KR20030083016A - 신규 타이로신 카이나제 억제제 - Google Patents

신규 타이로신 카이나제 억제제 Download PDF

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KR20030083016A
KR20030083016A KR10-2003-7012594A KR20037012594A KR20030083016A KR 20030083016 A KR20030083016 A KR 20030083016A KR 20037012594 A KR20037012594 A KR 20037012594A KR 20030083016 A KR20030083016 A KR 20030083016A
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마크 디. 위트만
닐라칸탄 발라수브라마니언
어펜더 벨라파르티
커트 짐머만
마크 지. 사울니어
페이잉 류
시아오펭 상
데이비드 비. 프레네손
카렌 엠. 스토판
제임스 지. 타란트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 타이로신 카이나제 효소를 억제하므로 항암제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 타이로신 카이나제 효소를 억제함으로써 치료할 수 있는 다른 질환의 치료에도 유용하다.
<화학식 I>

Description

신규 타이로신 카이나제 억제제 {Novel Tyrosine Kinase Inhibitors}
<관련 출원>
본 출원은 2001년 3월 28일 출원된 미국 가출원 제60/279,327호의 35 U.S.C. 199(e)조하의 이익을 청구한다.
타이로신 카이나제는 아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트를 표적 단백질에 존재하는 타이로신 잔기의 페놀성 히드록실기로 전달하는 것을 촉매작용하는 효소군이다. 타이로신 카이나제는 세포 증식, 발암, 아폽토시스 및 세포 분화를 포함하는 다양한 세포 작용을 위한 신호 전달에서 중요한 역할을 한다 (Plowman, G. D.; Ullrich, A.; Shawver, L. K.: Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Drug Intervention. DN & P (1994) 7: 334-339). 따라서, 이들 효소의 억제제는 이들 효소에 의존적인 증식성 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 강력한 역학적 증거는, 구성적 분열촉진 신호전달에 이르는 수용체 단백질 타이로신 카이나제의 과다발현 또는 활성화가 다수의 인간 암종에서 중요한 인자임을시사한다. 이러한 과정에 관련되는 타이로신 카이나제에는 Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src 및 VEGF가 포함된다 (Traxler, P.M. Protein Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Treatment. Exp. Opin. Ther. Patents (1997) 7: 571-588; 본원에 참고로 포함됨). 따라서, 타이로신 카이나제 효소를 조절하거나 억제하는데 사용될 수 있는 신규 화합물의 연구가 계속 요구된다.
<발명의 요약>
본 발명은 타이로신 카이나제 효소를 억제하는 화합물, 타이로신 카이나제 억제 화합물을 함유하는 조성물, 및 타이로신 카이나제 효소의 억제제를 사용하여 타이로신 카이나제 활성의 과다발현 또는 상향조절을 특징으로 하는 질환, 예컨대 암, 당뇨병, 재발협착증, 동맥경화증, 건선, 맥관형성 질환 및 면역계 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다 (Powis, G.; Workman, P. Signaling targets For The Development of Cancer Drugs. Anti-Cancer Drug Design (1994), 9: 263-277; Merenmies, J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M. Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development. Cell Growth Differ (1997) 8: 3-10; Shawver, L. K.; Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M. Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis. Drug Discovery Today (1997) 2: 50-63; 모두 본원에 참고로 포함됨).
단일 제제로 사용되는 것 외에, 타이로신 카이나제 억제제가 당업계에 공지된 표준 요법과 함께 사용되는 경우에는 세포독성 또는 세포증식성 치료제의 활성을 향상시킬 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 프로드러그 및 용매화물에 관한 것이다.
식 중,
X는 N, C, C1-C3알킬, 하나 이상의 R7로 치환된 C1-C3알킬, 및 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 N, C, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단 W가 O 또는 S인 경우, R9는 부재이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 H, C1-6알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 아미노, OR60, NO2, OH, SR60, NR60R61, CN, CO2R60,CONR60R61, CO2NR60R61, NR62CONR60R61, NR60SO2R61, SO2NR60R61, C(NR62)NR60R61, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)nOR60, (CH2)nNR60R61, (CH2)nSR60, (CH2)n아릴, (CH2)n헤테로아릴, (CH2)n헤테로시클로알킬, NH-Z-아릴, 및 NH-Z-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 n은 1 내지 3이고;
Z는 C1-C4알킬, 알케닐, 및 알키닐 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되며; Z는 하나 이상의 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, NR60S02R61기를 가지며; Z에는 CO, CNOH, CNOR60CNNR60CNNCOR60및 CNNSO2R60으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기가 임의로 도입되고;
R60, R61및 R62는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 알킬-R25로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
바람직한 실시양태에서,
R1, R7, R8및 R9는 H이고;
R2및 R4는 H 또는 F이고;
Y는 O이고;
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 N이고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2차 부틸, 시클로프로필, F 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 2-아미노메틸피리딘, NHCH(CH20H)CH2Ph, NHCH2CH(OH)아릴 및 NHCH(CH2OH)CH2아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 OR60, C(NH)NHR60, C(O)NHR60이미다졸, 이미다졸린, 테트라히드로피리미딘, 피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 호모피페라진 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서
R60은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 알킬-R25로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 티오알콕시, 알콕시, 티오알콕시, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 및 고정된 투여량으로 임의로 제제화된 하나 이상의 다른 항암제와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
하나 이상의 타이로신 카이나제 효소와 관련된 증상의 치료가 필요한 포유류 종에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 타이로신 카이나제 효소와 관련된 증상을 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 또한, 본 발명은 포유류 종에게 하나 이상의 다른 항암제를 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 타이로신 카이나제 효소와 관련된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 일반적으로 신규 소분자를 사용한 타이로신 카이나제 효소 억제 분야에 관한 것이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 기재하는데 사용된 다양한 용어들의 정의를 이하에 나열하였다. 이러한 정의는 단독으로 또는 더 큰 기의 부분으로서 (특정 예로서 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어들에 적용된다.
용어 "알킬"은 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 다른 언급이 없는 한 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 1가 알칸 (탄화수소) 유도 기를 의미한다. 알킬기는 임의로 치환되는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 탄화수소 기이다. 치환된 경우, 알킬기는 임의의 가능한 부착점에서 4개 이하의 치환체 R로 치환될 수 있다. 알킬기가 알킬기로 치환되었다고 말해지는 경우, 이는 "분지쇄 알킬기"와 상호교환적으로 사용된다. 치환된 상기 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 치환체의 예는 다음과 같은 기들 중 하나 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다: 히드록시, 할로 (예컨대 F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예컨대 CCl3또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 시아노, 카르복시(-COOH), 알킬카르보닐(-C(O)R), 알콕시카르보닐(-OCOR), 아미노, 카르바모일(-NHCOOR 또는 -OCONHR), 우레아(-NHCONHR), 티올(-SH), 술폭시, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬. 정의된 바와 같은 알킬기는 또한 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알킬기는 또한 화학식 알킬-R25로 나타낼 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기이고, 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기가 포함된다.
용어 "알케닐"은 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 알케닐기는 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하게 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 알키닐기는 알킬기에 대해 기재한 것과 동일하게 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자 결합을 통해 모분자에 공유적으로 결합된, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 용어 "Cl-6알콕시" 및 "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 상기 기를 의미하며, 비제한적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등이 포함된다. 용어 "임의로 치환되는"은 알콕시 치환체와 관련되어 사용되는 경우, 2개 이하의 수소가, 바람직하게는 상이한 탄소 원자 상에서 저급 알킬, 페닐, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 알카노일, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 기로 치환된 것을 의미한다. 알콕시기는 상기 기재한 바와 같이 알킬기가 치환될 수 있는 방식과 동일하게 치환될 수 있다.
용어 "술폭시"는 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로 -SO를 의미하며, 예를 들어 알킬 또는 아릴기로 치환될 수 있다.
용어 "술포닐"은 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로 -SO2를 의미하며, 알킬 또는 아릴기로 치환될 수 있다.
용어 "아미노"는 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로 -NH2를 의미한다. "아미노"는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 이들 치환체는 동일하거나 상이한, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬일 수 있다. 바람직한 치환체에는 알킬아미노 및 디알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 포함된다. 이들 치환체는 카르복실산 또는 본원에 기재된 임의의 알킬 또는 아릴 치환체로 더 치환될 수 있다. 또한, 아미노 치환체는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 4-술폭시모르폴린, 4-술포닐모르폴린, 1-피페라지닐, 4-알킬-l-피페라지닐, 4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 4-알킬-1-호모피페라지닐, 4-아릴알킬-1-호모피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-호모피페라지닐; 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 임의 치환되는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 형성할 수 있다.
용어 "아릴"은 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 치환된 페닐 등, 뿐 아니라 융합된 기, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐 등을 의미한다. 따라서, 아릴기는 6개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하며, 최대 22개의 원자를 함유하는 최대 5개의 이러한 고리가 존재하고, 인접한 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자 사이에 이중 결합이 교대로 포함된다. 아릴기는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)m (m=O, 1, 2), 또는 티올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로아릴기로 치환되어 융합 고리, 예컨대 디히드로벤즈푸라닐, 옥신돌릴, 인돌릴, 인돌리닐, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리디노닐, 벤즈옥사졸리닐 및 벤즈옥사졸리디논을 형성할 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화된 및 부분 불포화된 탄화수소를 의미한다. 또한, 시클로알킬은 치환될 수 있다. 치환된 시클로알킬은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소(=O), 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -C02H, -OC(=O)H, C02-알킬, -OC(=O)알킬, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 5원 또는 6원 케탈 (즉, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산), -NR'R", -C(=O)NR'R", OC(=O)NR'R", -NR'C02'R", -NR'C(=O)R", -S02NR'R" 및 -NR'S02'R", (여기서, R' 및 R" 각각은 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R' 및 R"가 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체를 갖는 이러한 고리를 의미한다. 시클로알킬기는 또한 헤테로원자, 예컨대 O, N 및 S로 치환되어 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬기에는 임의로 치환되는 모르폴린, 호모모르폴린 (7원 고리), 티오모르폴린, 피페라진, 호모피페라진 (7원 고리) 및 피페리딘이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 1개 이상의 고리에서 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는, 치환된 및 비치환된 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭기, 9원 또는 10원 비시클릭기 및 11원 내지 14원 트리시클리기를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기 중 각 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으나, 단, 각 고리에서 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성하는 융합 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4원화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 1개 이상의 완전한 방향족 고리를 포함해야 하나 다른 융합 고리(들)은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리에서 임의의 가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -OC(=O)H, -C02-알킬, -OC(=O)알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴, -NR'R", -C(=O)NR'R", -OC(=O)NR'R", -NR'C02'R", -NR'C(=O)R", -S02NR'R" 및 -NR'S02R" (여기서, R' 및 R" 각각은 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R' 및 R"이 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로아릴기의 예에는 인돌릴, 인돌리닐, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리디논, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로아릴기의 예에는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 독립적 기준에서 선택된 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
용어 "히드록시"는 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 -OH를 의미한다.
용어 "티오알콕시"는 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 황 원자를 통해 모분자에 결합된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 티오알콕시기의 예에는 티오메톡시, 티오에톡시 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
약어: "Ph"는 페닐을 나타내고; "Me"는 메틸을 나타내며; "Et"는 에틸을 나타낸다.
본원에 정의된 바와 같은 "항암제"에는 공지된 항암 치료제, 예컨대 방사선 치료제 또는 세포증식성 또는 세포독성제에 의한 치료제, 예컨대 DNA 상호작용제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에토포시드(etoposide); 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 CPT-11 또는 토포테칸(topotecan); 튜블린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론(epothilones); 호르몬 제제, 예컨대 타목시펜; 티미딜레이트 신타제 억제제, 예컨대 5-플루오로우라실; 항-대사제, 예컨대 메토트렉세이트; 타이로신 카이나제 억제제, 예컨대 이레싸(Iressa) 및 OSI-774; 혈관생성 억제제; EGF 억제제; VEGF 억제제; CDK 억제제; Her1/2 억제제 및 성장 인자 수용체에 대해 유도된 모노클로날 항체, 예컨대 에르비툭스(erbitux) (EGF) 및 헤르셉틴(herceptin) (Her2)이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
관능기가 "보호된" 경우, 이는 보호된 위치에서 원치않는 부반응이 일어나지 않도록 관능기가 개질된 형태인 것을 의미한다. 본 발명의 화합물을 위한 적합한 보호기는 당업자 수준을 고려하고 표준 문헌, 예컨대, 문헌[Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)]을 참고로 하여 본 출원으로부터 인식될 것이다.
Cl-6알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬이 치환된 경우, 1개 이상의 히드록시, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 알콕시, 티올, 알케닐, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 술포닐, 술폭시, 술폰아미도, 할로, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 것이 바람직하다.
아릴 또는 헤테로아릴이 치환된 경우, 1개 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 아미도, 술폰아미도, 할로 또는 R', R" (여기서, R', R"는 아릴기에 융합된 고리를 형성함)로 치환된 것이 바람직하다. CH2아릴 또는 헤테로아릴이 치환된 경우, 1개 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 할로겐으로 치환된 것이 바람직하다.
NH-Z-아릴 또는 NH-Z-헤테로아릴기가 치환된 경우, 1개 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로겐, 니트로, 니트릴, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 에스테르, 아미드, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 것이 바람직하다.
기호 "C"뒤의 아래첨자 숫자는 특정 기가 함유할 수 있는 탄소 원자수를 정의한다. 예를 들어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 의미하며, 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸 및 n-헥실이 포함된다. 문맥에 따라서, "C1-6알킬"은 또한 2개의 기를 연결하는 C1-6알킬렌을 의미할 수 있으며, 예에는 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 2-메틸-부탄-1,4-디일 등이 포함된다. "C2-6알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 의미하며, 예에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이 포함된다. 문맥에 따라서, "C2-6알케닐"은 또한 2개의 기를 연결하는 C2-6알켄디일을 의미할 수 있으며, 예에는 에틸렌-1,2-디일 (비닐렌), 2-메틸-2-부텐-1,4-디일, 2-헥센-1,6-디일 등이 포함된다. "C2-6알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 의미하며, 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 헥시닐이 포함된다.
용어 "알킬-R25"에는 R25기에 부착된 임의 치환되는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 포함된다. R25에는 일반적으로 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴,시아노, 할로, 술폭시, 술포닐, -NHCOOH, -NHC(O)-, -NHSO2-, -C(O)NH2, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기, 예컨대 모르폴리닐 또는 하기 화학식의 기가 포함된다:
용어 "이미다졸" 및 "이미다졸린"은 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 치환된 이미다졸 및 치환된 이미다졸린을 포함한다. 마찬가지로, 용어 "테트라히드로피리미딘"에는 치환된 테트라히드로피리미딘이 포함된다. 마찬가지로, 용어 "피페라진", "피페리딘", "모르폴린", "호모피페라진", "호모모르폴린" 및 "피롤리딘"에는 각각 치환된 피페라진, 치환된 피페리딘, 치환된 모르폴린, 치환된 호모모르폴린 및 치환된 피롤리딘이 포함된다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 프로드러그 및 용매화물이다.
<화학식 I>
식 중,
X는 N, C, C1-C3알킬, 하나 이상의 R7로 치환된 C1-C3알킬, 및 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 N, C, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단 W가 O 또는 S인 경우, R9는 부재이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 H, C1-6알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 아미노, OR60, NO2, OH, SR60, NR60R61, CN, CO2R60, CONR60R61, OCONR60R61, NR62CONR60R61, NR60SO2R61, SO2NR60R61, C(NR62)NR60R61, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)nOR60, (CH2)nNR60R61, (CH2)nSR60, (CH2)n아릴, (CH2)n헤테로아릴, (CH2)n헤테로시클로알킬, NH-Z-아릴, 및 NH-Z-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 n은 1 내지 3이고;
Z는 C1-C4알킬, 알케닐, 및 알키닐 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되며; Z는 하나 이상의 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, NR60S02R61기를 가지며; Z에는 CO, CNOH, CNOR60CNNR60CNNCOR60및 CNNSO2R60으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기가 임의로 도입되고;
R60및 R61은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 알킬-R25로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R3은 -OR60이다. R60은 알킬 또는 알킬-R25이며, 여기서 R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 알킬술폭시, 알킬술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고; R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다. 바람직한 실시양태에서, R60은 메틸, -(CH2)nCH2OH 또는 -(CH2)nCH2N(CH2CH2)2O이고, n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬-R25, -C(O)-R15또는 -CO2R15로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 4-N 위치에서 임의로 치환되는 피페라진, 호모피페라진, 3-메틸피페라진 또는 3,5-디메틸피페라진이며, 여기서 R15는 수소, 알킬, 아릴, 알킬-R25, 아미노 또는 아릴이고; R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 할로, 술폭시, 술포닐, 아릴술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고; R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다. 바람직한 실시양태에서, 피페라진은 Me, CH2-시클로프로필, CH2CH2NMe2, CH2CH2NEt2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2NHEt, N-CH2CH2N(CH2CH2)2O, (CH2)nCH2-R25로 치환되고, 여기서 R25는 OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH3또는 SO2CH3이며, n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 아미노기이다. 바람직한 아미노기에는 NHCH2CH2OH, NMeCH2CH2OH, NEtCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NMeCH2CH2NH2, NEtCH2CH2NH2, NHCH2CH2NMe2, NMeCH2CH2NMe2, NEtCH2CH2NMe2, NHCH2CH2NEt2, NMeCH2CH2NEt2, NEtCH2CH2NEt2, NHCH2CH2N(CH2CH2)2O, NMeCH2CH2N(CH2CH2)2O 및 NEtCH2CH2N(CH2CH2)2O가 포함된다.
몇몇 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 피페리딘이다. 바람직한 치환체는히드록시, 티올, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 1,3 디옥솔란 (-OCHR15)2, 1,3 디옥산 (-OCHR15CHR15CHR15O-)-NHC(O)R15, -NHCO2R15로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 알킬-R25이며, 여기서 R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 알킬술폭시, 알킬술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, C(O)NR30R3l, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고; R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 모르폴린, 호모모르폴린, 티오모르폴린, 술폭시모르폴린 또는 술포닐 모르폴린이다. 바람직한 치환체에는 히드록시, 티올, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 알킬-R25, -NHC(O)R15, -NHCO2R15이 포함되며, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 알킬-R25이며, 여기서 R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 알킬술폭시, 알킬술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고; R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 피롤리딘이다. 바람직한 피롤리딘에는 3-히드록실 피롤리딘, 3-알콕시 피롤리딘 및 3-알킬아미노 피롤리딘이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, R3은 임의로 치환된 N-테트라히드로피리미딘 또는 N-이미다졸린이고, 여기서 치환체는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 카르복실 또는 카르복스아미드가 바람직하다.
몇몇 실시양태에서, R6은 H, 2-아미노메틸피리딘, NHCH2CH(OH)아릴 및 NHCH(CH20H)CH2아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴기는 임의로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 아릴기는 Br, Cl, F 또는 메톡시로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, R6은 하기 화학식의 기 중 하나이다.
식 중, R40은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R17은 수소 또는 할로겐, 예컨대 Br, Cl 또는 F이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다.
식 중,
R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬-R25이고;
R15는 수소, 알킬 또는 알킬-R25이고;
R16은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R17, R18및 R19는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알콕시이거나, 또는 R18및 R19는 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
R25는 수소, 히드록시, 티올, 알케닐, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
바람직한 실시양태에서,
R12는 수소, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, CH2F, CH2CN, CO2H 또는 -CONR30R31이며, 여기서 R30및 R31은 독립적으로 수소 또는 알킬-R25이고;
R13은 H이고;
R17은 Br, Cl 또는 F이고;
R18은 할로 또는 메톡시이고;
R19는 H이다.
본 발명에 따른 화합물의 염의 적합한 예에는 무기 또는 유기산이 포함된다. 이에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 포스페이트 및 다른 제약상 허용가능한 염이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 제약 용도로는 부적합하나, 예를 들어 화학식 I의 유리 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명의 화합물의 혼합물, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태의 모든 입체이성질체가 예상된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히, 라세미 형태 및 특정 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예를 들어 분별 결정, 부분입체 이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리로 분할할 수 있다. 각각의 광학 이성질체는 통상의 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산으로 염을 형성한 다음 결정화시키는 방법에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
본 발명이 화학식 I의 화합물의 프로드러그 형태를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 프로드러그의 다양한 형태가 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예로는 다음 문헌들을 참고한다.
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985); and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, edited by K. Widder et al., (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);
(d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988); 및
(e) N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32,692 (1984).
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용가능한 담체 및 고정된 투여량으로 제제화된 하나 이상의 항암제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 항암제는 타목시펜, 토레미펜, 랄옥시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 메게스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄, 플루트아미드, 닐루트아미드, 비칼루트아미드, 시프로테론 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드, 피나스테리드, 헤르셉틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 다크티노마이신, 미트라마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스프아미드, 이포스프아미드, 니트로소우레아스, 티오테판, 빈크리스틴, 탁솔, 탁소테레, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸, 에포틸론; 타이로신 카이나제 억제제, 예컨대 이레싸 또는 OSI-774; 혈관생성 억제제; EGF 억제제; VEGF 억제제; CDK 억제제; Her1/2 억제제; 및 성장 인자 수용체, 예컨대 에르비툭스(EGF) 및 헤르셉틴(Her2)에 대해 유도된 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 포유류 종에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 타이로신 카이나제 효소의 조절을 통해 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료가 필요한 포유류 종에게 하나 이상의 다른 항암제와함께 (동시에 또는 순차적으로) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 타이로신 카이나제 효소의 조절을 통한 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 방법으로 치료되는 바람직한 증상은 암이다. 추가로, 타이로신 카이나제 효소는 Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src 및 VEGF를 포함할 수 있다 (이에 한정되지는 않음).
또한, 본 발명은 암 치료가 필요한 포유류 종에게 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 제약 조성물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료가 필요한 포유류 종에게 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 제약 조성물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 특정 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및 당업자의 지식에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주내에 있다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 또는 수화물 형태일 수 있고, 하기 반응식으로 예시된 방법에 의해 수득될 수 있다.
더욱 구체적으로, 반응식 I 내지 VII은 본 발명에서 청구되는 화합물의 제법을 도시한다. 이하의 실시예는 이들 반응식으로 합성될 수 있는 화합물을 나타낸다. 반응식은 나열된 실시예 또는 설명을 목적으로 사용된 임의의 치환체에 의해제한되지 않는다.
반응식 I은 벤즈이미다졸의 제법을 설명한다. 출발 디아민 1은 문헌의 방법을 사용하여 쉽게 얻을 수 있거나 구입할 수 있다. 그 다음 디아민은 알데히드 2와 축합되어 벤즈이미다졸 3이 얻어진다. 이어서 화합물 3의 벤즈이미다졸 또는 헤테로사이클의 아릴기 상의 관능기의 추가 변형이 가능하다.
별법으로, 벤즈이미다졸은 화합물 5의 산 염화물 또는 임의의 통상적으로 사용되는 펩티드 커플링제, 예컨대 DCC (디시클로헥실카르보디이미드), EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드) 등을 사용하여 아미드를 형성시킴으로써 단계적으로 형성될 수 있다 (반응식 II 참조). 일단 아미드 6이 형성되면, 촉매에 의한 수소화반응, 수소 전달 또는 화학적 환원, 예컨대 SnCl2또는 철 분말, 또는 아릴 니트로기의 환원에 대해 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 니트로기가 환원될 수 있다. 그 다음 산으로 아닐린을 처리함으로써 벤즈이미다졸이 형성된다.
예를 들어, 반응식 III은 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 7을 사용하여 관능화된 벤즈이미다졸 8을 얻는 것을 설명한다. 양성자성 산 조건, TMSI (트리메틸실릴 요오다이드), BBr3, 또는 메틸 에테르의 분해에 대해 당업계에 공지된 다른 조건을 사용한 메톡시기의 가수분해에 의해 할로피리돈 9가 얻어질 수 있다. 그 다음, 아민, 알코올 또는 티올을 사용한 헤테로원자 친핵체의 첨가에 의해 치환된 피리돈 10이 제공된다. 다른 관능기가 알데히드로 혼입될 수 있으며, 상기 예는 단지 설명을 목적으로 포함되는 것이다.
마찬가지로, 반응식 I 또는 II를 사용하여 제조된 벤즈이미다졸의 아릴 고리가 변형될 수 있다. 예를 들어, 벤즈이미다졸상의 R3에 시아노기가 도입됨으로써 헤테로사이클, 예컨대 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸린, 티아졸린, 아미드 또는 아미딘의 형성이 가능해진다. 반응식 IV는 이러한 변형을 도시한다. 시아노-치환된 벤즈이미다졸 11로부터 출발하여 헤테로사이클이 반응식 IV에서와 같이 변형되어 화합물 12가 얻어진다. 바람직하게는 에탄올 및 산을 사용한 이미드화물 형성으로 중간체 13이 얻어진다. 이미드화물 13은 디아민을 사용하여 이미다졸린을 형성할 수 있고, 아미노 알코올을 사용하여 옥사졸린을 형성할 수 있고, 아미노 아세탈을 사용하여 이미다졸을 형성할 수 있으며, 아미노 티올을 사용하여 티아졸린 14를 형성할 수 있다. 별법으로, 이미드화물은 산으로 가수분해되고, 임의의 표준 아미드 형성제 (DCC, EDCI, 등)를 사용하여 아민과 커플링되어 아미드 15를 형성할 수 있다. 또한, 이미드화물 13은 아민과의 반응에 의해 아미딘 16을 제조하는데 있어서 유용한 중간체이다.
반응식 V는 스즈끼(Suzuki)[Yang et al. Acta Chem. Scand. (1993) 221; Suzuki et al. Synth. Commun. (1981) 11: 513] 또는 부흐발트/하르트빅(Buchwald/Hartwig) [Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. (1994) 116: 7901 ; Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. (1994) 116: 5969; Hartwig. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. (1998) 37: 2046]에 의해 발전된 조건 및 이들 방법의 변형을 사용하여 팔라듐 촉매작용하에서, 할로겐 원자를 보유하는 벤즈이미다졸의 추가 변형을 설명한다. 브롬화물 치환된 벤즈이미다졸 17의 제조는 아릴, 비닐 및 헤테로시클릭 보론산과의 스즈끼 커플링을 위한 기질을 제공하여 벤즈이미다졸 18을 제공하는 것으로 생각할 수 있다. 마찬가지로, 아민 및 헤테로사이클, 예컨대 피페라진 또는 모르폴린 유도체 19는 부흐발트 및 하르트빅에 의해 기재된 조건 또는 이들의 변형 하에서 아민을 사용하여 동일한 브롬화물로부터 제조할 수 있다.
별법으로, 아민 및 헤테로시클릭 유도체, 예컨대 화합물 19는 반응식 II에 기재된 중간체 6을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물 6의 R3이 할로겐, 바람직하게는 F인 경우, 할로겐은 아민, 알코올, 헤테로시클릭 아민 및 다른 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페라진, 피페리딘, 4-아미노 피페리딘, 모르폴린, 이미다졸, 등으로 치환될 수 있다 (반응식 VI). 그 다음 피페라진 또는 4-아미노 피페리딘의 말단 질소는 표준 알킬화 조건을 이용하여 알킬화되거나, 환원성 아민화 반응에서 알데히드와 반응하여 알킬화 유도체를 제공할 수 있다. 별법으로, 피페라진 또는 4-아미노 피페리딘의 말단 질소 원자는 유기 합성 분야의 당업자에게 통상적인 임의의 수의 조건을 사용하여 아실화 또는 카르바모일화될 수 있다. 반응식 II에 도시한 예에 따라서 화합물, 예컨대 화합물 19를 제조할 수 있다.
별법으로, 중간체 20으로부터 출발하는 친핵성 방향족 치환 반응을 사용하여 R3(R3은 할로겐, 바람직하게는 F이며, 할로겐은 아민, 알코올, 헤테로시클릭 아민 및 다른 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페라진, 피페리딘, 4-아미노 피페리딘, 모르폴린, 이미다졸 등으로 치환될 수 있음)에 아민, 헤테로사이클 및 알코올가 도입될 수 있다 (반응식 VII). 그 다음 피페라진 또는 4-아미노 피페리딘의 말단 질소는 표준 알킬화 조건을 사용하여 알킬화되거나 환원성 아민화 반응에서 알데히드와 반응하여 알킬화 유도체를 제공할 수 있다. 별법으로, 피페라진 또는 4-아미노 피페리딘의 말단 질소 원자는 유기 합성 분야의 당업자에게 통상적인 임의의 수의 조건을 사용하여 아실화되거나 카르바모일화될 수 있다. 얻어진 니트로 아닐린은 디아민 21로 환원되고 반응식 III에 기재된 바와 같이 처리될 수 있다.
용도
본 발명에 따른 화합물은 약리적 특성을 갖는다, 특히 화학식 I의 화합물은 타이로신 카이나제 효소 억제제이다. 따라서, 화학식 I의 신규 화합물은 다양한 증식성 질환 (타이로신 카이나제 효소와 관련된 질환을 포함하나 이에 한정되는 것은 아님), 예컨대 암, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 진균성 질환, 신경 퇴행성 장애 및 심혈관 질환 치료에 유용하다.
좀더 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 (이에 제한되지는 않음) 다양한 암 치료에 유용하다:
a) 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암 (편평세포 암종 포함)을 포함하는 암종;
b) 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨(Hodgkins) 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버키드(Burkett's) 림프종을 포함하는 림프양 계통의 조혈성 종양;
c) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수양 계통의 조혈성 종양;
d) 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 간엽 기원의 종양;
e) 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 및
f) 육종, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양.
일반적으로 세포 증식 조절에서 타이로신 카이나제의 핵심적인 역할로 인해, 억제제는 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들어 양성 전립선 증식, 가족성 용종증, 신경-섬유종증, 죽상경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관확장술 또는 혈관 수술후 재발협착증, 비후성 반흔 형성, 염증성 장질환, 이식 거부증, 내독소 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식제로 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 아폽토시스를 유도할 수 있다. 아폽토시스 반응은 다양한 인간 질환에서 비정상적이다. 화학식 I의 화합물은 아폽토시스의 매개자로서 암 (본원에서 상기한 유형의 암을 포함하나 이에 한정되지 않음), 바이러스성 감염 (헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 신드비스바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않음), HIV-감염된 개체에서 AIDS 발병의 예방, 자가면역 질환 (전신성 루프스, 홍반성 루프스, 자가면역 매개된 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질환 및 자가면역성 진성당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않음), 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 망막 색소변성, 척수근위축증 및 소뇌변성), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근 경색과 관련된 허혈성 손상, 졸증 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소-유도성 또는 알코올 관련 간 질환, 혈액작용 질환 (만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않음), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할것이다.
화학식 I의 화합물은 세포내 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있다. 따라서, 이러한 제제는 바이러스성 감염 (HIV, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 신드비스바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않음)의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 암의 화학적예방에 유용할 수도 있다. 화학적예방은 돌연변이 개시를 차단하거나, 이미 손상된 전암성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침입성 암의 발병을 억제하는 것으로 정의된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 종양 혈관생성 및 전이를 억제하는데 유용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 공지된 항암 치료제, 예컨대 방사선 치료제 또는 세포증식성 또는 세포독성제에 의한 치료제, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) DNA 상호작용제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에포토시드; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 CPT-11 또는 토포테칸; 튜블린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론; 호르몬 제제, 예컨대 타목시펜; 티미딜레이트 신타제 억제제, 예컨대 5-플루오로우라실; 및 항-대사제, 예컨대 메토트렉세이트; 타이로신 카이나제 억제제, 예컨대 이레싸 및 OSI-774; 혈관생성 억제제; EGF 억제제; VEGF 억제제; CDK 억제제; Her1/2 억제제 및 성장인자 수용체, 예컨대 에르비툭스 (EGF) 및 헤르셉틴 (Her2)에 대해 유도된 모노클로날 항체와의 조합 (함께 또는 순차적으로 투여됨)으로 유용할 수도 있다.
고정된 투여량으로 제제화되는 경우, 이러한 배합 생성물은 하기 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 다른 제약 활성제 또는 허용되는 투여량 범위내의 치료제를 사용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 배합 제제가 부적합한 경우, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서로 한정되지 않으며; 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제(들) 또는 세포독성제(들)의 투여 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 사항은 1종 이상의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 제약상 허용가능한 산 부가염을 함유하는, 암, 염증 및 관절염을 포함하는 상기한 바와 같은 용도를 위한 제약, 및 암, 염증 및(또는) 관절염을 포함하는 상기한 바와 같은 증식성 질환에 대해 활성을 갖는 제약의 제조를 위한 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약리적 특성은 다수의 약리적 분석법으로 확인될 수 있다. 이하에 예시하는 약리적 분석은 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염을 사용하여 수행하였다.
생물학적 분석
A. CDK 2/시클린 E 카이나제 분석
카이나제 반응물은 카이나제 완충액 (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT) 50 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 GST-CDK2/시클린 E 복합체 5 ng, GST-RB 융합 단백질 (망막모세포종 단백질의 아미노산 776-928) 0.5 ㎍,33Pγ-ATP 0.2μCi, ATP 25 μM로 이루어졌다. 반응물을 30 ℃에서 45분 동안 인큐베이션하고 차가운 트리클로로아세트산(TCA)을 최종 농도의 15%까지 첨가하여 중지시켰다. 필터메이트 일반 수확기 (Filtermate universal harvester) (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 TCA 침전물을 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)상에 수집하고, 탑카운트(TopCount) 96-웰 액체 섬광계수기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 여과물을 정량하였다. 투여량 반응 곡선을 작성하여 카이나제 활성을 50% 억제하는데 요구되는 농도 (IC50)을 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 6가지 농도에서 각각 3번씩 평가하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 2%이었다. IC50값은 비선형 회귀분석에 의해 유도되었고, 변이상수 (SD/평균, n=6)는 14%이었다.
B. EMT 카이나제 분석
Gst-Emtk에 의한 Gst-SLP76의 포스포릴화를 측정하는 여과에 기초한 카이나제 분석을 사용하여 Emt에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하였다. 카이나제 반응을 실온에서 15분 동안 96-웰 플레이트 상에서 수행하고, 0.1 M 피로인산나트륨을 함유하는 20% 트리클로로아세트산(TCA) 100 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 카이나제 반응 혼합물 (60 ㎕)은 25 mM HEPES, pH 7.0, 0.1 mg/ml BSA, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 효소 (Gst-Emtk) 8 ng, 기질 단백질 (Gst-SLP76) 5 ㎍, 1 μM ATP, [γ-P33]ATP 0.4 μCi 및 (다양한 농도의) 시험 화합물을 함유하였다. 종결시킨 후, 단백질을 TCA 존재하에 4 ℃에서 1 시간 동안 침전시켰다. 그 다음 침전된 단백질을 필터 플레이트 (UniFilter-96, GF/C, Packard Instrument) 상에서 수확하고 세척하여 과량의 [γ-33P]ATP를 제거하였다. 마이크로신트(Microscint) 20 (Packard Instrument) 35 ㎕를 첨가한 후에 탑카운트 NXT (Packard Instrument)를 사용하여 방사능을 측정하였다.
C. FAK 타이로신 카이나제 분석
인수용체(phosphoacceptor) 기질로서 합성 중합체 폴리(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals)를 사용하여 포컬 어드헤신(Focal Adhesion) 카이나제를 분석하였다. 각 반응 혼합물은 50 ㎕의 총부피로 이루어지고, 바쿨로바이러스-발현 효소 100 ng, 폴리(Glu/Tyr) 2 ㎍, 1 μM ATP 및 [γ-33P]ATP 0.2 μCi를 함유하였다. 혼합물은 40 mM Tris.HCl, pH 7.4, 1 mM MnCl2, 0.5 mM DTT 및 0.1 mg/ml 소혈청 알부민을 또한 함유하였다. 반응 혼합물을 26 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, 폴리 (Glu/Tyr) 기질로 이동된 방사성 포스페이트의 양을 정량하여 카이나제 활성을 측정하였다. 필터메이트 일반 수확기를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)상에 수집된 단백질의 차가운 트리클로로아세트산 (TCA) 침전물을 첨가하여 혼입을 측정하고, 탑카운트 96-웰 액체 섬광계수기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 여과물을 정량하였다. 화합물을 디메틸술폭시드에 10 mM의 농도로 용해시키고 6가지 농도에서 각 3번씩 평가하였다. 카이나제 분석에 첨가된 DMSO의 최종 농도는 0.5%이었으며, 카이나제 활성에 전혀 효과가 없는 것으로 나타났다. IC50값은 비선형 회귀분석에 의해 유도되었으며, 변이 상수 (SD/평균, n=6)는 16%이었다.
D. HER-1/HER-2 카이나제 분석
카이나제 반응물은 카이나제 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT) 50 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 GST-HER1 10 ng, HER2 100 ng, 100 ng/ml 폴리(Glu/Tyr) (Sigma),33Pγ-ATP 0.2μCi, 1 μM ATP로 이루어졌다. 반응물을 27 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션시키고, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도의 15%로 첨가하여 중지시켰다. 필터메이트 일반 수확기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard Instrument Co., Meriden, CT) 상에서 TCA 침전물을 수집하고, 탑카운트 96-웰 액체 섬광계수기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 여과물을 정량하였다. 투여량 반응 곡선을 작성하여 카이나제 활성을 50% 억제하는데 요구되는 농도 (IC50)을 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 6가지 농도에서 각각 3번씩 평가하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. IC50값은 비선형 회귀분석에 의해 유도되었고, 변이상수 (SD/평균, n=6)는 16%이었다.
E. IGF-수용체 타이로신 카이나제 분석
인수용체 기질로서 합성 중합체 폴리(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals)를 사용하여 IGF-1 수용체 타이로신 카이나제를 분석하였다. 각 반응 혼합물은 50 ㎕의 총 부피로 이루어지고, 바쿨로바이러스-발현 효소 125 ng, 폴리(Glu/Tyr) 2.5 ㎍, ATP 25 μM 및 [γ-33P]ATP 0.1 μCi를 함유하였다. 혼합물은 20 mM MOPS, pH 7.0, 0.5 mM MnCl2, 0.5 mM DDT 및 0.1 mg/ml 소혈청 알부민을 또한 함유하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 45분 동안 인큐베이션시키고, 폴리(Glu/Tyr) 기질로 이동된 방사성 포스페이트의 양을 정량하여 카이나제 활성을 측정하였다. 필터메이트 일반 수확기를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)상에 수집된 단백질의 차가운 트리클로로아세트산 (TCA) 침전물을 첨가하여 혼입을 측정하고, 탑카운트 96-웰 액체 섬광계수기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 여과물을 정량하였다. 화합물을 디메틸술폭시드에 10 mM의 농도로 용해시키고, 6가지 농도에서 각각 3번씩 평가하였다. 카이나제 분석에 첨가된 DMSO의 최종 농도는 0.5%이었으며, 카이나제 활성에 전혀 효과가 없는 것으로 나타났다. IC50값은 비선형 회귀분석에 의해 유도되었으며, 변이 상수 (SD/평균, n=6)는 16%이었다.
F. 인슐린 수용체 타이로신 카이나제 분석
인수용체 기질로서 합성 중합체 폴리(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals)를 사용하여 인슐린 수용체 타이로신 카이나제를 분석하였다. 각 반응 혼합물은 50 ㎕의 총 부피로 이루어지고, 바쿨로바이러스-발현 효소 90 ng, 폴리(Glu/Tyr) 2.5 ㎍, ATP25 μM 및 [γ-33P]ATP 0.1 μCi를 함유하였다. 혼합물은 20 mM Tris.HCl, pH 7.4, 5 mM MnCl2, 0.5 mM DDT 및 0.1 mg/ml 소혈청을 또한 함유하였다. 반응 혼합물을 26 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션시키고, 폴리(Glu/Tyr) 기질로 이동된 방사성 포스페이트의 양을 정량하여 카이나제 활성을 측정하였다. 필터메이트 일반 수확기를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)상에 수집된 단백질의 차가운 트리클로로아세트산 (TCA) 침전물을 첨가하여 혼입을 측정하고, 탑카운트 96-웰 액체 섬광계수기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 여과물을 정량하였다. 화합물을 디메틸술폭시드에 10 mM의 농도로 용해시키고, 6가지 농도에서 각각 3번씩 평가하였다. 카이나제 분석에 첨가된 DMSO의 최종 농도는 0.5%이었으며, 카이나제 활성에 전혀 효과가 없는 것으로 나타났다. IC50값은 비선형 회귀분석에 의해 유도되었으며, 변이 상수 (SD/평균, n=6)는 16%이었다.
G. LCK 카이나제 분석
카이나제 반응물은 카이나제 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT) 50 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 GST-Lck 10 ng, 100 ng/ml 폴리(Glu/Tyr) (Sigma),33Pγ-ATP 0.2 μCi, 1 μM ATP로 이루어졌다. 반응물을 27 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션시키고, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)를 최종 농도의 15%로 첨가하여 중지시켰다. 필터메이트 일반 수확기 (Packard Instrument Co.,Meriden, CT)를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard Instrument Co., Meriden, CT) 상에서 TCA 침전물을 수집하고, 탑카운트 96-웰 액체 섬광계수기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 여과물을 정량하였다. 투여량 반응 곡선을 작성하여 카이나제 활성을 50% 억제하는데 요구되는 농도 (IC50)을 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 6가지 농도에서 각각 3번씩 평가하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. IC50값은 비선형 회귀분석에 의해 유도되었고, 변이상수 (SD/평균, n=6)는 16%이었다.
H. MET 카이나제 분석
카이나제 반응물은 카이나제 완충액 (40mM Tris, pH 7.5, 1mM MnCl2, 0.50 mM DTT) 50 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 GST-Met 10 ng, 폴리(Glu/Tyr) (Sigma) 2.5 ㎍,33Pγ-ATP 0.2 μCi, 10 μM ATP로 이루어졌다. 반응물을 27 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션시키고, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)를 최종 농도의 3.5%로 첨가하여 중지시켰다. 필터메이트 일반 수확기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard Instrument Co., Meriden, CT) 상에서 TCA 침전물을 수집하고, 탑카운트 96-웰 액체 섬광계수기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 여과물을 정량하였다. 투여량 반응 곡선을 작성하여 카이나제 활성을 50% 억제하는데 요구되는 농도 (IC50)을 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 7가지 농도에서 각각 3번씩 평가하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. IC50값은 비선형 회귀분석에 의해 유도되었고, 변이상수 (SD/평균, n=6)는 16%이었다.
I. PDGF 수용체 카이나제 분석
카이나제 반응물은 카이나제 완충액 (20 mM Hepes, pH 7.5, 0.7 μM ATP, 10 mM MnC12, 0.5 mM DTT, 0.15 mM NaCl, O.1 mg/ml BSA) 50 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 GST-PDGFbR 70 ng, 비오티닐화 폴리(Glu/Tyr) (Sigma) 0.3 ㎍으로 이루어졌다. 반응물을 실온에서 30분 동안 진탕시키며 인큐베이션시키고, 0.2 M EDTA 10 ㎕, pH 8.0을 첨가하여 중지시켰다. HTRF 검출 완충액 150 ㎕를 첨가하고, 실온에서 1 시간 30분 동안 인큐베이션시켰다. 디스커버리 HTRF 패커드 인스트루먼트 (Discovery HTRF Packard Instrument) 상에서 계수를 정량하였다.
J. VEGFR-2 (KDR) 카이나제 분석
카이나제 반응물은 카이나제 완충액 (25 mM Tris, pH 7.5, 1.8 mM MnCl2, 0.625 mM DTT) 50 ㎕ 중 바쿨로바이러스 발현된 GST-KDR 7.5 ng, 폴리(Glu/Tyr) (Sigma) 1.5 ㎍,33Pγ-ATP 0.04 μCi, 2.5 μM ATP로 이루어졌다. 반응물을 27 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션시키고, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)를 최종 농도의 15%로 첨가하여 중지시켰다. 필터메이트 일반 수확기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard Instrument Co., Meriden, CT) 상에서 TCA 침전물을 수집하고, 탑카운트 96-웰 액체 섬광계수기 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 여과물을 정량하였다. 투여량반응 곡선을 작성하여 카이나제 활성을 50% 억제하는데 요구되는 농도 (IC50)을 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 6가지 농도에서 각각 3번씩 평가하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. IC50값은 비선형 회귀분석에 의해 유도되었고, 변이상수 (SD/평균, n=6)는 16%이었다.
K. 세포독성 분석 (HT-29-결장; Colo205, MCF-7-유방)
종양 세포주를 맥코이(McCoy's) 5A 배지 (GIBCO) 및 10% 열에 비활성화된 소태아 혈청 (GIBCO) 중에서 유지하였다. MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술페닐)-2H-테트라졸륨, 내부염) (Promega)에서 492 nm (1)에서 빛을 흡수하는 환원 형태로의 대사성 전환을 이용하는 테트라졸륨-기재의 색측정 분석에 의해 종양 세포에서 시험관내 세포독성을 평가하였다. 약물을 첨가하기 24 시간 전에 세포를 접종하였다. 연속적으로 희석된 시험 화합물로 37 ℃에서 72 시간 동안 인큐베이션한 후, 전자 커플링제 페나진 메토술페이트와 함께 MTS (Riss, T. L, et al., Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays.,"Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.): 184a, 1992)를 상기 세포에 첨가하였다. 인큐베이션을 3 시간 동안 지속한 후, 492 nm에서 배지의 흡광도를 분광계로 측정하여 대조구 집단에 비해 생존한 세포의 수를 얻었다. 결과를 평균 세포독성 농도 (IC50값)로 나타내었다.
2-히드록시-2-(치환된-페닐)-에틸아민의 제조를 위한 일반적인 공정:
1-(3-클로로-페닐)-2-니트로-에탄올: 니트로메탄 (100 mL) 중 3-클로로-벤즈알데히드 (20 g, 0.142 mol)의 용액에 황산마그네슘 (37.6 g, 0.312 mol) 및 포스파젠 염기P 1 -t-bu-트리스(테트라메틸렌) (4.43 g, 0.014 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축시킨 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.4 g, 100％)을 녹황색 오일로 수득하였다..
[1-(3-클로로-페닐)-2-니트로-에톡시]-트리에틸-실란: DMF (50 mL) 중 1-(3-클로로페닐)-2-니트로-에탄올 (26 g, 0.14 mol)의 용액에 이미다졸 (28.6 g, 0.42 mol) 및 클로로트리에틸실란 (25.3 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물로 급랭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (2％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (37 g, 91％)을 무색 오일로 수득하였다.
2-(3-클로로-페닐)-2-트리에틸실라닐옥시-에틸아민: 레이니 니켈 (1 g)을 증류수로 5회 및 메탄올로 3회 세척하였다. 메탄올 (100 mL) 중 [1-(3-클로로-페닐)-2-니트로-에톡시]-트리에틸-실란 (10 g, 0.032 mol) 및 레이니 니켈을 실온에서 14 시간 동안 수소화시켰다 (35 psi). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물 (5.6 g, 62％)을 무색 오일로 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2-히드록시-2-(치환된-페닐)에틸아민의 제조를 위한 일반적인 공정 :
4-메톡시-3-브로모페닐 클로로아세토페논: 염화메틸렌 (40 mL) 중 AlCl3(13.4 g, 0.10 mol)의 현탁액에 2-브로모아니솔 (12.5 mL, 0.10 mol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (8 mL, 0.10 mol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 2 시간 동안 가온시키고, 얼음에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고, EtOH로부터 결정화시켜 15.37 g의 백색 고체를 얻었다.
클로로케톤의 키랄 환원 및 가암모니아 분해를 위한 일반적인 공정:
(S)-1-[4-메톡시-3-브로모페닐]-2-클로로 에탄올: (S)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1 M, 0.745 mL, 0.745 mmol) 및 BH3-THF (8 mL, 8 mmol)의 용액에 BH3-THF (19 mL, 19 mmol)의 용액 및 19 mL의 THF 중 클로로케톤 (10.03 g, 37.98 mmol)의 용액을 동시에 첨가하였다. 상기 두 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올 (50 mL)을 천천히 첨가하면서 급랭하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 짧은 실리카 겔 칼럼 (1:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 정량적인 수율 (10.0 g)의 클로로히드린을 투명 오일로 수득하였다.
(S) 2-아미노-1-[3-클로로-4-메톡시페닐]에탄올 히드로클로라이드: 120 mL의 메탄올 중 클로로히드린 (10.0 g, 37.9 mmol)의 용액에 100 g의 암모니아를 - 40 ℃에서 첨가하였다. 용액을 내압병에 밀봉하고, 주위 온도로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 개봉하였다. 암모니아를 증발시키고 용액을농축시켰다. 잔사를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 3.83 g의 백색 고체 (35％)를 수득하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트 중 Boc2O 및 포화 중탄산 나트륨과 반응시키고, 키랄셀 OJ 칼럼 (용출액으로 95％ 헥산/에탄올을 사용함)을 사용한 키랄 HPLC에 의해 분석하여, 98％ ee을 측정하였다. 추가의 생성물 2.96 g 및 1.41 g을 수거하여 총 75％ 수율이 되었다.
(S) 2-아미노-1-[3-클로로페닐]에탄올 히드로클로라이드: 상기를 상기 개략된 일반적인 공정에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-1-[3-브로모페닐]에탄올 히드로클로라이드: 상기를 상기 개략된 일반적인 공정에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-1-[3-클로로-4-메틸티오페닐]에탄올 히드로클로라이드: 상기를 상기 개략된 일반적인 공정에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-1-[3-클로로-4-플루오로-페닐]에탄올 히드로클로라이드: 상기를 상기 개략된 일반적인 공정에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-1-[3-클로로-4-메톡시페닐]에탄올 히드로클로라이드: 상기를 상기 개략된 일반적인 공정에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-1-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-아미노에탄올 히드로클로라이드: 상기를 상기 개략된 일반적인 공정에 따라 제조하였다.
2-아미노-3-(치환된-페닐)프로판올의 제조를 위한 일반적인 공정:
(S)-[2-(3-브로모-페닐)-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: THF (30 mL) 중 (S)-3-(3-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피닌산 (500 mg, 1.45 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착화합물 (1.0 M 용액) (4.35 mL, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 아세트산 (1 mL)로 급랭하였다. 대부분의 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 (400 mg, 83％)을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 330 (t = 1.61 min)
(S)-2-아미노-3-(3-브로모-페닐)-프로판-1-올: 메탄올 (30 mL) 중 (S)-[2-(3-브로모-페닐)-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.21 mmol)의 용액에 디옥산 (2 mL, 과량) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축시킨 후, 잔사를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 230 (t = 0.78 분)
5-클로로아세틸-7-클로로옥스인돌: 염화메틸렌 (40 mL) 중 AlCl3(13.4 g, 0.10 mol)의 현탁액에 7-클로로옥스인돌 (0.10 mol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (8 mL, 0.10 mol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 2 시간 동안 가온시키고, 얼음에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 중탄산염 용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 목적하는 클로로케톤을 수득하였다.
(S)-7-클로로-5-(2-클로로-1-히드록시-에틸)-2-옥소인돌: (S)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1 M, 0.745 mL, 0.745 mmol) 및 BH3-THF (8 mL, 8 mmol)의 용액에 BH3-THF (19 mL, 19 mmol)의 용액 및 19 mL의 THF 중 5-클로로아세틸-7-클로로옥스인돌 (37.98 mmol)의 용액을 동시에 첨가하였다. 상기 두 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올 (50 mL)를 천천히 첨가하면서 급랭하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 짧은 실리카 겔 칼럼 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하였다.
(S)-2-아미노-1-(7-클로로옥스인돌-5-일)-에탄올 히드로클로라이드: 120 mL의 메탄올 중 클로로히드린 (37.9 mmol)의 용액에 100 g의 암모니아를 - 40 ℃에서 첨가하였다. 용액을 내압병에 밀봉하고, 주위 온도로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 개방하였다. 암모니아를 증발시키고 용액을 농축시켜 히드로클로라이드염을 수득하였고, 이를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화시킬수 있었다.
6-클로로아세틸-4-클로로-2-벤조옥사졸리논: 염화메틸렌 (40 mL) 중 AlCl3(13.4 g, 0.10 mol)의 현탁액에 4-클로로-2-벤조옥사졸리논 (0.10 mol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (8 mL, 0.10 mol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 2 시간 동안 가온시키고, 얼음에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 중탄산염 용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 목적 클로로케톤을 수득하였다.
(S)-6-(2-클로로-1-히드록시-에틸)-4-클로로-2-벤조옥사졸리논: (S)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1 M, 0.745 mL, 0.745 mmol) 및 BH3-THF (8 mL, 8 mmol)의 용액에 BH3-THF (19 mL, 19 mmol)의 용액 및 19 mL의 THF 중 6-클로로아세틸-4-클로로-2-벤조옥사졸리논 (37.98 mmol)의 용액을 동시에 첨가하였다. 상기 두 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올 (50 mL)를 천천히 첨가하면서 급랭하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 짧은 실리카 겔 칼럼 (1:1헥산/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하였다.
(S)-2-아미노-1-(4-클로로-2-벤조옥사졸리논-6-일)-에탄올 히드로클로라이드: 120 mL의 메탄올 중 클로로히드린 (37.9 mmol)의 용액에 100 g의 암모니아를 - 40 ℃에서 첨가하였다. 용액을 내압병에 밀봉하고, 주위 온도로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 개방하였다. 암모니아를 증발시키고 용액을 농축시켜 히드로클로라이드염을 수득하였고, 이를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화시킬 수 있었다.
N-메틸-7-클로로인돌린: 500 mL의 아세톤 중 7-클로로인돌린 (0.10 mol)의 용액에 K2CO3(0.15 mol) 및 MeI (0.15 mol)을 첨가하고, 출발 물질이 소비될 때까지 환류시켰다. 반응을 여과하고 물 및 포화 중탄산염 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 N-Me-7-클로로인돌린을 수득하였다.
N-메틸-5-클로로아세틸-7-클로로-인돌린: 염화메틸렌 (40 mL) 중 AlCl3(13.4 g, 0.10 mol)의 현탁액에 N-Me-7-클로로인돌린 (0.10 mol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (8 mL, 0.10 mol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 2 시간 동안 가온시키고, 얼음에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 중탄산염 용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 목적 클로로케톤을 수득하였다.
(S)-N-메틸-5-(2-클로로-1-히드록실에틸)-7-클로로-인돌린: (S)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1 M, 0.745 mL, 0.745 mmol) 및 BH3-THF (8 mL, 8 mmol)의 용액에 BH3-THF (19mL, 19 mmol)의 용액 및 19 mL의 THF 중 N-메틸-5-클로로아세틸-7-클로로-인돌린 (37.98 mmol)의 용액을 동시에 첨가하였다. 상기 두 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올 (50 mL)를 천천히 첨가하면서 급랭하였다. 용액을 농축시키고 잔사를 짧은 실리카 겔 칼럼 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하였다.
(S)-2-아미노-1-(7-클로로-N-메틸-인돌린-5-일)-에탄올 히드로클로라이드: 120 mL의 메탄올 중 클로로히드린 (37.9 mmol)의 용액에 100 g의 암모니아를 - 40 ℃에서 첨가하였다. 용액을 내압병에 밀봉하고, 주위 온도로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 개봉하였다. 암모니아를 증발시키고 용액을 농축시켜 히드로클로라이드염을 수득하였고, 이를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화시킬 수 있었다.
(S)-2-클로로-1-(7-클로로-N-메틸-인돌-5-일)-에탄올: 100 mL의 t-부틸 메틸 에테르 중 (S)-N-메틸-5-(2-클로로-1-히드록실에틸)-7-클로로-인돌린 (0.10 mmol)의 용액을 o-클로로아닐 (0.10 mmol)로 주위 온도에서 처리하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 상응하는 인돌을 수득하였다.
(S)-2-아미노-1-(7-클로로-N-메틸-인돌-5-일)-에탄올 히드로클로라이드: 120 mL의 메탄올 중 클로로히드린 (37.9 mmol)의 용액에 100 g의 암모니아를 - 40 ℃에서 첨가하였다. 용액을 내압병에 밀봉하고, 주위 온도로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 개봉하였다. 암모니아를 증발시키고 용액을 농축시켜 히드로클로라이드염을 수득하였고, 이를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화시킬 수 있었다.
4-클로로-2-메틸-벤조옥사졸: 200 mL 에탄올 중 4-클로로-2-벤조옥사졸리논 (0.10 mol)의 용액에 100 mL의 물 중 LiOH (0.20 mol)를 첨가하였다. 용액을 8 시간 동안 환류시키고 냉각시켰다. 용액을 1 N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고 200 mL의 톨루엔 및 0.10 mol의 아세트산에 용해하였다. 용액을 딘 스타크 트랩 중 12 시간 동안 환류시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
6-클로로아세틸-4-클로로-2-메틸-벤조옥사졸: 염화메틸렌 (40 mL) 중 AlCl3(13.4 g, 0.10 mol)의 현탁액에 2-메틸-4-클로로벤조옥사졸 (0.10 mol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (8 mL, 0.10 mol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 2 시간 동안 가온시키고, 얼음에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 중탄산염 용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 목적 클로로케톤을 수득하였다.
(S)-6-(2-클로로-1-히드록시-에틸)-4-클로로-2-메틸-벤조옥사졸: (S)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1 M, 0.745 mL, 0.745 mmol) 및 BH3-THF (8 mL, 8 mmol)의 용액에 BH3-THF (19 mL, 19 mmol)의 용액 및 19 mL의 THF 중 6-클로로아세틸-4-클로로-2-메틸-벤조옥사졸 (37.98 mmol)의 용액을 동시에 첨가하였다. 상기 두 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올 (50 mL)를 천천히 첨가하면서 급랭하였다. 용액을 농축시키고 잔사를 짧은 실리카 겔 칼럼 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하였다.
(S)-2-아미노-1-(4-클로로-2-메틸-벤조옥사졸-6-일)-에탄올 히드로클로라이드: 120 mL의 메탄올 중 클로로히드린 (37.9 mmol)의 용액에 100 g의 암모니아를 - 40 ℃에서 첨가하였다. 용액을 내압병에 밀봉하고, 주위 온도로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 개봉하였다. 암모니아를 증발시키고 용액을 농축시켜 히드로클로라이드염을 수득하였고, 이를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화시킬 수 있었다.
3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-요오도-1H-피리딘-2-온의 제조 :
1-(3-메틸-4-니트로-페닐)-1H-이미다졸: DMSO (2 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-1-니트로-벤젠 (300 mg, 1.84 mmol)의 용액에 KOH (20 mg, 3.87 mmol) 및 이미다졸 (263 mg, 3.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 3.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (310 mg, 80％)을 황색 분말로 수득하였다.
4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐아민: 1-(3-메틸-4-니트로-페닐)-1H-이미다졸 (200 mg, 0.98 mmol) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (35 mg)에 탈기된 메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 플러싱하고, 수소/진공 라인으로 배기시켰다. 현탁액을 실온에서 14 시간 동안 수소 분위기 (수소 풍선)하에서 교반하였다. 어두운색 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (166 mg, 98％)을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
N-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-6-니트로-페닐)-아세트아미드: CH2Cl2(20 mL) 중 4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐아민 (1 g, 5.78 mmol)의 용액에 Ac2O (0.7 mL, 7.28 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 H2SO4(conc.) (15 mL)에 현탁시켰다. 이어서, HNO3(conc.) (0.312 mL)를 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. - 10 ℃로 냉각 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:9:5 MeOH/THF/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.61 g, 41％)를 수득하였다.
4-이미다졸-1-일-2-메틸-6-니트로-페닐아민: 에탄올 (3 mL) 중 N-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-6-니트로-페닐)-아세트아미드 (279 mg, 1.07 mmol)의 현탁액에 2 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 14 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 얻어진 밝은 오렌지색 고체를 여과하고 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물 (179 mg, 76％)을 오렌지색고체로 수득하였다.
5-이미다졸-1-일-3-메틸-벤젠-1,2-디아민: 4-이미다졸-1-일-2-메틸-6-니트로-페닐아민 (350 mg, 1.61 mmol) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (40 mg)에 탈기시킨 메탄올 (5 mL) 및 TFA (5 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 플러싱하고 수소/진공 라인으로 배기시키고, 실온에서 수소 분위기 (수소 풍선)하에서 14 시간 동안 교반하였다. 어두운색 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 헹구었다. 여액을 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기를 농축 건조시켜 표제 화합물 (275 mg, 91％)을 고체로 수득하였다.
4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (WO 95/29917): 질소하에서 5 리터 3목 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 기계적 교반기를 장착하고, 플라스크를 THF (1 L)로 충전하고, - 78 ℃로 냉각시켰다. 상기 교반 용액에 캐뉼라를 통해 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M 용액) (800 mL, 1.36 mol)에 이어서 2-메톡시피리딘 (132.2 g, 1.21 mol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 - 78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 N-포르밀-N,N',N'-트리메틸에틸렌디아민 (176 mL, 1.37 mol)을 - 78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 - 78 ℃에서 약 30 분 동안 교반한 후, 약 30 분에 걸쳐 - 23 ℃로 가온하였다. - 23 ℃에서 혼합물에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (1 L)에 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액) (800 mL, 2.0 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 2 시간 동안 교반하였으며, 그 동안 반응 혼합물은 진녹색으로 변하였다. 12 L 4목 둥근 바닥 플라스크를 요오드 (571 g, 2.25 mol) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (2 L)로 충전하고, 얻어진 용액을 - 78 ℃로 냉각시켰다. 5 L 플라스크의 내용물을 캐뉼라를 통해 12 L 플라스크 중 요오드 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 - 78 ℃에서 옮겼다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 - 78 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 약 0 ℃로 가온하고, 2 L의 물 및 2 L의 1 N 염산으로 처리하였다. 메틸 t-부틸 에테르 (2 L)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 2 x 1 L의 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 Na2S2O3(1.2 L), 염수 (1.2 L)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에서 농축 후, 농후한 슬러리를 헥산 (1 L)로 희석하였다. 혼합물을 얼음/물 욕으로 약 30 분 동안 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
6-이미다졸-1-일-2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸: 메탄올 (8 mL) 중 5-이미다졸-1-일-3-메틸-벤젠-1,2-디아민 (175 mg, 0.93 mmol)의 용액에 메탄올 (5 mL) 중 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (245 mg, 0.93 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안에 이어, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (291 mg, 60％)을 수득하였다.
3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-요오도-1H-피리딘-2-온: 1 N HCl (6 mL) 중 6-이미다졸-1-일-2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸의 현탁액을 70 ℃로 3 일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 추출 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1％ NH4OH/10％MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 81％)을 고체로 얻었다.
2-(4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴의 제조 :
4-아미노-3-메틸-벤조니트릴: HOAc (200 mL) 중 3-메틸-4-니트로-벤조니트릴 (20 g, 0.123 mol)의 용액에 철 분말 (17.55 g, 0.309 mol)을 첨가하였다. 10 분 후, 반응은 발열성이었으며 어두운 색상으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 갈색 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터케이크를 EtOAc로 헹구었다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.3 g, 92％)을 수득하였다.
N-(4-시아노-2-메틸-6-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드: 빙냉 트리플루오로아세트산 무수물 (60 mL)에 4-아미노-3-메틸-벤조니트릴 (14.33 g, 0.108 mol)을 한번에 첨가하였다. 얻어진 백색 슬러리를 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 암모늄 니트레이트 (17.28 g, 0.216 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안에 이어서 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거 후, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 얼음으로 급랭하였다. 황색 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 조 생성물 (15.5 g, 52％ 수율, 약 80％ 순도)를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
4-아미노-3-메틸-5-니트로-벤조니트릴: 메탄올 (80 mL) 중 N-(4-시아노-2-메틸-6-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (5 g, 18.3 mmol) 및 2 M 암모니아의 혼합물을 환류로 14 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 진공하에서 농축 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.24 g, 100％, 약 80％ 순도)을 수득하였다.
3,4-디아미노-5-메틸-벤조니트릴: 에탄올 (80 mL) 중 4-아미노-3-메틸-5-니트로벤조니트릴 (3.24 g, 18.3 mmol)의 용액에 염화주석 이수화물 (8.67 g, 49.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 14 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 트리에틸아민 (20 mL)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회에 나누어 헹구었다. 여액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매 제거 후, 잔사를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (30％-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.17 g, 81％)을 연황색 고체로 수득하였다.
2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴: MeOH (40 mL) 중 3,4-디아미노-5-메틸-벤조니트릴 (2.00 g, 13.6 mmol)의 용액에 MeOH (20 mL) 중 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (3.6 g, 13.6 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH (10 mL) 중 요오드 (1.73 g, 8.8 mmol)를 적하 깔때기를 통해 반응 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. MeOH 제거 후, 잔사를 포화 Na2S2O3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.81 g, 46％)을 수득하였다.
2-(4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴: 4 M HCl 디옥산 (40 mL) 중 2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (1.8 g, 4.63 mmol)의 현탁액을 80 ℃로 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 조 생성물 (1.08 g, 82％)을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LRMS (neg. ESI, (M-H)-) m/z 283.
(S)-4-(1-벤질-2-트리틸옥시-에틸아미노)-3-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온의 제조 :
5-브로모-3-메틸-벤젠-1,2-디아민: 에탄올 (200 mL) 중 4-브로모-2-메틸-6-니트로-페닐아민 (20 g, 0.086 mol)의 현탁액에 염화주석 이수화물 (49.2 g, 0.258 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 14 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 트리에틸아민 (40 mL)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고,필터케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회에 나누에 헹구었다. 여액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매 제거 후, 잔사를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (30％ EtOAc/헥산에 이어서 5％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.26 g, 59％)을 황색 오일로 얻었다.
6-브로모-2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸: 메탄올 (80 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1,2-페닐렌디아민 (4 g, 19.9 mmol)의 용액에 메탄올 (20 mL) 중 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (5.23 g, 19.9 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 얻어진 슬러리를 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 메탄올 (20 mL) 중 요오드 (2.53 g, 9.95 mmol)를 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 14 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 5％ Na2S2O3으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔사를 조심스럽게 플래쉬 크로마토그래피 (20％ EtOAc/ 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.05 g, 46％)을 황색 발포체로 얻었다.
3-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1H-피리딘-2-온: 디옥산 중 6-브로모-2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸 (4 g, 9.03 mmol) 및 60 mL의 4 M HCl의 현탁액을 80 ℃로 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (3.0 g, 100％)을 갈색 분말로 수득하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: DMF (15 mL) 중 3-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1H-피리딘-2-온 (1.42 g, 3.78 mmol)의 용액에 (S)(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (1.43 g, 9.45 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 고 진공으로 제거하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (5％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여표제 화합물 (1.26 g, 74％)을 황색 발포체로 수득하였다.
(S)-4-(1-벤질-2-트리틸옥시-에틸아미노)-3-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: THF (30 mL) 중 (S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.9 g, 1.98 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.29 g, 3.96 mmol)에 이어서 트리페닐메틸 클로라이드 (1.10 g, 3.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 14 시간 동안 질소하에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매 제거 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 분획물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에서 농축 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 73％)을 백색 고체로 얻었다.
3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-클로로-1H-피리딘-2-온의 제조 :
1-[4-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온: 톨루엔 (70 mL) 중 4-브로모-2-메틸-6-니트로-페닐아민 (5 g, 21.64 mmol), 1-아세틸피페라진 (4.2 g, 32.46 mmol), 팔라듐 아세테이트 (244 mg, 1.08 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (440 mg, 2.16 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (4.2 g, 43.29 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 14 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 추출 후, 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 갈색을 띄는 잔사를 농축시키고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.21 g, 70％)을 수득하였다.
1-[4-(3,4-디아미노-5-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에타논: 질소하에서 1-[4-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-에타논 (4.5 g, 16.2 mmol) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (400 mg)에 메탄올 (50 mL) 및 아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응혼합물을 수소 분위기 (수소 풍선)하에서 14 시간 동안 교반하였다. 암색 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (4.00 g, 100％)을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 207 (t = 0.41 분).
1-{4-[2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논: 메탄올 (100 mL) 중 1-[4-(3,4-디아미노-5-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에타논 (4.00 g, 16.18 mmol)의 용액에 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (4.25 g, 16.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (10％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.25 g, 66％)을 수득하였다.
3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-클로로-1H-피리딘-2-온: 디옥산 중의 4 M HCl (60 mL) 중 1-{4-[2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논 (5.2 g, 10.6 mmol)의 용액에 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (4.02 g, 100％)을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 486 (t = 1.55 분).
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온의 제조 :
(S)-3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온: DMF (10 mL) 중 3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-클로로-1H-피리딘-2-온 (1 g, 2.6 mmol)의 용액에 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-프로판올 (0.78 mg, 5.2 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 12 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 고진공으로 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.90 g, 69％)을 수득하였다.
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: 디옥산 중의 4 M HCl (10 mL) 중 (S)-3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온 (900 mg, 18 mmol)의 용액에 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 14 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 고진공으로 농축시켜 표제 화합물 (0.83 g, 100％)을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 459 (t = 1.13 분).
2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸의 제조 :
4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드: DMF (7 mL, 0.09 mol)를 0 ℃에서 POCl3(21 mL, 0.23 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 4,6-디히드록시-피리미딘-5-카르브알데히드 (5 g, 0.045 mol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 빙욕하에서 과량의 분쇄된 얼음을 상기 반응 혼합물에 매우 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 g, 50％)을 수득하였다.
2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸: 메탄올 (4 mL) 중 5-이미다졸-1-일-3-메틸-벤젠-1,2-디아민 (180 mg, 0.96 mmol)의 용액에 메탄올 (1 mL) 중 4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드 (183 mg, 0.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (5％ 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 55％)을 수득하였다. LCMS (M+H)+m/z 344 (t = 1.31 분).
2-아미노-4-플루오로-6-메틸 니트로벤젠의 제조 방법 :
2-(3,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 디-tert-부틸 에스테르: DMF 600 mL 중 NaH (54.6 g, 60％, 1.365 mol)의 현탁액에 디-t-부틸 말로네이트 (118 g, 0.546 mol)를 0 ℃에서 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 2,4,6-트리플루오로니트로벤젠을 DMF 400 mL 중의 용액 (75 g, 0.42 mol)으로서 3 시간에 걸쳐 첨가하고, 이 용액을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트를 물로 3회 세척하고 염수로 세척한 후, MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 62 g을 수득하였다.
2-(3-아미노-5-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 디-tert-부틸 에스테르: 2-(3,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 디-tert-부틸 에스테르 (62 g, 0.42 mol)의 조생성물에 메탄올 중의 2 M 암모니아 700 mL을 가압 용기에서 첨가하였다. 이 용기를 밀봉하고 85 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용기를 조심스럽게 개봉한 후, 메탄올 용액을 농축시켜 조 물질 140 g을 수득하였다.
3-아미노-5-플루오로-2-니트로 페닐 아세트산: 디옥산 중의 4N HCl 500 mL에 용해된 2-(3-아미노-5-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 디-tert-부틸 에스테르 (140 g)에 물 50 mL을 첨가하고, 40 ℃로 2일 동안 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 에틸 아세테이트를 물로 3회 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기 분획을 MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 78 g (LC/MS에 의한 순도 66％)을 수득하였다.
2-아미노-4-플루오로-6-메틸 니트로벤젠: 3-아미노-5-플루오로-2-니트로 페닐 아세트산 (3.6 g, 16.8 mmol)의 조 생성물에 아세토니트릴 120 mL 중의 Cu2O (10.1 g, 70.6 mmol)을 메탄올 50 ㎕와 함께 첨가하고, 이 현탁액을 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 물질 2.95 g을 수득하였으며, 이는1H NMR에 의한 순도가 80％였다.
4-클로로-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 및 4-요오도-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온의 제조 방법
2-메틸-4-모르폴린-4-일-6-니트로-페닐아민: 800 ml 가압 플라스크에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (2.64 g, 2.88 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (1.42 g, 4.75 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (17.5 g, 182 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 무수 THF (500 mL), 4-브로모-2-메틸-6-니트로아닐린 (30.0 g, 130 mmol) 및 모르폴린 (34 ml, 390 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 통해 아르곤을 1 분 동안 버블링시키고, 플라스크를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 3일 동안 교반하였다. THF를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상에 예비흡착시킨 후, 이를 실리카겔 칼럼의 상부에 넣었다. 헥산-에틸 아세테이트 (6:4에서 4:6으로, 4:6에서 0:1로 구배)로 용출하고, 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물 (15.2 g의 적갈색 고체, 49.3％)을 수득하였다.
2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸: 2-메틸-4-모르폴린-4-일-6-니트로-페닐아민 (15.2 g, 64 mmol)을 PARR 플라스크에서 메탄올 (200 ml)에 현탁시켰다. 탄소상 팔라듐 (1.0 g, 10％ Pd)을 첨가하고, 이 현탁액을 60 psi의 수소압하에서 밤새 진탕하였다. 혼합물을 (아르곤하에서) 셀라이트 패드를 통해 3구 플라스크로 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세정한 후, 여액을 메탄올로 희석하여 총 부피 500 ml이 되게 하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄올 (500 ml) 중 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (14.6 g, 55.5 mmol)의 용액을 (3 시간 동안) 서서히 첨가하였다. 약 1/4의 상기 용액을 첨가한 후, 반응계를 공기에 노출시키고 주말의 시간에 걸쳐 교반함으로써 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 패트를 통해 여과 (용출액: 메틸렌클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올 55-40-5)한 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 표제 화합물은 갈색 고체로서 단리되었다 (12.68 g, 51％). 모액의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 2.90 g (12％)을 수득하였다 [칼럼을 메틸렌 클로라이드로 패킹하고, 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트 6-4로 화합물을 용출한 후, 메틸렌클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올 58-40-2로 용출함].
4-클로로-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 및 4-요오도-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: 2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸 (15.58 g, 34.6 mmol)을 1,4-디옥산 (300 ml) 및 진한 HCl 수용액 (50 ml) 중에 현탁하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉 NaHC03(67 g, 0.8 mol) 용액에 부어 여과하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 고체 물질을 약간의 메탄올과 함께 CH2Cl2에 용해시킨 후, 물과 CH2Cl2사이에서 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 4-클로로-표제 화합물과 4-요오도-표제 화합물의 분리 불가능한 혼합물을 수득하였다. 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 437 및 m/z 345 (둘 다 t = 0.92 분).
4-[2-(4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-[2-(4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조 방법
4-(3-아미노-5-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 질소하에서 무수 NMP (160 mL) 중 3-플루오로-5-아미노-6-니트로톨루엔 (10 g, 58.79 mmol)의 교반된 용액에 BOC-피페라진 (39 g, 209.4 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (25.9 mL)을 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 72 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (4000 mL)로 희석하였다. 유기층을 물 (8 x 1500 mL) 및 염수 (1 x 1500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 생성된 암색 오일을 비등 무수 에탄올 (800 mL)에 용해시키고, 총 부피 400 mL로 농축시킨 후, 실온에서 밤새 정치시켰다. 상기 용액을 추가로 5 시간 동안 -20 ℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 제거한 후, 진공에서 건조시켜 연황색 고체 16.3 g (83％)을 수득하였다.
4-(3,4-디아미노-5-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 메탄올 (2200 mL) 중 4-(3-아미노-5-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15 g, 44.6 mmol)의 교반된 용액에 20％ Pd(OH)2/C (1.6 g)을 첨가하고, 이 현탁액을 질소로 잘 플러싱한 후 수소로 플러싱하였다. 생성된 현탁액을 수소 분위기 (약 1 atm)하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 질소하에서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올 (400 내지 500 mL)로 세척하였다. 생성된 물질을 즉시 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 307.
4-[2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃의 질소 분위기하에서 메탄올 (약 2700 mL) 중 4-(3,4-디아미노-5-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (44.6 mmol - 전 단계에서 100％ 전환된 것으로 가정함)의 교반된 용액에, 추가의 깔때기를 통해 무수 메탄올 (225 mL) 중 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (15.O g, 57.1 mmol)의 용액을 서서히 (2 시간) 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 0 ℃에서 추가로 30 분 동안 교반하고, 냉각 욕 (cooling bath)을 제거한 후, 반응 혼합물을 공기의 존재하에 72 시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 (1500 mL)에 용해시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다 (3회 반복). 생성된 암색 발포성 고체를 고진공하에서 건조시켰다.
4-요오도-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: 4-[2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (24 g, 43.7 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (750 mL) 및 6 N HCl 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 75 ℃로 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 상층액을 따라 부어 제거한 후, 생성된 암색 고무질 고체를 무수 디에틸 에테르 (3 x 500 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 17.7 g (93％)을 암색 고체로서 수득하였으며, 이를 기재된 바와 같이 사용하여 4-[2-(4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-[2-(4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. LCMS (M+H)+m/z 436. (주: LC/MS에서 (4-클로로-피리딘-2-온)의 작은 피크는 m/z 344, 346을 나타냄).
4-[2-(4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-[2-(4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 디클로로메탄 (750 mL) 중 4-요오도-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (17.7 g, 40.7 mmol)의 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.8 g, 44.8 mmol) 및 트리에틸아민 (67.4 mL, 483.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 디클로로메탄과 그 이후의 2.5％ 메탄올/에틸 아세테이트로의 용출 후, 균질한 분획을 합하고 진공에서 부분적으로 증발시켜, 여과 후에 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (8.9 g, 약 41％, 2 crops).
(주: LC/MS에서 (4-클로로-피리딘-2-온)의 작은 피크는 m/z 444, 446을 나타냄).
3-[6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-요오도-1H-피리딘-2-온 및 3-[6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-클로로-1H-피리딘-2-온의 제조 방법
[1-(3-아미노-5-메틸-4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 5-플루오로-3-메틸-2-니트로-페닐아민 (0.97 g, 5.7 mmol), 4-N-BOC-아미노피페리딘 (1.60 g, 8.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.5 ml, 14 mmol) 및 DMSO (10 ml)을 합하여 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHC03수용액에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트-트리에틸아민 50-50-1 이후에 33-66-1)에 의해 표제 화합물 (1.57 g, 79％)을 황색 고체로서 수득하였다.
{1-[2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: [1-(3-아미노-5-메틸-4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.54 g, 4.4 mmol)를 메탄올 (100 ml)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (0.3 g, 10％ Pd)을 첨가하고, 현탁액을 수소 풍선압하에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 (아르곤하에서) 셀라이트 패드를 통해 3구 플라스크로 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세정한 후, 여액을 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄올 (50 ml) 중 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (1.21 g, 4.6 mmol)의 용액을 서서히 (2 시간 동안) 첨가하였다. 혼합물을 공기하의 상온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트-메탄올 5-4-1)에 의해 표제 화합물 (0.79 g, 32％)을 수득하였다. LCMS (M+H)+m/z 564 (t = 1.31 분).
3-[6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-요오도-1H-피리딘-2-온 및 3-[6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-클로로-1H-피리딘-2-온: {1-[2-(4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (330 mg, 0.59 mmol)을 1,4-디옥산 중의 4M HCl (20 ml)에 현탁시키고, 물 (3 ml)을 첨가하였다 (발열 반응). 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축시켜, 4-클로로-표제 화합물과 4-요오도-표제 화합물의 분리 불가능한 혼합물을 수득하였다. 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 450 및 m/z 358 (둘 다 t = 0.69 분).
3-메틸-5-(2-모르폴린-4-에톡시)-2-니트로-페닐아민: 빙욕하에서 THF (30 mL) 중 2-모르폴린-4-일-에탄올 (5 g, 과량)의 용액에 NaH (0.21 g, 8.82 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 5-플루오로-3-메틸-2-니트로-페닐아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.70 g, 85％)을 수득하였다.
(S)-7-브로모-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르브알데히드: -78 ℃에서 THF (50 mL) 중 (S)-7-브로모-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (150 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1 M 톨루엔 용액, 1.55 mL, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 10 시간 동안 교반하고 -78 ℃로 냉각시켰다. EtOAc (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 농축시켰다. 잔사를 소량의 셀라이트 패드를 통해 통과시켰다. 여액을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(67 mg, 43％)을 수득하였다.
5-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-1-일)-3-메틸-2-니트로 아닐린: DMSO 10 mL 중 5-플루오로-3-메틸-2-니트로 아닐린 2.0 g (11.76 mmol)의 교반된 용액에 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 1.2 g (14.11 mmol) 및 탄산칼륨 2.43 g (17.64 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 100 ℃에서 10 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 5％ 메탄올을 함유하는 에틸아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (20％의 메탄올 중 2M 암모니아 및 디클로로메탄)하여 생성물 1.85 g (67％)을 적색 고체로서 생성하였다.
실시예 1 (실시예 1 내지 21에 대한 일반적인 방법)
(S)-4-(2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: DMF (1 mL) 중 3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-요오도-1H-피리딘-2-온 (30 mg, 0.072 mmol)의 용액에 (S)-(-)-2-페닐글리시놀 (26 mg, 0.18 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 52％)을 수득하였다.
실시예 2
(±)-4-[2-히드록시-2-(3-요오도-페닐)-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 3
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 4
(±)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 5
(±)-N-(2-클로로-4-{1-히드록시-2-[3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-메탄술폰아미드:
실시예 6
3-브로모-벤조산 N'-[3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일]-히드라지드:
실시예 7
4-아미노-벤조산 N'-[3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일]-히드라지드:
실시예 8
(S)-4-[2-(2-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 9
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 10
(S)-4-[2-(4-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 11
(S)-4-[2-(2-브로모-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 12
(S)-4-[2-(3-브로모-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 13
(±)-4-(1-히드록시메틸-2-펜타플루오로페닐-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 14
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-피리딘-4-일-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 15
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 16
(S)-4-(2-시클로헥실-1-히드록시메틸-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 17
(3S,4R)-4-(3-히드록시-2,2-디메틸-크로만-4-일아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 18
3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온:
실시예 19
3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온:
실시예 20
3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피리딘-2-온: DMF (2 mL) 중 3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-요오도-1H-피리딘-2-온 (25 mg, 0.06 mmol)의 용액에 피리딘 카르비놀 (26 mg, 0.24 mmol) 및 불화세슘 (36 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃로 14 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 진공에서 농축 후, 잔사를 정제용HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.2 mg, 34％)을 수득하였다.
실시예 21
(±)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 22 (실시예 22 내지 28에 대한 일반적인 방법)
(S)-2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴: DMF (15 mL) 중 2-(4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (0.7 g, 2.19mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.66 g, 6.57 mmol) 및 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.40 g, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 6 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 진공에서 농축 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (3％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.59 g, 68％)을 황색 발포체로서 수득하였다.
실시예 23
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴:
실시예 24
(S)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴:
실시예 25
(±)-2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴:
실시예 26
(±)-2-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴:
실시예 27
(±)-2-{4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴:
실시예 28
(S)-2-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴:
실시예 29 내지 35는 반응식 III에 기재된 바와 같이 4-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드를 사용하여 제조 및 축합된, 시판중이거나 용이하게 입수가능한 디아민으로부터 제조하였다.
실시예 29
(±)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 30
(±)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 31
(±)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 32
(±)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온:
실시예 33
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-피리딘-2-온:
실시예 34
(S)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온:
실시예 35
(±)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온:
실시예 36 내지 43은 반응식 V에 따라 제조하였다.
실시예 36 (실시예 36 내지 43에 대한 일반적인 방법)
(S)-4-{2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일}-피페라진-1-카르복실산 이소프로필아미드: 메탄올 (2 mL) 중 (S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (30 mg, 0.063 mmol)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트 (2 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 농축에 의해 잔사를 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.8 mg, 69％)을 수득하였다.
실시예 37
(S)-4-{2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일}-피페라진-1-카르복실산 에틸아미드:
실시예 38
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-{4-메틸-6-[4-(1-페닐-메타노일)-피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온: 메탄올 (2 mL) 중 (S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (30 mg, 0.063 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (1 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 정제용HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 33％)을 수득하였다.
실시예 39
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-[6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온: 메탄올 (0.5 mL) 중 (S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (25 mg, 0.054 mmol)의 용액에 아세톤 (0.25 mL) 및 NaCNBH3의 1 M THF 용액 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 44％)을 수득하였다.
실시예 40
(S)-3-[6-(4-벤질-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온:
실시예 41
(±)-3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온:
실시예 42
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 43
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 44
(S)-6-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-5-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3H-피리미딘-4-온:
(S)-2-[6-클로로-5-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피리미딘-4-일아미노]-3-페닐-프로판-1-올: 이소프로판올 (5 mL) 중 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸 (40 mg, 0.16 mmol)의 용액에 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-프로판올 (35 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 고 진공으로 농축시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 460 (t = 2.13 분).
(S)-6-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-5-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3H-피리미딘-4-온: 4 N HCl (0.5 mL) 및 아세트산 (0.5 mL) 중 (S)-2-[6-클로로-5-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피리미딘-4-일아미노]-3-페닐-프로판-1-올의 용액에 물을 2 방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 8 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 중의 암모니아를 사용하여 중화시켰다. 농축 후, 잔사를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (26mg, 37％, 2 단계)을 수득하였다.
실시예 45 내지 383은 상기 (반응식 III)에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
LCMS 조건:
a) YMC C18 S5 4.6 x 50 mm; 4 분에 걸친 0에서 100％로의 구배*; 4 mL/분 유속
b) YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm; 2 분에 걸친 0에서 100％로의 구배*; 5 mL/분 유속
c) YMC C18 S5 4.5 x 50 mm; 8 분에 걸친 0에서 100％로의 구배*; 2.5 mL/분 유속
d) YMC CIS S7 3.0 x 50 mm; 3 분에 걸친 0-100% 구배; 5 mL/분 유속
e) YMC ODSA S3 6.0 x l50 mm; 5 분*에 걸친 0-100% 구배; 1.5 mL/분 유속
f) PHS-PRIMESPHERE C18 4.6 x 30 mm; 2 분에 걸친 0-100% 구배; 5 mL/분 유속
g) YMC C18 S7 3.0 x 50 mm; 4 분*에 걸친 0-100% 구배; 5 mL/분 유속
h) YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm; 2 분*에 걸친 0-100% 구배; 5 mL/분 유속
i) YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm; 1.5 분*에 걸친 0-100% 구배; 5 mL/분 유속
j) YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 mm; 2 분*에 걸친 0-100% 구배; 5 mL/분 유속
k) YMC Pro-ODS C18 S5 4.6 x 33 mm; 3 분*에 걸친 0-100% 구배; 4 mL/분 유속
l) YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm; 4 분*에 걸친 0-100% 구배; 4 mL/분 유속
* 구배는 0% 메탄올/90% 물 (0.1% TFA)로 시작하고 90% 메탄올/10% 물 (0.1% TFA)로 끝난다.
중간체 이미데이트 형성 (반응식 IV, 13 )
(S)-2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스이미드산 에틸 에스테르:에탄올 (무수, 80mL) 중의 (S)-2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (0.8 g, 2.0 mmol)의 현탁액에 포화될 때까지 0℃에서 HCl (무수)을 버블링시켰다. 혼합물은 버블링한지 수분 후에 청정한 용액으로 되었으며, 당해 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후에, 조 생성물 (0.89 g, 100%)을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 446 (t = 1.55분).
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스이미드산 에틸 에스테르:표제 화합물을 이미데이트 형성에 대한 일반적인 방법을 이용하여 제조하였다. LCMS (M+H)+m/z 466 (t= 1.43분).
실시예 384-397에 대한 일반적인 방법 - 이미다졸린 형성 (반응식 IV, 14 )
실시예 384
(S)-3-[6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온:조 이미데이트 에스테르 (60 mg, 0.135 mmol)를 메탄올로 희석한 다음, 에틸렌디아민 (24 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에 농축시킨 후에, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(37 mg, 62%)을 수득하였다.
실시예 385
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 386
4-[2-(3-클로로-페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(4S-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-페닐)-2S-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(4S-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 387
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 388
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 389
2-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4S-카르복실산 및 2-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2S-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4S-카르복실산:
실시예 390
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 391
(±)-4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-에틸아미노]-3-[6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 392
(±)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(4,5-디히드로1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:표제 화합물을 염화벤질의 히드록실에의 가수분해에 따라 제조하였다.
실시예 393
(S)-3-[6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온:
실시예 394
(S)-2-{2-[4-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일}-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4S-카르복실산:
실시예 395
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-[4-메틸-6-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 396
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-[4-메틸-6-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1H-벤조이미다조-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 397
(S)-3-[6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온:
실시예 398
(S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-[6-(1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:메탄올 (10 mL) 중의 이미데이트 에스테르 (150 mg, 0.31 mmol)의 용액에 아미노아세트알데히드 디에틸 아세탈 (97 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실온에서 14 시간 동안 60% HClO4(5 mL)로 처리하였다. 다음, 반응 혼합물을 수산화암모늄 (농축)으로 중화시켰다. 무기 염을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (37 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아미딘 형성, 실시예 399-412에 대한 일반적인 방법 (반응식 IV, 16 )
실시예 399
(S)-2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:조 이미데이트 에스테르 (60 mg, 0.135 mmol)를 메탄올 (10 mL)로 희석한 다음, 메틸아민 (메탄올 용액 중의 2.0 M, 0.5 mL, 과량)을 당해 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (32 mg, 55%)을 백색고체로서 수득하였다.
실시예 400
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 401
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 402
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N,N-트리메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 403
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-N-시클로프로필-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 404
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 405
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:메탄올 (5 mL)중의 2-{4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-메톡시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 2 N NaOH (0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후에, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (7.2 mg, 19%)에 의해 오일로서 수득하였다.
실시예 406
(±)-2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 407
(S)-N-시클로프로필-2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 408
(S)-N-에틸-2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 409
(S)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 410
(S)-2-{4-[2-(2-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 411
(±)-2-{4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
실시예 412
(S)-2-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7,N-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘:
아미드 형성
중간체 합성
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르: (±)-2-{4- [2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복스이미드산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.90 mmol) 용액을 2 N HCl (20 mL) 용액으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 농축 건조 후, 조 생성물 (419 mg, 100%)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 소량을 정제 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산: 상기에서 얻어진 에틸 에스테르 (419 mg, 0.90 mmol)를 메탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL)로 희석한 후, 수산화나트륨 (180 mg, 4.5 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 2 N HCl 용액으로 중화하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 빙냉수로 세척하였다. 고진공에서 건조한 후 고체를 수집하였다. 조 생성물 (395 mg, 100% 수율, 80% 순도)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 475
(S)-2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르: 이미데이트 에스테르 (30 mg, 0.067 mmol)를 메탄올 (10 mL)로 희석하고, 물 2방울을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축 후, 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.2 mg, 61%)을 백색 고체로 얻었다.
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산에서 출발하는 아미드의 제법, 실시예 476-504, 반응식 IV, 15
실시예 476
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸아미드: DMF (5 mL) 중 상기 산 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (38 mg, 0.14 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 그 후, 메틸아민 (THF 중 2.0 M 용액) (0.11 mL, 0.22 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 고진공에서 DMF를 제거한 후, 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 36%)을 백색 고체로 얻었다.
실시예 477
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 디메틸아미드:
실시예 478
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 tert-부틸아미드:
실시예 479
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 부틸-메틸-아미드:
실시예 480
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드:
실시예 481
(±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-메타노일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
실시예 482
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(1-피페라진-1-일-메타노일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온: 메탄올 (5 mL) 중 (±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-메타노일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.06 mmol)의 용액에 4.0 M HCl 디옥산 용액 (0.1 mL, 과량)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 63%)을 백색 포말체로 얻었다.
실시예 483
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드:
실시예 484
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 시클로펜틸아미드:
실시예 485
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(1-피페리딘-1-일-메타노일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 486
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 시클로헥실아미드:
실시예 487
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{4-메틸-6-[1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메타노일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 488
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(4,5-디히드로-티아졸-2-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온: 메탄올 (20 mL) 중 (±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 2-아미노에탄티올 히드로클로라이드 (41 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 과량)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 14 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 농축 후, 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 66%)을 황색 고체로 얻었다.
실시예 489
(±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르발데히드: 톨루엔 (무수, 20 mL) 중 (±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (76 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 디이소부틸알루미늄 (1.4 M 톨루엔 용액) (0.65 mL, 0.97 mmol)을 질소하 -78 ℃에서 가하였다. 이 혼합물을 - 78 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산에틸 (1 mL), 이어서 물 (0.5 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여액을 농축하였다. 조 생성물 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 2.5%)을 갈색 고체로 얻었다.
실시예 490
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온: THF (5 mL) 중 (±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 메틸리튬 (1.4 M THF 용액, 0.57 mL, 0.8 mmol)을 질소하 -78 ℃에서 가하였다. 이반응 혼합물을 밤새 실온으로 차츰 가온하였다. 물로 급랭한 후, 혼합물을 아세트산에틸과 물에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 36%)을 무색 오일로 얻었다.
실시예 491
(±)-3-(6-아미노메틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온: THF (1 mL) 중 (±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 아미드 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (1 M 용액) (0.45 mL, 0.45 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반시키고, 아세트산 (2 방울)으로 급랭시켰다. 대부분의 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하였다. 농축 후, 조 생성물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.5 mg, 60%)을 얻었다.
실시예 492
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-히드록시메틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: 메탄올 (2 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중 (±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (25 mg, 0,054 mmol)의 용액에 -20 ℃에서 NaBH4(10 mg, 0.27 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이소프로판올 (5 방울)로 급랭하였다. 대부분의 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하였다. 농축 후, 조 생성물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 62%)을 얻었다.
스즈키(Suzuki) 커플링에 대한 일반 방법, 실시예 505-509 (반응식 V, 18 )
실시예 505
(S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-페닐-1H-벤즈이미다졸- 2-일)-1H-피리딘-2-온: THF (5 mL) 중 (S)-4-(1-벤질-2-트리틸옥시-에틸아미노)-3-[6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온 (50 mg, 0.072 mmol), 페닐보론산 (13 mg, 0.11 mmol) 및 2 M K2C03(0.108 mL, 0.22 mmol)의 용액에Pd(PPh3)4(8.3 mg, 0.007 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 14 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 시, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H)+m/z 693 (t=2.82 분). 조 생성물을 실온에서 6 시간 동안 4 N HCl 디옥산 용액 (5 mL)으로 처리하였다. 진공하에 농축 후, 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 34%)을 백색 고체로 얻었다.
실시예 506
(S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 507
(S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-[6-(2-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 508
(S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-[6-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
실시예 509
(S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-[6-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온:
부흐발트(Buchwald) 커플링에 대한 일반 방법, 실시예 510-516 반응식 V, 19
실시예 510
(S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-4-(1-벤질-2-트리틸옥시-에틸아미노)-3-[6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온 (150 mg, 0.216 mmol), 모르폴린 (28.2 mg, 0.324 mmol), 아세트산팔라듐 (2.4 mg, 0.01 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (4.4 mg. 0.02 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (104 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 질소하에서 100 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 추출 후, 수집한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04에서 건조하였다. 농축하여 갈색 잔류물을 얻고, 이를 4 N HCl 디옥산 용액 (3 mL)으로 실온에서 6 시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한후, 잔류물을 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 18%)을 얻었다.
실시예 511
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 512
(±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
하기의 실시예 517-519는 반응식 VII 및 III에 따라 제조하였다.
실시예 517
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 518
(±)-4-[2-(3-클로로-4-메틸술파닐-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
실시예 519
(S)-4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6- 피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온:
하기의 실시예 (520-522)는 반응식 VII 및 III에 따라 제조하였으며, 피페라진 유도체의 알킬화를 예시한다.
실시예 520 (실시예 520-522에 대한 일반 방법)
(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-일]-프로피오니트릴: 무수 메탄올 (1 mL) 중 4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (17 mg, 0.021 mmol)의 교반 용액에 휴닉스(Hunigs) 염기 (36 ㎕)를 가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각시키고, LCMS로 판단하여 반응이 완료되었을 때까지 아크릴로니트릴 (5 ㎕)을 소량씩 가하였다. 이 반응을 실온으로 가온하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물은 메탄올/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배를 이용하여 역상 정제 HPLC에서 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(12.1 mg)으로 얻었다:
순수한 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 메탄올 중에 용해시키고, 바리안 메가 본드-엘루트 (Varian Mega Bond-Elute) SCX 카트리지에 가하였다. 메탄올, 이어서 2.0 M NH3/MeOH을 용리하여 유리 염기를 얻었다. 이 물질을 MeOH에 현탁시키고, 1.00 N HCl 수용액 (2 당량)을 가하였다. 얻어진 용액을 45 ㎛ 필터에 여과하고 증발시켜 표제 화합물의 비스 HCl 염을 얻었다:
실시예 521
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-메탄술포닐에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 522
(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-일]-프로피오니트릴:
하기의 실시예 (523-528)는 반응식 VII 및 III에 따라 제조하였으며, 피페라진 유도체의 카르바모일화를 예시한다.
실시예 523 (실시예 523-528에 대한 일반 방법)
(S)-4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 2-플루오로-에틸 에스테르: 메탄올 (2 mL) 중 4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (~2 TFA 염, 80 mg,~0.1 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 ㎕) 및 2-플루오로에틸 클로로포르메이트 (37 mg)를 가하였다. 냉각조를 제거하고, 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, LC/MS 분석으로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 메탄올/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배를 이용하여 역상 정제 HPLC에서 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로 얻고, 이를 메탄올 중에 용해시키고, 바리안 메가 본드-엘루트 SCX 카트리지에 가하였다. 메탄올, 이어서 2.0 M NH3/MeOH를 용리하여 유리 염기 (46.2 mg)를 얻었다. 이 물질을 MeOH 중에 현탁시키고, 1.00 N HCl 수용액 (1 당량)을 가하였다. 얻어진 용액을 45 ㎛ 필터에 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (46 mg)을 모노 HCl 염으로 얻었다:
실시예 524
(S)-4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 2-메톡시-에틸에스테르:
실시예 525
(S)-4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
실시예 526
(S)-4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 프로프-2-이닐에스테르:
실시예 527
(S)-4-(2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
실시예 528
(S)-4-(2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
하기의 실시예 (529-540)는 반응식 VII 및 III에 따라 제조하였으며, 피페라진 유도체의 알킬화의 또 다른 방법을 예시한다.
실시예 529 (실시예 529-540에 대한 일반 방법)
(S)-4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온: 1,4-디옥산 (4.0 mL), 에탄올 (0.8 mL), 메탄올 (0.8 mL) 중 4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (100 mg, 0.162 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL) 및 1-브로모-3-플루오로프로판 (85 ㎕)을 가하였다. 이 반응을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 메탄올/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배를 이용하여 역상 정제 HPLC에서 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻고, 이를 메탄올 중에 용해시키고, 바리안 메가 본드-엘루트 SCX 카트리지에 가하였다. 메탄올, 이어서 2.0 M NH3/MeOH를 용리하여 유리 염기 (39.3 mg)를 얻었다. 이 물질을 MeOH 중에 현탁시키고, 1.00 N HCl 수용액 (2 당량)을 가하였다. 얻어진 용액을 45 ㎛ 필터에 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (43.5 mg)을 비스 HCl 염으로 얻었다:
실시예 530
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 531
(S)-4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 532
(S)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 533
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{4-메틸-6-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 534
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 535
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{4-메틸-6-[4-(3,4,4-트리플루오로-부트-3-에닐)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 536
4-[2-(3-클로로-페닐)-2(S)-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-2-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 537
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 538
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 539
(S)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온:
실시예 540
(S)-[4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-일]-아세토니트릴:
하기의 실시예 (541-553)는 반응식 VII 및 III에 따라 제조하였으며, 피페라진 유도체의 아실화를 예시한다.
실시예 541 (실시예 541-553에 대한 일반 방법)
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(4-플루오로-부티릴)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (750 ㎕) 중 4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (70 mg, 0.136 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (112 mg, 0.584 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (59 mg, 0.438 mmol), N-메틸모르폴린 (0.048 mL, 0.438 mmol) 및 4-플루오로부티르산 (31 mg, 0.291 mmol; 문헌 [O'Hagan, D., J. Fluorine Chem., 43, (1989), 371-377] 참조)를 가하고, 이 혼합물을 80 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 메탄올/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배를 이용하여 역상 정제 HPLC에서 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻고, 이를 메탄올 중에 용해시키고, 바리안 메가 본드-엘루트 SCX 카트리지에 가하였다. 메탄올, 이어서 2.0 M NH3/MeOH을 용리하여 유리 염기 (35.9 mg)를 얻었다. 이 물질을 MeOH 중에 현탁시키고, 1.00 N HCl 수용액 (2 당량)을 가하였다. 얻어진 용액을 45 ㎛ 필터에 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (37.6 mg)을 비스 HCl 염으로 얻었다:

Claims (58)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 프로드러그 및 용매화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 N, C, C1-C3알킬, 하나 이상의 R7로 치환된 C1-C3알킬, 및 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 N, C, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단 W가 O 또는 S인 경우, R9는 부재이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 H, C1-6알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 아미노, OR60, NO2, OH, SR60, NR60R61, CN, CO2R60, CONR60R61, OCONR60R61, NR62CONR60R61, NR60SO2R61, SO2NR60R61, C(NR62)NR60R61, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)nOR60, (CH2)nNR60R61, (CH2)nSR60, (CH2)n아릴, (CH2)n헤테로아릴, (CH2)n헤테로시클로알킬, NH-Z-아릴 및 NH-Z-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 n은 1 내지 3이고;
    Z는 C1-C4알킬, 알케닐, 및 알키닐 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되며; Z는 하나 이상의 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, NR60S02R61기를 가지며; Z에는 CO, CNOH, CNOR60CNNR60CNNCOR60및 CNNSO2R60으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기가 임의로 도입되고;
    R60및 R61은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 알킬-R25로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
    R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R7, R8및 R9가 H이고;
    R2및 R4가 H 또는 F이고;
    Y가 O이고;
    X가 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W가 N이고;
    R5가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2차 부틸, 시클로프로필, F 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 H, 2-아미노메틸피리딘, NHCH2CH(OH)Ph, NHCH2CH(OH)(3-Cl-Ph), NHCH2CH(OH)(3-Br-Ph), NHCH2CH(OH)(3-Br-4-OMe-Ph), NHCH(CH20H)CH2Ph, NHCH2CH(OH)아릴 및 NHCH(CH2OH)CH2아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 OR60, C(NH)NHR60, C(O)NHR60이미다졸, 이미다졸린, 테트라히드로피리미딘, 피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 호모피페라진 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서
    R60은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 알킬-R25로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 티오알콕시, 알콕시, 티오알콕시, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 -OR60이고, R60이 알킬 또는 알킬-R25이며, 여기서
    R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R60이 메틸, -(CH2)nCH2OH 또는 -(CH2)nCH2N(CH2CH2)2O이고, n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R25가 모르폴린,이며, R33은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R3이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬-R25, -C(O)-R15또는 -CO2R15로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 4-N 위치에서 임의로 치환되는 피페라진, 호모피페라진, 3-메틸피페라진 또는 3,5-디메틸피페라진이며, 여기서 R15는 수소, 알킬, 아릴, 알킬-R25, 아미노 또는 아릴이고;
    R25가 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 할로, 술폭시, 술포닐, 아릴술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 피페라진이 메틸, 에틸, CH2-시클로프로필, 히드록시에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸,2-에틸아미노에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 모르폴린 및 모르폴리닐에틸로 치환되는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R3이 히드록시알킬아미노, 아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노기인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 아미노가 NHCH2CH2OH, NMeCH2CH2OH, NEtCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NMeCH2CH2NH2, NEtCH2CH2NH2, NHCH2CH2NMe2, NMeCH2CH2NMe2, NEtCH2CH2NMe2, NHCH2CH2NEt2, NMeCH2CH2NEt2, NEtCH2CH2NEt2, NHCH2CH2N(CH2CH2)2O, NMeCH2CH2N(CH2CH2)2O 및 NEtCH2CH2N(CH2CH2)2O로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R3이 히드록시, 티올, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 1,3 디옥솔란, 1,3 디옥산, -NHC(O)R15, -NHCO2R15로 임의로 치환되는 피페리딘이며, 여기서 R15는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬-R25이며, 여기서 R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, C(O)NR30R3l, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R30및 R31이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R3이 모르폴린, 티오모르폴린, 술폭시모르폴린, 술포닐모르폴린 또는 호모모르폴린, 또는 치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 술폭시모르폴린, 술포닐모르폴린 또는 호모모르폴린인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 모르폴린, 티오모르폴린, 술폭시모르폴린, 술포닐 모르폴린 또는 호모모르폴린이 히드록시, 티올, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 알킬-R25, -NHC(O)R15, -NHCO2R15로 치환되며, 여기서 R15는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬-R25이며, 여기서 R25는 수소, 알케닐, 히드록시, 티올, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, R3이 (CH2)n-모르폴린 또는 (CH2)n-피페라진이며, 여기서 n은 1 내지 3인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, R3이 임의로 치환된 N-테트라히드로피리미딘 또는 N-이미다졸린인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 하나 이상의 상기 치환체가 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 카르복실 또는 카르복스아미드인 화합물.
  16. 제2항에 있어서, R3이 피롤리딘인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, 상기 피롤리딘이 3-히드록실 피롤리딘, 3-알콕시 피롤리딘, 및 3-알킬아미노 피롤리딘, 3-디알킬아미노 피롤리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제2항에 있어서, R6이 H, 2-아미노메틸피리딘, NHCH2CH(OH)아릴 및 NHCH(CH20H)CH2아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 아릴이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 페닐이 Br, Cl, F, 알콕시 또는 -NHS02CH3으로 치환되는 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 치환체가 3-Br, 3-Cl 또는 3-F인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 치환체가 4-F 또는 4-메톡시인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R6이이며, 여기서 R17은 H, Br, Cl 또는 F이고, R40은 H 또는 알킬인 화합물.
  24. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬-R25이며, 여기서
    R25는 수소, 히드록시, 티올, 알케닐, 아미노, 알콕시, 티오알콕시, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -C02H, -C(O)NR30R31, -NR30C(O)R31, NR30C(O)OR31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R17, R18및 R19는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알콕시이거나, 또는 R18및 R19는 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬-R25이다.
  25. 제24항에 있어서, R25가 모르폴린,이며, 여기서 R33은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R12가 수소, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, CH2F, CH2CN, CO2H 또는 -CONR30R31이며, 여기서 R30및 R31은 독립적으로 수소 또는 알킬-R25인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, R40이 수소 또는 알킬이고, R70이 수소 또는 할로겐인 측쇄가 도입되는 화합물.
  28. 제24항에 있어서, R12및 R13이 H이고; R17이 Br, F 또는 Cl이고; R18이 메톡시또는 플루오로이고; R19가 H이거나; 또는 R18및 R19가 함께 4-O, 5 디히드로푸라닐을 형성하는 화합물.
  29. 제24항에 있어서, R12및 R13이 메틸이고; R17이 Br, F 또는 Cl이고, R18이 수소 또는 메톡시이고; R19가 H인 화합물.
  30. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    R15는 수소, 알킬, 아릴 또는 -알킬-R25이며, 여기서
    R25는 수소, 히드록시, 티올, 알케닐, 아미노, 알콕시, 티오알콕시, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R16은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R17, R18및 R19는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알콕시이거나; 또는 R18및 R19는 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬-R25이다.
  31. 제30항에 있어서, R25가 모르폴린, 티오모르폴린,인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, R40이 수소 또는 알킬이고 R17이 수소 또는 할로겐인 측쇄가 도입되는 화합물.
  33. 제30항에 있어서, R15가 수소, 메틸, 에틸 또는 (CH2)nCH2-R25이며, 여기서 R25가 OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH3또는 S02CH3이며, 여기서 n이 0 또는 1인 화합물.
  34. 제30항에 있어서, R15가 시아노에틸, 히드록시에틸, CH2CH2SOCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CN 또는 CH2CH2CF3이고; R16및 R19가 H이고; R17이 Br 또는 Cl이고; R18이 수소 또는 메톡시인 화합물.
  35. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    R15는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬-R25이고;
    R25는 수소, 히드록시, 티올, 알케닐, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R16은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R17, R18및 R19는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알콕시이거나, 또는 R18및 R19는 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
  36. 제35항에 있어서, R25가 모르폴린, 티오모르폴린,이며, 여기서 R33은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, R40이 수소 또는 알킬이고 R17이 수소 또는 할로인 측쇄가 도입되는 화합물.
  38. 제35항에 있어서, R15가 수소 또는 메틸이고; R17이 브로모, 클로로 또는 플루오로이고; R18이 수소 또는 메톡시이고; R19가 수소인 화합물.
  39. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    R15는 수소, 알킬 또는 -알킬-R25이고;
    R25는 수소, 히드록시, 티올, 알케닐, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R16은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R17, R18및 R19는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알콕시이거나; 또는 R18및 R19는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R40이 수소 또는 알킬이고 R17이 수소 또는 할로인 측쇄가 도입되는 화합물.
  41. 제39항에 있어서, R15가 수소, 메틸, 에틸 또는 -(CH2)nCH2-R25이며, 여기서 n이 0, 1 또는 2이고; R25가 OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH3또는 SO2CH3, -NR30COR31, -NR30COOR31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31이거나, 또는 화학식을 가지며, 여기서 R33은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  42. 제39항에 있어서, R15가 에틸, 메톡시에틸, CH2CH2F 또는 CH2CH2CN이고; R17이 브로모 또는 클로로이고; R18이 메톡시 또는 수소이고; R19가 수소인 화합물.
  43. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    R15는 수소, 알킬, 아릴 또는 -알킬-R25이고;
    R25는 수소, 히드록시, 티올, 알케닐, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R17, R18및 R19는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알콕시이거나; 또는 R18및 R19는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R30및 R31는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25이다.
  44. 제43항에 있어서, R15가 -(CH2)nCH2R25이고 n이 0, 1, 2 또는 3이고, R25가 OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH3또는 SO2CH3, -NR30COOR31, NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR31R32이거나 또는 화학식을 가지며, 여기서 R33은 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, R15가 메틸, 에틸, CH2F, 메톡시에틸, CH2CH2F 또는CH2CH2CH2SOCH3이고; R17이 브로모이고; R18이 수소, 메톡시 또는 플루오로이고; R19가 H인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R40이 수소 또는 알킬이고 R17이 수소 또는 할로인 측쇄가 도입되는 화합물.
  47. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    각각 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 -알킬-R25이고;
    R25는 수소, 히드록시, 티올, 알케닐, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 술폭시, 술포닐, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, C(O)NR30R31, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R17, R18및 R19는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알콕시이거나; 또는 R18및 R19는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-R25인 화합물.
  48. 제1항에 있어서,
    (S)-4-(2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-히드록시-2-(3-요오도-페닐)-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(2-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(4-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(2-브로모-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-브로모-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-(1-히드록시메틸-2-펜타플루오로페닐-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-(1-히드록시메틸-2-피리딘-4-일-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[l-히드록시메틸-2-(2-나프탈레닐)-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
    (±)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
    (S)-2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
    (±)-2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
    (±)-2-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
    (±)-2-{4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
    (S)-2-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴;
    (±)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시- 에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-{2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일}-피페라진-1-카르복실산 이소프로필아미드;
    (S)-4-{2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일}-피페라진-1-카르복실산 에틸아미드;
    (S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-{4-메틸-6-[4-(1-페닐-메타노일)-피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-[6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-3-[6-(4-벤질-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-6-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-5-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3H-피리미딘-4-온;
    (S)-2-[6-클로로-5-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피리미딘-4-일아미노]-3-페닐-프로판-1-올;
    (S)-4-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (R)-4-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (1S,2R)-4-(1-히드록시-인단-2-일아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-히드록시-2-(3-히드록시-페닐)-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-(2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-N-(3-{1-히드록시-2-[3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-메탄술폰아미드;
    (±)-4-[2-(3-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-플루오로-페닐)-1-히드록시메틸-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (R)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-(2-클로로-4-{1-히드록시-2-[3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르;
    (S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-[4-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-[4-메틸-6-(4-n-부틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-3-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-{2-[4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일}-피페라진-1-카르복실산 아미드;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시- 에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    (+)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    (±)-3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-3-[4-메틸-6-(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (±)-6-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-5-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3H-피리미딘-4-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (±)-3-(6-아미노메틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    (±)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-히드록시메틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온; 및
    (S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-피페리딘-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  49. 제1항에 있어서,
    (S)-4-(1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-3-(4-메틸-6-피페리딘-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-메틸술파닐-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-[4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-일]-프로피오니트릴;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    3-[4-(2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3H-벤조이미다졸-5-일)-7-메틸-피페라진-1-일]-프로피오니트릴;
    4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 2-플루오로-에틸 에스테르;
    4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
    4-(2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (S)-4-(2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{4-메틸-6-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{4-메틸-6-[4-(3,4,4-트리플루오로-부트-3-에닐)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(3-플루오로-2-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    [4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페라진-1-일]-아세토니트릴;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(4-플루오로-부티릴)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2,2-디플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-메탄술포닐-아세틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-{4-[2-(1-옥소-1-티오모르폴린-4-일)-아세틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(6-{4-[2-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-아세틸]-피페라진-1-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{4-메틸-6-[4-(2-티오모르폴린-4-일-아세틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-메탄술피닐-아세틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-메톡시-아세틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{4-메틸-6-[4-(2-메틸술파닐-아세틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    3-{6-[4-(2-클로로-아세틸)-피페라진-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-(2-{4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르브알데히드;
    (S)-4-(2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-7-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피페라진-1-카르브알데히드;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(7-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-2-히드록시-에틸아미노]-3-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2(S)-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-[2(S),6(R)-디메틸-모르폴린-4-일]-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2(S)-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-[2(S),6(R)-디메틸-모르폴린-4-일]-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-플루오로메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-플루오로메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-플루오로메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-플루오로메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-플루오로메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-플루오로메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(7-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-플루오로메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(7-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-플루오로메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-히드록시-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-히드록시-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-히드록시-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-메틸모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-메톡시메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-메톡시-메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-메톡시메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-메톡시메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(R)-2-메톡시메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 및 4-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(S)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[(S)-2-메톡시메틸-모르폴린-4-일]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2(S)-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2(S)-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(아세트아미도)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시아세트아미도)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-플루오로아세트아미도)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(아세트아미도)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-히드록시아세트아미도)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-플루오로아세트아미도)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-메톡시에톡시카르바모일)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(메톡시카르바모일)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-{6-[4-(2-플루오로에톡시 카르바모일)-피페리딘-1-일]-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(2모르폴린-4-일-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(2-히드록시-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(2모르폴린-4-일-프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-3-(4-브로모-6-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-3-[4-브로모-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-1H-피리딘-2-온;
    (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-2(S)-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온; 및
    4-[2-(4-메톡시-3-클로로-페닐)-2(S)-히드록시-에틸아미노]-3-[4-메틸-6-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-피리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  50. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 고정된 투여량으로 제제화된 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 항암제가 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 메게스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄, 플루트아미드, 닐루트아미드, 비칼루트아미드, 시프로테론 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드, 피나스테리드, 헤르셉틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 다크티노마이신, 미트라마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스프아미드, 이포스프아미드, 니트로소우레아스, 티오테판, 빈크리스틴, 탁솔, 탁소테레, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸, 에포틸론, 이레싸, OSI-774, 혈관형성 억제제, EGF 억제제, VEGF 억제제, CDK 억제제, Her1 및 Her2 억제제 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으부터 선택되는 제약 조성물.
  53. 하나 이상의 타이로신 카이나제 효소와 관련된 증상의 치료가 필요한 포유류 종에게 제1항에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 타이로신 카이나제 효소와 관련된 증상의 치료 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 타이로신 카이나제 효소가 Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src 또는 VEGF인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 포유류 종에게 하나 이상의 다른 항암제를 상기 화합물과 함께 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  56. 제53항에 있어서, 증상이 암인 방법.
  57. 암의 치료가 필요한 포유류 종에게 제50항 또는 제51항에 따른 조성물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  58. 증식성 질환의 치료가 필요한 포유류 종에게 제50항 또는 제51항에 따른 조성물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
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