とベンジルアミン(2.51mL,23.05ミリモル)とX−phos(658mg,1.38ミリモル)とPd2(dba)3(632mg,0.69ミリモル)とt−BuOK(774mg,6.92ミリモル)のトルエン(50mL)における混合物を窒素で10分間パージし、次いで90℃で18時間加熱した。混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して茶色のゴムとして79(125mg、9%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.38(s,1H),7.31−7.22(m,5H),5.68(s,2H),4.28(t,J=7.5Hz,1H),4.01(d,J=7.0Hz,2H),2.14(s,3H),1.93(s,3H),1.74(s,3H).
79(80mg,0.26ミリモル)のトリエチルオルトアセテート(2mL)溶液にAcOH(0.2mL)を加えた。混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(50mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%MeOH/酢酸エチル)によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物181(39mg、45%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.37−7.31(m,3H),6.95−6.92(m,2H),5.58(s,2H),2.64(s,3H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.06(s,3H);ESIm/z333[M+H]+.
27(660mg,3.23ミリモル)のアセトニトリル(33mL)懸濁液に(1−ブロモエチル)ベンゼン(658mg,3.55ミリモル)と炭酸カリウム(893mg,6.46ミリモル)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次いで冷却し、塩化メチレン(120mL)で希釈し、ブライン(40mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/塩化メチレン)によって精製して白色固形物として57(256mg、26%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.36(d,J=1.5Hz,2H),7.30(t,J=7.5Hz,2H),7.20−7.17(m,2H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),5.82(s,2H),5.40(d,J=5.5Hz,1H),4.51−4.45(m,1H),2.05(s,3H),1.84(s,3H),1.48(d,J=7.0Hz,3H).
57(41mg,0.13ミリモル)のトリエチルオルトアセテート(0.24mL,1.33ミリモル)溶液に酢酸(20μL,0.36ミリモル)を加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、次いで濃HCl一滴を加えた。混合物を100℃で10分間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレン(45mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜3%メタノール/塩化メチレン)によって精製し、その後、塩化メチレン/ヘキサンで粉末化して白色固形物として実施例化合物108(11mg、28%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.40−7.36(m,4H),7.33−7.30(m,1H),6.01(q,J=7.0Hz,1H),2.70(s,3H),2.26(s,3H),2.06(s,3H),1.93(d,J=7.0Hz,3H);ESIm/z333[M+H]+.
57(250mg,0.81ミリモル)の1,4−ジオキサン(6mL)懸濁液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(158mg,0.97ミリモル)を加えた。混合物を窒素で5分間パージし、100℃で16時間加熱した。混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜5%メタノール/塩化メチレン)によって精製し、次いで、塩化メチレン/ヘキサンで粉末化してくすんだ白色の固形物として実施例化合物112(258mg、95%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.78(s,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.44(d,J=7.5Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),5.72(q,J=7.0Hz,1H),2.26(s,3H),2.06(s,3H),1.84(d,J=7.0Hz,3H);ESIm/z335[M+H]+.
実施例化合物112(100mg,0.30ミリモル)とオキシ塩化リン(V)(1mL)の混合物を110℃で5時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン(75mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を2.0Mのエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(6.0mL、12.0ミリモル)に溶解し、混合物を75℃で7時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜5%メタノール/塩化メチレン)によって精製し、次いで酢酸エチル/ヘキサンで粉末化して白色固形物として実施例化合物113(52mg、49%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.40−7.28(m,6H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),5.84(q,J=7.0Hz,1H),3.54−3.48(m,2H),2.20(s,3H),1.99(s,3H),1.83(d,J=7.0Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H);ESIm/z362[M+H]+.
20(214mg,0.77ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(150mg,0.93ミリモル)を加え、混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して白色固形物として80(142mg、61%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.13(s,1H),7.35−7.25(m,6H),7.12(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),5.01(s,2H).
80(100mg,0.33ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(110mg,0.49ミリモル)と炭酸カリウム(91mg,0.66ミリモル)と水(1mL)を加えた。混合物を10分間窒素でパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg,0.016ミリモル)加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜5%メタノール/塩化メチレン)によって精製し、次いで酢酸エチル/ヘキサンで粉末化して白色固形物として81(55mg、52%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.07(s,1H),7.40−7.23(m,5H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.95(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),5.03(s,2H),2.30(s,3H),2.13(s,3H);ESIm/z320[M+H]+.
81(36mg,0.11ミリモル)のアセトニトリル(3mL)溶液に炭酸カリウム(109mg,0.79ミリモル)とヨードエタン(80mg,0.56ミリモル)を加え、次いで混合物を40℃で48時間加熱した。混合物を塩化メチレン(75mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜20%酢酸エチル/塩化メチレン)によって精製し、次いで酢酸エチル/ヘキサンで粉末化して黄白色の固形物として実施例化合物122(14mg、37%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.37(d,J=7.5Hz,2H),7.33(t,J=7.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.0Hz,1H),7.09(d,J=1.5Hz,1H),7.03(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),5.08(s,2H),3.94(q,J=7.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H);ESIm/z348[M+H]+.
33(790mg,3.09ミリモル)のアセトニトリル(15mL)懸濁液に塩化ベンジル(703mg,5.55ミリモル)と炭酸カリウム(1.07g,7.71ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で16時間加熱し、次いで濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して黄色固形物として82(813mg、76%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.33(d,J=1.8Hz,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),7.39−7.27(m,3H),7.13(d,J=6.6Hz,2H),5.62(s,2H),2.60(s,3H).
82(150mg,0.43ミリモル)のトルエン(5mL)溶液に83(73mg,0.65ミリモル)と炭酸セシウム(282mg,0.87ミリモル)とXPhos(41mg,0.087ミリモル)を加えた。溶液を5分間窒素でパージし、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg,0.043ミリモル)を加え、110℃で16時間加熱した。セライトを介して混合物を濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜7%メタノール/塩化メチレン)によって精製して茶色の油として84(80mg、49%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.59(s,1H),7.34−7.28(m,4H),7.06(d,J=7.0Hz,2H),6.76(d,J=2.5Hz,1H),5.44(s,2H),2.54(s,3H),2.13(s,3H),1.91(s,3H).
84(78mg,0.21ミリモル)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(215mg,1.24ミリモル)水(4mL)溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、2NのHCl(1mL)を加え、混合物を15分間加熱還流した。混合物を炭酸ナトリウムによって塩基性化し、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/塩化メチレン)によって精製して赤茶色の固形物として実施例化合物142(38mg、53%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.31(t,J=7.5Hz,2H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=7.5Hz,2H),6.69(s,1H),5.73(d,J=2.0Hz,1H),5.60(d,J=2.0Hz,1H),5.18(s,2H),5.05(s,2H),2.38(s,3H),2.13(s,3H),1.92(s,3H);ESIm/z348[M+H]+.
1−ベンジル−2−メチル−6−(5−メチルイソオキサゾール4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(実施例化合物201)の調製
2,3−ジアミノ−5−ブロモピリジン26(1.5g,7.98ミリモル)の塩化メチレン(80mL)懸濁液にベンズアルデヒド(931mg,8.78ミリモル)と酢酸(40滴)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール(50mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(815mg,21.5ミリモル)をゆっくり加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/塩化メチレン)によって精製してくすんだ白色の固形物として85(1.12g、51%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.35−7.34(m,4H),7.28−7.23(m,2H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),5.78(s,2H),5.73(t,J=5.5Hz,1H),4.30(d,J=5.5Hz,2H).
85(970mg,3.49ミリモル)のトリエチルオルトアセテート(5.66g,37.9ミリモル)懸濁液に酢酸(539μL,9.42ミリモル)を加えた。混合物を100℃で40分間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(8mL)で塩基性化し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜8%メタノール/塩化メチレン)によって精製して淡褐色の固形物として86(305mg、30%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.35(t,J=7.0Hz,2H),7.30(t,J=7.0Hz,1H),7.15(d,J=7.0Hz,2H),5.52(s,2H),2.55(s,3H).
86(80mg,0.26ミリモル)のトルエン(5mL)溶液に83(44mg,0.40ミリモル)と炭酸セシウム(173mg,0.53ミリモル)とXPhos(25mg,0.053ミリモル)とを加えた。溶液を5分間窒素でパージし、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg,0.026ミリモル)を加えた。混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/塩化メチレン)によって精製し、次いで塩化メチレン/ヘキサンで粉末化して淡褐色の固形物として実施例化合物155(40mg、45%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.88(d,J=2.5Hz,1H),7.34−7.30(m,3H),7.27(t,J=7.0Hz,1H),7.05(d,J=7.0Hz,2H),6.71(d,J=2.5Hz,1H),5.38(s,2H),2.47(s,3H),2.14(s,3H),1.92(s,3H);ESIm/z334[M+H]+.
32(1.50g,6.46ミリモル)と3(2.16g,9.70ミリモル)の1,4−ジオキサン(40mL)と水(4mL)における混合物に炭酸カリウム(1.79g,12.9ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(373mg,0.32ミリモル)を加えた。反応物を90℃で17時間撹拌し、加熱した。反応混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲル(20g)を加えた。懸濁液を乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をシリカゲルに負荷し、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルで溶出した。不純物のない生成物を濃縮して茶色の固形物として87(585mg、36%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=2.0Hz,1H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),6.01(brs,2H),3.52(brs,2H),2.39(s,3H),2.25(s,3H).
圧力管にて87(250mg,1.01ミリモル)と触媒量のDMAPと1,4−ジオキサン(4mL)の溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(327mg,2.01ミリモル)を加えた。管を密封し、80℃に17時間加熱した。反応混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲル(10g)を加えた。懸濁液を乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をシリカゲル(40g)に負荷し、ヘキサン中0〜70%酢酸エチルで溶出した。不純物のない生成物を濃縮して橙色固形物として88(167mg、60%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.17(d,J=1.5Hz,1H),2.43(s,3H),2.28(s,3H).
圧力管にて88(309mg,1.13ミリモル)と炭酸カリウム(312mg,2.25ミリモル)とアセトニトリル(5mL)とDMF(2mL)の溶液に(ブロモメチル)シクロプロパン(183mg,1.35ミリモル)を加え、反応物を密封し、80℃で17時間加熱した。その物質を室温に冷却し、飽和NaCl水溶液(30mL)に注いだ。酢酸エチル(100mL)を加え、層を分離した。酢酸エチル層を飽和NaCl水溶液(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。CH2Cl2(10mL)中の得られた油をシリカゲル(80g)に負荷し、ヘキサン中0〜40%の酢酸エチルで溶出した。次いで不純物のない生成物を10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisカラムにおける逆相HPLCによって精製し、不純物のない分画を凍結し、凍結乾燥して黄色固形物として実施例化合物145(88mg、35%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.82(d,J=1.5Hz,1H),7.52(d,J=1.0Hz,1H),3.87(d,J=7.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.29(s,3H),1.30−1.18(m,1H),0.60−0.52(m,2H),0.47−0.43(m,2H).ESIm/z329[M+H]+.HPLC>99%.
実施例化合物145(171mg,0.521ミリモル)のオキシ塩化リン(V)(4mL)溶液を密封チューブに入れ、110℃で8時間加熱した。真空で溶媒を取り除き、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。次いでTHF(5mL)とTHF中2.0Mのエチルアミン溶液を加え、反応物を70℃で12時間加熱した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物をCH2Cl2(5mL)で希釈した。得られた溶液をシリカゲル(40g)に負荷し、ヘキサン中0〜80%の酢酸エチルで溶出した。次いで不純物のない生成物を10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisカラムにおける逆相HPLCによって精製し、不純物のない分画を凍結し、凍結乾燥して黄色固形物として実施例化合物159(105mg、57%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=1.5Hz,1H),7.44(d,J=1.5Hz,1H),4.03(d,J=6.5Hz,2H),3.67(q,J=7.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.30−1.18(m,1H),0.60−0.52(m,2H),0.47−0.41(m,2H).ESIm/z356[M+H]+.HPLC>99%.
実施例化合物145(59mg,0.215ミリモル)のTHF(10ml)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(225mg,1.29ミリモル)水(10mL)溶液を一滴ずつ5分間かけて加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、真空で溶媒を取り除いた。メタノール(20mL)を加え、懸濁液を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。2NのHCl水溶液(10mL)を残留物に加え、5分間加熱還流した。乾燥するまで濃縮した後、メタノールを加え(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(15mL)を用いて溶液をpH8に合わせた。シリカゲルを加え(10g)、懸濁液を乾燥するまで濃縮した。得られた粉末をシリカゲルに負荷し、塩化メチレン中0〜4%のメタノールで溶出した。次いで不純物のない生成物を10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラムにおける逆相HPLCによって精製し、不純物のない分画を凍結し、凍結乾燥して白色固形物として実施例化合物161(32mg、50%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ6.49(d,J=1.5Hz,1H),6.42(d,J=1.5Hz,1H),3.75(d,J=6.5Hz,2H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.28−1.18(m,1H),0.56−0.48(m,2H),0.44−0.39(m,2H).ESIm/z299[M+H]+.HPLC97.4%.
実施例化合物159(90mg,0.253ミリモル)のTHF(10ml)溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(265mg,1.52ミリモル)水(10mL)溶液を一滴ずつ5分間かけて加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、真空で溶媒を取り除いた。メタノール(20mL)を加え、懸濁液を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。2NのHCl水溶液(10mL)を残留物に加え、5分間加熱還流した。乾燥するまで濃縮した後、メタノールを加え(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(15mL)を用いて溶液をpH8に合わせた。シリカゲルを加え(10g)、懸濁液を乾燥するまで濃縮した。得られた粉末をシリカゲルに負荷し、塩化メチレン中0〜4%のメタノールで溶出した。次いで不純物のない生成物を10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラムにおける逆相HPLCによって精製し、不純物のない分画を凍結し、凍結乾燥して白色固形物として実施例化合物160(61mg、74%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ6.49(d,J=1.5Hz,1H),6.37(d,J=1.5Hz,1H),3.88(d,J=6.5Hz,2H),3.48(q,J=7.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.28−1.18(m,1H),0.53−0.48(m,2H),0.40−0.35(m,2H).ESIm/z326[M+H]+.HPLC>99%.
室温にて89(5.00g,32.5ミリモル)とトリエチルアミン(9.04mL,65.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液にtert−ブチルクロロジメチルシラン(5.86g,39.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して茶色の油として90(8.59g、98%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J=1.3,8.9Hz,1H),6.89(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),6.53(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),6.45−6.15(bs,2H),1.03(s,9H),0.28(s,6H).
室温にて90(8.59g,32.1ミリモル)の酢酸(120mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(6.28g,35.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて橙色固形物として91(8.56g、76%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=2.1Hz,1H),6.96(d,J=2.1Hz,1H),6.50−6.12(bs,2H),1.03(s,9H),0.30(s,6H).
91(5.00g,14.4ミリモル)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に炭素上の白金(1.00g,炭素上で5%Pt)を加えた。室温にて水素雰囲気下で反応混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮して暗茶色の油として92(5.65g、>99%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ6.51(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),3.50−2.50(bs,4H),1.01(s,9H),0.24(s,6H);ESIm/z317[M+H]+.
92(2.00g,6.31ミリモル)のエタノール(50mL)溶液にトリエチルオルトアセテート(3.07g,18.9ミリモル)とスルファミン酸(1mg,0.01ミリモル)を加えた。密封チューブにて反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)によって精製して明赤色の固形物として93(2.07g、96%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.45(s,1H),6.78(s,1H),3.61(s,3H),1.03(s,9H),0.28(s,6H);ESIm/z341[M+H]+.
93(200mg,0.587ミリモル)と臭化ベンジル(150mg,0.880ミリモル)と重炭酸カリウム(113mg,0.822ミリモル)のアセトニトリル(20mL)における混合物を45℃で2日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して茶色の固形物として94(303mg、30%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36−7.26(m,3H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),6.81(d,J=1.6Hz,1H),5.22(s,2H),2.50(s,3H),1.05(s,9H),0.30(s,6H);ESIm/z431[M+H]+.
94(75mg,0.17ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)と水(1mL)の溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(58mg,0.26ミリモル)と重炭酸カリウム(70mg,0.70ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg,0.0087ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)によって精製してくすんだ白色の固形物として95(53mg、70%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.33(t,J=6.3Hz,2H),7.27(t,J=5.1Hz,1H),7.14(d,J=7.1Hz,2H),6.89(d,J=1.3Hz,1H),6.58(d,J=1.3Hz,1H),5.45(s,2H),2.59(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.05(s,9H),0.30(s,6H);HPLC>99%,tR=16.4分;ESIm/z448[M+H]+.
95(48mg,0.11ミリモル)と炭酸カリウム(30mg,0.22ミリモル)のアセトニトリル(10mL)における混合物を密封チューブにて80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル中0〜20%のメタノール)によって精製した。それをさらに10〜90%CH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラムにおける逆相HPLCによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物173(32mg、87%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.84(s,1H),7.33(t,J=7.6Hz,2H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),7.18(d,J=7.1Hz,2H),6.86(d,J=1.3Hz,1H),6.47(d,J=1.3Hz,1H),5.42(s,2H),2.52(s,3H),2.33(s,3H),2.15(s,3H);ESIm/z334[M+H]+.
96(70mg,0.20ミリモル)とCH3I(85mg,0.60ミリモル)とK2CO3(110mg,0.8ミリモル)のDMF(3mL)における混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(3×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜70%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して黄色固形物として実施例化合物198(50mg、68%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.36−7.30(m,5H),7.02(d,J=1.5Hz,1H),6.27(d,J=1.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.69(s,3H),3.65(s,3H);ESIm/z364[M+H]+.
実施例化合物198(45mg,0.12ミリモル)のTHF(5mL)と水(4mL)の溶液にNa2S2O4(129mg,0.74ミリモル)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、2NのHCl(1mL)を加え、混合物を15分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。Na2CO3をゆっくり加えてpH9に合わせた。混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜10%メタノール/酢酸エチル)によって精製して白色固形物として実施例化合物199(37mg、90%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.39(d,J=1.8Hz,1H),7.35−7.24(m,5H),6.56(d,J=1.5Hz,1H),6.54(d,J=1.5Hz,1H),6.20(d,J=1.8Hz,1H),5.15(s,2H),5.01(s,2H),3.72(s,3H),3.63(s,3H);ESIm/z334[M+H]+.
85(1.14g,4.09ミリモル)の1,4−ジオキサン(41mL)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(796mg,4.91ミリモル)を加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって白色固形物として97(1.03g、83%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.89(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.37−7.32(m,4H),7.30−7.26(m,1H),5.02(s,2H).
97(334mg,1.09ミリモル)の1,4−ジオキサン(11mL)溶液に1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(457mg,2.20ミリモル)と炭酸ナトリウム(1.0M水溶液,3.29mL,3.29ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(127mg,0.1ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で32時間加熱した。混合物を塩化メチレン(80mL)で希釈し、ブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜5%メタノール/塩化メチレン)によって精製し、その後EtOAcで粉末化して白色固形物として実施例化合物171(173mg、52%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.87(s,1H),8.04(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=1.5,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.27(t,J=7.0Hz,1H),6.37(d,J=1.5Hz,1H),5.06(s,2H),3.77(s,3H);ESIm/z306[M+H]+.
エタノール(15mL)と水(11mL)における4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(1.00g,4.54ミリモル)と2−(ベンジルアミノ)酢酸エチル(0.87g,4.5ミリモル)と炭酸カリウム(0.78g,5.7ミリモル)を85℃で10時間加熱し、次いで室温で8時間撹拌した。反応混合物を水とブラインで希釈し、次いで塩化メチレンで洗浄した。得られた水性層を濾過して橙色固形物として99(1.28g、72%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.37−7.21(m,6H),6.97(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.40(s,2H).
室温にて99(1.28g,3.51ミリモル)の酢酸(14mL)溶液に鉄(470mg,8.4ミリモル)を加え、得られたスラリーを90℃に2.25時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、塩化メチレンですすいだ。真空で濾液を濃縮し、得られた油を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分割した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%酢酸エチル/塩化メチレン)によって精製して白色固形物として100(430mg、収率39%)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(brs,1H),7.39−7.26(m,5H),6.89−6.85(m,2H),6.62(d,J=8.0Hz,2H),4.39(s,2H),3.80(s,2H).
化合物100にて実施例化合物7の工程1に使用した類似の手順を用いて白色固形物として実施例化合物156を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.58(s,1H),7.38−7.34(m,4H),7.30−7.23(m,1H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.46(s,2H),3.86(s,2H),2.15(s,3H),1.97(s,3H);ESIm/z334[M+H]+.
エタノール(8mL)と水(6mL)における4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(0.50g,2.3ミリモル)と(R)−メチル 2−(ベンジルアミノ)プロピオネート(0.55g,2.3ミリモル)と炭酸カリウム(0.47g,3.4ミリモル)を85℃で10時間加熱し、次いで室温で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。6NのHCl水溶液で濾液のpHを約4に合わせ、得られたスラリーを再濾過して粘性の橙色固形物として101を得た(秤量せず、次の工程でそのまま使用した)。
化合物101にて実施例化合物156の工程2に使用した類似の方法を用いて白色固形物として化合物102(430mg、収率39%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.57(brs,1H),7.39−7.25(m,5H),6.87−6.66(m,3H),4.60(d,J=15.5Hz,1H),4.29(d,J=15.2Hz,1H),3.85(q,J=6.9Hz,1H),1.08(d,J=6.7Hz,3H).
化合物102にて実施例化合物156の工程3に使用した類似の方法を用いてくすんだ白色の固形物として実施例化合物174を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.53(s,1H),7.37−7.32(m,4H),7.26−7.23(m,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),6.66(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.42(d,J=1.5Hz,1H),4.54(d,J=15.6Hz,1H),4.37(d,J=15.7Hz,1H),3.98(q,J=6.7Hz,1H),2.11(s,3H),1.93(s,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H);ESIm/z348[M+H]+.
撹拌した26(2.00g,10.6ミリモル)の無水CH2Cl2(50mL)溶液に氷酢酸(0.61mL,10.8ミリモル)とシクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.81mL,12.3ミリモル)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.21g,31.8ミリモル)を慎重に加え、反応物を室温に温めた。常温で15分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加えて塩基性化し、次いで混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた塩化メチレン層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を茶色の残留物に濃縮した。残留物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、溶液をシリカゲル(120g)に負荷し、ヘキサン中0〜70%の酢酸エチルで溶出して黄色固形物として103(330mg、13%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=2.0Hz,1H),6.83(d,J=1.5Hz,1H),4.17(brs,2H),3.39(brs,1H),2.90(d,J=5.0Hz,1H),2.89(d,J=5.0Hz,1H),1.19−1.07(m,1H),0.63−0.56(m,2H),0.27−0.22(m,2H).
103(300mg,1.24ミリモル)と3(415mg,1.86ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)と水(2.5mL)における混合物に炭酸カリウム(343mg,2.48ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(76mg,0.062ミリモル)を加えた。反応物を90℃で17時間撹拌し、加熱した。混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲル(10g)を加えた。懸濁液を乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をシリカゲル(80g)に負荷し、ヘキサン中0〜80%の酢酸エチルで溶出した。不純物のない生成物を濃縮して黄色固形物として104(312mg、97%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=1.5Hz,1H),6.61(d,J=1.5Hz,1H),4.27(brs,2H),3.39(brs,1H),2.92(t,J=6.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),1.18−1.09(m,1H),0.63−0.56(m,2H),0.28−0.22(m,2H).
圧力管における104(310mg,1.20ミリモル)と触媒量のDMAPと1,4−ジオキサン(4mL)の溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(390mg,2.40ミリモル)を加えた。管を密封し、80℃で2時間加熱した。反応混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲル(10g)を加えた。懸濁液を乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をシリカゲル(40g)に負荷し、ヘキサン中0〜80%の酢酸エチルで溶出した。不純物のない生成物を濃縮して黄色固形物として1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(275mg,81%)を得た。次いで50mgの試料を10〜90%のCH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラム上での逆相HPLCによって精製し、不純物のない分画を凍結し、凍結乾燥して白色固形物として実施例化合物118(37mg)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.90(d,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=1.5Hz,1H),3.81(d,J=7.0Hz,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.31−1.20(m,1H),0.60−0.53(m,2H),0.44−0.38(m,2H);ESIm/z285[M+H]+.
実施例化合物118(220mg,0.774ミリモル)のオキシ塩化リン(V)(3mL)溶液を密封チューブに入れ、110℃で6時間加熱した。真空で溶媒を取り除き、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。次いでTHF(5mL)とTHF中の2.0Mエチルアミン溶液(6mL、12.0ミリモル)を加え、反応物を70℃で17時間加熱した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物をCH2Cl2(5mL)で希釈した。得られた溶液をシリカゲル(40g)に負荷し、ヘキサン中0〜80%の酢酸エチルで溶出した。次いで不純物のない生成物を10〜90%のCH3CN水溶液で溶出するPolarisカラム上での逆相HPLCによって精製し、不純物のない分画を凍結し、凍結乾燥して白色固形物として実施例化合物131(91mg、38%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=1.5Hz,1H),3.98(d,J=6.5Hz,2H),3.57(q,J=7.0Hz,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),1.29−1.19(m,1H),0.59−0.52(m,2H),0.45−0.39(m,2H);ESIm/z312[M+H]+.
2,3−ジアミノ−5−ブロモピリジン(10.0g,0.053モル)とシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(6.08g,0.054モル)と氷酢酸(3.05mL)の無水CH2Cl2(250mL)における混合物を室温で1.5時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(6.06g,0.159モル)を20分かけて少しずつ加え、混合物を室温で17時間撹拌した。混合物がpH8に達するまで飽和NaHCO3水溶液を加え(70mL)、水性層をCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を合わせ、水(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。茶色の固形物をメタノール(100mL)に溶解し、シリカゲル(40g)を加えた。懸濁液を乾燥するまで濃縮し、その物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%の酢酸エチル/ヘキサン、次いで0〜10%EtOAc/CH2Cl2)によって精製して茶灰色の固形物として105a(1.30g、9%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),4.11(brs,2H),3.28(brs,1H),2.88(d,J=5.0Hz,2H),1.88−1.64(m,4H),1.70−1.52(m,1H),1.38−1.15(m,4H),1.10−0.96(m,2H).
105a(500mg,1.76ミリモル)と3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(589mg,2.64ミリモル)と炭酸カリウム(487mg,3.52ミリモル)と水(4mL)と1,4−ジオキサン(16mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、混合物を90℃で17時間加熱した。二相の混合物をメタノール(20mL)で希釈し、シリカゲルを加えた。乾燥するまで濃縮した後、その物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して茶色の固形物として106a(551mg、99%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),4.25(brs,2H),3.34(brs,1H),2.92(t,J=6.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),1.88−1.67(m,4H),1.67−1.56(m,1H),1.33−1.19(m,4H),1.10−0.96(m,2H).
106a(100mg,0.33ミリモル)とトリエチルオルトアセテート(5mL)と氷酢酸(0.10mL)の溶液を密封チューブにて80℃で24時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、メタノール(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とシリカゲル(10g)とを加えた。乾燥するまで濃縮した後、得られた粉末をシリカゲルに負荷し、塩化メチレン中0〜5%のメタノールで溶出した。次いで不純物のない生成物を10〜90%のCH3CN水溶液で溶出するPolarisカラム上での逆相HPLCによって精製し、不純物のない分画を凍結し、凍結乾燥して白色固形物として実施例化合物191(56mg、52%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.30(d,J=1.5Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),4.14(d,J=7.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),1.95−1.82(m,1H),1.76−1.50(m,5H),1.29−1.07(m,5H);ESIm/z325[M+H]+.
107(136mg,0.627ミリモル)のTHF(6mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(137mg,0.627ミリモル)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物を得、それをCH2Cl2(3mL)に溶解し、CH2Cl2(2mL)中のベンズアルデヒドを加え、その後AcOH(2滴)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、NaBH(OAc)3(283mg,1.34ミリモル)を加えた。次いで反応物を室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3で反応を止め、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してくすんだ白色の固形物として108(97mg、38%)を得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),7.32−7.26(m,4H),7.23−7.00(m,1H),6.95(s,2H),4.87(t,J=6.9Hz,1H),4.31(d,J=6.9Hz,2H),3.64(s,3H),1.42(s,9H).
108(135mg,0.332ミリモル)のCH2Cl2(5mL)溶液に0℃でTFA(0.51mL,6.63ミリモル)を加え、反応物を室温に温め、16時間撹拌した。次いで反応物を濃縮して109(114mg、90%)を得た。ESIm/z385[M+H]+.
化合物109(114mg,0.296ミリモル)で出発して基本手順Bの工程1で使用した手順を用いてくすんだ白色の固形物として実施例化合物241(45mg、38%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.36−7.26(m,4H),7.03−7.00(m,2H),5.81(s,2H),3.13(s,3H),2.27(s,3H),2.09(s,3H);ESIm/z402[M+H]+.
20(3.00g,10.8ミリモル)の1,4−ジオキサン(60mL)と水(6mL)の溶液に3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(2.90g,13.0ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(624mg,0.54ミリモル)と炭酸カリウム(2.98g,21.6ミリモル)とを加えた。反応混合物を窒素でパージし、90℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルによって精製して黄色固形物として110(3.18g、99%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.34(t,J=7.3Hz,2H),7.28(t,J=7.1Hz,1H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.55(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),6.43(d,J=1.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.88(s,1H),3.42(s,2H),2.23(s,3H),2.11(s,3H);ESIm/z294[M+H]+.
室温にて110(100mg,0.34ミリモル)の酢酸(2mL)溶液にメチル 2,2,2−トリクロロアセトイミダート(66mg,0.38ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水を加えた。形成された沈殿物を濾過によって回収し、濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で40℃にて乾燥させてくすんだ白色の固形物として111(110mg、77%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.93(dd,J=0.4,8.4Hz,1H),7.40−7.25(m,4H),7.19−7.11(m,3H),5.96(s,2H),2.21(s,3H),2.03(s,3H);ESIm/z422[M+H]+.
111(100mg,0.238ミリモル)のエタノール(1mL)溶液に濃縮した水酸化アンモニウム(1mL)を加えた。反応混合物を120℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中20%までのメタノール)と、その後の10〜90%のCH3CN水溶液で溶出するPolarisC18カラム上での逆相HPLCによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物243(21mg、25%)及び実施例化合物244(29mg、35%)を得た。実施例化合物243:1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.36(s,1H),7.33−7.19(m,6H),6.58(s,2H),6.27(s,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H);ESIm/z346[M+H]+;実施例化合物244:1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.38(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=1.0Hz,1H),7.33−7.28(m,5H),7.27−7.22(m,1H),6.02(s,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H);ESIm/z347[M+H]+.
81(500mg,1.57ミリモル)とオキシ塩化リン(V)(2mL)の溶液を100℃で17時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)と酢酸エチル(20mL)を加えた。酢酸エチル層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して淡褐色の油として112(415mg、78%)を得た。ESIm/z338[M+H]+.
112(20mg,0.06ミリモル)とピリジン−3−アミン(28mg,0.30ミリモル)とp−TsOH・H2O(22mg,0.12ミリモル)のNMPにおける混合物をマイクロ波反応器にて190℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して淡褐色の油として実施例化合物248を得た。ESIm/z396[M+H]+.
113(1.20g,4.51ミリモル)とヒドラジン一水和物(3.27mL,67.65ミリモル)のEtOH(20mL)溶液を16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、濾過ケーキを乾燥させてくすんだ白色の固形物として114(1.02g、85%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),8.54(s,1H),8.07(s,1H),7.73−7.67(m,2H),7.38−7.26(m,5H),5.54(s,2H),4.47(s,2H).
114(500mg,1.88ミリモル)とイソシアン酸エチル(160mg,2.26ミリモル)のTHF懸濁液を室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて白色固形物として115(610mg、96%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.09(s,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.81−7.79(m,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.38−7.28(m,5H),6.47(t,J=5.4Hz,1H),5.55(s,2H),3.09−3.00(m,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).
115(337mg,1.0ミリモル)の3NのNaOH(5mL)懸濁液を16時間加熱還流した。2NのHClによって混合物をpH8に合わせ、次いでCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。EtOAc/CH2Cl2で残留物を粉末化してくすんだ白色の固形物として実施例化合物249を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.85(s,1H),8.59(s,1H),7.81−7.76(m,2H),7.43(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.35−7.28(m,5H),5.58(s,2H),3.63(q,J=7.2,Hz2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H);ESIm/z320[M+H]+.
タンパク質をクローニングし、N末端6×Hisタグと共に過剰発現させ、次いでニッケル親和性とその後のサイズ排除クロマトグラフィによって精製した。手短には、Brd2、Brd3、Brd4に由来するN末端にニッケル親和性タグを付けたブロモドメインをコードする組換え発現ベクターで大腸菌BL21(DE3)細胞を形質転換した。細胞培養物を振盪しながら適当な密度まで37℃でインキュベートし、IPTGによって一晩誘導した。溶解した細胞の上清を精製用のNi−IDAカラムに負荷した。溶出させたタンパク質をプールし、濃縮し、さらにサイズ排除クロマトグラフィによって精製した。単量体タンパク質を表す分画をプールし、濃縮し、等分し、その後の実験での使用まで−80℃で凍結した。
96穴U底プレートにウェル当たり2.5×104個の密度でMV4−11細胞(CRL−9591)を入れ、10%FBS及びペニシリン/ストレプトマイシンを含有するIMDM培地における漸増濃度の試験化合物又はDMSO(0.1%)で処理し、37℃で3時間インキュベートした。各濃度には3つ組のウェルを用いた。遠心分離によって細胞を沈殿させ、製造元の指示書に従ってmRNA Catcher PLUSキットを用いて回収した。次いで、cMYC及びサイクロフィリンのためのApplied BiosystemsのTaqMan(登録商標)プライマー/プローブと一緒にRNA UltraSense(商標)一工程キット(Life Technologies)を用いて一工程定量的リアルタイムPCR反応に、溶出し、単離したmRNAを用いた。リアルタイムPCRプレートをVIa(商標)7リアルタイムPCRマシーン(Applied Biosystems)で実行し、データを解析し、内部対照に対してcMYCのCt値を基準化した後、対照に比べた各試料の発現倍率を決定した。
MV4−11細胞:96穴プレートに指数関数的に増殖しているヒトAML MV−4−11(CRL−9591)をウェル当たり5×104個で播き、直ちに30μM〜0.2μMの範囲に及ぶ2倍希釈の試験化合物で処理した。培地のみ及び3種のDMSO対照ウェルと同様に各濃度にも3つ組ウェルを用いた。37℃、5%CO2にて細胞及び化合物を72時間インキュベートし、その後、各ウェルに20μLのCellTiter Aqueous One Solution(Promega)を加え、37℃、5%CO2にてさらに3〜4時間インキュベートした。分光光度計にて490nmで吸光度を取得し、ブランクウェルの補正の後、DMSO処理した細胞に比べた増殖の比率を算出した。GraphPad Prismソフトウエアを用いてIC50を算出した。
この実施例では、組織培養細胞におけるhIL−6のmRNAを定量して本発明の化合物で処理した場合のhIL−6の転写阻害を測定した。
この実施例では、ヒト末梢血単核細胞におけるhIL−17のmRNAを定量して本発明の化合物で処理した場合のhIL−17の転写阻害を測定した。
この実施例では、組織培養細胞におけるhVCAMのmRNAを定量して本開示の化合物で処理した場合のhVCAMの転写阻害を測定した。
この実施例では、ヒト末梢血単核細胞におけるhMCP−1のmRNAを定量して本開示の化合物で処理した場合のhMCP−1の転写阻害を測定した。
この実施例では、組織培養細胞におけるhApoA−1のmRNAを定量して本発明の化合物で処理した場合のApoA−1の転写の上方調節を測定した。
標準の細胞培養条件下でMV4−11細胞(ATCC)を増殖させ、6〜7週齢の(NCr)nu/nuフィソル(fisol)系メスマウスに左下脇腹にて100μLのPBS+100μLのマトリゲル中の動物当たり5×106個の細胞を注入する。MV4−11細胞注入後およそ18日目までに、平均約120mm3の腫瘍容積((L×W×H)/2)に基づいてマウスを無作為化する。体重kg当たり10mLの投与容量でのEA006製剤における1日2回の75mg/kg及び1日2回の120mg/kgの化合物をマウスに経口で投与する。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定する。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率(TGI)及び体重の%変化を比較する。エクセルにてスチューデントのt検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出する。
標準の細胞培養条件下でOCI−3AML細胞(DMSZ)を増殖させ、6〜7週齢の(NCr)nu/nuフィソル(fisol)系メスマウスに左下脇腹にて100μLのPBS+100μLのマトリゲル中の動物当たり10×106個の細胞を注入する。OCI−3AML細胞注入後のおよそ18〜21日目までに、平均約100〜300mm3の腫瘍容積((L×W×H)/2)に基づいてマウスを無作為化する。体重kg当たり10mLの投与容量でのEA006製剤における連続投与スケジュールでの1日2回の30mg/kg及び5日間オンと2日間オフの投与スケジュールでの1日1回の2.5〜45mg/kgをマウスに経口で投与する。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定する。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率(TGI)及び体重の%変化を比較する。エクセルにてスチューデントのt検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出する。
標準の細胞培養条件下でMV4−11細胞(ATCC)を増殖させ、6〜7週齢の(NCr)nu/nuフィソル(fisol)系メスマウスに左下脇腹にて100μLのPBS+100μLのマトリゲル中の動物当たり5×106個の細胞を注入する。MV4−11細胞注入後のおよそ28日目までに、平均約500mm3の腫瘍容積((L×W×H)/2)に基づいてマウスを無作為化する。体重kg当たり10mLの投与容量でのEA006製剤における化合物をマウスに経口投与し、PD生体マーカーとしてのBcl2及びc−mycの遺伝子発現の解析のために投与の6時間後腫瘍を採取する。
致死未満量の内毒素(大腸菌の細菌性リポ多糖)を動物に投与し、分泌されるサイトカインの上昇によってモニターされる一般化された炎症反応を生成する。T=4時間にてC57/Bl6マウスに経口で75mg/kg用量にて化合物を投与し、T=0時間にて0.5mg/kg用量でのリポ多糖(LPS)による腹腔内感作の3時間後のIL−6及びIL−17及びMCP−1サイトカインにおける阻害を評価する。
ラットのコラーゲン誘導の関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである。コラーゲンの投与に続いてこのモデルは、パンヌス形成及び軽度から中程度の骨吸収及び骨膜骨増殖と関連して測定可能な多関節の炎症、顕著な軟骨の破壊を作る。このモデルでは、試験の1日目と7日目にラットのメスLewis系統にコラーゲンを投与し、11日目から17日目まで化合物を投与する。疾患が確立された後に治療が投与されるモデルを用いて、試験化合物を審査して、関節炎ラットにおける炎症(足の腫脹を含む)、軟骨の破壊及び骨吸収を抑制する潜在力を評価する。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、ヒト多発性硬化症(MS)と多数の臨床的な及び組織病理的な特徴を共有するCNSのT細胞が介在する自己免疫疾患である。EAEはMSの最も一般的に使用される動物モデルである。Th1及びTh17系列双方のT細胞がEAEを誘導することが示されている。Th1及びTh17の分化に決定的である又はこれらのT細胞によって産生されるサイトカインIL−23、IL−6及びIL−17はEAEの発症に決定的な及び非冗長の役割を担う。従って、これらのサイトカインの産生を標的とする薬剤はMSの治療にて治療上の潜在力を有する可能性がある。
MOG/CFAによってマウスを免疫し、同時に1日2回の投薬計画にて化合物で11日間処理した。鼠径リンパ節及び脾臓を採取し、リンパ球と脾細胞について培養を設定し、外部抗原(MOG)で72時間刺激した。サイトメトリービーズアレイアッセイを用いてこれらの培養の上清をTh1、Th2及びTh17サイトカインについて分析した。
標準の細胞培養条件下でMM1.s細胞(ATCC)を増殖させ、6〜7週齢の(NCr)nu/nuフィソル(fisol)系メスマウスに左下脇腹にて100μLのPBS+100μLのマトリゲル中の動物当たり10×106個の細胞を注入する。MM1.s細胞注入後のおよそ21日目までに、平均約120mm3の腫瘍容積((L×W×H)/2)に基づいてマウスを無作為化する。体重kg当たり10mLの投与容量でのEA006製剤における1日2回の75mg/kgの化合物をマウスに経口で投与する。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定する。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率(TGI)及び体重の%変化を比較する。エクセルにてスチューデントのt検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出する。
[態様1]
式Ib又は式IIb
[式中、
Aは、環Bに縮合する5員環又は6員環の単環式複素環から選択され、
ただし、Aは、置換された又は非置換の
Bは、6員環芳香族の炭素環又は複素環であり;
YはN及びCから選択され;
W 1 はN及びCR 1 から選択され;
W 2 はN及びCR 2 から選択され;
W 3 はN及びCR 3 から選択され;
W 1 、W 2 及びW 3 は互いに同一であっても異なっていてもよく;
Xは、−NH−、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 O−、−CH 2 CH 2 NH−、−CH 2 CH 2 S−、−C(O)−、−C(O)CH 2 −、−C(O)CH 2 CH 2 −、−CH 2 C(O)−、−CH 2 CH 2 C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)NHCH 2 −、C(O)OCH 2 −、−C(O)SCH 2 −から選択され、その際、1以上の水素は独立して重水素、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、−CF 3 、ケトンで置き換えられてもよく、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく;
R 4 は、3〜7員環の炭素環及び複素環から選択され;
D 1 は、D 1 がD 1 環の中で二重結合の一部である炭素原子を介してB環に連結される5員環の単環式複素環から選択され;
R 1 及びR 2 は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH 2 、−チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−CNから選択され;
R 3 は、水素、−NH 2 、−CN、−N 3 、ハロゲン、−NO 2 、−OMe、−OEt、−NHC(O)Me、−NHSO 2 Me、シクロアミノ、シクロアミド、−OH、−SO 2 Me、−SO 2 Et、−CH 2 NH 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)OMe及び重水素から選択される;
ただし、
R 3 が水素であり、Aが5員環の環であるならば、D 1 は
D 1 が
D 1 が
R 1 、R 2 、R 3 のそれぞれが水素であるならば、A−B二環式の環は
R 1 、R 2 、R 3 のそれぞれが水素であるならば、A−B二環式の環は
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、もしくは水和物。
[態様2]
A−B二環式の環が
[態様3]
A−B二環式の環が
[態様4]
水素、重水素、−NH 2 、アミノ(たとえば、−NH(C 1 −C 5 )、−N(C 1 −C 5 ) 2 、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C 4 −C 6 )、−NH炭素環(C 4 −C 6 ))、複素環(C 4 −C 6 )、炭素環(C 4 −C 6 )、ハロゲン、−CN、−OH、−CF 3 、アルキル(C 1 −C 6 )、チオアルキル(C 1 −C 6 )、アルケニル(C 1 −C 6 )、及びアルコキシ(C 1 −C 6 )から独立して選択される基によって置換されていてもよい、
[態様5]
水素、重水素、−NH 2 、アミノ(たとえば、−NH(C 1 −C 5 )、−N(C 1 −C 5 ) 2 、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C 4 −C 6 )、−NH炭素環(C 4 −C 6 ))、複素環(C 4 −C 6 )、炭素環(C 4 −C 6 )、ハロゲン、−CN、−OH、−CF 3 、アルキル(C 1 −C 6 )、チオアルキル(C 1 −C 6 )、アルケニル(C 1 −C 6 )、及びアルコキシ(C 1 −C 6 )から独立して選択される基によって置換されていてもよい、
[態様6]
水素、重水素、−NH 2 、アミノ(たとえば、−NH(C 1 −C 5 )、−N(C 1 −C 5 ) 2 、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C 4 −C 6 )、−NH炭素環(C 4 −C 6 ))、複素環(C 4 −C 6 )、炭素環(C 4 −C 6 )、ハロゲン、−CN、−OH、−CF 3 、アルキル(C 1 −C 6 )、チオアルキル(C 1 −C 6 )、アルケニル(C 1 −C 6 )、及びアルコキシ(C 1 −C 6 )から独立して選択される基によって置換されていてもよい、
[態様7]
水素、重水素、−NH 2 、アミノ(たとえば、−NH(C 1 −C 5 )、−N(C 1 −C 5 ) 2 、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C 4 −C 6 )、−NH炭素環(C 4 −C 6 ))、複素環(C 4 −C 6 )、炭素環(C 4 −C 6 )、ハロゲン、−CN、−OH、−CF 3 、アルキル(C 1 −C 6 )、チオアルキル(C 1 −C 6 )、アルケニル(C 1 −C 6 )、及びアルコキシ(C 1 −C 6 )から独立して選択される基によって置換されていてもよい、
[態様8]
Zが水素、重水素、−NH 2 、アミノ(たとえば、−NH(C 1 −C 5 )、−N(C 1 −C 5 ) 2 、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C 4 −C 6 )、−NH炭素環(C 4 −C 6 ))、アルキル(C 1 −C 6 )、チオアルキル(C 1 −C 6 )、アルケニル(C 1 −C 6 )、及びアルコキシ(C 1 −C 6 )から選択される
[態様9]
R 4 が3〜7員環の炭素環である、上記態様1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
[態様10]
D 1 が、それぞれが水素、F、Cl、Br、−OH、−NH 2 、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ及び/又はチオ−オキソによって置換されていてもよい、水素、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C 1 −C 4 )(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH 2 、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe 2 、NMeEt、−NEt 2 、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt 2 、−C(O)NiPr)、−CF 3 、CN、−N 3 、ケトン(C 1 −C 4 )(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO 2 アルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、−SO 2 Me、−SO 2 Et、−SO 2 Pr)、−チオアルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって置換されていてもよい、
[態様11]
D 1 が、それぞれが水素、F、Cl、Br、−OH、−NH 2 、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ及び/又はチオ−オキソによって置換されていてもよい、水素、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C 1 −C 4 )(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH 2 、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe 2 、NMeEt、−NEt 2 、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt 2 、−C(O)NiPr)、−CF 3 、CN、−N 3 、ケトン(C 1 −C 4 )(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、−S(O)Me、−S(O)Et)、−SO 2 アルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、−SO 2 Me、−SO 2 Et、−SO 2 Pr)、−チオアルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって置換されていてもよい、
[態様12]
D 1 が、それぞれが水素、−OH、−F及び−NH2によって置換されていてもよい、水素、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル)によって置換されていてもよい、5員環の単環式複素環から選択される、上記態様1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
[態様13]
D 1 が、酸素1つと1又は2の窒素を含有し、それぞれが水素、−OH、−F及び−NH 2 によって置換されていてもよい、水素、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、メチル、エチル、プロピル)によって置換されていてもよい、5員環の単環式複素環から選択され、前記複素環が炭素/炭素結合を介して分子の残りに接続される、上記態様1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
[態様14]
D 1 が、それぞれが水素、−OH、−F及び−NH 2 によって置換されていてもよい、水素、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )(たとえば、メチル、エチル、プロピル)によって置換されていてもよい、イソオキサゾール又はピラゾールである、上記態様1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
[態様15]
D 1 が、
[態様16]
W 1 がCR 1 であり、R 1 が水素、重水素、−OH、−NH 2 、メチル、ハロゲン及び−CNから選択される、上記態様1〜15のいずれか1つに記載の化合物。
[態様17]
W 1 がCHである、上記態様1〜16のいずれか1つに記載の化合物。
[態様18]
W 2 がCR 2 であり、R 2 が水素、重水素、−OH、−NH 2 、メチル、ハロゲン及び−CNから選択される、上記態様1〜17のいずれか1つに記載の化合物。
[態様19]
W 2 がCHである、上記態様1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
[態様20]
W 1 及びW 2 の少なくとも一方が窒素である、上記態様1〜15のいずれか1つに記載の化合物。
[態様21]
W 3 が窒素である、上記態様1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
[態様22]
W 3 がCR 3 であり、R 3 が水素、−NH 2 、及びハロゲンから選択される、上記態様1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
[態様23]
R 3 が水素及び−NH 2 から選択される、上記態様22に記載の化合物。
[態様24]
R 3 が−NH 2 である、上記態様23に記載の化合物。
[態様25]
Xが−CH 2 −、−CH(CH3)−、−CH(OH)−、−NH−、CH 2 CH 2 −から選択され、その際、1以上の水素が独立して重水素又はハロゲンで置き換えられ得る、上記態様1〜24のいずれか1つに記載の化合物。
[態様26]
Xが−CH 2 −、CH(CH 3 )−、及び−NH−から選択され、その際、1以上の水素が独立して重水素又はハロゲンで置き換えられ得る、上記態様25に記載の化合物。
[態様27]
Xが−CH 2 −、−CH(CH 3 )−から選択され、その際、1以上の水素が独立して重水素又はハロゲンで置き換えられ得る、上記態様26に記載の化合物。
[態様28]
R 1 が、水素、重水素、アルキル、−OH、−NH 2 、−チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−CNから選択される、上記態様1〜27のいずれか1つに記載の化合物。
[態様29]
R 2 が、水素、重水素、アルキル、−OH、−NH 2 、−チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−CNから選択される、上記態様1〜28のいずれか1つに記載の化合物。
[態様30]
R 1 及びR 2 が、水素、重水素、アルキル、−NH 2 、−チオアルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、及び−CNから選択される、上記態様1〜29のいずれか1つに記載の化合物。
[態様31]
R 1 及びR 2 が独立して、水素、重水素、アルキル(C 1 −C 6 )、−NH 2 、−チオアルキル(C 1 −C 6 )、アルコキシ(C 1 −C 6 )、アミノ及びアミドから選択される、上記態様1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
[態様32]
R 1 及びR 2 が水素である、上記態様1〜31に記載の化合物。
[態様33]
R 1 、R 2 及びR 3 の少なくとも1つが水素とは異なる、上記態様1〜31のいずれか1つに記載の化合物。
[態様34]
R 4 が5〜6員環の炭素環から選択される、上記態様1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
[態様35]
R 4 が、水素、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )、アルコキシ(C 1 −C 4 )、ハロゲン、−CF 3 、CN、−及び−チオアルキル(C 1 −C 4 )から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよい小分子シクロアルキル(C 3 −C 6 )及びフェニル環から選択され、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルがF、Cl又はBrによって置換されていてもよい、上記態様1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
[態様36]
R 4 が、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )、アルコキシ(C 1 −C 4 )、ハロゲン、−CF 3 、CN、及び−チオアルキル(C 1 −C 4 )から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよいフェニル環であり、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルがF、Cl又はBrによって置換されていてもよい、上記態様1〜35のいずれか1つに記載の化合物。
[態様37]
R 4 が、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )、アルコキシ(C 1 −C 4 )、ハロゲン、−CF 3 、CN、及び−チオアルキル(C 1 −C 4 )から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよいアリールから選択され、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルがF、Cl又はBrによって置換されていてもよい、上記態様1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
[態様38]
アルキル(C 1 −C 4 )がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルから選択され、アルコキシ(C 1 −C 4 )がメトキシ、エトキシ及びイソプロポキシから選択され、ハロゲンがF及びClから選択され、チオアルキル(C 1 −C 4 )が−SMe、−SEt、−SPr、及び−Sbuから選択される、上記態様35〜37のいずれか1つに記載の化合物。
[態様39]
−X−R 4 が−CH 2 アリールから選択される、上記態様1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
[態様40]
A−B二環式の環が
Zが、水素、重水素、−NH 2 、アミノ(たとえば、−NH(C 1 −C 5 )、−N(C 1 −C 5 ) 2 、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C 4 −C 6 )、−NH炭素環(C 4 −C 6 ))、アルキル(C 1 −C 6 )、チオアルキル(C 1 −C 6 )、アルケニル(C 1 −C 6 )、及びアルコキシ(C 1 −C 6 )、カルボキシルから選択され;
D 1 が
Xが−CH 2 −及び−CH(CH 3 )−から選択され;
R 4 が、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )、アルコキシ(C 1 −C 4 )、ハロゲン、−CF 3 、CN、及び−チオアルキル(C 1 −C 4 )から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよい、フェニル環であり、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルがF、Cl又はBrによって置換されていてもよい、上記態様1に記載の化合物。
[態様41]
A−B二環式の環が
式中
Zが、水素、重水素、−NH 2 、アミノ(たとえば、NH(C 1 −C 5 )、N(C 1 −C 5 ) 2 、−NHPh、−NHBn、−NHピリジル、−NH複素環(C 4 −C 6 )、−NH炭素環(C 4 −C 6 ))、アルキル(C 1 −C 6 )、チオアルキル(C 1 −C 6 )、アルケニル(C 1 −C 6 )、及びアルコキシ(C 1 −C 6 )、カルボキシルから選択され;
D 1 が
Xが−CH 2 −及び−CH(CH 3 )−から選択され;
R 4 が、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )、アルコキシ(C 1 −C 4 )、ハロゲン、−CF 3 、CN、及び−チオアルキル(C 1 −C 4 )から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよい、フェニル環であり、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルがF、Cl又はBrによって置換されていてもよい、上記態様1に記載の化合物。
[態様42]
R 4 フェニル環が、1以上の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルから選択されるアルキル(C 1 −C 4 );メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシから選択されるアルコキシ(C 1 −C 4 );F及びClから選択されるハロゲン;及び−SMe、−SEt、−SPr、及び−Sbuから選択されるチオアルキル(C 1 −C 4 )によって置換されていてもよい、上記態様40又は41に記載の化合物。
[態様43]
Zが水素及びアミノから選択される、上記態様40〜42のいずれか1つに記載の化合物。
[態様44]
Zが、
[態様45]
Zが、
[態様46]
9−ベンジル−2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9H−プリン−6−アミン;
3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−アミン;
N,1−ジベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン;
4−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン;
メチル 1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン 4−オキシド;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5(4H)−オン;
4−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−N,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
3,5−ジメチル−4−(1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
4−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシド;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
4−(1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド;
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)エタノン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル ホルメート;
4−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
4−(1−ベンジル−3−ニトロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
4−(3−(4−クロロベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(3−(4−フルオロベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(3−(ピリジン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(5−(4−フルオロベンジル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−3−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン;
4−(1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−インダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5(4H)−オン;
3−((5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル;
4−(1−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−ベンジル−2−エトキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
4−(1−ベンジル−4−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
7−アミノ−3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
4−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリル;
4−(1−ベンジル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
4−(1−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
5−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)チオフェン−2−カルボニトリル;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン 4−オキシド;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル アセテート;
1−ベンジル−6−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
1−ベンジル−6−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
4−(1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)フェノール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−モルフォリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニトリル;
4−(1−ベンジル−3−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−(1−ベンジル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
4−(1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
2−(アゼチジン−1−イル)−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
3,5−ジメチル−4−(1−(チオフェン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセトアミド;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−アミン;
1−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−インダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
3,5−ジメチル−4−(2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
4−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン;
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−(1−(シクロブチルメチル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(シクロペンチルメチル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(エチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド;
4−(1−ベンジル−4−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
3−ベンジル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(S)−3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
(R)−3,5−ジメチル−4−(2−メチル−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)イソオキサゾール;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
4−(1−ベンジル−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−(シクロブチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−エチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン;
4−(1−ベンジル−4−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−ベンジル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
4−(1−ベンジル−2−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−N6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4,6−ジアミン;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
N,1−ジベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン;
N2,1−ジベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン;
N,1−ジベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
N−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−アミン;
4−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン;
4−(1−ベンジル−4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2,4−ジアミン;
4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド;
4−(1−ベンジル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−ベンジル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
4−(1−ベンジル−2−メチル−4−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−オール;
(R)−4−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン;
4−(1−ベンジル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン;
1−ベンジル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−チオン;
(S)−4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
(R)−4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(1−ベンジル−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)モルフォリン;
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アゼチジン−2−オン;
1−ベンジル−2−メチル−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
4−(4−ブロモ−2−メチル−1−フェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−ブロモ−2−メチル−1−(3−フェニルプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(7−ブロモ−2−メチル−1−(3−フェニルプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(4−ブロモ−2−メチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(7−ブロモ−2−メチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(シクロペンチルメチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(シクロブチルメチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
4−(1−ベンジル−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
2−((1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)エタノール;
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アゼチジン−3−オール;
1−ベンジル−3−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−1−ベンジル−3−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
(4−ブロモ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)(フェニル)メタノン;
1−ベンジル−2−メチル−6−(5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−(シクロブチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
N−(1−ベンジル−3−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アセトアミド;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
4−((1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサノール;
4−(1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン;
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−(シクロペンチルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
4−(1−(シクロブチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)モルフォリン;
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
N1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン;
4−(1−ベンジル−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−N−シクロペンチル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−モルフォリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
3−(((1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(1−ベンジル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−(シクロブチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
N1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
1−ベンジル−N−(シクロヘキシルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(オキセタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピラジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−N−シクロヘキシル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
4−(1−ベンジル−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−((1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ニトロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−(1−ベンジル−7−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキシイミドアミド;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
1−(1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アゼチジン−3−オール;
4−(1−ベンジル−2−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン及び;
3−(1−ベンジル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンから選択される化合物;
又はその立体異性体、互変異性体、塩、又は水和物。
[態様47]
上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
[態様48]
治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質の機能を阻害する方法。
[態様49]
治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質に関連する自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法。
[態様50]
自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される上記態様49に記載の方法。
[態様51]
IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様52]
急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される上記態様51に記載の方法。
[態様53]
急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される上記態様51に記載の方法。
[態様54]
BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様55]
癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される上記態様54に記載の方法。
[態様56]
BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様57]
癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される上記態様56に記載の方法。
[態様58]
癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様59]
癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される上記態様58に記載の方法。
[態様60]
BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様61]
癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される上記態様58に記載の方法。
[態様62]
BET阻害の効果に感受性である癌の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様63]
癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される上記態様62に記載の方法。
[態様64]
上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される上記態様48〜63のいずれか1つに記載の方法。
[態様65]
治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(デグラシン)から選択される上記態様64に記載の方法。
[態様66]
良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様67]
上方調節又はApoAiの転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様68]
疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である上記態様67に記載の方法。
[態様69]
代謝性の疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様70]
代謝性障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性である上記態様69に記載の方法。
[態様71]
ウイルスに関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様72]
ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される上記態様71に記載の方法。
[態様73]
HIV感染の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を単独で又は抗レトロウイルス治療剤との併用で投与することを含む、前記方法。
[態様74]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様75]
男性避妊の方法であって、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様76]
上記態様48〜75のいずれか1つに記載の治療方法で使用するために薬物を製造するための治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様77]
BETタンパク質の機能を阻害することによってBETに関連する疾患又は状態を治療するための治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様78]
BETタンパク質に関連する自己免疫性疾患又は炎症性疾患の治療方法における治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様79]
自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される上記態様78に記載の使用。
[態様80]
IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患を治療するための治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様81]
急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される上記態様80に記載の使用。
[態様82]
急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される上記態様80に記載の使用。
[態様83]
BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様84]
癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される上記態様83に記載の使用。
[態様85]
BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様86]
癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される上記態様85に記載の使用。
[態様87]
癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様88]
癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される上記態様87に記載の使用。
[態様89]
BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様90]
癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される上記態様89に記載の使用。
[態様91]
BET阻害の効果に感受性である癌を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様92]
癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される上記態様91に記載の使用。
[態様93]
上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される上記態様77〜92のいずれか1つに記載の使用。
[態様94]
治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(デグラシン)から選択される上記態様93に記載の使用。
[態様95]
良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様96]
上方調節又はApoA1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様97]
疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である上記態様96に記載の使用。
[態様98]
代謝性の疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様99]
代謝性障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性である上記態様98に記載の使用。
[態様100]
ウイルスに関連する癌を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様101]
ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される上記態様100に記載の使用。
[態様102]
HIV感染を治療するための単独での又は抗レトロウイルス治療剤との併用での治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様103]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
[態様104]
男性避妊のための治療上有効な量の上記態様1〜46のいずれか1つに記載の化合物又は上記態様47に記載の医薬組成物の使用。
Claims (20)
- 式IIc''':
D1は、
Xは、−CH2−、及び−CH(CH3)−から選択され;
R4は、重水素、アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、ハロゲン、−CF3、CN、及び−チオアルキル(C1−C4)から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよいフェニル環から選択され、各アルキル、アルコキシ及びチオアルキルは、F、Cl又はBrによって置換されていてもよい]
で示される化合物。 - R4フェニル環が、以下の基:
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルから選択されるアルキル(C1−C4);
メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシから選択されるアルコキシ(C1−C4);
F及びClから選択されるハロゲン;ならびに
−SMe、−SEt、−SPr、及び−SBuから選択されるチオアルキル(C1−C4)
の1つ以上によって置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - 4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
(R)−4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;および
それらの立体異性体又は薬学上許容可能な塩
から選択される化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体もしくは薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、BETタンパク質に関連する自己免疫疾患又は炎症性疾患の治療のための医薬であって、該自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される、医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患の治療のための医薬であって、該急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される、医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、関節リウマチ(RA)又は多発性硬化症(MS)の治療のための医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、癌の治療のための医薬。
- 癌が、B−急性リンパ性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、髄芽細胞腫、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、頭頚部の扁平上皮癌、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、及びT細胞多型性白血病から選択される、請求項8に記載の医薬。
- (a)癌が、BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連し、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択され;
(b)癌が、BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連し、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択され;
(c)癌が、癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存し、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択され;
(d)癌が、BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連し、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択され;及び/又は
(e)癌が、BET阻害の効果に感受性であり、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される、
請求項8に記載の医薬。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用投与するための、請求項5〜10のいずれか1項に記載の医薬。
- 治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(デグラシン)から選択される、請求項11に記載の医薬。
- 良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患の治療のための医薬であって、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病から選択される、上方調節又はApoA−Iの転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害の治療のための医薬であって、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される代謝性の疾患又は障害の治療のための医薬であって、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、ウイルスに関連する癌の治療のための医薬であって、ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される、医薬。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される神経疾患又は障害の治療のための医薬であって、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、医薬。
- 男性避妊の方法に用いるための医薬であって、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物を含む、医薬。
- BETタンパク質に関連する自己免疫性疾患又は炎症性疾患の治療のための医薬の製造における請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物、又は請求項4に記載の医薬組成物の使用であって、該自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される、使用。
- 癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩もしくは水和物、又は請求項4に記載の医薬組成物の使用。
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