HRP20030844A2 - Novel tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

Novel tyrosine kinase inhibitors

Info

Publication number
HRP20030844A2
HRP20030844A2 HR20030844A HRP20030844A HRP20030844A2 HR P20030844 A2 HRP20030844 A2 HR P20030844A2 HR 20030844 A HR20030844 A HR 20030844A HR P20030844 A HRP20030844 A HR P20030844A HR P20030844 A2 HRP20030844 A2 HR P20030844A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
pyridin
hydroxy
ethylamino
phenyl
Prior art date
Application number
HR20030844A
Other languages
English (en)
Inventor
D. Wittman Mark
Balasubramanian Neelakantan
Velaparthi Upender
Zimmermann Kurt
G. Saulnier Mark
Liu Peiying
Sang Xiaopeng
B. Frennesson David
M. Stoffan Karen
G. Tarrant James
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of HRP20030844A2 publication Critical patent/HRP20030844A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Srodne prijave
Ova prijava patenta zahtijeva prava prema 35 U. S. C Dio 119(e) iz privremene prijave patenta US 60/279,327 podnesene 28. ožujka 2001.
Područje izuma
Predmetni izum se općenito odnosi na područje inhibicije enzima tirozin kinaze korištenjem novih malih molekula.
Pozadina izuma
Tirozin kinaze su klasa enzima koji kataliziraju prijenos terminalnog fosfata adenozin trifosfata na fenolnu hidroksilnu skupinu tirozinskog ostataka prisutnog u ciljnom proteinu. Tirozin kinaze igraju kritičnu ulogu u prijenosu signala za više staničnih funkcija koje uključuju proliferaciju stanica, karcinogenezu, apoptoza, i diferencijaciju stanica (Plowman, G. D.; Ullrich, A.; Shawver, L. K: Receptor Tyrosine Kinases As Targets for Drug Intervention. DN&P (1994) 7: 334-339). Iz tog bi razloga inhibitori ovih enzima bili korisni za tretiranje ili prevenciju proliferatnih bolesti koje su ovisne o tim enzimima. Jak epidemiološki dokaz sugerira da je prekomjerna ekspresija ili aktivacija receptorskih proteina tirozin kinaze, koja dovodi do konstitutivne mitogene signalizacije, važan faktor u rastućem broju malignih bolesti u ljudi.
Tirozin kinaze koje su implicirane u ovim procesima uključuju Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-IR, IR, LCK, MET, PDGF, Src, ili VEGF (Traxler, P. M. Protein Kinase Inhibitors in Cancer Treatment. Exp. Opin. Ther. Patents (1007) 7: 571-588; ovdje uključen referencom).
Stoga, postoji stalna potreba za istraživanjem novih spojeva koji se mogu koristiti za regulaciju ili inhibiciju enzima tirozin kinaza.
Bit izuma
Predmetni izum se odnosi na spojeve koji inhibiraju enzime tirozin kinaze, pripravke koje sadržavaju spojeve koji inhibiraju tirozin kinaze i postupke korištenja inhibitori enzima tirozin kinaza za tretiranje bolesti koje su karakterizirane prekomjernom ekspresijom ili preregulacijom aktivnosti tirozin kinaza kao što su rak, dijabetes, restenoza, arteroskleroza, psorijaza, angiogene bolesti i imunološki poremećaji (Powis, G.; Workman, P. Signaling targets For The Development of Cancer Drugs. Anti-Cancer Drug Design (1994), 9: 263-277; Merenmies. J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M. Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development. Cell Growth Differ (1997) 8: 3-10; Shawver, L. K.; Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M. Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis. Drug Discovery Today (1997) 2: 50-63; svi ovdje uključeni referencom).
Uz to što se koriste kao pojedinačni agensi, smatra se da inhibitori tirozin kinaza, kada se koriste u kombinaciji s standardnim terapijama struke, mogu pojačati aktivnost citotoksičnih ili citostatičnih tretmana.
Predmetni izum usmjeren je na spojeve koji imaju formulu I
[image]
njihove enatiomere, diastereoizomere, te pripadne farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, prolijekove i solvate;
pri čemu:
X je odabran iz skupine koja se sastoji od N, C, C1-C3 alkil, C1-C3 alkil supstituiran s jednom ili više R7, i direktne veze;
Y je odabran iz skupine koja sadrži O i S;
W je odabran iz skupine koja se sastoji od N, C, O i S, uz uvjet da ako W je O ili S R9 je odsutno;
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od H, C1-6 alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogen, amino, OR60, NO2, OH, SR60, NR60R61, CN, CO2R60, CONR60R61, CO2NR60R61, NR62CONR60R61, NR60SO2R61, SO2NR60R61, C(NR62)NR60R61, aril, heteroaril, (CH2)nOR60, (CH2)nNR60R61, (CH2)nSR60, (CH2)naril, (CH2)n heteroaril, (CH2)n heterocikloalkil, NH-Z-aril, i NH-Z-heteroaril;
pri čemu n je 1 do 3;
Z je odabran iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, alkenil, i alkinil lanac; Z ima jednu ili više hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, NR60SO2R61 skupina; opcijski Z uključuje jednu ili više skupina odabranih iz grupe koja se sastoji od CO, CNOH; CNOR60, CNNR60, CNNCOR60 i CNNSO2R60;
i
R60, R61 i R62 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksi, alkoksi, aril, heteroaril, heteroarilalkil, i alkil-R25 pri čemu
R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, aril, heteroaril, cijano, halogen, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i
R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
U poželjnim izvedbama, R1, R7, R8 i R9 su H;
R2 i R4 su H ili F;
Y je O;
X je odabran iz skupine koja sa sastoji od N i CH;
W je N
R5 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, metil, etil, izopropil, sekundarni butil, ciklopropil, F i CF3;
R6 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, 2-aminometilpiridin, NHCH2CH(OH)aril i NHCH(CH2OH)CH2aril; i
R3 je odabran iz skupine koja se sastoji od OR60, C(NH)NHR60, C(O)NR60 imidazol, imidazolin, tetrahidropirimidin, piperazin, morfolin, homomorfolin, piperidin, pirolidin, homopiperazin i amino; pri čemu
R60 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i alkil-R25 pri čemu R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, tioalkoksi, alkoksi, tioalkoksi, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, ili heteroaril ili heterocikloalkil; i
R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
Izum također donosi farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I, definiran kao gore, i farmaceutski prihvatljiv nositelj.
Izum nadalje donosi farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I, definiran kao gore, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nositeljem i najmanje jednim agensom protiv raka opcijski formuliranim u fiksnoj dozi.
Dodatno, donosi postupak tretiranja stanja povezanog s najmanje jednim enzimom tirozin kinaza, koji se sastoji od davanja sisavcu kojem je potreban takav tretman efektivnu količinu spoja formule I, definiranog kao gore. Nadalje, izum donosi postupak tretiranja stanja povezanog s najmanje jednim enzimom tirozin kinaza, koji se sastoji od davanja sisavcu najmanje jedan drugi agens protiv raka u kombinaciji sa spojem formule I, definiranim kao gore.
Opis
Predmetni izum donosi za spojeve formule I, definirane kao iznad , farmaceutske pripravke koje uključuju takve spojeve i metode korištenja takvih spojeva.
Ispod su navedene definicije različitih izraza korištenih prilikom opisivanja spojeva ovog izuma. Ove definicije vrijede za izraze kao što su korišteni u specifikaciji (ukoliko u posebnim slučajevima nisu drugačije određeni) ili pojedinačno ili kao dio veće skupine.
Izraz ‘alkil’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na izvedeni monovalentni alkan (ugljikohidrat) radikal koji sadrži od 1 do 12 ugljikovih atoma ukoliko nije drugačije definirano. Alkilna skupina je opcijski supstituirana ravna, razgranata ili ciklička zasićena ugljikovodična skupina. Kada su supstituirane, alkilne skupine mogu biti supstituirane sa do četiri supstituirajuće skupine, R kao definirane, na bilo kojoj dostupnoj točki vezanja..Kada se kaže da je alkilna skupina supstituirana s alkilnom skupinom, izraz se koristi ekvivalentno vrijedno s ‘razgranata alkilna skupina’. Primjeri takvih nesupstituiranih skupina uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil, i sl. Primjeri susptituenata mogu uključivati, ali nisu ograničeni sa jednom ili više slijedećih skupina: hidroksi, halogen (kao F, Cl, Br, I), halogenalkil (kao CCl3 ili CF3), alkoksi, alkiltio, cijano, karboksi (-COOH), alkilkarbonil (-C(O)R), alkoksikarbonil (-OCOR), amino, karbamoil (-NHCOOR ili -OCONHR), urea (-NHCONHR), tiol, (-SH), sulfoksi, sulfonil, aril, heteroaril, i heterocikloalkil. Alkilne skupine kao definirane mogu također sadržavati jednu ili više ugljik-ugljik dvostrukih veza ili jednu ili više ugljik-ugljik trostrukih veza. Alkilne skupine mogu se također predstavljati formulom alkil-R25. U poželjnim izvedbama, alikilne skupine su metil, etil, propil ili butil skupina i uključuju supstituirane metil, etil, propil ili butil skupine.
Izraz ‘alkenil’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na ravan, razgranat ili ciklički ugljikovodični radikal koji sadrži od 2do 12 ugljikovih atoma i najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu. Alkenilna skupina može biti opcijski supstituirana na isti načina kao što je opisano za alkilnu skupinu.
Izraz ‘alkinil’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na ravan, razgranat ili ciklički ugljikovodični radikal koji sadrži od 2do 12 ugljikovih atoma i najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu. Alkinilna skupina može biti opcijski supstituirana na isti načina kao što je opisano za alkilnu skupinu.
Izraz ‘alkoksi’ korišten ovdje sam ili u kombinaciji odnosi se na skupinu ravnog ili razgranatog alkilnog lanca koji sadrži jedan do deset atoma ugljika vezanu na molekulu roditelj preko kisikovog atoma i izraz ‘C1-6 alkoksi’ i ‘niži alkoksi’ odnosi se na takvu skupinu koja sadrži jedan do šest atoma ugljika; primjeri uključuju, ali nisi ograničeni na metoksi, etoksi propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi i sl. Izraz ‘opcijski supstituiran’ kada se koristi u vezi s alkoksi supstituentom odnosi se na zamjenu do 2 vodika, poželjno na različitim atomima ugljika, s radikalom odabranim iz skupine niži alkil, fenil, cijano, halogen, trifluormetil, nitro, hidroksi, alkanoil, amino, monoalkil amino i dialkilamino. Alkoksi skupine mogu biti supstituirane na isti načina kao što mogu biti supstituirane alkilne skupine opisane iznad.
Izraz ‘sulfoksi’ korišten ovdje sam ili kao dio skupine odnosi se na skupinu –SO koja može biti supstituirana s npr. alkil ili aril skupinama.
Izraz ‘sulfonil’ korišten ovdje sam ili kao dio skupine odnosi se na skupinu –SO2 koja može biti supstituirana s alkil ili aril skupinama.
Izraz ‘amino’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na –NH2. ‘Amino’ može opcijski biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, kao što su alkil, aril, arilalkil, alkenil, alkinil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloheteroalkil, cikloheteroalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, halogenalkil, hidroksialkil, alkoksialkil ili tioalkil. Poželjni supstituenti uključuju alkilamino i dialkilamino, kao što su metilamino, etilamino, dimetilamino, i dietilamino. Ovi supstituenti mogu dodatno biti supstituirani s karboksilnom kiselinom ili bilo kojim alkil ili aril supstituentom navedenim ovdje. Dodatno, amino supstituenti mogu uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvoriti 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-azepinil, 4-morfolinil, 4-tiamorfonlinil, 4-sulfoksimorfolin, 4-sulfonilmorfolin, 1-piperazinil, 4-alkil-1-piperazinil, 4-arilalkil-1-piperazinil, 4-diarilalkil-1-piperazinil, 1-homopiperazinil, 4-alkil-1-homopiperazinil, 4-arilalkil-1-homopiperazinil , 4-diarilalkil-1-homopiperazinil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, ili 1-azepinil, opcijski supstituiran s alkil, alkoksi, alkiltio, halogen, trifluormetil ili hidroksi skupinom.
Izraz ‘aril’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na monociklički ili biciklički aromatski prsten, npr. fenil, supstituirani fenil i sl., kao i na skupine koje su spojene npr. naftil, fenantrenil i sl.. Arilna skupina prema tome sadrži najmanje jedan prsten s najmanje 6 atoma, do mogućih pet takvih prstena, koji sadrže do 22 atoma, s alternirajućim (rezonantim) dvostrukim vezama između susjednih atoma ugljika ili prikladnih heteroatoma. Arilne skupine opcijski mogu biti supstiturane s jednom ili više skupina koje uključuju, ali nisu ograničene na halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, hidroksi, karboksi, karbamoil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, nitro, trifluormetil, amino, cikloalkil, cijano, alkil S(O)m (m = 0, 1, 2), ili tiol. Arilne skupine također mogu biti supstituirane s heterocikloalkil ili heterocikloaril skupinama da tvore spojene prstene, kao što su dihidrobenzfuranil, oksidolil, indolil, indolinil, oksidolil, benzoksazolidinonil, benzoksazolinil i benzoksalidinon.
Izraz ‘cikloalkil’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na potpuno zasićen i djelomično nezasićen ugljikovodični prsten s 3 do 9, poželjno 3 do 7 atoma ugljika. Dodatno, cikloalkil može biti supstituiran. Supstituiran cikloalkil odnosi se na takve prstene koji imaju jedan, dva ili tri supstituenta, poželjno jedan, odabranih iz skupine koja sadrži halogen, alkil, supstituiran alkil, alkenil, alkinil, nitro, cijano, okso (=O), hidroksi, alkoksi, tioalkil, -CO2H, -OC(=O)H, -CO2-alkil, -OC(=O)alkil, =N-OH. =N-O-alkil, aril, heteroaril, heterocikl, peteročlani ili šesteročlani ketal (npr. 1.3-dioksolan ili 1,3-dioksan), -NR'R’, -C(=O)NR'R’, -OC(=O)NR'R’, -NR'CO2R’, -NR'C(=O)R’, -SO2NR'R’; i –NR'SO2'R’, pri čemu svaki od R' i R’ je neovisno odabran između vodik, alkil, supstituiran alkil, i cikloalkil, ili R' i R’ zajedno tvore heterociklički ili heteroarilni prsten. Cikloalkil skupine mogu biti supstituirane s heteratomima kao što su O, N i S da tvore heterocikloalkilne skupine. Poželjne heterocikloalkilne skupine uključuju opcijski supstituiran morfolin, homomorfolin (sedmeročlani prsten), tiomorfolin, piperazin, homopiperazin (sedmeročlani prsten) i piperidin.
Izraz ‘heteroaril’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na supstituiranu ili nesupstituiranu aromatsku 5- ili 6-eročlanu monocikličku skupinu, 9- ili 10-eročlanu bicikličku skupinu, i 11- do 14-eročlanu tricikličku skupinu koja sadrži najmanje jedan heteroatom (O, S ili N) u najmanje jednom od prstenova. Svaki prsten heteroarilne skupine koji sadrži heteroatom može sadržavati ili dva atoma kisika ili sumpora i/ili od jednog do četiri atoma dušika uz uvjet da je ukupni broj heteratoma u svakom prstenu četiri ili manje i da svaki prsten sadržava najmanje jedan atom ugljika. Spojevi prstenovi koji tvore bicikličke i tricikličke skupine mogu sadržavati samo atome ugljika i mogu biti zasićeni, djelomično zasićeni , ili nezasićeni. Atomi dušika i sumpora mogu opcijski biti oksidirani i atomi dušika opcijski mogu biti kvaternizirani. Bicikličke ili tricikličke heteroarile skupine moraju uključivati najmanje jedan potpuno aromatski prsten, ali drugi spojeni prsten ili prstenovi mogu biti aromatski ili nearomatski. Heteroarilna skupina može biti vezana na bilo koji dostupan atom dušika ili ugljika bilo kojeg prstena. Sistem heterarilnog prstena, može sadržavati nula, jedan, dva ili tri suspstituenta odabrana iz skupine koja sadrži halogen, alkil, supstituiran alkil, alkenil, alkinil, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, tioalkil, -CO2H, -OC(=O)H, -CO2-alkil, -OC(=O)alkil, fenil, benzil, feniletil, feniloksi, feniltio, cikloalkil, supstituiran cikloalkil, heterocikl, heteroaril, -NR'R’, -C(=O)NR'R’, -OC(=O)NR'R’, -NR'CO2R’, -NR'C(=O)R’, -SO2NR'R’; i –NR'SO2'R’, pri čemu svaki od R' i R’ je neovisno odabran između vodik, alkil, supstituiran alkil, i cikloalkil, ili R' i R’ zajedno tvore heterociklički ili heteroarilni prsten.
Primjeri monocikličkih heteroarilnih skupina uključuju pirolil, pirolidinil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, i sl.
Primjeri bicikličkih heteroarilnih skupina uključuju indolil, indolinil, oksindolil, benzoksazolidinon, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, kinolinil, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, kromonil, kumarinil, benzopiranil, kinolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil, dihidroizoindolil, tetrahidrokinolinil i sl.
Primjeri tricikličkih heteroarilnih skupina uključuju karbazolil, benzindolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i sl.
Izraz ‘halogen’ ili ‘halo’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na klor, brom, fluor ili jod odabrane ne neovisnoj bazi.
Izraz ‘hidroksi’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na –OH:
Izraz ‘tioalkoksi’ korišten ovdje sam ili kao dio neke druge skupine odnosi se na alkilnu skupinu definiranu kao ovdje vezanu na molekulu roditelj preko atoma sumpora. Primjeri tioalkoksi skupine uključuju, ali nisu ograničeni na tiometoksi, tioetoksi, i sl.
Skraćenice: ‘Ph’ predstavlja fenil; ‘Me’ predstavlja metil; ‘Et’ predstavlja etil.
Izraz ‘agens protiv raka’ kao što se koristi ovdje uključuje poznate tretmane protiv raka kao što je terapija zračenjem ili s citostaticima ili s citotoksičnim tvarima, kao što su npr., ali nisu ograničene na, tvari koje interagiraju s DNA, kao cisplatin ili doksorubicin; inhibitore topoizomeraze II, kao etopozid; inhibitore topopizomeraze I kao CPT-11 ili topotekan; tvari koje interagiraju s tubulinom, kao paclitaksel, docetaksel ili epotiloni; hormonske tvari, kao tamoksifen; inhibitore timidilat sintaze, kao 5-fluoruracil; anti-metabolite, kao metotreksat; inhibitore tirozin kinaze kao Iressa i OSI-774; inhibitore angiogeneze; inhibitore EGF, inhibitore VEGF, inhibitore CDK, inhibitore Her1/2 i monoklona antitijela usmjerena protiv receptora faktora rasta kao što su erbituks (EGF) i herceptin (Her2).
Kada se funkcionalna skupina naziva ‘zaštićena’, to znači da je skupina u promijenjenom obliku kako bi se spriječile neželjene pokrajne reakcije na zaštićenom mjestu. Prikladne zaštitne skupine za spojeve predmetnog izuma biti će prepoznate u predmetnoj prijavi uzevši u obzir nivo vještine, i s referencom na standardne udžbenike, kao Greene, T: W. Et al, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991).
Kada su C1-6alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil supstituirani, poželjno su supstituirani s jednom ili više hidroksi, cijano, karbamoil, hidroksi, alkoksi, tiol, alkenil, tioalkoksi, amino, alkilamino, amido, sulfonil, sulfoksi, sulfonamido, halogen, heterocikloalkil, aril ili heteroaril skupina.
Kada su aril ili heteroaril supstituirani, poželjno su supstituirani s jednom ili više alkil, alkenil, alkinil, cijano, karbamoil, hidroksi, alkoksi, tioalkoksi, amino, amido, sulfonamido, halogen ili s R', R'' skupina pri čemu R', R'' tvore prsten vezan na arilnu skupinu. Kada su CH2aril ili heteroaril supstituirani, poželjno su supstituirani s jednom ili više alkil, alkenil, alkinil, cijano, karbamoil, hidroksi, alkoksi, tioalkoksi, amino, amido, sulfonamido, halogen skupina.
Kada su NH-Z-aril ili NH-Z-heteroaril supstituirani, poželjno su supstituirani s jednom ili više alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, nitro, nitril, karboksilat, alkoksikarbonil, karbamoil, ester, amid, aril ili heteroaril skupina.
Brojevi u subskriptu simbola ‘C’ definiraju broj atoma ugljika koji sadrži određena skupina. Npr. ‘C1-6 alkil’znači ravan ili razgranat zasićen ugljikov lanac koji ima od jedan do šest atoma ugljika; primjeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, t-butil, n-pentil, sec-pentil, izopentil, i n-heksil. Ovisno o kontekstu, ‘C1-6 alkil’ se također može odnositi na C1-6 alkilen koji spaja dvije skupine; primjeri uključuju propan-1,3-diil, butan-1,4-diil, 2-metil-butan-1,4-diil, itd. ‘C2-6 alkenil’ znači ravan ili razgranat ugljikov lanac koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu, i sadrži od dva do šest atoma ugljika; primjeri uključuju etenil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, pentenil, i heksenil. Ovisno o kontekstu, ‘C2-6 alkenil’ se također može odnositi na C1-6 alkendiil koji spaja dvije skupine; primjeri uključuju etilen-1,2-diil (vinilen), 2-metil-2-buten-1,4-diil, 2-heksen-1,6-diil, itd. ‘C2-6 alkinil’ znači ravan ili razgranat ugljikov lanac koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu, i sadrži od dva do šest atoma ugljika; primjeri uključuju etinil, propinil, butinil, i heksinil.
Izraz ‘alkil-R25’ uključuje opcijski supstituirane alkilne skupine kao što su metil, etil, propil, i butil, vezane na skupinu R25. R25 općenito uključuje vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, aril, heteroaril, cijano, halogen, sulfoksi, sulfonil, -NHCOOH, -NHC(O)-, NHSO2-, -C(O)NH2, heteroaril ili heterocikloalkil skupinu kao što je morfolinil ili skupina formule:
[image]
Izrazi ‘imidazol’ i ‘imidazolin’korišteni ovdje sami ili kao dio neke druge skupine uključuje supstituirane imidazole i supstituirane imidazoline. Slično, izraz ‘tetrahidropirimidin’uključuje supstituirane tetrahidropirimidine. Na sličan način, izrazi ‘piperazin’, ‘piperidin’, ‘morfolini’, ‘homopiperazini’, ‘homomorfolini’ i ‘pirolidin’ uključuju redom supstituirane piperazine, supstituirane piperidine, supstituirane morfoline, supstituirane homomorfoline i supstituirane pirolidine.
Spojevi predmetnog izuma imaju općenitu formulu I
[image]
pripadne enatiomere, diastereoizomere, te pripadne farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, prolijekove i solvate;
pri čemu:
X je odabran iz skupine koja se sastoji od N, C, C1-C3 alkil, C1-C3 alkil supstituiran s jednom ili više R7, i direktne veze;
Y je odabran iz skupine koja sadrži O i S;
W je odabran iz skupine koja se sastoji od N, C, O i S, uz uvjet da ako W je O ili S R9 je odsutno;
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od H, C1-6 alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogen, amino, OR60, NO2, OH, SR60, NR60R61, CN, CO2R60, CONR60R61, CO2NR60R61, NR62CONR60R61, NR60SO2R61, SO2NR60R61, C(NR62)NR60R61, aril, heteroaril, (CH2)nOR60, (CH2)nNR60R61, (CH2)nSR60, (CH2)naril, (CH2)n heteroaril, (CH2)n heterocikloalkil, NH-Z-aril, i NH-Z-heteroaril;
pri čemu n je 1 do 3;
Z je odabran iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, alkenil, i alkinil lanac; Z ima jednu ili više hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, NR60SO2R61 skupina; opcijski Z uključuje jednu ili više skupina odabranih iz grupe koja se sastoji od CO, CNOH; CNOR60, CNNR60, CNNCOR60 i CNNSO2R60;
i
R60, R61 i R62 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksi, alkoksi, aril, heteroaril, heteroarilalkil, i alkil-R25 pri čemu
R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, aril, heteroaril, cijano, halogen, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i
R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
U nekim izvedbama predmetnog izuma R3 je –OR60. R60 je alkil, ili alkil-R25 pri čemu R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, alkilsulfoksi, alkilsulfonil, -R30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25. U poželjnim izvedbama R60 je metil, -(CH2)nCH2OH, ili –(CH2)nCH2N(CH2CH2)2O, i n je 0, 1, ili 2.
U nekim izvedbama predmetnog izuma R3 je piperazin, homopiperazin, 3-metilpiperazin, ili 3,5-dimetilpiperazin koji opcijski mogu biti supstituirani na poziciji 4-N sa spojem odabranim iz skupine koja se sastoji od alkil, aril, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, alkil-R25, -C(O)-R15, ili –CO2R15 pri čemu je R15 vodik, alkil, aril, alkil-R25, amino ili aril; i R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, cijano, halogen, sulfoksi, sulfonil, arilsulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; iR30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25. U poželjnim izvedbama piperazin je supstituiran s Me, CH2-ciklopropil, CH2CH2NMe2, CH2CH2NEt2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2NHEt, N-CH2CH2N(CH2CH2)2O, (CH2)nCH2-R25 gdje R25 je OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH3 ili SO2CH3, pri čemu n je 0, 1 , ili 2.
U nekim izvedbama, R3 je amino skupina. Poželjne amino skupine uključuju NHCH2CH2OH, NMeCH2CH2OH, NEtCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NMeCH2CH2NH2, NEtCH2CH2NH2, NHCH2CH2NMe2, NMeCH2CH2NMe2, NEtCH2CH2NMe2, NHCH2CH2NEt2, NMeCH2CH2NEt2, NEtCH2CH2NEt2, NHCH2CH2N(CH2CH2)2O, NMeCH2CH2N(CH2CH2)2O, NEtCH2CH2N(CH2CH2)2O.
U nekim izvedbama R3 je opcijski supstituiran piperidin. Poželjni supstituenti su odabrani iz skupine koja sadrži hidroksi, tiol, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksi, tioalkoksi, 1,3-dioksolan (-OCHR15)2, 1,3-dioksan (-OCHR15CHR15CHR15O-), -NHC(O)R15, -NHCO2R15, pri čemu je R15 vodik, alkil, ili alkil-R25, a R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, alkilsulfoksi, alkilsulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
U nekim izvedbama R3 je opcijski supstituiran morfolin, homomorfolin, tiomorfolin, sulfoksimorfolin, ili sulfonilmorfolin. Poželjni supstituenti uključuju hidroksi, tiol, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksi, tioalkoksi, alkil-R25, -NHC(O)R15, -NHCO2R15, pri čemu je R15 vodik, alkil, ili alkil-R25, a R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, alkilsulfoksi, alkilsulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
U nekim izvedbama R3 je pirolidin. Poželjni pirolidini uključuju 3-hidroksil pirolidin, 3-alkoksi pirolidin, i 3-alkilamino pirolidin.
Prema jednoj izvedbi predmetnog izuma, R3 je opcijski supstituiran N-tetrahidropirimidin ili N-imidazolin pri čemu su supstituenti poželjno alkil, hidroksialkil, alkoksialkil, halogenalkil, cijanoalkil, karboksil, ili karboksamid.
U nekim izvedbama, R6 je odabran iz skupina koja sadrži H, 2-aminometilpiridin, NHCH2CH(OH)aril, i NHCH(CH2OH)CH2aril, pri čemu je arilna skupina opcijski supstituirana. U poželjnim izvedbama, arilna skupina je supstituirana s Br, Cl, F ili metoksi. U nekim izvedbama R6 ima jednu od slijedećih formula:
[image]
pri čemu R40 je vodik ili alkil, poželjno metil, i R70 je vodik ili halogen, kao što je Br, Cl ili F.
Poželjni spojevi predmetnog izuma imaju slijedeće formule:
[image]
R12 i R13 su neovisno vodik, alkil ili alkil-R25;
R15 je vodik, alkil, ili alkil-R25;
R16 je neovisno vodik ili metil;
R17, R18 i R19 su neovisno vodik, halogen, ili alkoksi; ili R18 i R19 zajedno tvore heterocikličku ili heteroarilnu skupinu;
R25 je vodik, hidroksi, tiol, alkenil, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil;i
R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, ciklo ili alkil-R25.
U poželjnim izvedbama, R12 je vodik, metil, hidroksimetil, metoksimetil, CH2F, CH2CN, CO2H, ili –CONR30R31, pri čemu su R30 i R31 neovisno vodik, ili alkil-R25;
R13 je H;
R17 je Br, Cl ili F;
R18 je halogen ili metoksi; ili
R19 je H.
Prikladni primjeri soli spojeva prema predmetnom izumu uključuju anorganske i organske soli. Te uključuju, ali nisu limitirane na, klorovodik, bromovodik, sulfat, metansulfonat, maleat, fumarat, fosfat i druge farmaceutski prihvatljive soli. Soli koje nisu prikladne za farmaceutsku upotrebu, ali koje se mogu koristiti, npr. za izolaciju ili pročišćavanje slobodnih spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli su također uključene.
Svi stereoizomeri spojeva predmetnog izuma, ili kao smjese ili u čistom ili uglavnom čistom obliku, su promišljani. Definicija spojeva prema predmetnom izumu obuhvaća sve moguće stereoizomere i njihove smjese. Posebice obuhvaća racemične oblike i izolirane optičke stereoizomere sa specificiranom aktivnošću. Racemični oblici se mogu razlučiti fizikalnim postupcima, kao što su npr. frakcijska kristalizacija, odjeljivanje ili kristalizacija diastereoizomernih derivata ili odjeljivanje kromatografijom na kiralnoj koloni. Individualni optički izomeri mogu se odbiti iz racemata konvencionalnim postupcima, kao što su npr. stvaranje soli s optički aktivnom kiselinom nakon čega slijedi kristalizacija.
Valja razumjeti da predmetni izum obuhvaća prolijekove spojeva formule I. Različiti oblici prolijekova su poznati vještini. Za primjere takvih derivata prolijekova, vidi:
a) Design of Prodrugs, urednik:H. Bundgaard (Elsevier, 1985); i Methods in Enzymology, Vol. 42, pp 209-296, urednici: K. Widder et al., (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, urednici: Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard, poglavlje 5, ‘Design and Application od Prodrugs’ , H. Bundgaard, pp. 113-119 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); i
e) N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).
Izum također donosi farmaceutske pripravke koji sadrže spoj formule I, definiran kao iznad, i farmaceutski prihvatljiv nositelj i najmanje jedan drugi agens protiv raka formuliran u fiksnoj dozi. Poželjni agensi protiv raka odabrani su iz skupine koja sadržava: tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodksifen, megestrol acetat, anastrozol, letrazol, borazol, eksemestan, flutamid, nilutamid, bikalutamid, ciproteron acetat, goserelin acetat, luprolid, finasterid, herceptin, metotreksat, 5-fluoruracil, citozin arabinozid, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin, mitramicin, cisplatin, karboplatin, melfalan, klorambucil, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrozouree, tiotefan, vinkristin, taksol, taksoter, etopozid, tenipozid, amazakrin, irinotekan, topotekan, epotilon, inhibitore tirozin kinaze kao Iressa ili OSI-774; inhibitore angiogeneze; inhibitore EGF, inhibitore VEGF, inhibitore CDK, inhibitore Her1/2 i monoklona antitijela usmjerana protiv receptora faktora rasta kao što su erbituks (EGF) i herceptin (Her2).
Izum nadalje donosi postupak tretiranja stanja, putem djelovanja na najmanje jedan enzim tirozin kinaza, koji se sastoji od davanja sisavcu koji treba takav tretman djelotvornu količinu spoja formule I, definiranog kao iznad.
Dodatno, izum donosi postupak tretiranja stanja, putem djelovanja na najmanje jedan enzim tirozin kinaza, koji se sastoji od davanja sisavcu koji treba takav tretman djelotvornu količinu spoja formule I, definiranog kao iznad, u kombinaciji (simultano ili subsekvencijalno) s najmanje jednim drugim agens protiv raka.
Poželjno stanje, tretirano navedeni postupcima predmetnog izuma, je rak. Dodatno, enzimi tirozin kinaze mogu uključivati (ali nisu limitirani na) Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-IR, IR, LCK, MET, PDGF, Src, ili VEGF.
Izum također donosi postupak tretiranja raka, koji se sastoji od davanja sisavcu koji treba takav tretman terapeutski djelotvornu količinu najmanje jednog farmaceutskog pripravka definiranog iznad.
Izum nadalje donosi postupak tretiranja proliferatnih bolesti, koji se sastoji od davanja sisavcu koji treba takav tretman terapeutski djelotvornu količinu najmanje jednog farmaceutskog pripravka definiranog iznad.
Neki spojevi formule I općenito mogu pripraviti pojedinci sa znanjem u vještini i prema shemama koje slijede. Solvati (npr. hidrati) spojeva formule I su također obuhvaćeni opsegom predmetnog izuma. Metode solvatacije su općenito poznate vještini. Prema tome, spojevi predmetnog izuma mogu biti slobodni ili u obliku hidrata, i mogu se dobiti postupcima opisanim na shemama koje slijede ispod.
Specifičnije, Sheme I-VII opisuju pripravljanje spojeva zahtijevanih u izumu. Primjeri koji slijede ilustriraju spojeve koji se mogu prirediti na temelju tih shema. Sheme nisu ograničene na navedene primjere ili bilo kojim supstituentima korištenima u svrhu opisivanja.
Shema I opisuje dobivanje benzimidazola. Početna supstanca, diamini 1 se lako dobivaju korištenjem postupaka iz literature ili su komercijalno dostupni. Diamin se potom kondenzira s aldehidom 2 kako bi nastao benzimidazol 3. Daljnja modifikacija funkcionalnih skupina na arilnoj skupini benzimidazola ili heterocikla spoja 3 je potom moguća.
Shema I
[image]
Alternativno, benzimidazol se može formirati na postepen način (vidi Shemu II) stvaranjem amida korištenjem klorida kiseline spoja 5 ili bilo kojeg često korištenog reagensa za vezanje peptida kao što je DCC (dicikloheksilkarbodiimid), EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid klorovodik), itd. Jednom kada nastane amid 6 nitro skupina se može reducirati katalitičkom hidrogenacijom, prijenosom vodika ili kemijskom redukcijom s SnCl2 ili željeznim prahom ili drugim postupcima za redukciju arilnih nitro skupina poznatih vještini struke.
Shema II
[image]
Npr. Shema III ilustrira upotrebu 4-jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehida 7 u svrhu nastajanje funkcionaliziranog benzimidazola 8. Hidroliza metoksi skupine uz protično kisele uvjete, TMSI (trimetilsilil jodid), BBr3, ili druge uvjete poznate vještini za kidanje metil etera davat će halogenpiridon 9. Dodavanje nukleofila s heteroatomom korištenjem amina, alkohola ili tiola daje supstituirane piridone 10. Druge funkcionalnosti mogu biti inkorporirane u aldehid i gornji primjer je pokazan isključivo u ilustrativne svrhe.
Shema III
[image]
Na sličan način arilini prsten pripravljen prema Shemama I ili II može biti modificiran. Npr. uvođenjem cijano skupine za R3 na benzimidazolu dozvoljava nastajanje heterocikla kao što je imidazol, imidazolin, oksazolin, tiazolin, amidi, ili amidini. Shema IV ilustrira takvu transformaciju. Započevši s benzimidazolom supstituiranim s cijano skupinom 11 heterocikl se može modificirati kao što je prikazano na Shemi IV pri čemu nastaje 12. Nastanak imidata poželjno korištenjem etanola i kiseline daje međuprodukt 13. Imidat 13 se može prevesti korištenjem diamina da tvori imidazoline, amino alkohola da tvori aksazoline, amino acetala da tvori imidazole i amino tiola da tvori tiazoline 14. Alternativno, imidat se može hidrolizirati do kiseline i vezati s aminima koristeći uobičajene reagense za nastanak amida (DCC; EDCI, itd.) kao bi nastali amidi 15. Imidat 13 je također koristan međuprodukt za priređivanje amidina 16 reakcijom s aminima.
Shema IV
[image]
Shema V ilustrira daljnju transformaciji benzimidazola koji nose atome halogena korištenjem paladijeva katalizatora pri uvjetima koje je razvio Suzuki [Yang et al. Acta Chem. Scand. (1993) 221; Suzuki et al. Synth. Commun. (1981) 11: 513] ili Buchwald/Hartwig [Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. (1994) 116: 7901; Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. (1994) 116: 5969; Hartwig. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. (1998) 37: 2046] i varijacijama ovih postupaka. Priređivanje bromidom supstituiranog benzimidazola 17 može se pretpostaviti da daje supstrat za Suzukijevo vezanje s aril, vinil ili heterocikl ortoboratnom kiselinom kako bi nastali benzimidazoli 18. Slično, amini i heterocikli kao što su derivati piperazina ili morfolina 19 mogu se prirediti iz istog bromida korištenjem amina pri uvjetima koje su opisali Buchwald i Hartwig i pripadnim varijacijama.
Shema V
[image]
Alternativno, derivati amina i heterocikla kao što je 19 mogu se prirediti korištenjem međuprodukta 6 opisanog na Shemi II. Kada R3 je halogen, poželjno F, halogen može biti zamijenjen aminima, alkoholima, heterocikličkim aminima i drugim heterociklima koji sadrže dušik kao što su piperazin, piperidin, 4-amino piperidin, morfolin, imidazol, itd. (Shema VI). Terminalni dušik piperazina ili 4-amino piperidina može se alkilirati korištenjem uobičajenih uvjeta za akilaciju ili reagirati s aldehidima u reduktivnoj reakciji aminacije kako bi nastali alkilirani derivati. Alternativno, terminalni dušik piperazina ili 4-amino piperidina može se acilirati ili karbamoilirati korištenjem brojnih uvjeta koji su rutina za pojedinca vještog u organskoj sintezi. Slijedeći primjere opisane na Shemi II mogu se prirediti spojevi kao što je 19.
Shema VI
[image]
Alternativno, amini, hereocikli, i alkoholi se mogu uvesti na R3 korištenjem nukleofilne aromatske supstitucijske reakcije započevši s međuproduktom 20 u kojem R3 je halogen, poželjno F, halogen može biti zamijenjen aminima, alkoholima, heterocikličkim aminima i drugim heterociklima koji sadrže dušik kao što su piperazin, piperidin, 4-amino piperidin, morfolin, imidazol, itd. (Shema VII). Terminalni dušik piperazina ili 4-amino piperidina može se alkilirati korištenjem uobičajenih uvjeta za akilaciju ili reagirati s aldehidima u reduktivnoj reakciji aminacije kako bi nastali alkilirani derivati. Alternativno, terminalni dušik piperazina ili 4-amino piperidina može se acilirati ili karbamoilirati korištenjem brojnih uvjeta koji su rutina za pojedinca vještog u organskoj sintezi. Nastali nitro anilin može se reducirati u diamin 21 i koristiti kao što je pokazano u Shemi III.
Shema VII
[image]
Korištenje
Spojevi prema predmetnom izumu posjeduju farmakološka svojstva; posebice, spojevi formule I su inhibitori enzima tirozin kinaze. Novi spojevi formule I su stoga korisni u terapiji različitih proliferatnih bolesti (uključivo, ali ne ograničeno na bolesti vezane na enzime tirozin kinaze) kao što su rak, autoimune bolesti, virusne bolesti, gljivične bolesti, neurodegenerativne poremećaje i kardiovaskularne bolesti.
Još točnije, spojevi formule I su korisni u tretiranju različitih oblika raka, uključivo, ali ne ograničenih na slijedeće:
a) karcinom, uključivo karcinom mjehura, grudi, debelog crijeva, bubrega, jetra, pluća, uključivo rak malih stanica pluća, jednjaka, žučnog mjehura, jajnika, pankreasa, želuca, cerviksa, štitnjače, prostate i kože, uključivo karcinom skvamoznih stanica;
b) hematopoetski tumor limfoidnog porijekla, uključivo leukemija, akutna limfocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, limfom B stanica, limfom T-stanica, Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom, limfom vlasastih stanica i Burkettov limfom;
c) hematopoetski tumor mijeloidnog porijekla, uključivo akutna i kronična mijelogena leukemija, mijelodisplastičan sindrom i polimijelitična leukemija;
d) tumore mezenhimnog porijekla, uključivo fibrosarkom i rabdomiosarkom;
e) tumore centralnog i perifernog živčanog sustava, uključivo astrocitom, neuroblastom, gliom i neurilemom; i
f) druge tumore, uključivo sarkom, melanom, semiom, teratokarcinom, osteosarkom, pigmentna ksenoderma, keratoktantom, tiroidni folikularni rak i Kaposijev sarkom.
Zahvaljujući ključnoj ulozi tirozin kinaze u regulaciji stanične proliferacije općenito, inhibitori mogu djelovati kao reverzibilni citostatični agensi koji mogu biti korisni u tretiranju bilo koje bolesti koje uključuju nenormalnu proliferaciju stanica, npr. benigna hiperplazija prostate, familijarna adenomatozna polipoza, neurofibromatoza, arteroskleroza, pulmonarna fibroza, artritis, psorijaza, glomerulonefritis, restenoza koja slijedi angioplastiju ili vaskularnu kirurgiju, nastanak hipertrofičnih ožiljaka, upalna bolest crijeva, odbijanje transplantanta, endotoksički šok, i gljivične upale.
Spojevi formule I mogu izazvati apoptozu. Apoptotični odgovor je atipičan u različitim bolestima ljudi. Spojevi formule I, kao modulatori apoptoze, bit će korisni u tretiranju raka (uključivo, ali ne ograničeno na iznad spomenute tipove), virusnih infekcija (uključivo, ali ne ograničeno na virus herpes, poksivirus, Epstein-Barr virus, Sinbad virus i adenovirus), prevenciji razvoja AIDS u pojedincima inficiranim HIV-om, autoimunih bolesti (uključivo, ali ne ograničeno na sistemski eritemski lupus, autoimuni glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijaza, upalna bolest crijeva, i autoimuni dijabetes melitus), neurodegenarativnih bolesti (uključivo, ali ne ograničeno na Alzheimerova bolest, demencija vezana uz AIDS, Parkinsonova bolest, amitrofična lateralna skleroza, spinalna mišićna atrofija i cerebralna degeneracija), mijelodisplastičnih sindroma, aplastične anemije, ishemijske ozlijede vezane uz miokardijalne infarkte, udare i reperfuzijske povrede, aritmije, arteroskleroze, bolesti jetra induciranih otrovom ili vezanih uz alkohol, hematoloških bolesti (uključivo, ali ne ograničeno na kroničnu anemija i aplastična anemija), degenerativnih bolesti muskuloskeletnog sustava (uključivo, ali ne ograničeno na osteroporoza ili artritis), rinosinusitisa osjetljivog na aspirin, cistične fibroze, multiple skleoroze, bolesti bubrega i bol uzrokovanu raka.
Spojevi formule I mogu mijenjati nivo sinteze stanične RNK i DNK. Ovi agensi bi stoga mogli biti korisni u tretiranju virusnih infekcija (uključivo, ali ne ograničeno na HIV, humani papiloma virus, virus herpesa, poksivirus, Epstein-Barr virus, Sinbad virus i adenovirus).
Spojevi formule I mogu također biti korisni u kemijskoj prevenciji raka. Kemijska prevencija je definirana kao inhibicija razvoja invazivnog raka ili blokiranjem inicijalnog mutagenog događaja ili blokiranjem razvoja premalignih stanica koja su već pretrpjele povredu ili recidiv inhibiranog tumora.
Spojevi formule I mogu također biti korisni u inhibiciji tumorske angiogeneze ili metastaze.
Spojevi predmetnog izuma mogu također biti korisni u kombinaciji (davani zajedno ili sekvencijalno) s poznatim tretmanom protiv raka kao što je terapija zračenjem ili s citostaticima ili s citotoksičnim tvarima, kao što su npr., ali nisu ograničene na, tvari koje interagiraju s DNA, kao cisplatin ili doksorubicin; inhibitore topoizomeraze II, kao etopozid; inhibitore topopizomeraze I kao CPT-11 ili topotekan; tvari koje interagiraju s tubulinom, kao paclitaksel, docetaksel ili epotiloni; hormonske tvari, kao tamoksifen; inhibitore timidilat sintaze, kao 5-fluoruracil; anti-metabolite, kao metotreksat; inhibitore tirozin kinaze kao Iressa i OSI-774; inhibitore angiogeneze; inhibitore EGF, inhibitore VEGF, inhibitore CDK, inhibitore Her1/2 i monoklona antitijela usmjerana protiv receptora faktora rasta kao što su erbituks (EGF) i herceptin (Her2).
Ukoliko se formulira u fiksiranoj dozi, takvi kombinirani produkti uključuju spojeve predmetnog izuma u rasponu doza opisanom ispod i druge farmaceutski aktivne tvari ili tretman u odobrenom rasponu doza. Spojevi formule I mogu se davati sekvencijalno s poznatom tvari protiv raka ili citotoksičnom tvari kada kombinirana formulacija nije prikladna. Izum nije ograničen na red primjene; spojevi formule I mogu se davati ili prije ili nakon davanja poznate/ih tvari protiv raka ili citotoksičnih tvari.
Daljnji predmet izuma također uključuje preparate u svrhu, kao što je opisano iznad, uključivo kontrolu raka, upala i artritisa, koji sadrže najmanje jedan spoj formula I definiran kao iznad ili najmanje jednu njegovu farmakološki prihvatljivu sol nastalu dodatkom kiselina, i korištenje spojeva formule I definiranih kao iznad za priređivanje tvari s farmaceutskom aktivnošću protiv proliferatnih bolesti kao ranije opisanih uključivo rak, upala i/ili artritis.
Farmakološka svojstva spojeva predmetnog izuma mogu se potvrditi brojnim farmakološkim ispitivanjima. Farmakološka ispitivanja koja slijede izvedena su sa spojevima prema izumu i njihovim solima.
Biološka ispitivanja
A. Ispitivanje CDK 2 / ciklin E kinaze
Reakcije kinaze sastojale su se od 5 ng GST-CDK2 / ciklin E kompleksa ekspresioniranog bakulovirusom, 0,5 μg GST-RB fuzijskih proteina (aminokiseline 776-928 proteina retinoblastoma), 0,2 μCi 33P γ-ATP, 25 μM ATP u 50 μl kinaza pufera (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT). Reakcije su inkubirane 45 min pri 30 °C i zaustavljene dodatkom hladne trikloroctene kiseline (TCA) do konačne koncentracije 15 %. TCA precipitati su sakupljeni na GF/C unifilter ploče (Packard Instrument Co., Meriden, CT) korištenjem uređaja Filtermate universal harvester (Packard Instrument Co., Meriden CT) i filteri su kvantizirani korištenjem tekućinskog scintilacijskog brojila s 96 zdenaca Top Count (Packard Instrument Co., Meriden CT). Generirane su krivulje odziva doza kako bi se odredile koncentracije potrebne za inhibiciju 50 % aktivnosti kinaze (IC50). Spojevi su otopljeni na 10 mM u dimetilsulfoksidu (DMSO) i određeni za šest koncentracija, po tri puta za svaku. Konačna koncentracija DMSO u ispitivanjima bila je 2 %. Vrijednosti IC50 su određene nelinearnom regresijskom analizom s koeficijentom varijancije (SD / srednja vrijednost, n = 6) = 14 %.
B. Ispitivanje EMT kinaze
Ispitivanje kinaze temeljeno na filterima mjerenjem fosforilacije Gst-SLP76 enzimom Gst-Emtk korišteno je da bi se odredila inhibitorna aktivnost spoja prema Emt. Reakcija kinaze provedena je na ploči s 96 zdenaca na sobnoj temperaturi 15 minuta prije nego što je prekinuta dodavanjem 100 μl 20 % trikloroctene kiseline (TCA) koja je sadržavala 0,1 M natrijeva pirofosfata. Reakcijska smjesa (60 μl) sadržavala je 25 mM HEPES, pH 7,0, 0,1 mg/ml BSA, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 8 ng enzima (Gst-Emtk), 5 μg proteinskog supstrata (Gst-SLP76), 1 μM ATP, 0,4 μCi [γ-33P] ATP i ispitivani spoj (u različitim koncentracijama). Nakon prekidanja, proteini su pušteni da precipitiraju u prisustvu TCA tijekom 1 sata na 4 °C. Precipitirani proteini su sakupljeni na filter ploči (UniFilter-96, GF/C, Packard Instrument) i oprani kako bi se odvojio suvišak [γ-33P] ATP. Radioaktivnost je određena, nakon dodavanja 35 μl Microscint 20 (Packard Instrument), pomoću uređaja TopCount NXT (Packard Instrument).
C. Ispitivanje FAK tirozin kinaze
Kinaza fokalne adhezije (Focal Adhesion kinase) ispitivana je korištenjem sintetičkog polimera poli(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals) kao fosfoakceptor supstrata. Svaka reakcijska smjesa sastojala se od ukupnog volumne 50 ul i sadržavala je 100 ng enzima eksprimiranog bakulovirusom, 2 μg poli(Glu/Tyr), 1 μM ATP i 0,2 μCi [γ-33P] ATP. Smjese su također sadržavale 40 mM Tris.HCl, pH 7,4, 1 mM MnCl2, 0,5 mM DTT, i 0,1 mg/l goveđeg seruma. Reakcijske smjese su inkubirane 1sat pri 26 °C i aktivnost kinaza je određena kvantifikacijom količine radioaktivnog fosfata prenesenog na poli(Glu/Tyr) supstrat. Ugrađivanje je mjereno dodavanjem proteinskih precipitata hladne trikloroctene kiseline (TCA) koji su sakupljeni na GF/C unifilter ploče (Packard Instrument Co., Meriden, CT) korištenjem uređaja Filtermate universal harvester (Packard Instrument Co., Meriden, CT) i filteri su kvantizirani korištenjem tekućinskog scintilacijskog brojila s 96 zdenaca Top Count (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Spojevi su otopljeni u dimetilsulfoksidu na koncentraciju 10 mM i određeni za šest koncentracija, po tri puta za svaku. Konačna koncentracija DMSO dodana u ispitivanjima kinaze bila je 0,5 %, što se pokazalo da nema nikakav efekt na aktivnost kinaze. Vrijednosti IC50 su određene nelinearnom regresijskom analizom s koeficijentom varijancije (SD / srednja vrijednost, n = 6) = 16 %.
D. Ispitivanje HER-1/HER-2 kinaze
Reakcije kinaze sastojale su se od 10 ng GST-HER1 ekspresioniranog bakulovirusom, 10 ng GST-HER2, 100 ng/l poli(Glu/Tyr) (Sigma), 0,2 μCi 33P γ-ATP, 1 μM ATP u 50 μl kinaza pufera (50 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MnCl2, 0,5 mM DTT). Reakcije su inkubirane 1 sat pri 27 °C i zaustavljene dodatkom hladne trikloroctene kiseline (TCA) do konačne koncentracije 15 %. TCA precipitati su sakupljeni na GF/C unifilter ploče (Packard Instrument Co., Meriden, CT) korištenjem uređaja Filtermate universal harvester (Packard Instrument Co., Meriden, CT) i filteri su kvantizirani korištenjem tekućinskog scintilacijskog brojila s 96 zdenaca Top Count (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Generirane su krivulje odziva doza kako bi se odredile koncentracije potrebne za inhibiciju 50 % aktivnosti kinaze (IC50). Spojevi su otopljeni na 10 mM u dimetilsulfoksidu (DMSO) i određeni za šest koncentracija, po tri puta za svaku. Konačna koncentracija DMSO u ispitivanjima bila je 1 %. Vrijednosti IC50 su određene nelinearnom regresijskom analizom s koeficijentom varijancije (SD / srednja vrijednost, n = 6) = 16 %.
E. Ispitivanje IGF- receptor tirozin kinaze
IGF-1 receptor tirozin kinaza ispitivana je korištenjem sintetičkog polimera poli(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals) kao fosfoakceptor supstrata. Svaka reakcijska smjesa sastojala se od ukupnog volumne 50 ul i sadržavala je 125 ng enzima eksprimiranog bakulovirusom, 2,5 μg poli(Glu/Tyr), 25 μM ATP i 0,1 μCi [γ-33P] ATP. Smjese su također sadržavale 20 mM MOPS, pH 7,5, 5 mM MnCl2, 0,5 mM DTT, i 0,1 mg/l goveđeg seruma. Reakcijske smjese su inkubirane 45 minuta pri 30 °C i aktivnost kinaza je određena kvantifikacijom količine radioaktivnog fosfata prenesenog na poli(Glu/Tyr) supstrat. Ugrađivanje je mjereno dodavanjem proteinskih precipitata hladne trikloroctene kiseline (TCA) koji su sakupljeni na GF/C unifilter ploče (Packard Instrument Co., Meriden, CT) korištenjem uređaja Filtermate universal harvester (Packard Instrument Co., Meriden, CT) i filteri su kvantizirani korištenjem tekućinskog scintilacijskog brojila s 96 zdenaca Top Count (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Spojevi su otopljeni u dimetilsulfoksidu na koncentraciju 10 mM i određeni za šest koncentracija, po tri puta za svaku. Konačna koncentracija DMSO dodana u ispitivanjima kinaze bila je 0,5 %, što se pokazalo da nema nikakav efekt na aktivnost kinaze. Vrijednosti IC50 su određene nelinearnom regresijskom analizom s koeficijentom varijancije (SD / srednja vrijednost, n = 6) = 16 %.
F. Ispitivanje inzulin receptor tirozin kinaze
Inzulin receptor tirozin kinaza ispitivana je korištenjem sintetičkog polimera poli(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals) kao fosfoakceptor supstrata. Svaka reakcijska smjesa sastojala se od ukupnog volumne 50 ul i sadržavala je 90 ng enzima eksprimiranog bakulovirusom, 2,5 μg poli(Glu/Tyr), 25 μM ATP i 0,1 μCi [γ-33P] ATP. Smjese su također sadržavale 20 mM Tris.HCl, pH 7,4, 5 mM MnCl2, 0,5 mM DTT, i 0,1 mg/l goveđeg seruma. Reakcijske smjese su inkubirane 1 sat pri 26 °C i aktivnost kinaza je određena kvantifikacijom količine radioaktivnog fosfata prenesenog na poli(Glu/Tyr) supstrat. Ugrađivanje je mjereno dodavanjem proteinskih precipitata hladne trikloroctene kiseline (TCA) koji su sakupljeni na GF/C unifilter ploče (Packard Instrument Co., Meriden, CT) korištenjem uređaja Filtermate universal harvester (Packard Instrument Co., Meriden, CT) i filteri su kvantizirani korištenjem tekućinskog scintilacijskog brojila s 96 zdenaca Top Count (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Spojevi su otopljeni u dimetilsulfoksidu na koncentraciju 10 mM i određeni za šest koncentracija, po tri puta za svaku. Konačna koncentracija DMSO dodana u ispitivanjima kinaze bila je 0,5 % , što se pokazalo da nema nikakav efekt na aktivnost kinaze. Vrijednosti IC50 su određene nelinearnom regresijskom analizom s koeficijentom varijancije (SD / srednja vrijednost, n = 6) = 16 %.
G. Ispitivanje LCK kinaze
Reakcije kinaze sastojale su se od 10 ng GST-Lck ekspresioniranog bakulovirusom, 100 ng/l poli(Glu/Tyr) (Sigma), 0,2 μCi 33P γ-ATP, 1 μM ATP u 50 μl kinaza pufera (50 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MnCl2, 0,5 mM DTT). Reakcije su inkubirane 1 sat pri 27 °C i zaustavljene dodatkom hladne trikloroctene kiseline (TCA) do konačne koncentracije 15 %. TCA precipitati su sakupljeni na GF/C unifilter ploče (Packard Instrument Co., Meriden, CT) korištenjem uređaja Filtermate universal harvester (Packard Instrument Co., Meriden, CT) i filteri su kvantizirani korištenjem tekućinskog scintilacijskog brojila s 96 zdenaca Top Count (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Generirane su krivulje odziva doza kako bi se odredile koncentracije potrebne za inhibiciju 50 % aktivnosti kinaze (IC50). Spojevi su otopljeni na 10 mM u dimetilsulfoksidu (DMSO) i određeni za šest koncentracija, po tri puta za svaku. Konačna koncentracija DMSO u ispitivanjima bila je 1 %. Vrijednosti IC50 su određene nelinearnom regresijskom analizom s koeficijentom varijancije (SD / srednja vrijednost, n = 6) = 16 %.
H. Ispitivanje MET kinaze
Reakcije kinaze sastojale su se od 10 ng GST-Met ekspresioniranog bakulovirusom, 2,5 ug poli(Glu/Tyr) (Sigma), 0,2 μCi 33P γ-ATP, 10 μM ATP u 50 μl kinaza pufera (40 mM Tris, pH 7,5, 1 mM MnCl2, 050 mM DTT). Reakcije su inkubirane 1 sat pri 27 °C i zaustavljene dodatkom hladne trikloroctene kiseline (TCA) do konačne koncentracije 3,5 %. TCA precipitati su sakupljeni na GF/C unifilter ploče (Packard Instrument Co., Meriden, CT) korištenjem uređaja Filtermate universal harvester (Packard Instrument Co., Meriden, CT) i filteri su kvantizirani korištenjem tekućinskog scintilacijskog brojila s 96 zdenaca Top Count (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Generirane su krivulje odziva doza kako bi se odredile koncentracije potrebne za inhibiciju 50 % aktivnosti kinaze (IC50). Spojevi su otopljeni na 10 mM u dimetilsulfoksidu (DMSO) i određeni za sedam koncentracija, po tri puta za svaku. Konačna koncentracija DMSO u ispitivanjima bila je 1 %. Vrijednosti IC50 su određene nelinearnom regresijskom analizom s koeficijentom varijancije (SD / srednja vrijednost, n = 6) = 16 %.
I. Ispitivanje PDGF receptor kinaze
Reakcije kinaze sastojale su se od 75 ng GST-PDGFbR ekspresioniranog bakulovirusom, 0,3 ug biotiniranog poli(Glu/Tyr) (Sigma), u 50 μl kinaza pufera (20 mM Hepes, pH 7,5, 0,7 uM ATP, 10 mM MnCl2, 0,5 mM DTT, 0,15 mM NaCl, 0,1 mg/l BSA). Reakcije su inkubirane potresanjem 30 minuta na sobnoj temperaturi i zaustavljene dodatkom 10 ul 0,2 M EDTA, pH 8,0. Dodano je 150 ul pufera za detekciju HTRF i inkubirano 1,5 sata na sobnoj temperaturi. Aktivnost je kvantificirana Instrumentom Discovery HTRF Packard.
J. Ispitivanje VEGFR-2 (KDR) kinaze
Reakcije kinaze sastojale su se od 7,5 ng GST-KDR ekspresioniranog bakulovirusom, 1,5 ug poli(Glu/Tyr) (Sigma), 0,04 μCi 33P γ-ATP, 2,5 μM ATP u 50 μl kinaza pufera (25 mM Tris, pH 7,5, 1,8 mM MnCl2, 0.0.625 mM DTT). Reakcije su inkubirane 1 sat pri 27 °C i zaustavljene dodatkom hladne trikloroctene kiseline (TCA) do konačne koncentracije 15 %. TCA precipitati su sakupljeni na GF/C unifilter ploče (Packard Instrument Co., Meriden, CT) korištenjem uređaja Filtermate universal harvester (Packard Instrument Co., Meriden, CT) i filteri su kvantizirani korištenjem tekućinskog scintilacijskog brojila s 96 zdenaca Top Count (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Generirane su krivulje odziva doza kako bi se odredile koncentracije potrebne za inhibiciju 50 % aktivnosti kinaze (IC50). Spojevi su otopljeni na 10 mM u dimetilsulfoksidu (DMSO) i određeni za šest koncentracija, po tri puta za svaku. Konačna koncentracija DMSO u ispitivanjima bila je 1 %. Vrijednosti IC50 su određene nelinearnom regresijskom analizom s koeficijentom varijancije (SD / srednja vrijednost, n = 6) = 16 %.
K. Ispitivanje citotoksičnosti (HT-29-debelo crijevo, Colo205, MCF-7-grudi)
Tumorske stanične linije održavane u McCoyevom 5A mediju (GIBCO) i fetalnom goveđem serumu inaktiviranom toplinom 10 % (GIBCO). In vitro citotoksičnost je ispitana u tumorskim stanicama kolorimetrijskim ispitivanjem baziranim na tetrazoliju koje koristi prednost metaboličke konverzije MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfenil)-2H-tetrazolij, unutrašnja sol) (Promega) na reducirani oblik koji apsorbira svjetlo pri 492 nm (1). Stanice su nasađene 24 sata prije dodavanja lijeka. Nakon 72 sata inkubacije na 37 °C sa serijski razrijeđenim test spojevima, stanicama je, u kombinaciji se agensom za vezanje elektrona fenazin metosulfatom, dodan MTS (Riss, T. L, et al., Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays., Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.):184a, 1992). Inkubacija je nastavljena 3 sata, nakon čega je spektrofotometrijom mjerena apsorbancija medija pri 492 nm kako bi se dobio broj preživjelih stanica relativno u odnosu na kontrolnu populaciju. Rezultati su dani kao median citotoksičnih koncentracija (vrijednosti IC50).
Tablica 1. Biološka aktivnost (uM); svi spojevi u tablici imali su aktivnost < 25 uM prema jednoj ili više od slijedećih kinaza CDK, EMT, FAK, Her1, Her2, IGF, IR, LCK, MET, PDGF, VEGF. HT-29 i Colo205 su stanične linije tumora ljudskog debelog crijeva, a MCF-7 je stanična linija tumora grudi u ljudi.
[image]
[image]
Opći postupak za priređivanje 2-hidroksi-2-(supstituiran fenil)-etilamina:
[image]
1-(3-klor-fenil)-2-nitro-etanol: Otopini 3-klor-benzaldehida (20 g, 0,142 mol) u nitrometanu (100 ml) doda se magnezijev sulfat (37,6 g., 0,312 mol) i fosfazen baza P1-t-bu-tris(tetrametilen) (4,43 g, 0,014 mol). Reakcijska smjesa se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja pod vakuumom ostatak se pročisti flash kromatografijom (25 % EtOAc / heksan) da se dobije produkt naveden u naslovu (26,4 g, 100 %) u obliku zelenožutog ulja.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 (1 H, s), 7,35-7,42 (3 H, m), 6,23 (1 H, široki s), 5,32-5,33 (1 H, m), 4,90 (1 H, dd, J = 3,2, 12,4 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 1,2, 12,4 Hz).
[image]
[1-(3-klor-fenil)-2-nitro-etoksi]-trietil-silan:: Otopini 1-(3-klor-fenil)-2-nitro-etanola (26 g, 0,14 mol) u DMF (50 ml) doda se imidazol (28,6 g., 0,42 mol) klortrietilsilan (25,3 g, 0,17 mol). Reakcijska smjesa se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon zaustavljanja reakcije vodom, smjesa se ekstrahira s etil acetatom. Kombinirani organski slojevi isperu se vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4, i filtriraju. Nakon odvajanja otapala, sirovi produkt se pročisti flash kromatografijom (2 % EtOAc / heksan) da se dobije produkt naveden u naslovu (37 g, 91 %) u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (1 H, s), 7,27-7,32 (3 H, m), 5,40 (1 H, dd, J = 3,2, 9,5 Hz), 4,51 (1 H, dd, J = 9,5, 12,1 Hz), 4,36 (1 H, dd, J = 3,3, 12,1 Hz), 0,85 (9 H, t, J = 7,5 Hz), 0,54 (6 H, q, J = 7,5 Hz).
[image]
2-(3-klor-fenil)-2-trietilsilaniloksi-etilamin:: Raney nikal (1 g) se ispere pet puta destiliranom vodom i tri puta metanolom. [1-(3-klor-fenil)-2-nitro-etoksi]-trietil-silan (10 g, 0,032 mol) i Raney nikal u metanolu (100 ml) se hidrogeniziraju (35 psi) 14 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se filtrira kroj sloj celite i ispere metanolom. Koncentriranjem filtrata do suha dobiva se sloj naveden u naslovu (5,6 g, 62 %) u obliku bezbojnog ulja koji se koristi bez pročišćavanja u slijedećem koraku. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32 (1 H, s), 7,18-7,26 (3 H, m), 4,70 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 2,86 (2 H, m), 0,89 (9 H, t, J = 7,9 Hz), 0,56 (6 H, q, J = 7,8 Hz). LRMS (M+H)+ m/z 286.
Opći postupak za priređivanje 2-hidroksi-2-(supstituiran fenil)-etilamina:
[image]
4-metoksi-3-bromfenil kloracetofenon: Suspenziji AlCl3 (13,4 g, 0,10 mol) u metilen kloridu (40 ml) doda se otopina 2-bromanizola (12,5 ml, 0,10 mol) i kloracetil klorida (8 ml, 0,10 mol) pri 0 °C. Otopina se kroz 2 sata zagrijava na sobnu temperaturu, prelije po ledu i ekstrahira s metilen kloridom, ispere zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata, zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida i osuši iznad MgSO4. Otopina se filtrira, koncentrira i kristalizira iz EtOH dajući 15,37 g bijele krutine. LRMS [M-H]- 260,8; IR (KBr) 1697, 1048, 1255 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,67 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 J), 3,98 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 75,5 Hz,) δ 188,8, 160,3, 134,1, 129,9, 128,2, 112,4, 111,3, 56,6, 45,3.
Opći postupak za kiralnu redukciju klorketona i amonolizu:
[image]
(S)-1-[4-metoksi-3-bromfenil]-2-klor etanol: Otopini (S)-metil-CBS-oksaborlidina (1 M u toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) i BH3-THF (8 ml, 8 mmol) doda se u isto vrijeme otopina BH3-THF (19 ml, 19 mmol) i otopina klorketona (10,03 g, 37,98 mmol) u 19 ml THF. Obje otopine se dodaju postepeno tijekom 30 minuta. Otopina se miješa 1 sat i zaustavi polaganim dodavanjem metanola (30 ml). Otopina se koncentrira i ostatak pročisti kromatografijom na kratkoj koloni silika gela (1:1 heksan/etil acetat) dajući kvantitativni prinos (10,0 g) klorhidrina kao bistrog ulja.
IR (KBr) 1053, 1258, 3406 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,59 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,16 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 4,83 (dd, J = 3,57 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,64 (ddd, J = 3,6, 11,1, 8,7, 2 H), 2,04 (bs, 1 H); 13C NMR (CDCl3, 75,5 Hz,) δ 155,9, 133,5, 131,1, 126,3, 111,9, 73,1, 60,4, 56,3, 50,7.
[image]
(S) 2-amino-1-[3-klor-4-metoksifenil]etanol klorovodik: Otopini klorhidrina (10,0 g, 37,9 mmol) u 120 ml etanola pri –40 °C doda se 100 g amonijaka. Otopina se zatali u tlačnu posudu i zagrije na ambijentalnu temperaturu i miješa 48 sati. Otopina se ohladi i otvori. Amonijak se pusti ispariti,. a otopina koncentrira. Ostatak se kristalizira iz etanol/etil acetat dajući 3, 83 g bijele krutine (35 %). Materijal reagira s Boc2O u etil acetatu i zasićenom natrijevom bikarbonatu i analizira kiralnim HPLC koristeći kiralnu OJ kolonu s 95 % heksan/etanol kao eluentom i određen do 98 %. Sakupe se dodatni prinosi 2,96 g i 1,41 g do ukupnog 75 % iskorištenja.
LRMS [M+H]+ 246; IR (cm-1, KBr) 1055, 1261, 3001, 2948, 3356 ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,09 (bs, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 2,05, 6,45 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 3,84 (s, 1 H), 3,00 (ddd, J = 2,7, 12,6, 9,5 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO, 75,5 Hz,) δ 154,8, 135,4, 130,4, 126,6, 112,4, 110,4, 67,9, 56,2, 45,4.
[image]
(S) 2-amino-1-[3-klorfenil]etanol klorovodik: se priređuje prema općenitom postupku opisanim iznad.
LRMS [M+H]+ 172; IR (KBr, cm-1) 3048, 3351, 2952; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7,48 (s, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 3,11 (ddd, J = 1,5, 3,12, 9,15 Hz, 2 H).
[image]
(S) 2-amino-1-[3-bromfenil]etanol klorovodik: se priređuje prema općenitom postupku opisanim iznad.
LRMS [M+H]+ 217,9; IR (KBr, cm-1) 3025, 3443, 2891; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7,93 (bs, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 3,08 (ddd, J = 2,6, 12,7, 9,6 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO, 75,5 Hz,) δ 144,4, 130,5, 128,7, 125,0, 121,6, 68,3, 45,1.
[image]
(S) 2-amino-1-[3-klor-4-metiltiofenil]etanol klorovodik: se priređuje prema općenitom postupku opisanim iznad.
LRMS [M+H]+ 217,9; IR (KBr, cm-1) 3007, 3358; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,12 (bs, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 3,01 (ddd, J = 3,2, 12,8, 9,3 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO, 75,5 Hz,) δ 139,6, 136,5, 129,8, 126,6, 125,4, 68,0, 45,2, 14,2.
[image]
(S) 2-amino-1-[3-klor-4-fluor-fenil]etanol klorovodik: se priređuje prema općenitom postupku opisanim iznad.
LRMS [M+H]+ 189,9; IR (KBr, cm-1) 1509, 3008, 3359; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,21 (bs, 2 H), 7,61 (d, J = 7,85 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 3,03 (ddd, J = 3,4, 12,8, 9,2 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO, 75,5 Hz,) δ 157,5, 155,5, 139,7, 128,1, 126,7, 119,3, 116,7, 109,0, 67.8, 45,2.
[image]
(S) 2-amino-1-[3-klor-4-metoksifenil]etanol klorovodik: se priređuje prema općenitom postupku opisanim iznad.
LRMS [M+H]+ 202; IR (KBr, cm-1) 3354, 3003, 2949, 1288, 1064; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,18 (brs, 3 H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 0,85, 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,99 (dd, J = 13, 3,5 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 12,5, 9 Hz, 1 H); 13C NMR (DMSO, 125 Hz,) δ 153,9, 135,0, 127,3, 125,8, 120,8, 112,6, 68,0, 56,1, 45,5; elementarna analiza računata za C9H12ClNO2-HCl: C, 45,39; H, 5,50; N, 5,88; nađeno: C, 45,38; H, 5,43; N, 5,70.
[image]
(S) 2-amino-1-(7-brom-2,3-dihidrobenzfuran-5-il)-2-aminoetanol klorovodik: se priređuje prema općenitom postupku opisanim iznad.
LRMS [M+H]+ 258; IR (KBr, cm-1) 3349, 3006, 2928, 1485, 1045, 983; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,13 (brs, 3 H), 7,29 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,08 (d, J = 4 Hz,1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,61 (t, J = 9 Hz, 2 H), 3,29 (s, J = 9 Hz, 2 H), 2,96 (dd, J = 13, 3,5 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 13, 9,5 Hz, 1 H); 13C NMR (DMSO, 125 Hz,) δ 156,3, 135,9, 129,1, 128,1, 122,1, 100,9, 71,5, 68,2, 45,6, 29,9; elementarna analiza računata za C10H12BrNO2-HCl: C, 40,77; H, 4,44; N, 4,75; nađeno: C, 40,77; H, 4,63; N,4,63.
Opći postupak za priređivanje 2-amino-3-(supstituiran fenil)-propanola:
[image]
(S)-[2-(3-brom-fenil)-1-hidroksimetil-etil]-karbaminska kiselina tert-butil ester: Otopini (S)-3-(3-brom-fenil)-2-tert-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (500 mg, 1,45 mmol) u THF (30 ml) doda se boran-tetrahidrofuran kompleks (1,0 M otopina) (4,35 ml, 4,35 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 14 sati na sobnoj temperaturi i prekine dodatkom octene kiseline (1 ml). Nakon odstranjivanje većine otapala, ostatak se ekstrahira s EtOAc, ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida i osuši iznad Na2SO4. Nakon koncentriranja, sirovi se produkt (400 mg, 83 %) koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja. LCMS (M+H)+ m/z 330 (t = 1,61 min).
[image]
(S)-2-amino-3-(3-brom-fenil)-propan-1-ol: Otopini tert-butil estera (S)-[2-(3-brom-fenil)-1-hidroksimetil-etil]-karbaminske kiseline: (400 mg, 1,21 mmol) u metanolu (30 ml) doda se 4 M HCl u dioksanu (2 ml, suvišak). Reakcijska smjesa se miješa 14 sati na sobnoj temperaturi. Po koncentriranju pod vakuumom, ostatak se koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja. LCMS (M+H)+ m/z 230 (t = 0,78 min).
[image]
5-kloracetil-7-kloroksindol: U suspenziju AlCl3 (13,4 g, 0,10 mol) u metilen kloridu (40 ml) doda se otopina 7-kloroksindola (0,10 mol) i kloracetil klorid (8 ml, 0,10 mol) pri 0 °C. Otopina se zagrijava na sobnu temperaturu tijekom 2 sata, prelije preko leda i ekstrahira s metilen kloridom, ispere zasićenom otopinom bikarbonata, natrijeva klorida i osuši iznad MgSO4 kako bi se dobio željeni klorketon.
[image]
(S)-7-klor-5-(2-klor-1-hidroksi-etil)-2-oksindol: U otopinu (S)-metil-CBS-oksazaborlidina (1 M u toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) i BH3-THF (8 ml, 8 mmol) doda se istovremeno otopina BH3-THF (19 ml, 19 mmol) i otopina 5-kloracetil-7-kloroksindola (37,98 mmol) u 19 ml THF. Obje otopine se dodaju postepeno tijekom 30 minuta. Otopina se miješa 1 sat i zaustavi polaganim dodavanjem metanola (50 ml). Otopina se koncentrira i ostatak pročisti kromatografijom na kratkoj koloni silika gela (1:1 heksan/etil acetat).
[image]
(S)-2-amino-1-(7-oksindol-5-il)-etanol klorovodik: U otopinu klorhidrina (37,9 mmol) u 120 ml metanola pri –40 °C doda se 100 g amonijaka. Otopina se zatali u tlačnu posudu, zagrije na sobnu temperaturu i miješa 48 sati. Otopina se ohladi i otvori. Amonijak se pusti ishlapiti, a otopina koncentrira da nastane klorovodična sol, koja se može kristalizirati iz etanol/etil acetat.
[image]
6-kloracetil-4-klor-2-benzooksazolinon: : U suspenziju AlCl3 (13,4 g, 0,10 mol) u metilen kloridu (40 ml) doda se otopina 4-klor-2-benzooksazolinona (0,10 mol) i kloracetil klorid (8 ml, 0,10 mol) pri 0 °C. Otopina se zagrijava na sobnu temperaturu tijekom 2 sata, prelije preko leda i ekstrahira s metilen kloridom, ispere zasićenom otopinom bikarbonata, natrijeva klorida i osuši iznad MgSO4 kako bi se dobio željeni klorkketon.
[image]
(S)-6-(2-klor-1-hidroksi-etil)-4-klor-2-benzooksazolinon: U otopinu (S)-metil-CBS-oksazaborlidina (1 M u toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) i BH3-THF (8 ml, 8 mmol) doda se istovremeno otopina BH3-THF (19 ml, 19 mmol) i otopina 6-kloracetil-4-klor-2-benzooksazolinona (37,98 mmol) u 19 ml THF. Obje otopine se dodaju postepeno tijekom 30 minuta. Otopina se miješa 1 sat i zaustavi polaganim dodavanjem metanola (50 ml). Otopina se koncentrira i ostatak pročisti kromatografijom na kratkoj koloni silika gela (1:1 heksan/etil acetat).
[image]
(S)-2-amino-1-(4-klor-2-benzooksazolinon-6-il)-etanol klorovodik: U otopinu klorhidrina (37,9 mmol) u 120 ml metanola pri –40 °C doda se 100 g amonijaka. Otopina se zatali u tlačnu posudu, zagrije na sobnu temperaturu i miješa 48 sati. Otopina se ohladi i otvori. Amonijak se pusti ishlapiti, a otopina koncentrira da nastane klorovodična sol, koja se može kristalizirati iz etanol/etil acetat.
[image]
N-metil-7-klorindolin: U otopinu 7-klorindolina (0,10 mol) u 500 ml acetona doda se K2CO3 (0,15 mol) i MeI (0,15 mol) i zagrijava uz refluks dok se ne potroši početni materijal. Reakcija se filtrira i ispere vodom i zasićenom otopinom bikarbonata, osuši iznad MgSO4 da bi se dobio N-Me-7-klorindolin.
[image]
N-metil-5-kloracetil-7-klor-indolin: : U suspenziju AlCl3 (13,4 g, 0,10 mol) u metilen kloridu (40 ml) doda se otopina N-Me-7-klorindolina (0,10 mol) i kloracetil klorid (8 ml, 0,10 mol) pri 0 °C. Otopina se zagrijava na sobnu temperaturu tijekom 2 sata, prelije preko leda i ekstrahira s metilen kloridom, ispere zasićenom otopinom bikarbonata, natrijeva klorida i osuši iznad MgSO4 kako bi se dobio željeni klorkketon.
[image]
(S)-N-metil-5-(2-klor-1-hidroksietil)-7-klor-indolin: U otopinu (S)-metil-CBS-oksazaborlidina (1 M u toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) i BH3-THF (8 ml, 8 mmol) doda se istovremeno otopina BH3-THF (19 ml, 19 mmol) i otopina N-metil-5-kloracetil-7-klor-indolina (37,98 mmol) u 19 ml THF. Obje otopine se dodaju postepeno tijekom 30 minuta. Otopina se miješa 1 sat i zaustavi polaganim dodavanjem metanola (50 ml). Otopina se koncentrira i ostatak pročisti kromatografijom na kratkoj koloni silika gela (1:1 heksan/etil acetat).
[image]
(S)-2-amino-1-(7-klor-N-metil-indolin-5-il)-etanol klorovodik: U otopinu klorhidrina (37,9 mmol) u 120 ml metanola pri –40 °C doda se 100 g amonijaka. Otopina se zatali u tlačnu posudu, zagrije na sobnu temperaturu i miješa 48 sati. Otopina se ohladi i otvori. Amonijak se pusti ishlapiti, a otopina koncentrira da nastane klorovodična sol, koja se može kristalizirati iz etanol/etil acetat.
[image]
(S)-2-klor-1-(7-klor-N-metil-indol-5-il)-etanol: Otopina (S)-N-metil-5-(2-klor-1-hidroksietil)-7-klor-indolina (0,10 mmol) u 100 ml t-butil metil etera se tretira s o-kloranilom (0,10 mmol) na sobnoj temperaturi. Otopina se koncentrira i ostatak pročisti kromatografijom na silika gelu (1:1 heksan/etil acetat) kako bi se dobio odgovarajući indol.
[image]
(S)-2-amino-1-(7-klor-N-metil-indol-5-il)-etanol klorovodik: U suspenziju klorhidrina (37,9 mmol) u 120 ml metanola pri –40 °C doda se 100 g amonijaka. Otopina se zatali u tlačnu posudu, zagrije na sobnu temperaturu i miješa 48 sati. Otopina se ohladi i otvori. Amonijak se pusti ishlapiti, a otopina koncentrira da nastane klorovodična sol, koja se može kristalizirati iz etanol/etil acetat.
[image]
4-klor-2-metil-benzooksazol: U otopinu 4-klor-2-benzooksazolinona (0,10 mol) u 200 ml etanola doda se LiOH (0,20 mol) u 100 ml vode. Otopina se zagrijava 8 sati uz refluks pa ohladi. Otopina se neutralizira s 1 N HCl i ekstrahira s etila acetatom nakon čega slijedi sušenje iznad MgSO4. Otopina se koncentrira i prenese u 200 ml toluena i 0,10 ml octene kiseline. Otopina se zagrijava 12 sati uz refluks u Dean Stark trap, koncentrira i pročisti flash kromatografijom.
[image]
6-kloracetil-4-klor-2-metil-benzooksazol: : U suspenziju AlCl3 (13,4 g, 0,10 mol) u metilen kloridu (40 ml) doda se otopina 2-metil-4-klor-benzooksazola (0,10 mol) i kloracetil klorid (8 ml, 0,10 mol) pri 0 °C. Otopina se zagrijava na sobnu temperaturu tijekom 2 sata, prelije preko leda i ekstrahira s metilen kloridom, ispere zasićenom otopinom bikarbonata, natrijeva klorida i osuši iznad MgSO4 kako bi se dobio željeni klorkketon.
[image]
(S)-6-(2-klor-1-hidroksi-etil)-4-klor-2-metil-benzooksazol: U otopinu (S)-metil-CBS-oksazaborlidina (1 M u toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) i BH3-THF (8 ml, 8 mmol) doda se istovremeno otopina BH3-THF (19 ml, 19 mmol) i otopina 6-kloracetil-4-klor-2-metil-benzooksazola (37,98 mmol) u 19 ml THF. Obje otopine se dodaju postepeno tijekom 30 minuta. Otopina se miješa 1 sat i zaustavi polaganim dodavanjem metanola (50 ml). Otopina se koncentrira i ostatak pročisti kromatografijom na kratkoj koloni silika gela (1:1 heksan/etil acetat).
[image]
(S)-2-amino-1-(4-klor-2-metil-benzooksazol-6-il)-etanol klorovodik: U otopinu klorhidrina (37,9 mmol) u 120 ml metanola pri –40 °C doda se 100 g amonijaka. Otopina se zatali u tlačnu posudu, zagrije na sobnu temperaturu i miješa 48 sati. Otopina se ohladi i otvori. Amonijak se pusti ishlapiti, a otopina koncentrira da nastane klorovodična sol, koja se može kristalizirati iz etanol/etil acetat.
Priređivanje 3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-jod-1H-piridin-2-ona:
[image]
1-(3-metil-4-nitro-fenil)-1H-imidazol: U otopinu 4-fluor-2-metil-1-nitro-benzena (300 mg, 1,84 mmol) u DMSO (2 ml) doda se KOH (20 mg, 3,87 mmol) i imidazol (263 mg, 3,88 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava na 100 °C 3,5 sata, ohladi na sobnu temperaturu, i razrijedi ledenohladnom vodom. Nastali precipitat se odfiltrira, ispere ledenohladnom vodom, i osuši pod vakuumom dajući spoj naveden u naslovu (310 mg, 80 %) u obliku žutog praha.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,90-7,92 (2 H, m), 7,78 (1 H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 7,17 (1 H, s), 2,61 (3 H, s). LRMS (M+H)+ m/z 204.
[image]
4-imidazol-1-il-2-metil-fenilamin: U 1-(3-metil-4-nitro-fenil)-1H-imidazol (200 mg, 0,98 mmol) i 10 % paladij na ugljiku (35 mg) doda se odzračeni metanol (3 ml). Suspenzija se ispere i evakuira s vodik/vakuum linijom. Suspenzija se pusti miješati na sobnoj temperaturi 14 sati pod atmosferom vodika (vodikov balon). Tamna reakcijska smjesa se filtrira kroz pločicu Celite i ispere metanolom. Koncentriranje filtrata daje produkt naveden u naslovu (166 mg, 98 %) koji se koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,16 (1 H, uzak d, J = 2,5 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,01 (1 H, s), 6,67 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 5,03 (2 H, široki s), 2,10 (3 H, s).
[image]
N-(4-imidazol-1-il-2-metil-6-nitro-fenil)-acetamid: U otopinu 4-imidazol-1-il-2-metil-fenilamina (1 mg, 5,78 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) doda se Ac2O (0,7 ml, 7,28 mmol) pri 0 °C. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 14 sati i razrijedi vodom. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 i kombinirani organski slojevi se isperu zasićenom otopinom NaHCO3 i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4 i koncentriraju pod vakuumom dajući bijelu krutinu. Bijela krutina se suspendira u H2SO4 (konc.) (15 ml). Potom se suspenziji doda HNO3 (konc.) (0,312 ml) pri 0 °C. Reakcijska smjesa se sporo zagrijava na sobnu temperaturu i miješa 4 sata na sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja na -10 °C, reakcijska smjesa se neutralizira s amonijevim hidroksidom i ekstrahira s etil acetatom. Kombinirani organski slojevi se isperu zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4, i koncentriraju. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (1:9:5 MeOH / THF / heksan) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (0,61 g, 41 %)
1H NMR (300 MHz, CD3OD)) δ 8,11 (1 H, s), 7,45-7,56 (2 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,14 (1 H, s), 2,33 (3 H, s), 2,18 (3 H, s).
[image]
4-imidazol-1-il-2-metil-6-nitro-fenilamin: U suspenziju N-(4-imidazol-1-il-2-metil-6-nitro-fenil)-acetamida (279 mg, 1,07 mmol) u etanolu (3 ml) doda se 2N HCl (2 ml). Reakcijska smjesa se zagrijava 14 sati uz refluks, ohladi na sobnu temperaturu, i neutralizira zasićenom NaHCO3. Nastala svijetlonarančasta krutina se odfiltrira i osuši pod vakuumom. Produkt naveden u naslovu (179 mg, 76 %) se dobije u obliku narančaste krutine.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)) δ 8,78 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,64 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 2,36 (3 H, s).
[image]
5-imidazol-1-il-3-metil-benzen-1,2-diamin: U 4-imidazol-1-il-2-metil-6-nitro-fenilamin (350 mg, 1,61 mmol)
i 10 % paladij na ugljiku (40 mg) doda se odzračeni metanol (5 ml) i TFA (5 kapi). Reakcijska smjesa se ispere i evakuira s vodik/vakuum linijom, miješa na sobnoj temperaturi 14 sati pod atmosferom vodika (vodikov balon). Tamna reakcijska smjesa se filtrira kroz pločicu Celite i ispere metanolom. Koncentriranje filtrata daje ostatak, koji se razrijedi vodom i ekstrahira s etil acetatom. Kombinirani organski slojevi se isperu zasićenom NaHCO3, zasićenom otopinom natrijeva klorida i osuše iznad Na2SO4. Koncentriranje do suha daje produkt naveden u naslovu (275 mg, 91 %) u obliku krutine
1H NMR (300 MHz, CD3OD)) δ 7,87 (1 H, s), 7,34(1 H, s), 7,05 (1 H, s), 6,72 (1 H, d, J = 2, 4 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 2, 4 Hz), 2,21 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 189 (t = 0,23 min).
[image]
4-jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehid (WO 95/299917): Tikvica volumena 5l s tri vrata s okruglim dnom opremljena je pod atmosferom dušika mehaničkom miješalicom, te je napunjena s THF (1 l) i ohlađena na -78 °C. U ovu miješanu otopinu doda se kanulom tert-butillitij (1,7 M otopina u pentanu) (800 ml, 1,36 mol) nakon čega slijedi dodavanje 2-metoksipiridina (132,2 g, 1,21 mol) pri -78 °C. Smjesa se miješa 1 h pri -78 °C. U smjesu se postepeno doda N-formil-N,N',N'-trimetiletilendiamin (176 ml, 1,37 mol) pri -78 °C. Reakcijska smjesa se miješa ca. 30 min pri -78 °C prije zagrijavanja na -23 °C tijekom ca. 30 min. U smjesu pri -23 °C doda se etilen glikol dimetil eter (1 l) nakon čega slijedi dodavanje n-butillitija (2,5 M otopina u heksanu) (800 ml, 2,0 mol). Nastala smjesa miješa se ca. 2 h pri čemu se boja reakcijske smjese mijenja u tamno zelenu. Tikvica s okruglim dnom volumena 12l s 4 vrata napuni se jodom (571 g, 2,25 mol) i etilen glikol dimetil eterom (2 l) i nastala smjesa se ohladi na -78 °C. Sadržaj tikvice od 5 l prenese se kanulom u smjesu joda i etilene glikol dimetil etera u tikvicu od 12 l pri -78 °C. Nakon završetka dodavanja, reakcijska smjesa miješa se dodatni sat pri -78 °C. Odmakne se rashladna kupelj i smjesa se pusti zagrijati na oko 0 °C i tretira s 2 l vode i 2 l 1 N klorovodične kiseline. Doda se metil t-butil eter (2 l) i slojevi se odvoje. Vodeni sloj se ekstrahira s 2 x 1 l metil t-butil etera. Kombinirani organski slojevi isperu se zasićenom Na2S203 (1,2 l), zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida (1,2 l), osuše iznad Na2SO4. Nakon koncentriranja pod vakuumom, gusta suspenzija se razrijedi heksanom (1:1). Smjesa se ohladi u kupelji led/voda tijekom ca. Precipitat se odfiltrira i osuši pod vakuumom kako bi se dobio produkt naveden u naslovu u obliku svijetložute krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,22 (s, 1H), 7,86 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 4,06 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 364 (t = 2,26 min.).
[image]
6-imidazol-1-il-2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-4-metil-1H-benzimidazol: U otopinu 5-imidazol-1-il-3-metil-benzen-1,2-diamina (175 mg, 0,93 mmol) u metanolu (8 ml) doda se otopina 4 -jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehida (245 mg, 0,93 mmol) u metanolu (5 ml) pri 0 °C. Reakcijska smjesa se miješa 1,5 sat pri 0 °C i potom 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja, ostatak se pročisti flash kromatografijom na koloni (10 % MeOH / CH2Cl2) dajući spoj naveden u naslovu (291 mg, 60 %).
1H NMR (300 MHz, CD3OD)) δ 8,13 (1 H, s), 7,98(1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,62(1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,59 (2 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,16 (1 H, s), 3,90 (3 H, s), 2,67 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 432 (t = 0,99 min).
[image]
3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-jod-1H-piridin-2-on: Suspenzija 6-imidazol-1-il-2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-4-metil-1H-benzimidazola u 1 N HCl (6 ml) se zagrijava 3 dana na 70 °C, ohladi na sobnu temperaturu, i razrijedi s etil acetatom. Nakon ekstrakcije, kombinirani organski reagensi se isperu zasićenom otopinom natrijev klorida, osuše iznad Na2SO4 i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (1 % NH4OH / 10 % MeOH / CH2Cl2) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (78 mg, 81 %) u obliku krutine.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)) δ 8,12 (1 H, s), 7,58 (2 H, s), 7,29-7,31 (2 H, m), 7,16 (1 H, s), 7,01 ( 1H, J = 6,8 Hz), 2,66 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 418 (t = 0,75 min).
Priređivanje 2-(4-klor-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitrila:
[image]
4-amino-3-metil-benzonitril: U otopinu 3-metil-4-nitro-benzonitrila (20 g, 0,123 mol) u HOAc (200 ml) doda se željezni prah (17,55 g, 0,309 mol). Nakon 10 min, reakcija je egzoterma i postaje tamne boje. Reakcijska smjesa se pusti miješati na sobnoj temperaturi 14 h i potom razrijedi s EtOAc (200 ml). Smeđi precipitat se filtrira kroz pločicu Celite i talog se ispere s EtOAc. Filtrat se koncentrira pod vakuumom i ostatak se pročisti flash kromatografijom (40 % EtOAc / heksan) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (15,3 g, 92 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,34 (2 H, m), 6,64 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 2,16 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 133 (t = 0,93 min).
[image]
N-(4-cijano-2-metil-6-nitro-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamid: U ledenohladni anhidrid octene kiseline (60 ml) doda se u porcijama 4-amino-3-metil-benzonitril (14,33 g, 0,108 mol). Nastala bijela gusta suspenzija miješa se 30 min pri 0 °C. Potom se doda amonij nitrat (17,28 g, 0,216 mol). Reakcijska smjesa se pusti miješati 1 h pri 0 °C i 14 h pri sobnoj temperaturi. Nakon odvajanja većine otapala, reakcijska smjesa se ohladi ledom i zaustavi ledom. Žuti precipitat se odfiltrira, ispere hladnom vodom i osuši pod vakuum. Sirovi produkt (15,5 g, iskorištenje 52 %, i čistoća ca. 80 %) koristi se bez pročišćavanja za slijedeći korak. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,05 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 2,30 (3 H, s). LRMS (neg. ESI, (M-H)-) m/z 272.
[image]
4-amino-3-metil-5-nitro-benzonitril: Smjesa N-(4-cijano-2-metil-6-nitro-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida (5 g, 18,3 mmol) i 2 M amonijaka u metanolu (80 ml) zagrijava se do refluksa 14 h i potom ohladi na sobnu temperaturu. Nakon koncentriranja pod vakuumom, ostatak se pročisti flash kromatografijom (20 %
EtOAc / heksan) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (3,24 g, 100 %, čistoće ca 80 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (1 H, s), 7,47 (1 H, s), 6,6-6,8 (2 H, široki s), 2,89 (3 H, s).
[image]
3,4-diamino-5-metil-benzonitril: U otopinu 4-amino-3-metil-5-nitro-benzonitrila (3,24 g, 18,3 mmol) u etanolu (80 ml) doda se kositreni klorid dihidrat (8,67 g, 49,75 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 14 h, potom ohladi na sobnu temperaturu, i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se razrijedi s etil acetatom (100 ml) i tretira s trietilaminom (20 ml). Nastala gusta suspenzija filtrira se kroz pločicu Celite i talog se ispere s tri porcije etil acetata (50 ml). Filtrat se ispere zasićenom NaHCO3, vodom, i zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, potom osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Nakon odstranjivanja otapala, ostatak se pročisti flash kromatografijom na silika gelu (30 %-50 % EtOAc / heksan) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (2,17 g, 81 %) u obliku svijetložute krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,94 (1 H, s), 6,85 (1 H, s), 2,16 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 148 (t = 0,67 min.).
[image]
2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: U otopinu 3,4-diamino-5-metil-benzonitrila (2,00 g, 13,6 mmol) u MeOH (40 ml) doda se 4-jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehid (3,6 g, 13,6 mmol) u MeOH (20 ml) pri 0 °C. Nastala gusta suspenzija miješa se 1h pri 0 °C. Reakcijskoj smjesi se postepeno dokapavanjem doda jod (1,73 g, 8,8 mmol) u MeOH (10 ml) pri 0 °C. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi14 h. Nakon odstranjivanja MeOH, ostatak se razrijedi s zasićenom Na2S203 i ekstrahira s EtOAc. Kombinirani organski slojevi isperu se vodom i zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4. Sirovi produkt pročiste se flash kromatografijom na koloni (3 % MeOH / CH2Cl2) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (1,81 g, 46 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,90 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,41 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 3,78 (3 H, s), 2,68 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 391 (t = 1,27 min.).
[image]
2-(4-klor-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: Suspenzija 2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitrila (1,8 g, 4,63 mmol) u 4 M HCl dioksanu (40 ml) zagrijava se 6 sati na 80 °C i ohladi na sobnu temperaturu. Precipitat se odfiltrira i osuši. Sirovi produkt (1,08 g, 82 %) koristi se za slijedeći korak bez pročišćavanja. LRMS (neg. ESI, (M-H)-) m/z 283.
Priređivanje (S)-4-(1-benzil-2-tritiloksi-etilamino)-3-(6-brom-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona:
[image]
5-brom-3-metil-benzen-1,2-diamin: U suspenziju 4-brom-2-metil-6-nitro-fenilamina (20 g, 0,086 mol) u etanolu (200 ml) doda se kostreni klorid dihidrat (49,2 g, 0,258 mol). Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 14 h, ohladi na sobnu temperaturu, i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se razrijedi s etil acetatom (150 ml) i tretira trietilaminom (40 ml). Nastala gusta suspenzija se filtrira kroz pločicu Celite, i talog se ispere s tri porcije etil acetata (50 ml). Filtrat se ispere zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, potom osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Nakon odstranjivanja otapala, ostatak se pročisti flash kromatografijom na silika gelu (30 % EtOAc / heksan, potom 5 % MeOH / CH2Cl2) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (10,26 g, 59 %) u obliku žutog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,77 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 2,16 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 201 (t = 0,83 min.).
[image]
6-brom-2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-4-metil-1H-benzimidazol: U otopinu 5-brom-3-metil-1,2-fenilendiamina (4 g, 19,9 mmol) u metanolu (80 ml) postepeno se doda se 4-jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehid (5,23 g, 19,9 mmol) u metanolu (20 ml) pri 0 °C. Nastala gusta suspenzija se miješa 30 min na sobnoj temperaturi. Dokapavanjem se doda jod (2,53 g, 9,95 mmol) u metanolu (20 ml). Nakon 14 h, reakcijska smjesa se koncentrira pod vakuumom, razrijedi s 5 % Na2S203, i ekstrahira s etil acetatom. Kombinirani organski slojevi isperu se vodom, zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, i osuše iznad Na2SO4. Nakon odstranjivanja otapala, ostatak se pažljivo pročisti flash kromatografijom (20 % EtOAc / heksan) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (4,05 g, 46 %) u obliku žute pjene. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (1 H, d, J = 5,31 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,26 (2 H, široki s), 3,91 (3 H, s), 2,63 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 444 (t = 1,39 min.).
[image]
3-(6-brom-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-klor-1H-piridin-2-on: Suspenzija 6-brom-2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-4-metil-1H-benzimidazola (4 g, 9,03 mmol) i 60 ml 4 M HCl u dioksanu se zagrijava 6 sati na 80 °C i ohladi na sobnu temperaturu. Precipitat se odfiltrira i osuši kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (3,0 g, 100 %) u obliku smeđeg praha. Sirovi produkt koristi se bez pročišćavanja u slijedećem koraku. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,55 (1 H, s), 7,42 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 7,17 (1 H, s), 6,91 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 2,55 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 338 (t = 1,33 min.).
[image]
(S)-4-(1-benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-(6-brom-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: U otopinu 3-(6-brom-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-klor-1H-piridin-2-ona (1,42 g, 3,78 mmol) u DMF (15 ml) dodaju se (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol (1,43 g, 9,45 mmol) i N-metil morfolin (1,5 ml). Reakcijska smjesa se zagrijava 6 h na 80 °C i ohladi na sobnu temperaturu. Otapalo se odvoji pod visokim vakuumom i ostatak se pročisti flash kromatografijom(5 % MeOH / CH2Cl2) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (1,26 g, 74 %) u obliku žute pjene. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,9-7,2 (8H, m), 5,86 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 3,7-3,9 (3 H, m), 2,9-3,1(2 H, m), 2,57 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 453 (t = 2,03 min.).
[image]
(S)-4-(1-benzil-2-tritiloksi-etilamino)-3-(6-brom-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: U otopinu (S)-4-(1-benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-(6-brom-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (0,9 g, 1,98 mmol) u THF (30 ml), doda se Cs2C03 (1,29 g, 3,96 mmol) nakon čega slijedi dodatak trifenilmetil klorida (1,10 g, 3,96 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 14 h pod atmosferom dušika i potom ohladi na sobnu temperaturu. Nakon odvajanja otapala, ostatak se razrijedi s etil acetatom i ispere vodom. Vodena frakcija se ekstrahira s etil acetatom i kombinirani organski slojevi se isperu vodom i zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4. Nakon koncentriranja pod vakuumom, ostatak se pročisti flash kromatografijom na koloni (30 % EtOAc / heksan) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (1 g, 73 %) u obliku bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (1 H, široki s), 11,73 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 11,46 (1 H, široki s), 7,13-7,54 (23H, m), 5,87 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 4,09-4,14 (1 H, m), 3,07-3,42 (4 H, m), 2,54 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 695 (t = 2,79 min.).
Priređivanje 3-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-klor-1H-piridin-2-ona:
[image]
1-[4-(4-amino-3-metil-5-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanon: Smjesa 4-brom-2-metil-6-nitro-fenilamina (5 g, 21,64 mmol), 1-acetilpiperazina (4,2 g, 32,46 mmol), paladijeva acetata (244 mg, 1,08 mmol), tri-tert-butilfosfina (440 mg, 2,16 mmol) i natrijeva tert-butoksida (4,2 g, 43,29 mmol) u toluenu (70 ml) zagrijava se 14 sati na 100 ° pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s EtOAc. Nakon ekstrakcije, kombinirani organski slojevi se isperu vodom, zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4. Koncentriranjem nastaje smeđi ostatak koji se pročisti flash kromatografijom na koloni (10 % MeOH / CH2Cl2) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (4,21 g, 70 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 5,1 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 5,1 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 2,98 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 2,24 (3 H, s), 2,13 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 279 (t = 1,46 min.).
[image]
1-[4-(3,4-diamino-S-metil-fenil)-piperazin-1-il]-etanon: U 1-[4-(4-amino-3-metil-5-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanon (4,5 g, 16,2 mmol) i 10 % paladija on ugljiku (400 mg) dodaju se metanol (50 ml) i octena kiselina (5 ml) pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa se miješa 14 h atmosferom vodika (vodikov balon). Tamna otopina se filtrira kroz pločicu Celite i talog ispere s metanolom. Koncentriranje filtrata daje spoj naveden u naslovu (4,00 g, 100 %) koji se koristi bez pročišćavanja u slijedećem koraku. LCMS (M+H)+ m/z 207 (t = 0,41 min.).
[image]
1-{4-[2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzimidazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon: U otopinu 1-[4-(3,4-diamino-5-metil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (4,00 g, 16,18 mmol) u metanolu (100 ml) doda se 4-jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehid (4,25 g, 16,18 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 14 h. Nakon koncentriranja, ostatak se pročisti flash kromatografijom na koloni (10 % MeOH / CH2Cl2) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (5,25 g, 66 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,26 (1 H, s), 6,85 (1 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,78 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 3,64 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 3,16 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 3,11 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 2,62 (3 H, s), 2,13 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 492 (t = 1,71 min.).
[image]
3-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-klor-1H-piridin-2-on: U otopinu 1-{4-[2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzimidazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona (5,2 g, 10,6 mmol) u 4 M HCl u dioksanu (60 ml) doda se voda (5 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 14 h. Koncentriranje reakcijske smjese daje spoj naveden u naslovu (4,02 g, 100 %) koji se koristi bez pročišćavanja u slijedećem koraku. LCMS (M+H)+ m/z 486 (t = 1,55 min.).
Priređivanje (S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona:
[image]
(S)-3-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on: U otopinu 3-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-klor-1H-piridin-2-ona (1 g, 2,6 mmol) u DMF (10 ml) doda se (S)-(-)-2-amino-3-fenil-propanol (0,78 mg, 5,2 mmol) i N-metil-morfolin (2 ml). Reakcijska smjesa se zagrijava 12 h na 80 °C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira pod visokim vakuumom. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na koloni (10 % MeOH / CH2Cl2) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (0,90 g, 69 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (1 H, s), 7,02-7,23 (6 H, m), 6,80 (1 H, s), 5,98 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,10-4,12 (3 H, m), 3,67-3,78 (6 H, m), 3,06-3,11 (3 H, m), 2,90 (1 H, dd, J = 7,8, 13,6 Hz), 2,54 (3 H, s), 2,12 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 501 (t = 1,30 min.).
[image]
(S)-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: U otopinu (S)-3-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-ona (900 mg, 18 mmol) u 4 M HCl u dioksanu (10 ml) doda se voda (1 ml). Reakcijska smjesa se zagrijava 14 h na 80 °C i ohladi na sobnu temperaturu. Koncentriranje pod visokim vakuumom daje spoj naveden u naslovu (0,83 g, 100 %) koji se koristi bez pročišćavanja u slijedećem koraku. LCMS (M+H)+ m/z 459 (t = 1,13 min.).
Priređivanje 2-(4,6-diklor-pirimidin-5-il)-6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazola:
[image]
4,6-diklor-pirimidin-5-karbaldehid: DMF (7 ml, 0,09 mol) se doda u POC13 (21 ml, 0,23 mol) pri 0 °C. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 0,5 h. 4,6-dihidroksi-pirimidin-5-karbaldehid (5 g, 0,045 mol) se doda u malim obrocima. Reakcijska smjesa se zagrijava 6 h na 90 °C i ohladi na sobnu temperaturu. U reakcijsku smjesu doda se vrlo polako veliki suvišak smrvljenog leda uz ledenu kupelj. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski slojevi se ispere vodom, zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, i osuše iznad Na2SO4. Nakon koncentriranja, ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom (20 % EtOAc / heksan) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (4 g, 50 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,91(1 H, s), 7,87 (1 H, s). LRMS (M+H)+ m/z 177.
[image]
2-(4,6-diklor-pirimidin-5-il)-6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol: U otopinu 5-imidazol-1-il-3-metil-benzen-1,2-diamina (180 mg, 0,96 mmol) u metanolu (4 ml) doda se otopina 4,6-diklor-pirimidin-5-karbaldehida (183 mg, 0,96 mmol) u metanolu (1 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi14 h. Nakon koncentriranja, ostatak se pročisti flash kromatografijom na koloni (5 % metanol / CH2Cl2) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (180 mg, 55 %). LCMS (M+H)+ m/z 344 (t = 1,31 min.).
Postupak priređivanja 2-amino-4-fluor-6-metil nitrobenzena:
[image]
2-(3,5-difluor-2-nitro-fenil)-malonska kiselina di-tert-butil ester: U suspenziju NaH (54,6g, 60 %, 1,365 mol) u 600 ml DMF doda se di-t-butil malonat (118 g, 0,546 mol) pri 0 °C i miješa 30 min. Tijekom 3 sata dodaje se 2,4,6-trifluornitrobenzen kao otopina u 400 ml DMF (75 g, 0,42mo1) i smjesa miješa na 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se ekstrahira s etil acetatom (3x). Etil acetat se ispere vodom (3x) i s zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida i osuši iznad MgSO4 i koncentrira kako bi dao 62 g sirovog produkta. LCMS [M+Na]- 396; 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 7,81 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 1,41 (m, 18 H).
[image]
2-(3-amino-5-fluor-2-nitro-fenil)-malonska kiselina di-tert-butil ester: U sirovi 2-(3,5-difluor-2-nitro-fenil)-malonska kiselina di-tert-butil ester (62 g, 0,42 mol) u tlačnoj posudi doda se 700 ml 2 M amonijaka u metanolu. Posuda se zatali i zagrijava 18 sati na 85 °C. Reakcijska smjesa se ohladi i posuda pažljivo otvori i otopina u metanolu se koncentrira kako bi se dobilo 140 g sirovog materijala. LCMS [M+Na]- 393; 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 6,76 (dd, J = 10,8 2,8 Hz, 1 H), 6,29 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,99 (brs, 2 H), 4,80 (s, 1 H), 1,40 (m, 18 H).
[image]
3-amino-5-fluor-2-nitro fenil octena kiselina: U sirovi 2-(3-amino-5-fluor-2-nitro-fenil)-malonska kiselina di-tert-butil ester (140g) u 500 ml 4 N HCl u dioksanu doda se 50 ml vode i zagrijava 2 dana na 40 °C. Otopina se ekstrahira s etil acetatom (3x) i etil acetat se ispere vodom (3x) i zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida. Organske frakcije se osuše iznad MgSO4 i koncentriraju kako bi se dobilo 78 g sirovog (čistoća 66 % određena LC/MS); 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 12,40 (brs, 1 H), 7,04 (s, 2 H), 6,68 (dd, J = 10,9 2,8 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J = 10,9, 2,8 Hz, 1 H), 3,80 (s, 2 H).
[image]
2-amino-4-fluor-6-metil nitrobenzen: U sirovu 3-amino-5-fluor-2-nitro fenil octenu kiselinu (3,6 g, 16,8 mmol) doda se Cu2O (10,1 g, 70,6 mmol) u 120 ml acetonitrila zajedno s 50 μL metanola i suspenzija se zagrijava 12 h uz refluks. Reakcijska smjesa se filtrira kroz Celite i pločica Celite se ispere vodom i etil acetatom. Filtrat se ekstrahira s etil acetatom, ispere vodom i zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad Na2SO4 i koncentrira kako bi se dobilo 2,95 g materijala koji je čistoće 80 %, određeno 1H NMR. ESIMS [M+Na]-193; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6,67 (s, 2 H), 6,56 (dd, J = 11, 2,8 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 11, 2,8 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3 H).
Postupak priređivanja 4-klor-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona i 4-jod-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona
[image]
2-metil-4-morfolin-4-il-6-nitro-fenilamin: U tlačnu tikvicu volumena 800 ml doda se tris(dibenzilidenaceton)dipalladij (2,64 g, 2,88 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (1,42 g, 4,75 mmol) i natrijev tert-butoksid (17,5 g, 182 mmol). Potom se dodaju suhi THF (500 ml), 4-brom-2-metil-6-nitroanilin (30,0 g, 130 mmol) i morfolin (34 ml, 390 mmol). Argon se propuhuje 1 minutu kroz otopinu i posuda se zatali. Reakcijska smjesa se miješa 3 dana pri 85 °C. THF se upari pod vakuumom i sirovi produkt se preadsorbira na siliki i to se prenese na vrh kolone silika gela. Ispiranje s heksan-etil acetat (6:4 to 4:6 to 0:1 gradijent) daje, nakon uparivanja otapala, spoj naveden u naslovu (crveno-smeđa krutina.15,2 g , 49,3 %). LCMS (M+H)+ m/z 238 (t = 0,64 min.) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 6,96 (2 H, s), 3,72 (4 H, široki s), 2,96 (4 H, široki s), 2,21 (3 H, s).
[image]
2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol:2-metil-4-morfolin-4-il-6-nitro-fenilamin (15,2 g, 64 mmol) se suspendira u metanolu (200 ml) u tikvici PARR. Doda se paladij na ugljiku (1,0 g, 10 % Pd) i suspenzija potresa preko noći pod tlakom 60 psi vodika. Smjesa se filtrira kroz pločicu Celite (pod argonom) u tikvicu s 3 vrata, Celite se ispere metanolom i filtrat razrijedi s metanol na konačni volumen 500 ml i ohladi na 0 °C. Polagano (tijekom 3 sata) se doda otopina 4-Jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehida (14,6 g, 55,5 mmol) u metanolu (500 ml). Nakon dodavanja ~1/4 otopine sustav se otvori zraku i miješa preko vikenda, pri čemu dostiže sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se koncentrira pod vakuumom, filtrira kroz pločicu silike (eluent: metilenklorid-etil acetat-metano 55-40-5), potom kristalizira iz etil acetata. Spoj naveden u naslovu izolira se u obliku smeđe krutine (12,68 g, 51 %). Flash kromatografijom na koloni matične otopine dobiva se dodatnih 2,90 g (12 %). [pakirana kolonska kromatografija s metilen kloridom, ispiranje spoja s metilen klorid-etil acetat 6-4, potom metilen klorid-etil acetat-metanol 58-40-2]. LCMS (M+H)+ m/z 451 (t = 1,03 min.). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,76 (1 H, d, J = 5,3 Hz),), 7,42 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 6,85 (1 H, široki s), 6,82 (1 H, s), 3,86 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,12 (4 H, t, J = 4,5 Hz), 2,60 (3 H, s), 2,21 (3 H, s).
[image]
4-klor-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on i 4-jod-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on:
2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol (15,58 g, 34,6 mmol) se suspendira u 1,4-dioksanu (300 ml) i doda se konc. vodena otopina HCl (50 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, pa 3 sata pri 50 °C. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i ulije u ledeno hladnu otopinu NaHCO3 (67 g, 0,8 mol) i filtrira. Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Kruti materijal se otopi u CH2Cl2 s nešto metanola, potom ekstrahira između vode i CH2Cl2 . Kombinirani organski slojevi se osuše iznad Na2SO4, i koncentriraju pod vakuumom kako bi nastala neodvojiva smjesa 4-Klor- i 4-Jod- spojeva iz naslova. Produkt se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. LCMS (M+H)+ m/z 437 i m/z 345 (obje t = 0,92 min.).
Postupak priređivanja 4-[2-(4-klor-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera i 4-[2-(4-jod-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera
[image]
4-(3-amino-5-metil-4-nitro-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester: U miješanu otopinu 3-fluor-5-amino-6-nitrotoluena (10 g, 58,79 mmol) u bezvodnom NMP (160 ml) pod atmosferom dušika doda se BOC-piperazin (39 g, 209,4 mmol) i 4-metilmorfolin (25,9 ml). Nastala tamna otopina se zagrija uz refluks 72 h, ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s etil acetatom (4000 ml). Organski sloj se ispere vodom (8x 1500 ml), zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida (1x 1500 ml), osuši iznad natrijeva sulfata i upari pod vakuumom. Nastalo tamno ulje se otopi u vrijućem apsolutnom etanolu (800 ml) i koncentrira na ukupni volumen od 400 ml i ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina se onda hladi 5 h na -20 °C i nastala krutina se odfiltrira i osuši pod vakuumom dajući 16,3 g (83 %) svijetlo žute krutine. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6,16 (brs, 1H), 6,04 (brs, 1 H), 3,70-3,60 (m,4 H), 3,38-3,25 (m, 4 H), 2,53 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H); LCMS (M+H)+ m/z 337.
[image]
4-(3,4-diamino-5-metil-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester: U miješanu otopinu 4-(3-Amino-5-metil-4-nitro-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera (15 g, 44,6 mmol) u metanolu (2200 ml) doda se 20 % Pd(OH)2/C (1,6 g) i suspenzija se dobro ispere dušikom, pa vodikom. Nastala suspenzija miješa se preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (ca. 1 atm). Nastala a suspenzija se filtrira pod atmosferom dušika kroz pločicu Celite i ispere metanolom (400-500 ml). Dobiveni materijal koristi se neposredno. LCMS (M+H)+ m/z 307.
[image]
4-[2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester: U miješanu otopinu 4-(3,4-diamino-5-metil-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera (44,6 mmol - uz pretpostavku 100 % konverzije u prethodnom koraku) u metanolu (ca 2700 ml) pri °C pod atmosferom dušika polagano (2 h) se doda kroz cjevčicu za dodavanje otopina 4-jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehida (15,0 g, 57,1 mmol) u bezvodnom metanolu (225 ml). Nastala otopina se potom miješa pri 0 °C dodatnih 30 min,. Odmakne se kupka za hlađenje i reakcijska smjesa se pusti miješati 72 h na sobnoj temperaturi u prisustvu zraka. Dobivena reakcijska smjesa se koncentrira pod vakuumom i ostatak otopi u diklormetanu (1500 ml) i otapalo odvoji pod vakuumom (ponavljanjo3x). Nastala tamna pjenasta krutina se osuši pod visokim vakuumom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,98 (brs, 1 H), 6,90 (brs, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,67-3,58 (m, 4 H), 3,18-3,09 (m, 4 H), 2,63 (s, 3 H), 1,49 (s, 9 H);. LCMS (M+H)+ m/z 550.
[image]
4-jod-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: U miješanu otopinu 4-[2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera (24 g, 43,7 mmol) doda se 1,4-dioksan (750 ml) i 6 N vodena otopina HCl (30 ml) i smjesa se zagrijava na 75 °C preko noći. Otopina se ohladi na sobnu temperaturu, supernatant se odlije i dobivena tamno gumasta krutina se ispere bezvodnim dietil eterom (3 x 500 ml) i osuši pod vakuumom dajući 17,7 g (93 %) spoja navedenog u naslovu u obliku tamne krutine koji se koristi kao što je opisano za priređivanje 4-[2-(4-Klor-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera i 4-[2-(4-Jod-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera; LCMS (M+H)+ m/z 436. (Napomena: manji pik (4-klor-piridin-2-on) u LC/MS pokazuje m/z 344, 346).
[image]
4-[2-(4-klor-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester i 4-[2-(4-jod-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester: U miješanu suspenziju 4-jod-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (17,7 g, 40,7 mmol) u diklormetanu (750 ml) doda se di-tert-butil dikarbonat (9,8 g, 44,8 mmol) i trietilamin (67,4 ml, 483,6 mmol). Smjesa se miješa 30 min. na sobnoj temperaturi i pročisti flash kromatografijom na silika gelu. Nakon ispiranja s diklormetanom pa s 2,5 % metanol/etil acetat, homogene frakcije se kombiniraju i djelomično upare pod vakuumom dajući, nakon filtracije, produkt o obliku žute krutine (8,9 g, ca 41 %, 2 prikupljanja). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,25 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,97 (brs, 1 H), 6,89 (brs, 1 H), 3,65-3,56 (m, 4 H), 3,16-3,07 (m, 4 H), 2,55 (s, 3 ), 1,49 (s, 9 H); LCMS (M+H)+ m/z 536. (Nota: Mali pik (4-klor-piridin-2-on) u LC/MS pokazuje m/z 444, 446).
Postupak priređivanja 3-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-4-jod-1H-piridin-2-ona i 3-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-4-klor-1H-piridin-2-ona
[image]
[1-(3-amino-5-metil-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-karbaminska kiselina tert-butil ester: 5-fluor-3-metil-2-nitro-fenilamin (0,97 g, 5,7 mmol), 4-N-BOC-aminopiperidin (1,60g, 8,0 mmol), diizopropiletilamin (2,5 ml, 14 mmol) i DMSO (10 ml) se kombiniraju i miješaju 3 sata pri 85 °C. Reakcijska smjesa se ulije na zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 i ekstrahira s etil acetatom. Organski slojevi se isperu vodom (3x) i zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4 i koncentriraju. Flash kolonska kromatografija na silici (eluent heksan-etil acetat-trietilamin 50-50-1, pa 33-66-1) daje produkt naveden u naslovu u obliku žute krutine. (1,57 g, 79 %). LCMS (M+H)+ m/z 351 (t = 1,55 min.). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6,70 (1 H, široki s), 6,22 (1 H, d, J = 2,5 Hz)), 6,13 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 3,88 (2 H, d, J = 13,3 Hz), 3,58 (1 H, široki s), 2,98 (2 H, t, J = 11,8 Hz), 2,48 (3 H, s), 1,92 (2 H, d, J = 11,3 Hz), 1,48 (2 H, m), 1,45 (9 H, s).
[image]
{1-[2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina tert-butil ester: [1-(3-Amino-5-metil-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-karbaminska kiselina tert-butil ester (1,54 g, 4,4 mmol) se otopi u metanolu (100 ml). Doda se paladij na ugljiku (0,3 g, 10 % Pd) i suspenzija intenzivno miješa pod vodikovim balonom preko noći. Smjesa se filtrira kroz pločicu Celite (pod argonom) u tikvicu s 3 vrata, Celite ispere metanolom i filtrat ohladi na 0 °C. Polagano (tijekom 2 sata) se doda otopina 4-Jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehida (1,21 g, 4,6 mmol) u metanolu (50 ml). Smjesa se miješa peko noći na sobnoj temperaturi, pa koncentrira pod vakuumom. Flash kolonska kromatografija na silici (eluent heksan-etil acetat -metanol 5-4-1) daje spoj naveden u naslovu. (0,79 g, 32 %). LCMS (M+H)+ m/z 564 (t = 1,31 min.).
[image]
3-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-4-jod-1H-piridin-2-on i 3-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-4-klor-1H-piridin-2-on: {1-[2-(4-jod-2-metoksi-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina tert-butil ester (330 mg, 0,59 mmol) se suspendira u 4 M HCl u 1,4-dioksanu (20 ml) i doda se voda (3 ml) (egzotermna reakcija). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, pa koncentrira pod vakuumom kako bi se dobilo neodjeljiva smjesa 4-klor- i 4-jod- spojeva iz naslova. Produkt se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. LCMS (M+H)+ m/z 450 i m/z 358 (obje t = 0,69 min.).
[image]
3-metil-5-(2-morfolin-4-etoksi)-2-nitro-fenilamin: U otopinu 2-morfolin-4-il-etanol (5 g, suvišak) u THF (30 ml) uz ledenu kupelj doda se u porcijama NaH (0,21 g, 8,82 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 30 min. Potom se doda 5-fluor-3-metil-2-nitro-fenilamin. Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 6 h, ohladi na sobnu temperaturu, i koncentrira. Ostatak se razrijedi vodom i ekstrahira s EtOAc. Kombinirani organski slojevi se isperu vodom, zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, i osuše iznad Na2SO4. Nakon koncentriranja, ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (20 % EtOAc / heksan) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (0,70 g, 85 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,10 (1 H, s), 6,09 (1 H, s), 4,38-4,42 (2 H, m), 3,92-4,08 (4 H, m), 3,72 (1 H, d, J = 12 Hz), 3,53-3,56 (2 H, m), 3,05-3,10 (2 H, m), 2,48 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 282 (t = 0,73 min.).
[image]
(S)-7-brom-2-{4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-3H-benzimidazol-5-karbaldehid: U otopinu (S)-7-brom-2-{4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-3H-benzimidazol-5-karbonitrila (150 mg, 0,31 mmol) u THF (50 ml) doda se DIBAL-H (1 M otopina u toluenu, 1,55 ml, 1,55 mmol) pri -78 °C. Reakcijska smjesa se miješa 10 sati pri -40 °C i ohladi na -78 °C. Doda se EtOAc (0,5 ml). Reakcijska smjesa se miješa 30 min pri -78 °C prije dodavanja vode (1 ml). Reakcijska smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i koncentrira. Ostatak se propusti kroz mali pločicu Celite. Filtrat se koncentrira i pročisti prep. HPLC dajući spoj naveden u naslovu (67 mg, 43 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,45 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 7,56 (1 H, uski d, J = 1,6 Hz), 7,44 (1 H, uski d, J = 1,0 Hz), 7,32-7,42 (2 H, m), 7,24-7,30 (3 H, m), 6,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, m), 3,65-3,76 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 487 (t = 1,76 min.).
[image]
5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-1,-il)-3-metil-2-nitro anilin: U miješanu otopinu 2,0 g (11,76 mmol) 5-fluor-3-metil-2-nitro anilina u 10 ml DMSO doda se 1,2 g (14,11 mmol) 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, i 2,43 g (17,64 mmol) kalijeva karbonata, i smjesa se zagrijava 10 sati na 100 °C, ohladi, razrijedi vodom, i ekstrahira s etilacetatom koji sadrži 5 % metanola. Kombinirani organski ekstrakti isperu se vodom, zasićenom otopinom natrijeva klorida i osuše (Na2SO4). Evaporacijom otapala zaostaje ostatak, koji se pročisti kromatografijom(20 % 2 M amonijaka u metanolu i diklormetanu) kako bi nastalo 1,85 g (67 %) produkta u obliku crvene krutine. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,89 (1 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 2,57 Hz), 6,44 ((1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,41 (2 H, t, J = 5,65 Hz, 2,43 (3 H, s), 2,05 (2 H, m) LCMS (M+H)+ m/z 235 (t = 0,78 min).
Primjer 1
(Opći postupak za Primjere 1-21)
[image]
(S)-4-(2-Hidroksi-1-fenil-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: U otopinu 3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-jod-1H-piridin-2-ona (30 mg, 0,072 mmol) u DMF (1 ml) dodaju se (S)-(-)-2-fenilglicinol (26 mg, 0,18 mmol) i N-metilmorfolin (0,1 ml). Reakcijska smjesa se zagrijava 6 h na 80 °C i ohladi na sobnu temperaturu. Otapalo se odvoji pod vakuumom i ostatak se pročisti prep. HPLC kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (16 mg, 52 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,07 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,76 (2 H, s), 7,27-7,48 (7 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,11 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,92 (1 H, m), 4,03 (1 H, dd, J = 4,5, 11,2 Hz), 3,95 (1 H, dd, J = 6,2, 11,2 Hz), 2,75 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 427 (t = 1,44 min.)
Primjer 2
[image]
(±)-4-[2-Hidroksi-2-(3-jod-fenil)-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,41 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J= 7,8 Hz), 7,47 (1 H, d ,J=7,8Hz), 7,32 (1 H, s), 7,29 (1 H, d, J=7,6Hz), 7,09(1 H, t, J=7,8Hz), 6,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,97 (1 H, dd, J = 5,0, 6,0 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 5,0, 13,5 Hz), 3,67 (1 H, dd, J = 6,0, 13,5 Hz), 2,68 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 553 (t = 1,43 min.).
Primjer 3
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,39 (1 H, uski t, J = 1,4 Hz), 8,04 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,76 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,69 (1 H, uski d, J= 1,9 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,23-7,42 (5 H, m), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 4,8, 6,4 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 4,8, 13,4 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 6,4, 13,4 Hz), 2,67 (3H, s). LCMS (M+H)+ m/z 461 (t = 1,46 min.).
Primjer 4
[image]
(±)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,38 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,69 (1 H, s), 7,66 (1 H, uski d, J = 1,4 Hz), 7,20-7,48 (5 H, m), 6,21 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,99 (1 H, dd, J = 4,8, 6,3 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 4,8, 13,5 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 6,3, 13,5 Hz), 2,65 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 505 (t = 1,47 min.).
Primjer 5
[image]
(±)-N-(2-Klor-4-{1-hidroksi-2-[3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-ilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,39 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,62 (1 H, uski d, J = 1,5 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,42-7,49 (2 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,30 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 5,0, 5,6 Hz), 3,76 (1 H, d, J= 5,0, 13,4 Hz), 3,74 (1 H, dd, J= 5,6, 13,4 Hz), 2,98 (3 H, s), 2,68 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 554 (t = 11,1 min.).
Primjer 6
[image]
3-Brom-benzojeva kiselina N'-[3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-il]-hidrazid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,40 (1 H, uski t, J = 1,4 Hz), 8,14 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 8,05 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,74-7,77 (2 H, m), 7,49 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,34 (1 H, s), 6,38 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 2,70 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 504 (t = 1,44 min.).
Primjer 7
[image]
4-Amino-benzojeva kiselina N'-[3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-il]-hidrazid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,41 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 7,76-7,79 (4 H, m), 7,39 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,36 (1 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,36 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 2,70 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 441 (t = 0,96 min.).
Primjer 8
[image]
(S)-4-[2-(2-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,41 (1 H, s), 8,05 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,76 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,72 (1 H, uski d, J = 1,9 Hz), 7,08-7,36 (6 H, m), 6,10 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 3,98-4,24 (1 H, m), 3 .84 (1 H, dd, J = 4,4, 11,2 Hz), 3,79 (1 H, dd, J = 4,8, 11,2 Hz), 3,35 (1 H, dd, J = 5,4, 13,6 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 7,8, 13,6 Hz), 2,72 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 475 (t = 1,56 min.).
Primjer 9
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,42 (1 H, s), 8,07 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,75-7,78 (2 H, m), 7,14-7,37 (6 H, m), 6,18 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,07-4,11 (1 H, m), 3,76-3,77 (2 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 5,1, 13,7 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 8,2, 13,7 Hz), 2,71 (3H, s). LCMS (M+H)+ m/z 475 (t = 1,57 min.).
Primjer 10
[image]
(S)-4-[2-(4-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,42 (1 H, s), 8,07 (1 H, uski t, J = 1,6 Hz), 7,77 (1 H, uski t, J = 1,6 Hz), 7,73 (1 H, uski d, J = 1,9 Hz), 7,16-7,37 (6 H, m), 6,19 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,06-4,10 (1 H, m), 3,72-3,77 (2 H, m), 3,14 (1 H, dd, J = 5,3, 13,8 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 7,8, 13,8 Hz), 2,69 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 475 (t = 1,61 min.).
Primjer 11
[image]
(S)-4-[2-(2-Brom-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,41 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 7,75-7,77 (2 H, m), 7,52 (1 H, dd, J= 1,5, 7,5 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,34 (1 H, s), 7,03-7,16 (3 H, m), 6,09 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,15-4,27 (1 H, m), 3,82 (2 H, m), 3,35 (1 H, dd, J = 5,0, 13,6 Hz), 3,10 (1 H, dd, J = 9,0, 13,6 Hz), 2,74 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 519 (t = 1,56 min.).
Primjer 12
[image]
(S)-4-[2-(3-Brom-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,41 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 7,74-7,77 (2 H, m), 7,47 (1 H, s), 7,24-7,31 (4 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,16 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,05-4,11 (1 H, m), 3,76 (2 H, m), 3,15
(1 H, dd, J = 5,0, 13,6 Hz), 2,96 (1 H, dd, J = 8,3, 13,6 Hz), 2,70 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 519 (t = 1,54 min.).
Primjer 13
[image]
(±)-4-(1-Hidroksimetil-2-pentafluorfenil-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,40 (1 H, s), 8,06 (1 H, uski t, J = 1,8 Hz), 7,77 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,74 (1 H, uski d, J= 1,8 Hz), 7,35 (1 H, s), 7,29 (1 H, d, J= 7,6 Hz), 6,22 (1 H, d, J= 7,6 Hz), 4,24 (1 H, m), 3,82 (2 H, dd, J = 2,6, 4,5 Hz), 3,23 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 2,70 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 531 (t = 1,61 min.).
Primjer 14
[image]
(S)-4-(1-Hidroksimetil-2-piridin-4-il-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,42 (1 H, s), 8,67 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 8,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,77 (2 H, s), 7,36 (1 H, s), 7,28 (1 H, d, J= 7, 6 Hz), 6,24 (1 H, d, J= 7,6 Hz), 4,35 (1 H, m), 3,82 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 3,50 (1 H, dd, J = 4,4, 13,6 Hz), 3,40 (1 H, dd, J = 8,7, 13,6 Hz), 2,71 (3 H, s). LCMS (M+H)+m/z 442 (t = 0,96 min.).
Primjer 15
[image]
(S)-4-(1-Hidroksimetil-2-naftalen-2-il-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,99 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,26-7,75 (11 H, m), 7,15 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,19 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,16-4,20 (1 H, m), 3,75-3,86 (2 H, m), 3,30 (1 H, dd, J = 5,4, 13,6 Hz), 3,15 (1 H, dd, J = 7,6, 13,6 Hz), 2,60 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 491 (t = 1,71 min.).
Primjer 16
[image]
(S)-4-(2-Cikloheksil-1-hidroksimetil-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,40 (1 H, s), 8,06 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,76 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,73 (1 H, uski d, J = 1,7 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1 H, s), 6,34 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 3,89-3,94 (1 H, m), 3,68 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,68 (3 H, s), 1,62-1,83 (7 H, m), 0,95-1,26 (6 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 447 (t = 1,71 min.).
Primjer 17
[image]
(3S,4R)-4-(3-Hidroksi-2,2-dimetil-kroman-4-ilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,36 (1 H, s), 8,02 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,73 (1 H, uski t, J = 1,7 Hz), 7,69 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,18-7,30 (3 H, m), 6,89 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,93 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 2,46 (3 H, s), 1,48 (3 H, s), 1,35 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 483 (t = 1,70 min.).
Primjer 18
[image]
3-(6-Imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-(2-tiofen-2-il-etilamino)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (1 H, široki s), 11,32 (1 H, široki s), 11,03 (1 H, široki s), 9,59 (1 H, široki s), 8,22 (1 H, široki s), 7,91 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1 H, t, J= 6,9 Hz), 7,36 (1 H, dd, J= 1,0, 5,1 Hz), 7,30-7,40 (1 H, m), 7,05 (1 H, široki s), 7,01 (1 H, t, J = 4,2 Hz), 6,23 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,25 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 2,58 (3H, s).
Primjer 19
[image]
3-(6-Imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (1 H, široki s), 11,27 (široki s, 1 H), 11,00 (1 H, široki s), 10,89 (1 H, s), 9,58 (1 H, široki s), 8,30 (1 H, široki s), 7,91 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-7,40 (2 H, m), 7,07 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,99 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,23 (1 H, dd, J = 0,8, 7,2 Hz), 3,76 (2H, široki s), 3,17 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 2,50 (3H, s).
Primjer 20
[image]
3-(6-Imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-(piridin-2-ilmetoksi)-1H-piridin-2-on: Otopini 3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-jod-1H-piridin-2-ona (25 mg, 0,06 mmol) u DMF (2 ml) doda se piridin karbinol (26 mg, 0,24 mmol) i cezijev fluorid (36 mg, 0,24 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 14 sati pri 130 °C i ohladi na sobnu temperaturu. Nakon koncentriranja pod vakuumom, ostatak se pročisti preparativnom HPLC kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (8,2 mg, 34%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,58 (1 H, uski d, J= 1,2 Hz), 8,92 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 8,19 (1 H, uski t, J = 1,2 Hz), 8,12 (1 H, s), 7,97-8,02 (2 H, m), 7,85 (1 H, uski t, J= 1,8 Hz), 7,81 (1 H, uski t, J= 1,0 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,54 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 6,81 (1 H, J = 7,5 Hz), 5,86 (2 H, s), 2,86 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 399 (t = 1,07 min.).
Primjer 21
[image]
(±)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-fluor-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,40 (1 H, t, J = 1,4 Hz), 8,06 (1 H, t, J = 1,9 Hz), 7,76 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,27-7,50 (5 H, m), 6,29 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,75-5,94 (1 H, m), 3,86-4,06 (2 H, m), 2,64 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1,70 min.).
Primjer 22
(Opći postupak za primjere 22-28)
[image]
(S)-2-[4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: Otopini 2-(4-klor-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitrila (0,7 g, 2,19 mmol) u DMF (15 ml) doda se N-metilmorfolin (0,66 g, 6,57 mmol) i (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol (0,40 g, 2,63 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava 6 sati na 80 °C i potom ohladi na sobnu temperaturu.. Nakon koncentriranja u vakuumu, ostatak se pročisti flash kromatografijom (3% MeOH / CH2Cl2) kako bi se dobio spoj naveden u naslovu (0,59 g, 68%) u obliku bijele pjene.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,74 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,12-7,27 (6H, m), 6,07 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 3,97 (1 H, m), 3,74 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,14 (1 H, dd, J = 5,5, 14,0 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 7,9, 14,0 Hz), 2,60 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 400 (t = 1,71 min.).
Primjer 23
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (1 H, s), 7,59 (1 H, s), 7,28-7,47 (5 H, m), 6,19 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,92-4,96 (1 H, m), 3,53-3,73 (2 H, m), 2,58 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 420 (t = 1,99 min.).
Primjer 24
[image]
(S)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-2-okso-1,2-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,86 (1 H, s), 7,10-7,33 (6 H, m), 6,12 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,01-4,05 (1 H, m), 3,75 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,15 (1 H, dd, J = 4,9, 13,5 Hz), 2,86-3,00 (1 H, m), 2,63 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 434 (t = 1,81 min.).
Primjer 25
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,86 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,28-7,40 (2 H, m), 6,95 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,24 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,93 (1 H, m), 3,65-3,97 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 2,57 (3 H, s). LCMS(M+H)+ m/z 494 (t = 2,10 min.).
Primjer 26
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (1 H, s), 7,49 (1 H, s), 7,22-7,32 (4 H, m), 6,92 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 6,17 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,92 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 3,66 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 2,56 (3 H, s). LCMS(M+H)+ m/z 404 (t = 1,65 min.).
Primjer 27
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,92 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,26-7,50 (5 H, m), 6,19 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 4,93 (1 H, t, J = 4,3 Hz), 3,47-3,73 (2 H, m), 2,58 (3 H, s). LCMS(M+H)+ m/z 464 (t = 2,00 min.).
Primjer 28
[image]
(S)-2-[4-(2-Hidroksi-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,04 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,24-7,51 (6 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 5,00 (1 H, m), 3,64-3,74 (2 H, m), 2,60 (3 H, s). LCMS(M+H)+ m/z 386 (t = 1,65 min.).
Primjeri 29-35 priređeni su iz komercijalno ili lako dostupnih diamina koji se priređuju i kondenziraju s 4-jod-2-metoksi-piridin-3-karbaldehidom kao što je opisano na Shemi III.
Primjer 29
[image]
(±)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4,5,6-trifluor-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 13,26 (1 H, široki s), 10,93 (1 H, široki s), 10,27 (1 H, široki s), 7,76 (1 H, s), 7,54-7,56 (2 H, m), 7,41-7,42 (1 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,29 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 5,05-5,07 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,74-3,79 (1 H, m), 3,65-3,69 (1 H, m).
Primjer 30
[image]
(±)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4,6-dibrom-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 13,18 (1 H, široki s), 11,18 (1 H, široki s), 10,20 (1 H, široki s), 7,92 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,52-7,55 (3 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,28 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 5,06-5,08 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,73-3,77 (1 H, m), 3,66 -3,70 (1 H, m).
Primjer 31
[image]
(±)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(5,6-diklor-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 7,79 (3 H, m), 7,53 (1 H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,41-7,44 (1 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,29 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 5,05-5,08 (1 H, m), 3,89 (3 H, s), 3,74-3,78 (1 H, m), 3,70-3,72 (1 H, m).
Primjer 32
[image]
(±)-3-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 7,80 (1 H, s), 7,64-7,69 (2 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,46-7,48 (2 H, m), 7,33 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,19-7,22 (2 H, m), 6,59 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 5,12-5,14 (1 H, m), 5,13 (1 H, dd, J = 4,5, 7,2 Hz), 3,82 (1 H, dd, J = 4,5, 13,6 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 7,2, 13,6 Hz).
Primjer 33
[image]
3-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 8,96-8,98 (1 H, m), 8,46-8,49 (1 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 7,69-7,73 (2 H, m), 7,53 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,28-7,32 (2 H, s), 6,34 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 5,29 (2 H, m).
Primjer 34
[image]
(S)-3-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 7,67-7,69 (2 H, m), 7,15-7,44 (8 H, m), 6,31 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,10-4,13 (1 H, m), 3,76-3,82 (2 H, m), 3,23 (1 H, dd, J = 5,6, 13,7 Hz), 3,04 (1 H, dd, J = 8,1, 13,7 Hz).
Primjer 35
[image]
(±)-3-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 7,78 (1 H, s), 7,68 (2 H, s), 7,50-7,55 (2 H, m), 7,21-7,24 (2 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,44 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 5,08 (1 H, dd, J = 4,6, 7,2 Hz), 3,87 (3 H, s), 3,79 (1 H, dd, J = 4,6, 13,4 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 7,2, 13,4 Hz).
Primjeri 36-43 priređeni su prema Shemi V.
Primjer 36
(Opći postupak za primjere 36-43)
[image]
(S)-4-{2-[4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-il}-piperazin-1-karboksilna kiselina izopropilamid: U otopinu (S)-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (30 mg, 0,063 mmol) u metanolu (2 ml) doda se izopropil izocijanat (2 kapi). Reakcijska smjesa se miješa 5 min na sobnoj temperaturi. Koncentriranje daje ostatak koji se pročisti prep. HPLC kako bi nastao produkt naveden u naslovu (23,8 mg, 69 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (1 H, s), 7,14-7,28 (7 H, m), 6,12 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,01-4,03 (1 H, m), 3,92 (kvintet, J = 6,6 Hz), 3,80 (4 H, m), 3,76 (1 H, dd, J = 4,8, 11,2 Hz), 3,70 (1 H, dd, J = 5,2, 11,2 Hz), 3,61-3,64 (4 H, m), 3,09 (1 H, dd, J = 5,6, 13,7 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 8,0, 13,7 Hz), 2,64 (3 H, s), 1,19 (6 H, d, J= 6,8 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 545 (t = 1,99 min.).
Primjer 37
[image]
(S)-4-{2-[4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-il}-piperazin-1-karboksilna kiselina etilamid: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (1 H, s), 7,12-7,28 (7 H, m), 6,12 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,01-4,05 (1 H, m), 3,62-3,81 (10 H, m), 3,24 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,08 (1 H, dd, J = 5,6, 13,7 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 8,0, 13,7 Hz), 2,65 (3 H, s), 1,14 (3 H, t, J = 7,2 Hz). LCMS(M+H)+ m/z 531 (t = 1,93 min.).
Primjer 38
[image]
(S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-{4-metil-6-[4-(1-fenil-metanoil)-piperazin-1-il]-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: Otopini (S)-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (30 mg, 0,063 mmol) u metanolu (2 ml) doda se klorid (1 kap).
Reakcijska smjesa se miješa 5 min i koncentrira. Ostatak se pročisti prep. HPLC kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (11 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,48-7,54 (5 H, m), 7,37 (1 H, s), 7,13-7,26 (7 H, m), 6,08 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 3,79-4,02 (5 H, m), 3,76 (1 H, dd, J = 4,7, 1 1,2 Hz), 3,67 (1 H, dd, J = 5,7, 11,2 Hz), 3,54 (4 H, m), 3,03 (1 H, dd, J = 5,7, 13,7 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 8,0, 13 .7 Hz), 2,62 (3 H, s). LCMS(M+H)+ m/z 563 (t = 2,19 min.).
Primjer 39
[image]
(S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-[6-(4-izopropil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: Otopini (S)-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (25 mg, 0,054 mmol) u metanolu (0,5 ml) doda se aceton (0,25 ml) i 1 M otopina NaCNBH3 u THF (0,2 ml). Reakcijska smjesa se miješa 1 sat na sobnoj temperaturi i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti prep. HPLC kako bi se dobio produkt naveden u naslovu (12 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,10-7,24 (6 H, m), 7,08 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 6,06 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 3,58-4,01(10 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,14 (1 H, m), 2,98 (1 H, dd, J = 5,9, 13,7 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 7,9, 13,7 Hz), 2,60 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J = 6,7 Hz). LCMS(M+H)+ m/z 501 (t = 1,80 min.).
Primjer 40
[image]
(S)-3-[6-(4-Benzil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,57 (6 H, m), 7,04-7,27 (7 H, m), 6,07 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,22 (2 H, s), 3,97-4,00 (1 H, m), 3,34-3,77 (2 H, m), 2,82-3,04 (10 H, m), 2,58 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 549 (t = 1,93 min.).
Primjer 41
[image]
(±)-3-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (1 H, s), 7,25-7,49 (5 H, m), 7,20 (1 H, s), 6,25 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,94 (1 H, dd, J = 4,6, 7,1 Hz), 3,88-3,92 (4 H, m), 3,50-3,65 (6 H, m), 2,62 (3 H, s), 2,20(3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 521 (t = 2,13 min.).
Primjer 42
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,47 (1 H, s), 7,25-7,38 (4 H, m), 7,07 (2 H, s), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,90 (1 H, m), 3,42-3,66 (10 H, m), 2,59 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 479 (t = 1,90 min.).
Primjer 43
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(4-izopropil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,47 (1 H, s), 7,25-7,38 (4 H, m), 7,06 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,91-4,93 (1 H, m), 3,89-3,92 (2 H, m), 3,51-3,64 (5 H, m), 3,31-3,37 (2 H, m), 3,09-3,30 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J = 6,6 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 521 (t = 1,95 min.).
Primjer 44
[image]
(S)-6-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-5-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-3H-pirimidin-4-on:
(S)-2-[6-Klor-5-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-4-ilamino]-3-fenil-propan-1-ol: U otopinu 2-(4,6-diklor-pirimidin-5-il)-6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazola (40 mg, 0,16 mmol) u izopropanolu (5 ml) doda se (S)-(-)-2-amino-3-fenil-propanol (35 mg, 0,23 mmol) i trietilamin (0,5 ml). Reakcijska smjesa se zagrijava 4 sata na 80 °C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt koristi se bez pročišćavanja u slijedećem koraku. LCMS(M+H)+ m/z 460 (t = 2,13 min.).
(S)-6-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-5-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-3H-pirimidin-4-on: U otopinu (S)-2-[6-klor-5-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-4-ilamino]-3-fenil-propan-1-ola u 4 N HCl (0,5 ml) i octenoj kiselini (0,5 ml) dodaju se dvije kapi vode. Reakcijska smjesa se zagrijava 8 sati na 100 °C, ohladi na sobnu temperature i neutralizira amonijakom u metanolu. Nakon koncentriranja, ostatak se podvrgne prep. HPLC kako bi se dobio produkt naveden u naslovu. (26 mg, 37 % za dva koraka). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,41 (1 H, uski t, J = 1,5 Hz), 8,06 (1 H, uski dd, J = 1,6, 1,9 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,77 (1 H, uski dd, J = 1,6, 1,8 Hz), 7,73 (1 H, uski d, J = 1,9 Hz), 7,11-7,21 (6 H, m), 4,70-4,74 (1 H, m), 3,74 (2 H, d, J = 4,7 Hz), 3,11 (1 H, dd, J = 6,1, 13,5 Hz), 3,00 (1 H, dd, J = 7,8, 13,5 Hz), 2,70 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 442 (t = 2,17 min.).
Primjeri 45 - 383
priređeni su prema općem postupku opisanom iznad (Shema III)
LCMS uvjeti:
a) YMC C18 S5 4,6 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 4 min*; brzina protoka 4 ml/min
b) YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 2 min*; brzina protoka 5 ml/min
c) YMC C18 S5 4,5 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 8 min*; brzina protoka 2,5 ml/min
d) YMC C 18 S7 3,0 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 3 min*; brzina protoka 5 ml/min
e) YMC ODSA S3 6,0 x 150 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 5 min*; brzina protoka 1,5 ml/min
f) PHS-PRIMESPHERE C18 4,6 x 30 mm; 0- 100% gradijent tijekom 2 min*; brzina protoka 5 ml/min
g) YMC C18 S7 3,0 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 4 min*; brzina protoka 5 ml/min
h) YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 2 min*; brzina protoka 5 ml/min
i) YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 1,5 min*; brzina protoka 5 ml/min
j) YMC Xterra C18 S7 3,0 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 2 min*; brzina protoka 5 ml/min
k) YMC Pro-ODS C18 S5 4,6x33 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 3 min*; brzina protoka 4 ml/min
1) YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm; 0 - 100% gradijent tijekom 4 min*; brzina protoka 4 ml/min
* Gradijent započinje s 10 % metanol / 90 % voda (0.1 % TFA) i završava s 90 % metanol / 10 % voda (0.1 % TFA)
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Nastajanje imidat međuprodukta (Shema IV, 13)
[image]
(S)-2-[4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksimidni etil ester: Kroz suspenziju (S)-2-[4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitrila (0,8 g, 2,0 mmol) u etanolu (bezvodni, 80 ml) propuhuje se pri 0 °C HCl (bezvodni) do zasićenja. Nakon nekoliko minuta propuhivanje smjesa postaje bistra otopina i otopina se miješa na 14 h sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja pod vakuumom, sirovi produkt (0,89 g, 100 %) se koristi direktno za slijedeći korak bez pročišćavanja. LCMS (M+H)+ m/z 446 (t = 1,55 min).
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksimidni etil ester: Spoj naveden u naslovu se priređuje prema Općem postupku za nastajanje imidata. LCMS (M+H)+ m/z 466 (t = 1,43 min.).
Opći postupak za Primjere 384-397-Nastajanje imidazolina (Shema IV, 14)
Primjer 384
[image]
(S)-3-[6-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on: Sirovi imidat ester (60 mg, 0,135 mmol) se razrijedi metanolom nakon čega slijedi dodatak etilendiamina (24 mg, 0,40 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava 6 h uz refluks. Nakon koncentriranja pod vakuumom, ostatak se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (37 mg, 62 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,94 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,12-7,30 (6 H, m), 6,16 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,04-4,10 (5 H, m), 3,75-3,77 (2 H, m), 3,15 (1 H, dd, J = 5,2, 13, 6 Hz), 2,96 (1 H, dd, J = 8,1, 13,6 Hz), 2,67 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 443 (t = 1,50 min.).
Primjer 385
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,93 (1 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,23-7,45 (5 H, m), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 4,01 (4 H, s), 3,78 (1 H, dd, J = 4,7, 13,5 Hz), 3,67 (1 H, dd, J = 6,6, 13,5 Hz), 2,66 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 463 (t = 1,54 min.).
Primjer 386
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2R-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(4S-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-Klor-fenil)-2S-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(4S-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90 (2 H, s), 7,53 (2 H, s), 7,22-7,47 (10 H, m), 6,23 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,49-4,57 (2 H, m), 4,21 (2 H, t, J = 11,0 Hz), 3,61-3,78 (6 H, m), 2,63 (6 H, s), 1,48 (6 H, d, J = 6,3 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1,71 min.).
Primjer 387
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,94 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 7,23-7,52 (5 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,99 (1 H, m), 4,00-4,15 (2 H, m), 3,57-3,75 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 2,61 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1,60 min.).
Primjer 388
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,89 (1 H, s), 7,52 (1 H, s), 7,22-7,45 (5 H, m), 6,19 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,99 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 3,84 (2 H, s), 3,78 (1 H, dd, J = 4,4, 13,4 Hz), 3,60 (1 H, dd, J = 6,7, 13,4 Hz), 2,61 (3 H, s), 1,55 (6 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 491 (t = 1,73 min.).
Primjer 389
[image]
2-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2R-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4S-karboksilna kiselina i 2-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2S-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4S-karboksilna kiselina: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,88 (2 H, s), 7,52 (2 H, s), 7,22-7,44 (10 H, m), 6,17 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,05 (2 H, m), 4,23-4,38 (4 H, m), 3,56-3,72 (6 H, m), 2,58 (6 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1,64 min.).
Primjer 390
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90 (1 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,22-7,47 (5 H, m), 6,23 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,00 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 4,49-4,57 (1 H, m), 3,60-3,77 (5 H, m), 3,24-3,34 (2 H, m), 2,63 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1,59 min.).
Primjer 391
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-metoksi-etilamino]-3-[6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,88 (1 H, s), 7,46 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,31 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 6,19 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 4,49 (1 H, dd, J = 3,4, 5,0 Hz), 4,09 (4 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,36 (3 H, s), 3,63-3,67 (2 H, m), 2,62 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1,72 min.).
Primjer 392
[image]
(±)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: Spoj naveden u naslovu se priređuje slijedeći hidrolizu benzil korida u hidroksil. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,90 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,38 (1 H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 7, 6 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,94 (1 H, m), 4,10 (4 H, s), 3,80 (3 H, s), 3,62-3,74 (2 H, m), 2,62 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 537 (t = 1,49 min.).
Primjer 393
[image]
(S)-3-[6-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,94 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,12-7,30 (6 H, m), 6,15 (1 H, dd, J = 7,7 Hz), 4,02-4,10 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 3,75-3,77 (2 H, m), 2,96-3,17 (2 H, m), 2,67 (3 H, s), 1,56 (6 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 471 (t = 1,62 min.).
Primjer 394
[image]
(S)-2-{2-[4-(1S-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-il}-4,5-dihidro-1H-imidazol-4S-karboksilna kiselina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,03 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,11-7,29 (6 H, m), 6,15 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,07 (1 H, dd, J = 6,9, 11,8 Hz), 4,25-4,41 (2 H, m), 4,05-4,07 (1 H, m), 3,70-3,82 (2 H, m), 3,12 (1 H, dd, J = 5,5, 13,6 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 8,0, 13,6 Hz), 2,69 (3 H, s). LCMS (M+H)+' m/z 487 (t = 1,35 min.).
Primjer 395
[image]
(S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-[4-metil-6(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,76 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,09-7,29 (6 H, m), 6,15 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,02-4,07 (1 H, m), 3,71-3,79 (2 H, m), 3,61 (4 H, t, J = 5,6 Hz), 3,14 (1 H, dd, J = 5,3, 13,6 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 8,1, 13,6 Hz), 2,65 (3 H, s), 2,09-2,16 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 457 (t = 1,49 min.).
Primjer 396
[image]
(S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-[4-metil-6-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,77 (1 H, s), 7,10-7,30 (7 H, m), 6,16 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 3,97-4,20 (5 H, m), 3,73-3,77 (2 H, m), 3,26 (3 H, s), 3,15 (1 H, dd, J = 5,3, 13,6 Hz), 2,96 (1 H, dd, J = 8,0, 13,6 Hz), 2,68 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 457 (t = 1,53 min.).
Primjer 397
[image]
(S)-3-[6-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-(2-Hidroksi-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,91 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,48 (2 H, s), 7,24-7,35 (4 H, m), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 4,6, 7,0 Hz), 4,10 (4 H, s), 3,65-3,76 (2 H, m), 2,64 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 429 (t = 1,48 min.).
Primjer 398
[image]
(S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-[6-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: U otopinu imidat estera (150 mg, 0,31 mmol) u metanolu (10 ml) doda se aminoacetaldehid dietil acetal (97 mg, 0,93 mmol). Smjesa se miješa 14 h na sobnoj temperaturi. Otapalo se odvoji pod vakuumom i ostatak tretira s 60 % HClO4 (5 ml) 14 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se potom neutralizira s amonijevim hidroksidom (konc.). Anorganske soli se odfiltriraju. Filtrat se koncentrira i pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (37 mg, 27 %) u obliku bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,94 (1 H, uski d, J = 1,3 Hz), 7,58 (2 H, s), 7,53 (1 H, uski d, J = 0,6 Hz), 7,12-7,31 (6 H, m), 6,16 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,04-4,08 (1 H, m), 3,76-3,79 (2 H, m), 3,16 (1 H, dd, J = 5,4, 13,6 Hz), 3,97 (1 H, dd, J = 8,1, 13,6 Hz), 2,69 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 441 (t = 1,60 min.).
Opći postupak za nastajanje amidina, Primjeri 399-412 (Shema IV, 16)
Primjer 399
[image]
(S)-2-[4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: Sirovi imidat ester (60 mg, 0,135 mmol) se razrijedi metanolom (10 ml), potom se u otopinu doda metilamin (2,0 M otopina u metanolu, 0,5 ml, suvišak). Nakon 2 h miješanja, reakcijska smjesa se koncentrira i pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (32 mg, 55 %) u obliku bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,82 (1 H, s), 7,38 (1 H, s), 7,10-7,30 (6 H, m), 6,15 (1 H, J = 7,7 Hz), 4,03-4,07 (1 H, m), 4,72-4,76 (2 H, m), 3,06-3,18 (1 H, m), 3,12 (3 H, s), 2,96 (1 H, dd, J = 8,0, 13,5 Hz), 2,67 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 431 (t = 1,34 min.).
Primjer 400
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,81 (1 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,23-7,54 (5 H, m), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 4,5, 13,4 Hz), 3,67 (1 H, dd, J = 6,6, 13,4 Hz), 3,12 (3 H, s), 2,66 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 451 (t = 1,32 min.).
Primjer 401
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,90 (1 H, s), 7,26 -7,57 (6 H, m), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 4,8, 13,4 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 6,7, 13,4 Hz), 2,62 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 437 (t = 1,59 min.).
Primjer 402
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N,N-trimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,63 (1 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,18-7,41 (5 H, m), 6,26 (1 H, d, J = 7, 6 Hz), 5,01 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 4,7, 13,5 Hz), 3,67 (1 H, dd, J = 6,6, 13,5 Hz), 3,34 (6 H, s), 2,66 (3 H, s). LCMS (M+H)+' m/z 465 (t = 1,57 min.).
Primjer 403
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-N-ciklopropil-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,78 (1 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,22-7,41 (5 H, m), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 4,7, 13,5 Hz), 3,67 (1 H, dd, J = 6,6, 13,5 Hz), 2,77-2,83 (1 H, m), 2,65 (3 H, s), 1,03-1,10 (2 H, m), 0,86-0,92 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1,43 min.).
Primjer 404
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-metoksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,79 (1 H, uski d, J = 1,0 Hz), 7,45 (1 H, uski d, J = 1,5 Hz), 7,38 (1 H, s), 7,28-7,31 (2 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 6,22 (1 H, d, J = 5,7 Hz), 4,52 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 3,83 (3 H, s), 3,60-3,71 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,13 (3 H, s), 2,65 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 495 (t = 1,64 min.).
Primjer 405
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: U otopinu 2-{4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-2-metoksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidina (40 mg, 0,08 mmol) u metanolu (5 ml) doda se 2 N NaOH (0,5 ml) i reakcijska smjesa se miješa 14 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja pod vakuumom, ostatak se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (7,2 mg, 19 %) u obliku ulja. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,78 (1 H, uski d, J = 1,6 Hz), 7,52 (1 H, uski d, J = 2,1 Hz), 7,30-7,36 (3 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,27 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,94 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 3,82 (3 H, s), 3,68-3,72 (2 H, m), 3,13 (3 H, s), 2,63 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 481 (t = 1,44 min.).
Primjer 406
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,77 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,29-7,39 (3 H, m), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,23 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 4,92 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,69 (2 H, m), 3,13 (3 H, s), 2,61 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 525 (t = 1,44 min.).
Primjer 407
[image]
(S)-N-Ciklopropil-2-[4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,81 (1 H, s), 7,37 (1 H, s), 7,10-7,30 (6 H, m), 6,16 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,03-4,08 (1 H, m), 3,74-3,76 (2 H, m), 3,15 (1 H, dd, J = 5,3, 13,6 Hz), 2,96 (1 H, dd, J = 8,1, 13,6 Hz), 2,78-2,84 (1 H, m), 2,67 (3 H, s), 1,03-1,10 (2 H, m), 0,87-0,92 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 457 (t = 1,51 min.).
Primjer 408
[image]
(S)-N-Etil-2-[4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (1 H, s), 7,38 (1 H, s), 7,12-7,30 (6 H, m), 6,15 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,04-4,07 (1 H, m), 3,75-3,77 (2 H, m), 3,51 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 3,15 (1 H, dd, J = 5,4, 13,7 Hz), 2,96 (1 H, dd, J = 8,1, 13,7 Hz), 2,67 (3 H, s), 1,40 (3 H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 445 (t = 1,44 min.).
Primjer 409
[image]
(S)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,83 (1 H, s), 7,38 (1 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,10-7,24 (4 H, m), 6,16 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,06-4,09 (1 H, m), 3,72-3,77 (2 H, m), 3,16 (3 H, s), 3,15 (1 H, m), 2,96 (1 H, dd, J = 8,2, 13,7 Hz), 2,67 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 465 (t = 1,49 min.).
Primjer 410
[image]
(S)-2-{4-[2-(2-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,84 (1 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,32-7,35 (2 H, m), 7,06-7,18 (3 H, m), 6,10 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,20-4,24 (1 H, m), 3,76-3,85 (2 H, m), 3,30-3,34 (1 H, m), 3,06-3,14 (1 H, m), 3,13 (3 H, s), 2,64 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 465 (t = 1,48 min.).
Primjer 411
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,80 (1 H, s), 7,69 (1 H, s), 7,20-7,45 (5 H, m), 6,25 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,00 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 3,64-3,80 (2 H, m), 3,12 (3 H, s), 2,66 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 495 (t = 1,49 min.).
Primjer 412
[image]
(S)-2-[4-(2-Hidroksi-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7,N-dimetil-3H-benzimidazol-5-karboksamidin: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (1 H, s), 7,24-7,49 (7 H, m), 6,21 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,00-5,05 (1 H, m), 3,61-3,74 (2 H, m), 3,12 (3 H, s), 2,63 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 417 (t = 1,28 min.).
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Nastajanje amida
Sinteza međuprodukata
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina etil ester: Otopina (±)-2-{4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino-]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksimidna kiselina etil estera (400 mg, 0,90 mmol se razrijedi s otopinom 2 N HCl (20 ml) otopinom i smjesa se pusti miješati 14 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja do suha, sirovi produkt (419 mg, 100 %) se koristi bez pročišćavanja u slijedećem koraku. Mala količina se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,11 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,25-7,54 (5 H, m), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,99 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 3,61-3,76 (2 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,42 (3 H, q, J = 7,1 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 467 (t = 2,23 min.).
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina: Etil ester (419 mg, 0,90 mmol) dobiven iznad se razrijedi metanolom (15 ml) i vodom (5 ml) nakon čega slijedi dodavanje natrijeva hidroksida (180 mg, 4,5 mmol). Smjesa se miješa 14 h na sobnoj temperaturi. Nakon odvajanja metanola, ostatak se neutralizira s 2 N otopinom HCl. Nastala gusta suspenzija se filtrira i ispere ledeno hladnom vodom. Nakon sušenja pod visokim vakuumom skupi se krutina. Sirovi produkt (395 mg, 100 % iskorištenje, 80 % čistoća) se koristi bez dodatnog pročišćavanja u slijedećem koraku. 1NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,20 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 7,27-7,47 (5 H, m), 6,27 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,85 (1 H, m), 3,63 (2 H, m), 2,67 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 439 (t = 1,88 min.).
Primjer 475
[image]
(S)-2-[4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina etil ester: Imidat ester (30 mg, 0,067 mmol) se razrijedi metanolom (10 ml) i dodaju se dvije kapi vode. Reakcijska smjesa se miješa 20 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja pod vakuumom, ostatak se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (18,2 mg, 61 %) u obliku bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,74 (1 H, s), 7,11-7,30 (7 H, m), 6,10 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 4,37 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 4,02 (1 H, široki s), 3,69-3,81 (2 H, m), 3,10 (1 H, dd, J = 4,8, 13,5 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 7,8, 13,5 Hz), 2,62 (3 H, s), 1,41 (3 H, t J = 6,6 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 447 (t = 1,95 min.).
Priređivanje amida iz (±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline, Primjeri 476-504, Shema IV, 15
Primjer 476
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina metilamid: U otopinu kiseline (50 mg, 0,11 mmol) u DMF (5 ml) doda se difenilfosforil azid (38 mg, 0,14 mmol). Smjesa se pusti miješati 5 min. Potom se doda metilamin (2,0 M otopina u THF) (0,11 ml, 0,22 mmol). Smjesa se miješa 14 h na sobnoj temperaturi. Nakon odvajanja DMF pod visokim vakuumom, ostatak se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (18 mg, 36 %) u obliku bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,89 (1 H, s), 7,18-7,53 (6 H, m), 6,23 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,98 (1 H, m), 3,70 (1 H, dd, J = 4,7, 13,5 Hz), 3,61 (1 H, dd, J = 7,0, 13,5 Hz), 2,94 (3 H, s), 2,61 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 452 (t = 1,57 min.).
Primjer 477
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina dimetilamid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52 (1 H, s), 7,24-7,40 (5 H, m), 7,15 (1 H, s), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,98 (1 H, dd, J = 5,0, 6,9 Hz), 3,70 (1 H, dd, J = 4,8, 13,5 Hz), 3,62 (1 H, dd, J = 7,0, 13,5 Hz), 3,3 (3 H, s), 3,08 (3 H, s), 2,62 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 466 (t = 1,84 min.).
Primjer 478
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina tert-butilamid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,82 (1 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,24-7,40 (4 H, m), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,00 (1 H, m), 3,64-3,70 (2 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,49 (9 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 494 (t = 1,79 min.).
Primjer 479
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina butil-metil-amid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,51 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,24-7,39 (4 H, m), 7,13 (1 H, s), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,95 (1 H, m), 3,55-3,70 (3 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,05 (3 H, s), 2,62 (3 H, s), 0,79-1,69 (7 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 508 (t = 1,88 min.).
Primjer 480
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,58 (1 H, s), 7,52 (1 H, s), 7,05-7,42 (5 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,97 (1 H, dd, J = 4,9, 6,7 Hz), 2,60-4,07 (14 H, m),
2,61 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 551 (t = 1,49 min.).
Primjer 481
[image]
(±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-metanoil]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,24-7,38 (4 H, m), 7,18 (1 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,97 (1 H, m), 3,49-3,69 (10 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,47 (9 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 607 (t = 1,90 min.).
Primjer 482
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(1-piperazin-1-il-metanoil)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: U otopinu (±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-metanoil]-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera (40 mg, 0,06 mmol) u metanolu (5 ml) doda se 4,0 M HCl dioksan otopine (0,1 ml, suvišak). Reakcijska smjesa se miješa 14 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja, ostatak se pročisti prep. HPLC dajući spoj naveden u naslovu (16 mg, 63 %) u obliku bijele pjene. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,56 (1 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,23-7,41 (4 H, m), 7,17 (1 H, m), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,99 (1 H, dd, J = 4,7, 6,4 Hz), 3,91 (4 H, široki s), 3,74 (1 H, dd, J = 4,7, 13,5 Hz), 3,65 (1 H, dd, J = 6,4, 13,5 Hz), 3,31 (4 H, široki s), 2,63 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1,38 min.).
Primjer 483
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopropilamid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,80 (1 H, s), 7,21-7,53 (6 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,99 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 3,59-3,76 (2 H, m), 2,83-2,90 (1 H, m), 2,60 (3 H, s), 0,81-0,89 (2 H, m), 0,64-0,73 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 478 (t = 1,60 min.).
Primjer 484
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina ciklopentilamid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,97 (1 H, s), 7,16-7,60 (6 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,35 (1 H, m), 3,58-3,68 (2 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,29-2,07 (9 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 506 (t = 1,86 min.).
Primjer 485
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(1-piperidin-1-il-metanoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,53 (1 H, s), 7,46 (1 H, s), 7,18-7,41 (4 H, m), 7,07 (1 H, s), 6,23 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,98 (1 H, dd, J = 4,8, 6,6 Hz), 3,60-3,74 (5 H, m), 3,18-3,24 (1 H, m), 2,60 (3 H, m), 1,43-1,7 (6 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 506 (t = 1,78 min.).
Primjer 486
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina cikloheksilamid: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,88 (1 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,52 (1 H, s), 7,16-7,40 (4 H, m), 6,22 (1 H, J = 7,6 Hz), 4,97 (1 H, dd, J = 4,7, 6,9 Hz), 3,89 (H, m), 3,69 (1 H, dd, J = 4,7, 13,5 Hz), 3,61 (1 H, dd, J = 6,9, 13,5 Hz), 2,61 (3 H, s), 1,19-2,00 (10 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 520 (t = 1,93 min.).
Primjer 487
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[1-(4-metil-piperidin-1-il)-metanoil]-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,51 (1 H, s), 7,49 (1 H, s), 7,21-7,39 (4 H, m), 7,14 (1 H, s), 6,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,96 (1 H, dd, J = 4,7, 7,0 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 4,7, 13, 6 Hz), 3,60 (1 H, dd, J = 7,0, 13,6 Hz), 2,62 (3 H, s), 1,93-1,72 (9 H, m), 1,00 (3 H, d, J = 6,3 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 520 (t = 1,97 min.).
Primjer 488
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(4,5-dihidro-tiazol-2-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: U otopinu (±)-2-{4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitrila (100 mg, 0,24 mmol) u metanolu (20 ml) doda se 2-aminoetantiol klorovodik (41 mg, 0,36 mmol) i trietilamin (0,1 ml, suvišak). Reakcijska smjesa se zagrijava 14 h uz refluks i ohladi na sobnu temperaturu. Nakon koncentriranja, ostatak se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (76 mg, 66 %) u obliku žute krutine. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,10 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,25-7,53 (4 H, m), 6,33 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 4,2, 7,0 Hz), 4,58 (2 H, t, J = 8,6 Hz), 3,91 (2 H, t, J = 8,6 Hz), 3,73 (1 H, dd, J = 4,2, 13,7 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 7,0, 13,7 Hz), 2,64 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 480 (t = 1,70 min.).
Primjer 489
[image]
(±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbaldehid: U suspenziju (±)-2-{4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitrila (76 mg, 0,18 mmol) u toluenu (bezvodni, 20 ml) doda se diizobutilaluminij (1,4 M otopina u toluenu) (0,65 ml, 0,97 mmol) pri -78 °C pod atmosferom dušika. Smjesa se miješa 6 h na -78 °C. Potom se doda etil acetat (1 ml) nakon čega slijedi dodatak vode (0,5 ml). Smjesa se miješa 20 min na sobnoj temperaturi. Smjesa se potom propusti kroz pločicu Celite i filtrat se koncentrira. Sirovi produkt se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (4 mg, 2,5 %) u obliku smeđe krutine. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,65 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 7,24-7,50 (5 H, m), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,49 (1 H, s), 4,96 (1 H, m), 3,53-3,79 (2 H, m), 2,62 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 423 (t = 1,79 min.).
Primjer 490
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(1-hidroksi-1-metil-etil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: U otopinu (±)-2-{4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina etil ester (40 mg, 0,08 mmol) u THF (5 ml) doda se metillitij (1,4 M otopina u THF, 0,57 ml, 0,8 mmol) pri -78 °C pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa se postepeno preko noći zagrije na sobnu temperaturu. Nakon zaustavljanja dodatkom vode, smjesa se razdijeli između etil acetata i vode. Organski slojevi se isperu zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4, i koncentriraju pod vakuumom. Ostatak se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (13 mg, 36 %) u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,66 (1 H, s), 7,47 (1 H, s), 7,26-7,41 (5 H, m), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,92 (1 H, m), 3,54-3,61 (2 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,60 (6 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 453 (t = 1,46 min.).
Primjer 491
[image]
(±)-3-(6-Aminometil-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on: U otopinu (±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina amida (20 mg, 0,046 mmol) in THF (1 ml) doda se kompleks boran-tetrahidrofuran (1 M otopina) (0,45 ml, 0,45 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 10 h na sobnoj temperaturi i zaustavi s octenom kiselinom (2 kapi). Nakon odvajanja većine otapala, ostatak se ekstrahira s EtOAc, ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad Na2SO4. Nakon koncentriranja, sirovi produkt se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (11,5 mg, 60 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,39 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,24-7,32 (3 H, m), 7,13 (1 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,99 (1 H, dd, J = 4,8, 6,8 Hz), 4,19 (2 H, s), 3,72 (1 H, dd, J = 4,8, 13,6 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 6,8, 13,6 Hz), 2,62 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 424 (t = 2,10 min.).
Primjer 492
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-hidroksimetil-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: U otopinu (±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina etil estera (25 mg, 0,054 mmol) u metanolu (2 ml) i octenoj kiselini (1 ml) doda se NaBH4 (10 mg, 0,27 mmol) pri -20 °C. Reakcijska smjesa se miješa 30 min pri -20 °C i zaustavi s izopropanolom (5 kapi). Nakon odvajanja većine otapala, ostatak se ekstrahira s EtOAc, ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad Na2SO4. Nakon koncentriranja, sirovi produkt se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (18 mg, 62 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,50 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,25-7,38 (4 H, m), 7,22 (1 H, s), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,89-4,94 (1 H, m), 4,76 (2 H, s), 3,51-3,62 (2 H, m), 2,62 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 425 (t = 1,64 min.).
[image] [image]
Opći postupak za Suzuki-evo vezanje, Primjer 505 -509 (Shema V, 18)
Primjer 505
[image]
(S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-(4-metil-6-fenil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: U otopinu (S)-4-(1-benzil-2-tritiloksi-etilamino)-3-[6-brom-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-ona (50 mg, 0,072 mmol), fenilortoboratne kiseline (13 mg, 0,11 mmol), i 2 M K2CO3 (0,108 ml, 0,22 mmol) in THF (5 ml) doda se Pd(PPh3)4 (8,3 mg, 0,007 mmol). Smjesa se zagrijava uz refluks 14 h. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se razrijedi s CH2Cl2, ispere zasićenom NaHCO3, osuši iznad Na2SO4, i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja. LCMS (M+H)+ m/z 693 (t = 2,82 min.). Sirovi produkt se tretira s 4 N HCl dioksan otopinom (5 ml) 6 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja pod vakuumom, ostatak se pročisti prep. HPLC da bi se dobio spoj naveden u naslovu (17 mg, 34 %) u obliku bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,13-7, 67 (13 H, m), 6,15 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 3,99-4,11 (1 H, m), 3,74-3,77 (2 H, m), 3,16 (1 H, dd, J = 5,4, 13,6 Hz), 2,97 (1 H, dd, J = 7,8, 13,6 Hz), 2,69 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 451 (t = 2,04 min.).
Primjer 506
[image]
(S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6,98-7,46 (9 H, m), 6,15 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 3,99-4,04 (1 H, m), 3,75 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 3,16 (1 H, dd, J = 5,1, 13,6 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 8,1, 13,6 Hz), 2,61 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 375 (t = 1,72 min.).
Primjer 507
[image]
(S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-[6-(2-metoksi-fenil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6,99-7,59 (12 H, m), 6,16 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,04 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,76 (2 H, d, J = 4,1 Hz), 2,96-3,20 (2 H, m), 2,66 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 481 (t = 2,00 min.).
Primjer 508
[image]
(S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-[6-(4-fluor-fenil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,10-7,66 (12 H, m), 6,13 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 3,99-4,04 (1 H, m), 3,76 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 3,16 (1 H, dd, J = 5,0, 13,6 Hz), 2,96 (1 H, dd, J = 8,1, 13,6 Hz), 2,65 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 469 (t = 2,07 min.).
Primjer 509
[image]
(S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-[6-(4-metoksi-fenil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6,97-7,65 (12 H, m), 6,14 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,00-4,04 (1 H, m), 3,83 (3 H, s), 3,76 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 2,95-3,19 (2 H, m), 2,67 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 481 (t = 2,01 min.).
Opći postupak za Buchwald-ova vezanje, Primjeri 510-516 Shema V, 19
Primjer 510
[image]
(S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: Smjesa (S)-4-(1-benzil-2-tritiloksi-etilamino)-3-[6-brom-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-ona (150 mg, 0,216 mmol), morfolina (28,2 mg, 0,324 mmol), paladijeva acetata (2,4 mg, 0,01 mmol), tri-tert-butilfosfina (4,4 mg. 0,02 mmol), i natrijeva tert-butoksida (104 mg, 1,08 mmol) u toluenu (5 ml) se zagrijava 14 h na 100 °C pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s EtOAc. Nakon ekstrakcije, kombinirani organski reagensi se isperu vodom, zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad Na2SO4. Koncentriranje daje smeđkasti ostatak , koji se tretira s 4 N HCl dioksan otopinom (3 ml) 6 sati na sobnoj temperaturi. Nakon odvajanja otapala, ostatak se pročisti prep. HPLC kako bi se dobio spoj naveden u naslovu (18 mg, 18 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (1 H, s), 7,12-7,28 (7 H, m), 6,12 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,01-4,08 (5 H, m), 3,76 (1 H, dd, J = 4,8, 11,1 Hz), 3,71 (1 H, dd, J = 5,2, 11,1 Hz), 3,32-3,10 (4 H, m), 3,09 (1 H, dd, J = 5,6, 13,7 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 8,0, 13,7 Hz), 2,65 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 460 (t = 1,30 min.).
Primjer 511
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,17-7,64 (8 H, m), 6,23 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1 H, m), 3,61 (1 H, dd, J = 4,8, 13,8 Hz), 3,54 (1 H, dd, J = 7,4, 13,8 Hz), 2,61 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 395 (t = 1,65 min.).
Primjer 512
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piridin-3-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,14 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,72 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 5,8, 8,2 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,56 (1 H, s), 7,24-7,45 (5 H, m), 6,26 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,02 (1 H, dd, J = 5,0, 6,5 Hz), 3,77 (1 H, dd, J = 5,0, 13,5 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 6,5, 13,5 Hz), 2,68 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 472 (t = 1,66 min.).
[image]
Primjeri 517-519 koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III.
Primjer 517
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,54 (brs, 1 H), 7,40-7,20 (m, 4 H), 7,03 (brs, 1 H), 6,84 (brs, 1 H), 6,25 (d, 1 H, J = 7,60 Hz), 5,01-4,91 (m, 1 H), 3,73 (dd, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,45-3,25 (m, 8H), 2,56 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 479,481.
Primjer 518
[image]
(±)-4-[2-(3-Klor-4-metilsulfanil-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,47 (brs, 1 H), 7,38-7,29 (m, 2 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,03 (brs, 1 H), 6,98 (brs, 1 H), 6,26 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,90-4,81 (m, 1 H), 3,65-3,35 (m, 10 H), 2,56 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 525, 527.
Primjer 519
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-4-fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,61 (dd, 1 H, J = 2,1, 7,2 Hz), 7,40 (ddd, 1 H), 7,28 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,17 (dd, 1 H, J = 8,9, 8,8 Hz), 7,02 (brs, 1 H), 6,87 (brs, 1 H), 6,25 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,99-4,90 (m, 1 H), 3,73-3,60 (m, 2 H), 3,45-3,30 (m, 8 H), 2,54 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 497, 499.
Primjeri (520-522) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III i ilustriraju alkilaciju derivata piperazina
Primjer 520 (Opći postupak za Primjere520-522)
[image]
(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-il]-propionitril: U miješanu otopinu 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (17 mg, 0,021 mmol) u bezvodnom metanolu (1 ml) doda se Hunigs-ova baza (36 μl). Dobivena otopina se ohladi na 0 °C i u porcijama se dodaje akrilonitril (5 μl) dok reakcija u potpunosti ne završi što se prati LCMS. Reakcija se zagrije na sobnu temperaturu i otapalo upari pod vakuumom. Dobiveni ostatak se potom pročisti preparativnom HPLC na reverznoj fazi koristeći gradijent metanol / voda / 0,1 % trifluoroctena kiselina. Frakcije se upare dajući spoj naveden u naslovu u obliku soli trifluoroctene kiseline (12,1 mg): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,49 (brs, 1 H), 7,39-7,23 (m, 4 H), 7,15 (brs, 1 H), 7,06 (brs, 1 H), 6,25 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,97-4,88 (m, 1 H), 3,70-3,40 (m, 12 H), 3,06 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,59 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 532,534. Trifluoroctena sol čistog spoja navedenog u naslovu se otopi u metanolu i aplicira na punjenje Varian Mega Bond-Elute SCX. Ispiranje metanolom pa s 2,0 M NH3 / MeOH daje slobodnu bazu. Ovaj materijal se suspendira u MeOH i doda se 1,00 N vodene otopina HCl (2 ekvivalenta). Dobivena otopina se filtrira kroz 45 μm filter i upari dajući bis- HCl sol spoja navedenog u naslovu: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,25 (m, 5 H), 7,16 (brs, 1 H), 7,13 (brs, 1 H), 6,27 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,95-4,87 (m, 1 H), 3,70-3,40 (m, 12 H), 3,13 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,62 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 532,534.
Primjer 521
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,53 (brs, 1 H), 7,41-7,20 (m, 4 H), 7,13 (brs, 1 H), 6,92 (brs, 1 H), 6,24 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,00-4,92 (m, 1 H), 3,80-3,25 (m, 14 H), 3,13 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 585, 587.
Primjer 522
[image]
(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-il]-propionitril: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,59 (brs, 1 H), 7,41 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,34 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,17 (brs, 1 H), 7,12 (brs, 1 H), 7,00 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,25 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 4,85-4,76 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,80-3,30 (m, 12 H), 3,16 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,55 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 606, 608.
Primjeri (523-528) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III i opisuju karbamoilaciju derivata piperazina
Primjer 523
(Opći postupak za Primjere 523-528)
[image]
(S)-4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina 2-fluor-etil ester: U miješanu otopinu 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-piridin-2-ona (~ 2 TFA sol, 80 mg, ~0,1 mmol) u metanolu (2 ml) pri 0 °C doda se N,N-diizopropiletilamin (170 μL) i 2-fluoretil klorformat (37 mg). Odmakne se ledena kupelj i otopina miješa 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je LC/MS analizom pokazano da je reakcija završena. Reakcijska smjesa potom pročisti preparativnom HPLC na reverznoj fazi koristeći gradijent metanol / voda / 0,1 % trifluoroctena kiselina. Frakcije se upare dajući spoj naveden u naslovu u obliku soli trifluoroctene kiseline, koji se otopi u metanolu i aplicira na punjenje Varian Mega Bond-Elute SCX. Ispiranje metanolom pa s 2,0 M NH3 / MeOH daje slobodnu bazu (46,2 mg). Ovaj materijal se suspendira u MeOH i doda se 1,00 N vodene otopina HCl (1 ekvivalent). Dobivena otopina se filtrira kroz 45 μm filter i upari dajući mono- HCl sol spoja navedenog u naslovu (46 mg): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,50 (brs, 1 H), 7,45-7,20 (m, 6 H), 6,26 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,98-4,91 (m, 1 H), 4,64 (dm, 2 H, J = 47,9 Hz), 4,39 (dm, 2 H, J = 29 Hz), 3,95-3,50 (m, 10 H), 2,63 (s, 3 H);. LCMS (M+H)+ m/z 569, 571.
Primjer 524
[image]
(S)-4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina 2-metoksi-etil ester: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,22 (m, 7 H), 6,26 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,96 (dd, 1 H, J = 7,0, 4,6 Hz), 4,31-4,27 (m, 2 H), 4,05-3,55 (m, 12 H), 3,39 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 581, 583.
Primjer 525
[image]
(S)-4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,51 (brs, 1 H), 7,40-7,22 (m, 6 H), 6,26 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,96-4,90 (m, 1 H), 3,90-3,30 (m, 10 H), 2,64 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H); LCMS (M+H)+ m/z 579, 581.
Primjer 526
[image]
(S)-4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina prop-2-inil ester: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,50 (brs, 1 H), 7,43-7,20 (m, 5 H), 7,19 (brs, 1 H), 6,25 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,98-4,90 (m, 1 H), 4,78 (d, 2 H, J = 2,5 Hz), 3,95-3,30 (m, 10 H), 2,97 (t, 1 H, J = 2,5 Hz), 2,62 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 561, 563.
Primjer 527
[image]
(S)-4-(2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,65 (brs, 1 H), 7,48-7,28 (m, 3 H), 7,25 (brs, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,25 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,94-4,86 (m, 1 H), 3,90-3,45 (m, 10 H), 3,82 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H); LCMS (M+H)+ m/z 653, 655.
Primjer 528
[image]
(S)-4-(2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (1 H, s), 7,63 (1 H, uski d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,42 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,31 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,89 (1 H, m), 4,22 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 3,98 (4 H, brs), 3,84 (3 H, s), 3,70-3,72 (4 H, m), 3,59-3,60 (2 H, m), 2,67 (3 H, s), 1,31 (3 H, t, J = 7,1 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 625 (t = 1,45 min.).
Primjeri (529-540) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III i ilustriraju alternativni postupak alkilacije derivata piperazina
Primjer 529
(Opći postupak za Primjere 529-540)
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: U miješanu otopinu 4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (100 mg, 0,162 mmol) u 1,4-dioksanu (4,0 ml), etanolu (0,8 ml), metanolu (0,8 ml) doda se N,N-diizopropiletilamin (0,30 ml) i 1-brom-3-fluorpropan (85 μl). Reakcija se zagrijava 12 sati na 80 °C. Reakcijska smjesa se potom pročisti preparativnom HPLC na reverznoj fazi koristeći gradijent metanol / voda / 0,1 % trifluoroctena kiselina. Frakcije se upare dajući spoj naveden u naslovu u obliku soli trifluoroctene kiseline, koji se otopi u metanolu i aplicira na punjenje Varian Mega Bond-Elute SCX. Ispiranje metanolom pa s 2,0 M NH3 / MeOH daje slobodnu bazu (39,3 mg). Ovaj materijal se suspendira u MeOH i doda se 1,00 N vodene otopina HCl (2 ekvivalenta). Dobivena otopina se filtrira kroz 45 μm filter i upari dajući bis- HCl sol spoja navedenog u naslovu (43,5 mg): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,43-7,37 (m, 2 H), 7,28 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,16 (brs, 1 H), 7,08 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,24 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,84-4,78 (m, 1 H), 4,60 (dt, 2 H, J = 5,7, 47,1 Hz), 3,95-3,88 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,78-3,71 (m, 2 H), 3,53-3,14 (m, 8 H), 2,59 (s, 3 H), 2,31-2,16 (m, 2 H); LCMS (M+H)+ m/z 569, 571.
Primjer 530
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-fluor-etil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,20 (m, 5 H), 7,16 (brs, 1 H), 7,09 (brs, 1 H), 6,25 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,00-4,92 (m, 1 H), 4,92-4,78 (m, 2 H), 3,98-3,15 (m, 12 H), 2,60 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 525, 527.
Primjer 531
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-4-fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (dd, 1 H, J = 2,1, 7,2 Hz), 7,40 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,35-7,12 (m, 3 H), 7,08 (d, 1 H, J = 1.7Hz), 6,25 (d, 1 H, J = 7,7Hz), 4,90-4,82 (m, 1 H), 4,60 (dt, 2 H, J = 5,4, 47,1 Hz), 3,96-3,10 (m, 12 H), 2,60 (s, 3 H), 2,28-2,13 (m, 2 H); LCMS (M+H)+ m/z 557, 559.
Primjer 532
[image]
(S)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,34 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,19 (brs, 1 H), 7,11 (brs, 1 H), 7,00 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,26 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 5,90-4,82 (m, 1 H), 4,61 (dt, 2 H, J = 5,4, 47,1 Hz), 3,95-3,12 (m, 12 H), 3,85 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,30-2,14 (m, 2 H); LCMS (M+H)+ m/z 613, 615.
Primjer 533
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[4-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazin-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,10 (m, 7 H), 6,26 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 4,96-4,88 (m, 1H), 4,00-3,15 (m, 12 H), 3,00-2,82 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 575, 577.
Primjer 534
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,46-7,25 (m, 5 H), 7,19 (brs, 1 H), 7,11 (brs, 1 H), 6,27 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,95-4,86 (m, 1 H), 4,62 (dt, 2 H, J = 5,4, 47,1 Hz), 3,98-3,15 (m, 12 H), 2,62 (s, 3 H), 2,35-2,12 (m, 2 H); LCMS (M+H)+ m/z 539, 541.
Primjer 535
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[4-(3,4,4-trifluor-but-3-enil)-piperazin-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 587, 589.
Primjer 536
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-2-hidroksi-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 555, 557.
Primjer 537
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,44-7,22 (m, 5 H), 7,15 (brs, 1 H), 7,08 (brs, 1 H), 6,25 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,88-4,80 (m, 1 H), 3,86-3,81 (m, 4 H), 3,55-3,32 (m, 6 H), 3,28 (s, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 1,38 (s, 6 H); LCMS (M+H)+ m/z 551, 553.
Primjer 538
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (1 H, s), 7,25-7,35 (4 H, m), 7,04 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,22 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 4,93-4,95 (1 H, m), 3,21-3,96 (14 H, m), 2,57 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 523 (t = 1,11 min.).
Primjer 539
[image]
(S)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-Hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,60 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,09 (1 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,25 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,82-4,87 (1 H, m), 3,76-3,97 (6 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,24-3,52 (8 H, m), 2,60 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 597 (t = 1,09 min.).
Primjer 540
[image]
(S)-[4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-il]-acetonitril: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,25 (m, 7 H), 6,28 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,95-4,88 (m, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 3,75-3,62 (m, 4 H), 3,60-3,35 (m, 6 H), 2,63 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 518, 520.
Primjeri (541-553) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III i opisuju aciliranje derivata piperazina
Primjer 541
(Opći postupak za Primjere 541-553)
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(4-fluor-butiril)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: U miješanu otopinu 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (70 mg, 0,136 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (750 μ1) doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid klorovodik (112 mg, 0,584 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (59 mg, 0,438 mmol), N-metilmorfolin (0,048 ml, 0,438 mmol) i 4-fluorbutanska kiselina (31 mg, 0,291 mmol; vidi O'Hagan, D., J. Fluorine Chem., 43, (1989), 371-377) i smjesa se zagrijava 3 sata na 80 °C. Reakcijska smjesa se potom pročisti preparativnom HPLC na reverznoj fazi koristeći gradijent metanol / voda / 0,1 % trifluoroctena kiselina. Frakcije se upare dajući spoj naveden u naslovu u obliku soli trifluoroctene kiseline, koji se otopi u metanolu i aplicira na punjenje Varian Mega Bond-Elute SCX. Ispiranje metanolom pa s 2,0 M NH3 / MeOH daje slobodnu bazu (35,9 mg). Ovaj materijal se suspendira u MeOH i doda se 1,00 N vodene otopina HCl (2 ekvivalenta). Dobivena otopina se filtrira kroz 45 μm filter i upari dajući bis- HCl sol spoja navedenog u naslovu (37,6 mg): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ. 7,61 (brs, 1 H), 7,47 (brs, 1 H), 7,44-7,20 (m, 5 H), 6,27 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,92 (dd, 1 H, J = 4,4, 7,3 Hz), 4,50 (dt, 2 H, J = 5,9, 47,3 Hz), 4,05-3,40 (m, 10 H), 2,64 (s, 3 H), 2,63 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,09-1,95 (m, 2 H); LCMS (M+H)+ m/z 567,569.
Primjer 542
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2,2-difluor-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 557, 559.
Primjer 543
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metansulfonil-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 599, 601.
Primjer 544
[image]
(S)-3-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,57 (brs, 1 H), 7,49 (brs, 1 H), 7,40-7,20 (m, 5 H), 6,29 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,98-4,90 (m, 1 H), 4,02-3,91 (m, 4 H), 3,70-3,50 (m, 6 H), 2,66 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 521, 523.
Primjer 545
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-{4-[2-(1-okso-1-tiomorfolin-4-il)-acetil]-piperazin-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 638, 640.
Primjer 546
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-{4-[2-(1,1-diokso-1-tiomorfolin-4-il)-acetil]-piperazin-1-il}-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 654, 656.
Primjer 547
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[4-(2-tiomorfolin-4-il-acetil)-piperazin-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 622, 624.
Primjer 548
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metansulfinil-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 583, 585.
Primjer 549
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metoksi-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,49 (brs, 1 H), 7,40-7,18 (m, 6 H), 6,26 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,98-4,90 (m, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 3,95-3,46 (m, 10 H), 3,44 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H);
LCMS (M+H)+ m/z 551, 553.
Primjer 550
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[4-(2-metilsulfanil-acetil)-piperazin-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,49 (brs, 1 H), 7,45-7,20 (m, 6 H), 6,26 (d, 1 H, J = 7,60 Hz), 4,98-4,90 (m, 1 H), 3,97-3,40 (m, 12 H), 2,63 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 567, 569.
Primjer 551
[image]
(S)-3-{6-[4-(2-Klor-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,49 (brs, 1 H), 7,38-7,20 (m, 5 H), 7,15 (brs, 1 H), 6,25 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,98-4,90 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,90-3,80 (m, 4 H), 3,66-3,30 (m, 6 H), 2,61 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 555, 557.
Primjer 552
[image]
(S)-4-(2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-piperazin-1-karbaldehid: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (1 H, s), 7,65 (1 H, s), 7,61 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,32 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,86-4,89 (1 H, m), 3,91-3,96 (4 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,57-3,67 (7 H, m), 2,66 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 581 (t = 1,24 min.).
Primjer 553
[image]
(S)-4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-piperazin-1-karbaldehid: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,24-7,38 (6 H, m), 6,23 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,93-4,96 (1 H, m), 3,54-3,79 (10 H, m), 2,58 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1,29 min.).
Primjeri (Primjeri 554-575) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III
Primjer 554
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-piridin-2-on: U suspenziju 4-klor-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona i odgovarajućeg jod spoja 4-Jod-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (4,43 g, ~ 11 mmol) u acetonitrilu (100 ml) dodaju se trietilamin (7,0 ml, 50 mmol) i 2-(S)-2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamin klorovodik (2,55 g, 12,2 mmol). Smjesa se miješa pri 85 °C preko noći. LCMS pokazuje nešto zaostalog piridona u početnom materijalu. Doda se 2-(S)-2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamin klorovodik (0,22 g, 1,06 mmol) i smjesa miješa dodatnih 24 sata pri 85 °C. Nakon uparavanja hlapivih tvari doda se vodena otopina Cs2CO3 (200 ml, 10 %), suspenzija izloži ultrazvuku 5 min i miješa preko noći. Produkt se odfiltrira, ispere vodom i rekristalizira iz smjese metanol-kloroform. Spoj naveden u naslovu izolira se u obliku žutih kristala (3,951 g, 75 %). LCMS (M+H)+ m/z 480 (t = 1,31 min.). HPLC t = 4,93 min, YMC-Pack ODS-A 3,0 x 50 mm; 0-100 % gradijent tijekom 8 min; 2,5 ml/min brzina protoka. 1H NMR mono-HCl soli (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (1 H, široki s), 11,22 (1 H, s), 10,9 (1 H, široki s), 7,65 (1 H, široki s), 7,60 (1 H, s), 7,45 (d, J = 7,6 Hz), 7,38-7,30 (4 H, m) 6,19 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,92 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 4,00 (6 H, široki), 3,67 (1 H, m), 3,52 (5 H, m), 2,58 (3 H, s).
Opći postupak za priređivanje mono- i bis- HCl soli:
Otopina ili suspenzija slobodne baze u metanolu tretira se s 1,00 (odnosno 2,00) ekvivalenta 1,00 N vodene otopine HCI. Ukoliko se ne otopi značajna količina spoja doda se jednak volumen dikloretana kako bi se poboljšala topivost. Smjesa se filtrira i koncentrira pod vakuumom. Male količine se upare do suha, dok se veće preparacije za in vivo istraživanja koncentriraju dok ne kristalizira većina slobodnog spoja, pa filtriraju.
Primjer 555
[image]
(S)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,68-7,60 (m, 2 H), 7,43-7,28 (m, 3 H), 6,98 (d, 1 H, J = 8,50 Hz), 6,26 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,97-4,89 (m, 1 H), 4,18-4,04 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 3,73-3,55 (m, 6 H), 2,63 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 554, 556.
Primjer 556
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-4-fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,65-7,50 (m, 2 H), 7,43-7,20 (m, 3 H), 7,18 (dd, 1 H, J = 8,9, 8,8 Hz), 6,27 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,00-4,91 (m, 1 H), 4,15-4,02 (m, 4 H), 3,75-3,60 (m, 6 H), 2,64 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 498, 500.
Primjer 557
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,67 (brs, 1H), 7,45 (brs, 1 H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,00 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,27 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,95-4,84 (m, 1 H), 4,15-4,05 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 3,75-3,55 (m, 6 H), 2,64 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 510, 512.
Primjer 558
[image]
(S)-4-[2-(7-Brom-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (brs, 1 H), 7,35-7,30 (m, 2 H), 7,27 (brs, 1 H), 7,22 (brs, 1 H), 6,27 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,95-4,87 (m, 1 H), 4,60-4,50 (m, 2 H), 4,10-4,00 (m, 4 H), 3,75-3,60 (m, 6 H), 3,25-3,13 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H); LCMS (M+H)+ m/z 566, 568.
Primjer 559
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-[2(S),6(R)-dimetil-morfolin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,23-7,57 (7 H,-m), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,97 (1 H, m), 4,06 (2 H, m), 3,62-3,68 (4 H, m), 3,20-3,34 (2 H, m), 2,63 (3 H, s), 1,30 (6 H, d, J = 6,28 Hz), LCMS (M+H)+ m/z 508 (t = 2,12 min.).
Primjer 560
[image]
4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-[2(S),6(R)-dimetil-morfolin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (1 H- s), 7,63 (1 H, s), 7,42 (1 H, s), 7,34 (2 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 8,48 Hz), 6,21 (1 H, d, J = 7,48 Hz), 4,87 (1 H, m), 4,23 (2 H, m), 3,57-3,67(4 H, m), 3,34 (3 H, s) 3,30-3,32(2 H, m), 2,60 (1 H, s), 1,30 (6 H, d, J = 6,2 Hz) LCMS (M+H)+ m/z 582 (t = 2,03 min.).
Primjer 561
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,47 (1 H, s), 7,23-7,43 (6 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,87-4,94 (1 H, m), 4,60 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 4,48 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 4,04-4,15 (3 H, m), 3,28-3,62 (6 H, m), 2,56 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 512 (t = 1,35 min.).
Primjer 562
[image]
4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,60 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,39 (1 H, brs), 7,34 (1 H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J 8,4 Hz), 6,27 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 4,86 (1 H, m), 4,61 (1 H, m), 4,50 (1 H, m), 4,77-4,19 (3 H, m), 3,82 (3 H, s),
3,38-3,74 (8 H, m), 2,63 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 586 (t = 1,31 min.).
Primjer 563
[image]
4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,45 (1 H, s), 7,28-7,30 (3 H, m), 7,10 (1 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,20 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 4,85 (1 H, m), 4,58 (1 H, brs), 4,46 (1 H, brs), 3,93-4,10 (3 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,59 (4 H, m), 3,07-3,29 (2 H, m), 2,55 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 542 (t = 1,28 min.).
Primjer 564
[image]
4-[2-(7-Brom-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(7-brom-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 -7,40 (4 H, m), 7,19 (1 H, s), 6,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,81-4,82 (1 H, m), 4,49-4,61 (4 H, m), 3,18-4,18 (11 H, m), 2,59 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 598 (t = 1,32 min.).
Primjer 565
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-hidroksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-hidroksi-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,49 (1 H, s), 7,23-7,37 (6 H, m), 7,10 (1 H, s), 6,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,95-4,96 (1 H, m), 4,19 (1 H, m), 3,94-4,80 (2 H, m), 3,59-3,71 (8 H, m), 2,63 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 510 (t = 1,21 min.).
Primjer 566
[image]
4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-hidroksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-hidroksi-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,29-7,36 (3 H, m), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,23 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,88-4,89 (1 H, m), 3,56-4,19 (11 H, m), 3,80 (3 H, s), 2,60 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 584 (t = 1,16 min.).
Primjer 567
[image]
4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-hidroksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-hidroksi-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,68 (1 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,45 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,30-7,32 (2 H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,89 (1 H, m), 4,11-4,19 (3 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,49-3,72 (8 H, m), 2,60 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 540 (t = 1,09 min.).
Primjer 568
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,42 (1 H, s), 7,23-7,37 (4 H, m), 6,24 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,94-4,97 (1 H, m), 4,11-4,16 (3 H, m), 3,61-3,68 (5 H, m), 3,38 (1 H, m), 2,64 (3 H, s), 1,29 (3 H, d, J = 6,4 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 494 (t = 1,32 min.).
Primjer 569
[image]
4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 7,30-7,61 (3 H, m), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,88-4,90 (1 H, m), 4,08-4,18 (3 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,61-3,67 (5 H, m), 3,32-3,34 (1 H, m), 2,60 (3 H, s), 1,28 (3 H, d, J = 6,0 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 568 (t = 1,31 min.).
Primjer 570
[image]
4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, brs), 7,31 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,87-4,90 (1 H, m), 4,11 (1 H, m), 3,95-4,01 (2 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,47 (4 H, m), 3,32 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,27 (3 H, d, J = 6,4 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 525 (t = 1,27 min.).
Primjer 571
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metoksi-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,49 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,23-7,36 (6 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,93-4,96 (1 H, m), 4,08-4,21 (11 H, m), 3,38 (3 H, s), 2,60 (3 H, s), 1,27 (3 H, d, J = 6,4 Hz). LCMS (M+H)+ m/z 524 (t = 1,35 min.).
Primjer 572
[image]
4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (1 H, uski d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, brs), 7,30-7,36 (3 H, m), 7,19 (1 H, brs), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,23 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,87-4,89 (1 H, m), 4,18 (1 H, m), 3,97-4,03 (3 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,54-3,66 (7 H, m), 3,39 (3 H, s), 2,59 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 598 (t = 1,31 min.).
Primjer 573
[image]
4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (1 H, s), 7,46 (1 H, uski d, J = 1,6 Hz), 7,29 -7,34 (3 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,24 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,89 (1 H, m), 4,06-4,17 (3 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,54-3,68 (8 H, m), 3,38 (3 H, s), 2,60 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 554 (t = 1,28 min.).
Primjer 574
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,46 (1 H, s), 7,24-7,36 (m, 4 H), 7,04 (2 H, s), 6,22 (1 H, d, J = 7,64 Hz), 4,89 (1 H, m), 3,30-3,82 (10 H, m) 2,97 (3 H, s), 2,57 (3 H, -s). LCMS (M+H)+ m/z 493 (t = 1,56 min.)
Primjer 575
[image]
4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,32-7,37 (2 H, m), 7,05 (2 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 6,24 (1 H, d, J = 7,64 Hz), 4,82 (1 H, m), 3,82 (3 H, s) 3,30-3,64 (10 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,56 (3 H, s) LCMS (M+H)+ m/z 567 (t = 1,53 min.)
Primjeri (576-581) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III i opisuju aciliranje derivata 4-amino-piperidina
Primjer 576
(Opći postupak za Primjere576-581)
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(acetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: Otopina 4-amino-piperidin spoja (~ 50-100 umol) u 5 ml MeOH se ohladi na 0 °C. Potom se doda ~ 10 ekvivalenata Huenigs-ove baze i ~ 3 ekvivalenta acil klorida. Viala se jednom protrese i pusti se miješati na sobnoj temperaturi 1 sat. Hlapive tvari se upare i pročišćavanje prep. HPLC daje 4-acil-aminopiperidin spojeve. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,06 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,49 (1 H, s), 7,44 (1 H, d, J = 7,6), 7,27-7,38 (4 H, m), 6,3 3 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,96 (1 H, dd, J = 4,1, 7,6 Hz), 4,17 (1 H, m), 3,87 (4 H, m), 3,65 (1 H, dd, J = 4,2, 14 Hz), 3,58 (1 H, dd, J = 7,8, 13,8 Hz), 2,72 (3 H, s), 2,31 (2 H, m), 2,19 (2 H, m), 2,02 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 535 (t = 1,03 min, YMC Xterra C18 S7 3,0 x 50 mm; 0-100 % gradijent tijekom 1,5 min; 5 ml/min brzina protoka).
Primjer 577
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksiacetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 551 (t = 1,27 min.). HPLC t = 5,01 min, Waters terra C18 S5 4,6 x 30 mm; 0-100 % gradijent tijekom 12 min; 5 ml/min brzina protoka.
Primjer 578
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-fluoracetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 597 (t = 1,31 min.). HPLC t = 6,90 min, YMC-Pack ODS-A 3,0 x 50 mm, 0-100 % gradijent tijekom 12 min; 2,5 ml/min brzina protoka.
Primjer 579
[image]
4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(acetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 609 (t = 1,27 min.). HPLC t = 5,00 min, Waters Xterra C 18 S5 4,6 x 30 mm; 0-100 % gradijent tijekom 12 min; 5 ml/min brzina protoka.
Primjer 580
[image]
4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksiacetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 595 (t = 1,30 min.). HPLC t = 5,09 min, Waters Xterra C18 S5 4,6 x 30 mm; 0-100 % gradijent tijekom 12 min; 5 ml/min brzina protoka.
Primjer 581
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-fluoracetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: LCMS (M+H)+ m/z 553 (t = 1,35 min.). HPLC t = 5,90 min, YMC-Pack ODS-A 3,0 x 50 mm; 0-100 % gradijent tijekom 10 min; 2,5 ml/min brzina protoka.
Primjeri (582-584) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III i opisuju karbamoilaciju derivata 4-amino-piperidina
Opći postupak za Primjere 582-584
Otopina 4-amino-piperidin spoja (~ 50-100 umol) u 5 ml MeOH se ohladi na 0 °C. Potom se doda ~ 10 ekvivalenata Huenigs-ove baze i ~ 3 ekvivalenta karbamoil klorida. Viala se jednom protrese i pusti se miješati na sobnoj temperaturi preko noći. Hlapive tvari se upare i pročišćavanje prep. HPLC daje 4-karbamoil-aminopiperidin spojeve.
Primjer 582
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metoksietoksikarbamoil)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,90 (1 H, s), 7,26 -7,52 (6 H, m), 6,29 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,97 (1 H, dd, J = 4,1, 7,0 Hz), 4,20 (2 H, m), 3,93 (1 H, m), 3,60-3,84 (8 H, m), 3,37 (3 H, s), 2,69 (3 H, s), 2,33 (2 H, m), 2,13 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 595 (t = 1,09 min, YMC Xterra C18 S7 3,0 x 50 mm; 0-100 % gradijent tijekom 1,5 min; 5 ml/min brzina protoka).
Primjer 583
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(metoksikarbamoil)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,26 -7,49 (5 H, m), 6,32 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,96 (1 H, dd, J = 4,2, 7,6 Hz), 3,93 (1 H, m), 3,79-3,88 (4 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,56 -3,65 (2 H, m), 2,71 (3 H, s), 2,32 (2 H, m), 2,17 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 551 (t = 1,07 min, YMC Xterra C18 S7 3,0 x 50 mm; 0-100 % gradijent tijekom 1,5 min; 5 ml/min brzina protoka).
Primjer 584
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-fluoretoksikarbamoil)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,92 (1 H, s), 7,26 -7,54 (6 H, m), 6,3 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,97 (1 H, dd, J = 4,5, 7,5 Hz), 4,63 (1 H, široki s), 4,53 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 4,32 (1 H, široki s), 4,27 (1 H, široki s), 3,93 (1 H, m), 3,79-3,85 (4 H, m), 3,58-3,72 (2 H, m), 2,70 (3 H, s), 2,33 (2 H, m), 2,15 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 583 (t = 1,29 min, YMC Xterra C18 S7 3,0 x 50 mm; 0-100 % gradijent tijekom 2 min; 5 ml/min brzina protoka).
Primjeri (585-590) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III i opisuju korištenje alkohola kao nuklelofila u Shemi VII
Primjer 585
(Opći postupak za Primjere 585-590)
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (1 H, s), 7,37 -7,39 (1 H, m), 7,23-7,30 (3 H, m), 7,01 (1 H, s), 6,75 (1 H, s), 6,21 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,98 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 4,40 (2 H, brs), 3,97 (4 H, brs), 3,45-3,73 (8 H, m), 2,54 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 524 (t = 1,24 min.).
Primjer 586
[image]
(S)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,67 (1 H, uski d, J = 1,6 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,98 (1 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (1 H, s), 6,22 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,89-4,92 (1 H, m), 4,41 (2 H, brs), 3,97 (4 H, brs), 3,79 (3 H, s), 3,34-3,66 (8 H, m), 2,51 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 598 (t = 1,22 min.).
Primjer 587
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (1 H, s), 7,25 -7,36 (4 H, m), 6,96 (1 H, s), 6,81 (1 H, s), 6,20 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,90-4,93 (1 H, m), 4,13-4,14 (2 H, m), 3,76-3,77 (2 H, m), 3,50-3,61 (2 H, m), 3,43 (3 H, s), 2,53 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 469 (t = 1,52 min.).
Primjer 588
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-hidroksi-etoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,43-7,45 (2 H, m), 7,27 -7,34 (3 H, m), 7,08 (1 H, s), 7,04 (1 H, uski d, J = 1,0 Hz), 6,28 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,87 (1 H, m), 4,13 (2 H, t, J = 4,6 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 4,6 Hz), 3,45-3,54 (2 H, m), 2,60 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 455 (t = 1,35 min.).
Primjer 589
[image]
(S)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (1 H, s), 7,35 (1 H, dd, J = 1,6, 7,9 Hz), 7,25 (1 H, brs), 6,93 (1 H, s), 6,91 (1 H, s), 6,68 (1 H, s), 6,19 (1 H, brs), 4,86 (1 H, m), 4,05-4,10 (4 H, brs), 3,79 (3 H, s), 3,17-3,73 (12 H, m), 2,50 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 612 (t = 1,16 min.).
Primjer 590
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (1 H, s), 7,36-7,38 (1 H, m), 7,23-7,30 (3 H, m), 6,92 (1 H, s), 6,67 (1 H, s), 6,18 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 4,96 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 4,04-4,08 (4 H, m), 3,82 (2 H, m), 3,56-3,65 (8 H, m), 3,15-3,18 (2 H, m), 2,52 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 538 (t = 1,19 min.).
Primjeri (591-593) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III gdje se cijano skupina (Shema IV) prevodi u aldehid koji podliježe reduktivnoj aminaciji s aminom
Primjer 591
(Opći postupak za Primjere 591-593)
[image]
(S)-3-(4-Brom-6-morfolin-4-ilmetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on: U otopinu (S)-7-Brom-2-{4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-3H-benzoimidazol-5-karbaldehida (130 mg, 0,27 mmol) u metanolu (60 ml) doda se morfolin (0,2 ml, suvišak). Reakcijska smjesa se miješa 1 h na sobnoj temperaturi. Potom se doda NaCNBH3 (1M THF otopina, 1,35 ml, 1,35 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti prep. HPLC to i daje spoj naveden u naslovu (68 mg, 45 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,83 (1 H, s), 7,69 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,24-7,54 (4 H, m), 6,30 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,89-5,02 (1 H, m), 4,50 (2 H, s), 3,66-3,71 (4 H, m), 3,17-3,43 (6 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 558 (t = 1,41 min.).
Primjer 592
[image]
(S)-3-[4-Brom-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (1 H, s), 7,55 (2 H, s), 7,42 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,24-7,32 (3 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 4,35 (2 H, brs), 3,48-3,71 (l0H, m), 2,98 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 571 (t = 1,37 min.).
Primjer 593
[image]
(S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: Kroz smjesu (S)-3-[4-Brom-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-ona (80 mg, 0,14 mmol), tetrametil kositra (2,5 ml, suvišak), PdCl2 (PPh3)4 (10 mg, 0,014 mmol), i KF (40 mg, 0,7 mmol) u DMF (2 ml) u viali propuhuje se dušik, zatali se, i zagrijava 2 dana na 100 °C. Reakcijska smjesa se propusti kroz malu pločicu Celite. Nakon koncentriranja, ostatak se pročisti prep. HPLC dajući spoj naveden u naslovu (34 mg, 48 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (1 H, s), 7,45 (1 H, s), 7,24-7,40 (4 H, m), 7,09 (1 H, s), 6,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,99 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,04 (2 H, brs), 3,61-3,74 (2 H, m), 2,98-3,34 (8 H, m), 2,80 (3 H, s), 2,58 (3 H, s). LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1,29 min.).
Primjeri (594-595) koji slijede priređeni su prema Shemi VII i III i ilustriraju upotrebu tetrahidropirimidina kao nukleofila u Shemi VII
Primjer 594
[image]
4-[2-(3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (1 H, s), 7,52 (1 H, s), 7,21-7,41 (5 H, m), 7,04 (1 H, d, J = 1,2Hz), 6,21 (1 H, d, J = 7,6Hz), 4,97 (1 H, t, J = 4,9 Hz) 3,97(2 H, m) 3,60-3,73 (2 H, m), 3,52 (2 H, t, J = 5,74 Hz) 2,60 (3 H, s), 2,25 (2 H, m) LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1,79 min.)
Primjer 595
[image]
4-[2-(4-Metoksi-3-klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (1 H, s), 7,52 (1 H ,s), 7,04-7,52(4 H, m), 7,04 (1 H, d, J = 1,2Hz), 6,21 (1 H, d, J = 7,6Hz), 4,98 (1 H, t, J = 4,92 Hz) 3,97(5 H, m) 3,60-3,73 (2 H, m),3,52(2 H, t, J = 5,74 Hz), 2,60 (3 H, s), 2,26 (2 H, m). LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1,67 min.)
Podrazumijeva se da primjeri opisani iznad ni na koji način ne služe da bi ograničili pravi opseg predmetnog izuma, već su dani u ilustrativne svrhe. Sve reference navedene ovdje uključene su se referencom u potpunosti.

Claims (58)

1. Spoj prema formuli I [image] njegovi enatiomeri, diasteroizomeri, te pripadne farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, prolijekovi i solvati; naznačen time da, X je odabran iz skupine koja se sastoji od N, C, C1-C3 alkil, C1-C3 alkil supstituiran s jednom ili više R7, i direktne veze; Y je odabran iz skupine koja sadrži O i S; W je odabran iz skupine koja se sastoji od N, C, O i S, uz uvjet da ako W je O ili S R9 je odsutno; R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od H, C1-6 alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogen, amino, OR60, NO2, OH, SR60, NR60R61, CN, CO2R60, CONR60R61, OCONR60R61, NR62CONR60R61, NR60SO2R61, SO2NR60R61, C(NR62)NR60R61, aril, heteroaril, (CH2)nOR60, (CH2)nNR60R61, (CH2)nSR60, (CH2)naril, (CH2)n heteroaril, (CH2)n heterocikloalkil, NH-Z-aril, i NH-Z-heteroaril; pri čemu n je 1 do 3; R6 je H, C1-6 alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogen, amino, OR60, NO2, OH, SR60, NR60R61, CN, CO2R60, CONR60R61, OCONR60R61, NR62CONR60R61, NR60SO2R61, SO2NR60R61, C(NR62)NR60R61, (CH2)nOR60, (CH2)nNR60R61, (CH2)nSR60, (CH2)naril, (CH2)n heteroaril, (CH2)n heterocikloalkil, NH-Z-aril, i NH-Z-heteroaril uz uvjet da R6 nije H ako Y je S; i R8 je H, C1-6 alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogen, amino, NO2, OH, SR60, NR60R61, CN, CO2R60, CONR60R61, OCONR60R61, NR62CONR60R61, NR60SO2R61, SO2NR60R61, C(NR62)NR60R61, (CH2)nOR60, (CH2)nNR60R61, (CH2)nSR60, (CH2)naril, (CH2)n heteroaril, (CH2)n heterocikloalkil, NH-Z-aril, i NH-Z-heteroaril uz uvjet da R6 nije H ako Y je S; i Z je odabran iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, alkenil, i alkinil lanac; Z ima jednu ili više hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, NR60SO2R61 skupina; opcijski Z uključuje jednu ili više skupina odabranih iz grupe koja se sastoji od CO, CNOH; CNOR60, CNNR60, CNNCOR60 i CNNSO2R60; i R60 i R61 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksi, alkoksi, aril, heteroaril, heteroarilalkil, i alkil-R25 pri čemu R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, aril, heteroaril, cijano, halogen, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da, R1, R7, R8 i R9 su H; R2 i R4 su H ili F; Y je O; X je odabran iz skupine koja sa sastoji od N i CH; W je N R5 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, metil, etil, izopropil, sekundarni butil, ciklopropil, F i CF3; R6 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, 2-aminometilpiridin, NHCH2CH(OH)Ph, NHCH2CH(OH)(3-Cl-Ph), NHCH2CH(OH)(3-Br-Ph), NHCH2CH(OH)(3-Br-4-OMe-Ph), NHCH(CH2OH)CH2Ph, NHCH2CH(OH)aril i NHCH(CH2OH)CH2aril; i R3 je odabran iz skupine koja se sastoji od OR60, C(NH)NHR60, C(O)NR60 imidazol, imidazolin, tetrahidropirimidin, piperazin, morfolin, homomorfolin, piperidin, pirolidin, homopiperazin i amino; pri čemu R60 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil i alkil-R25 pri čemu R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, tioalkoksi, alkoksi, tioalkoksi, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, ili heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
3. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R3 je –OR60 i R60 je alkil, ili alkil-R25 pri čemu R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, halogen, amino, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, ili heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
4. Spoj prema Zahtjevu 3, naznačen time da R60 je metil, -(CH2)nCH2OH, ili –(CH2)nCH2N(CH2CH2)2O, i n je 0, 1, ili 2.
5. Spoj prema Zahtjevu 3, naznačen time da R25 je morfolin, [image] pri čemu je R33 vodik, alkil ili supstituirani alkil.
6. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R3 je piperazin, homopiperazin, 3-metilpiperazin, ili 3,5-dimetilpiperazin koji opcijski mogu biti supstituirani na poziciji 4-N sa spojem odabranim iz skupine koja se sastoji od alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkil-R25, -C(O)-R15, ili –CO2R15 pri čemu je R15 vodik, alkil, aril, alkil-R25, amino ili aril; i R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, arilsulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
7. Spoj prema Zahtjevu 6, naznačen time da je navedeni piperazin supstituiran s metil, etil, CH2-ciklopropil, hidroksietil, 2-dimetilaminoetil, 2-dietilaminoetil, 2-aminoetil, 2-metilaminoetil, 2-etilaminoetil, metoksietil, etoksietil, morfolin, i morfoliniletil.
8. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R3 je amino skupina odabrana iz grupe koja sadrži hidroksialkilamino, aminoalkilamino, dialkilaminoalkilamino, i heterocikloalkilalkilamino skupinu.
9. Spoj prema Zahtjevu 8, naznačen time da je navedena amino skupina odabrana iz grupe koja sadrži NHCH2CH2OH, NMeCH2CH2OH, NEtCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NMeCH2CH2NH2, NEtCH2CH2NH2, NHCH2CH2NMe2, NMeCH2CH2NMe2, NEtCH2CH2NMe2, NHCH2CH2NEt2, NMeCH2CH2NEt2, NEtCH2CH2NEt2, NHCH2CH2N(CH2CH2)2O, NMeCH2CH2N(CH2CH2)2O, i NEtCH2CH2N(CH2CH2)2O.
10. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R3 je piperidin, opcijski supstituiran s hidroksi, tiol, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksi, tioalkoksi, 1,3-dioksolan, 1,3-dioksan, -NHC(O)R15, -NHCO2R15, pri čemu je R15 vodik, alkil, aril ili alkil-R25, a R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
11. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R3 je morfolin, tiomorfolin, sulfoksimorfolin, sulfonilmorfolin, ili homomorfolin, ili supstituiran morfolin, tiomorfolin, sulfoksimorfolin, sulfonilmorfolin, ili homomorfolin.
12. Spoj prema Zahtjevu 11, naznačen time da je navedeni morfolin, tiomorfolin, sulfoksimorfolin, sulfonilmorfolin, ili homomorfolin supstituiran s hidroksi, tiol, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksi, tioalkoksi, alkil-R25, -NHC(O)R15, -NHCO2R15, pri čemu je R15 vodik, alkil, aril ili alkil-R25, a R25 je vodik, alkenil, hidroksi, tiol, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
13. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R3 je (CH2)n-morfolin ili (CH2)n-piperazin, pri čemu n je 1 do 3.
14. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R3 je opcijski supstituiran N-tetrahidropirimidin ili N-imidazolin.
15. Spoj prema Zahtjevu 14, naznačen time da je najmanje jedan od navedenih supstituenata: alkil, hidroksialkil, alkoksialkil, halogenalkil, cijanoalkil, karboksil, ili karboksamid.
16. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R3 je pirolidin.
17. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da je navedeni pirolidin odabran iz skupine koja sadrži 3-hidroksil pirolidin, 3-alkoksi pirolidin, i 3-alkilamino pirolidin, 3-dialkilamino pirolidin.
18. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time da R6 je odabran iz skupina koja sadrži H, 2-aminometilpiridin, NHCH2CH(OH)aril, i NHCH(CH2OH)CH2aril.
19. Spoj prema Zahtjevu 18, naznačen time da je navedeni aril opcijski supstituiran fenil.
20. Spoj prema Zahtjevu 19, naznačen time da je navedeni fenil supstituiran s Br, Cl, F, alkoksi ili –NHSO2CH3.
21. Spoj prema Zahtjevu 19, naznačen time da je navedeni supstituent 3-Br, 3-Cl, ili 3-F.
22. Spoj prema Zahtjevu 19, naznačen time da je navedeni supstituent 4-F ili 4-metoksi.
23. Spoj prema Zahtjevu 19, naznačen time da R6 je [image] pri čemu R17 je H, Br, Cl, ili F i R40 je H ili alkil.
24. Spoj formule, [image] naznačen time da R12 i R13 su neovisno vodik, alkil ili alkil-R25, pri čemu R25 je vodik, hidroksi, tiol, alkenil, amino, alkoksi, tioalkoksi, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -CO2H, -C(O)NR30R31, -NR30SO2R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)OR31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R17, R18 i R19 su neovisno vodik, halogen, ili alkoksi; ili R18 i R19 zajedno tvore heterocikličku ili heteroarilnu skupinu; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, ili alkil-R25.
25. Spoj prema Zahtjevu 24, naznačen time da R25 je [image] pri čemu R33 je vodik, alkil, ili supstituiran alkil.
26. Spoj prema Zahtjevu 24, naznačen time da R12 je vodik, metil, hidroksimetil, metoksimetil, CH2F, CH2CN, CO2H, ili –CONR30R31, pri čemu su R30 i R31 neovisno vodik, ili alkil-R25.
27. Spoj prema Zahtjevu 24, naznačen time da uključuje bočni lanac [image] pri čemu R40 je vodik ili alkil, i R70 je vodik ili halogen.
28. Spoj prema Zahtjevu 24, naznačen time da R12 i R13 su H; R17 je Br, F, ili Cl, R18 je metoksi ili fluor; i R19 je H; ili R18 i R19 zajedno tvore 4-O,5-dihidrofuranil.
29. Spoj prema Zahtjevu 24, naznačen time da R12 i R13 su metil; R17 je Br, F, ili Cl, R18 je vodik ili metoksi; i R19 je H.
30. Spoj formule, [image] naznačen time da R15 je vodik, alkil, aril ili alkil-R25, pri čemu R25 je vodik, hidroksi, tiol, alkenil, amino, alkoksi, tioalkoksi, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R16 je svaki neovisno vodik ili metil; R17, R18 i R19 su neovisno vodik, halogen, ili alkoksi; ili R18 i R19 zajedno tvore heterocikličku ili heteroarilnu skupinu; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, ili alkil-R25.
31. Spoj prema Zahtjevu 30, naznačen time da R25 je morfolin, tiomorfolin, [image]
32. Spoj prema Zahtjevu 30, naznačen time da uključuje bočni lanac [image] pri čemu R40 je vodik ili alkil i R17 je vodik ili halogen.
33. Spoj prema Zahtjevu 30, naznačen time da R15 je vodik, metil, etil ili (CH2)nCH2-R25 pri čemu R25 je OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH3 ili SO2CH3 gdje n je 0 ili 1.
34. Spoj prema Zahtjevu 30, naznačen time da R15 je cijanoetil, hidroksietil, CH2CH2SOCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CN, ili CH2CH2CF3; R16 i R19 su H, R17 je Br, ili Cl; i R18 je vodik ili metoksi.
35. Spoj formule, [image] naznačen time da R15 je vodik, alkil, aril ili alkil-R25; R25 je vodik, hidroksi, tiol, alkenil, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R16 je svaki neovisno vodik ili metil; R17, R18 i R19 su neovisno vodik, halogen, ili alkoksi; ili R18 i R19 zajedno tvore heterocikličku ili heteroarilnu skupinu; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
36. Spoj prema Zahtjevu 35, naznačen time da R25 je morfolin, tiomorfolin, [image]
37. Spoj prema Zahtjevu 35, naznačen time da uključuje bočni lanac [image] pri čemu R40 je vodik ili alkil i R17 je vodik ili halogen.
38. Spoj prema Zahtjevu 35, naznačen time da R15 je vodik ili metil; R17 je brom, klor ili fluor; R18 je vodik ili metoksi; i R19 je vodik.
39. Spoj formule, [image] naznačen time da R15 je vodik, alkil, ili alkil-R25; R25 je vodik, hidroksi, tiol, alkenil, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R16 je svaki neovisno vodik ili metil; R17, R18 i R19 su neovisno vodik, halogen, ili alkoksi; ili R18 i R19 zajedno tvore heterocikličku ili heteroarilnu skupinu; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
40. Spoj prema Zahtjevu 39, naznačen time da uključuje bočni lanac [image] pri čemu R40 je vodik ili alkil i R17 je vodik ili halogen.
41. Spoj prema Zahtjevu 39, naznačen time da R15 je vodik, metil, etil ili -(CH2)nCH2-R25 pri čemu n je 0,1, ili 2; i R25 je OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH3 ili SO2CH3, -NR30COR31, -NR30COOR31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, ili ima formulu: [image] pri čemu R33 je vodik, alkil, ili supstituirani alkil.
42. Spoj prema Zahtjevu 39, naznačen time da R15 je etil, metoksietil, CH2CH2F, ili CH2CH2CN; R17 je brom ili klor; R18 je metoksi ili vodik; i R19 je H.
43. Spoj formule, [image] naznačen time da R15 je vodik, alkil, aril, ili alkil-R25; R25 je vodik, hidroksi, tiol, alkenil, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; i R17, R18 i R19 su neovisno vodik, halogen, ili alkoksi; ili R18 i R19 zajedno tvore heterocikličku ili heteroarilnu skupinu; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
44. Spoj prema Zahtjevu 43, naznačen time da R15 je -(CH2)nCH2-R25 pri čemu n je 0,1, 2, ili 3; i R25 je OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH3 ili SO2CH3, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, , -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, ili ima formulu: [image] pri čemu R33 je vodik, alkil, ili supstituirani alkil.
45. Spoj prema Zahtjevu 43, naznačen time da R15 je metil, etil, CH2F, metoksietil, CH2CH2F, ili CH2CH2CH2SOCH3; R17 je brom; R18 je vodik, metoksi, ili fluor; i R19 je H.
46. Spoj prema Zahtjevu 45, naznačen time da uključuje bočni lanac [image] pri čemu je R40 vodik ili alkil, i R17 vodik ili halogen.
47. Spoj, naznačen time da ima formulu: [image] pri čemu je svaki R15 neovisno vodik, alkil, aril ili –alkil-R25; R25 je vodik, hidroksi, tiol, alkenil, alkoksi, tioalkoksi, amino, halogen, cijano, sulfoksi, sulfonil, -NR30COOR31, -NR30C(O)R31, -NR30SO2R31, -C(O)NR30R31, heteroaril ili heterocikloalkil; R17, R18 i R19 su neovisno vodik, halogen, ili alkoksi; ili R18 i R19 zajedno tvore heterocikličku ili heteroarilnu skupinu; i R30 i R31 su neovisno vodik, alkil, cikloalkil, ili alkil-R25.
48. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time da je odabran iz skupine koja se sastoji od spoja prema Zahtjevu 1 s formulom: (S)-4-(2-Hidroksi-1-fenil-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H--benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-Hidroksi-2-(3-jod-fenil)-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(2-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(4-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(2-Brom-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Brom-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il )-1H-piridin-2-on; (+)-4-(1-Hidroksimetil-2-pentafluorfenil-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-(1-Hidroksimetil-2-piridin-4-il-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[1-Hidroksimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 3-(6-Imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-(piridin-2-ilmetoksi)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-fluor-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-2-[4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il] -7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril; (±)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril; (S)-2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril; (±)-2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril; (±)-2-{4-[2-(3-Fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril; (±)-2-{4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril; (S)-2-[4-(2-Hidroksi-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-karbonitril; (±)-3-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; (S)-3-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on; (±)-3-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; (S)-4-{2-[4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-il}-piperazin-1-karboksilna kiselina izopropilamid; (S)-4-{2-[4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-il}-piperazin-1-karboksilna kiselina etilamid; (S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-{4-metil-6-[4-(1-fenil-metanoil)-piperazin-1-il]-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; (S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-[6-(4-izopropil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-3-[6-(4-Benzil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on; (±)-3-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il) -1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(4-izopropil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-6-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-5-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-3H-pirimidin-4-on; (S)-2-[6-Klor-5-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-4-ilamino]-3-fenil-propan-1-ol; (S)-4-(2-Hidroksi-2-fenil-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (R)-4-(2-Hidroksi-2-fenil-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (1S,2R)-4-(1-Hidroksi-indan-2-ilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-Hidroksi-2-(3-hidroksi-fenil)-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-(2-Hidroksi-2-piridin-2-il-etilamino)-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-N-(3-{1-Hidroksi-2-[3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-ilamino]-etil}-fenil)metansulfonamid; (±)-4-[2-(3-Fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-4-fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Fluor-fenil)-1-hidroksimetil-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (R)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-(2-Klor-4-{1-hidroksi-2-[3-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-ilamino]-etil}-fenil)-karbaminska kiselina metil ester; (S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etil amino)-3-[4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-[4-metil-6-(4-n-butil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-3-{6-[4-(2-Hidroksi-etil)-piperazin-1-il] -4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-1H-piridin-2-on; (S)-4-{2-[4-(1-Hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-7-metil-3H-benzimidazol-5-il}-piperazin-1-karboksilna kiselina amid; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksi-etil)piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-; (±)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksi-etil)- piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; (±)-3-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-4-[2-(3-brom-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; (S)-4-(1-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (±)-6-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-5-(6-imidazol-1-il-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-3H-pirimidin-4-on; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[6-(1-hidroksi-1-metil-etil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (±)-3-(6-Aminometil-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; (±)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-hidroksimetil-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; (S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; i (S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-(4-metil-6-piperidin-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on;
49. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time da je odabran iz skupine koja se sastoji od: (S)-4-(1-Benzil-2-hidroksi-etilamino)-3-(4-metil-6-piperidin-1-il-1H-benzimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-metilsulfanil-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 3-[4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-il]-propionitril; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 3-[4-(2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-3H-benzoimidazol-5-il)-7-metil-piperazin-1-il]-propionitril; 4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina 2-fluor-etil ester; 4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina 2-metoksi-etil ester; 4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester; 4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina prop-2-inil ester; 4-(2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester; (S)-4-(2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester; 4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-fluor-etil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[4-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazin-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[4-(3,4,4-trifluor-but-3-enil)-piperazin-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(3-fluor-2-hidroksi-propil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil)-piperazin-1-il ]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il] -4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; [4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperazin-1-il]-acetonitril; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(4-fluor-butiril)-piperazin-1-il] -4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2,2-difluor-acetil)-piperazin-1-il] -4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metansulfonil-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 3-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-{4-[2-(1-okso-114-tiomorfolin-4-il)-acetil]-piperazin-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(6-{4-[2-(1,1-diokso-116-tiomorfolin-4-il)-acetil]-piperazin-1-il}-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[4-(2-tiomorfolin-4-il-acetil)-piperazin-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metansulfinil-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metoksi-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{4-metil-6-[4-(2-metilsulfanil-acetil)-piperazin-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 3-{6-[4-(2-Klor-acetil)-piperazin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; (S)-4-(2-{4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-piperazin-1-karbaldehid; (S)-4-(2-{4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il}-7-metil-3H-benzimidazol-5-il)-piperazin-1-karbaldehid; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-fluor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-(7-Brom-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-[2(S),6(R)-dimetil-morfolin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-[2(S),6(R)-dimetil-morfolin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(7-Brom-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(7-brom-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-fluormetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-hidroksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor -fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-hidroksi-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-hidroksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-hidroksi-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-hidroksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-hidroksi-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor -fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metoksi-metil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-brom-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(R)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on i 4-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-(S)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[(S)-2-metoksimetil-morfolin-4-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(acetamido)- piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksiacetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-fluoracetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(acetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Brom -fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-hidroksiacetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-fluoroacetamido)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-metoksietoksikarbamoil)-piperidin-1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(metoksikarbamoil)-piperidin -1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-{6-[4-(2-fluoretoksi karbamoil)-piperidin -1-il]-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-metoksi-etoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-hidroksi-etoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-propoksi)-1H-benzimidazol-2-il] -1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-propoksi)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; (S)-3-(4-Brom-6-morfolin-4-ilmetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; (S)-3-[4-Brom-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-[2-(3-klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-1H-piridin-2-on; (S)-4-[2-(3-Klor-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; 4-[2-(3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-(4-metil-6-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on; i 4-[2-(4-Metoksi-3-Klor-fenil)-2(S)-hidroksi-etilamino]-3-[4-metil-6-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-piridin-2-on.
50. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj prema Zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nositelj.
51. Farmaceutski pripravak prema Zahtjevu 50, naznačen time da dodatno sadrži najmanje jedan agens protiv raka formuliran u fiksnoj dozi.
52. Farmaceutski pripravak prema Zahtjevu 51, naznačen time da je navedeni agens protiv raka odabran iz skupine koja se sastoji od: tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodksifen, megestrol acetat, anastrozol, letrazol, borazol, eksemestan, flutamid, nilutamid, bikalutamid, ciproteron acetat, goserelin acetat, luprolid, finasterid, herceptin, metotreksat, 5-fluoruracil, citozin arabinozid, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin, mitramicin, cisplatin, karboplatin, melfalan, klorambucil, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrozouree, tiotefan, vinkristin, taksol, taksoter, etopozid, tenipozid, amazakrin, irinotekan, topotekan, epotilon, Iressa, OSI-774, inhibitore angiogeneze, inhibitore EGF, inhibitore VEGF, inhibitore CDK, inhibitore Her I i Her 2 i monociklička antitijela.
53. Postupak tretiranja stanja povezanog s najmanje jednim enzimom tirozin kinaza, naznačen time da se sastoji od davanja sisavcu koji treba takav tretman djelotvornu količinu spoja prema Zahtjevu 1.
54. Postupak prema Zahtjevu 53, naznačen time da navedeni enzim tirozin kinaza je Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-IR, IR, LCK, MET, PDGF, Src, ili VEGF.
55. Postupak prema zahtjevu 53, naznačen time da se dodatno sastoji od davanja navedenom sisavcu najmanje jedan drugi agens protiv raka u kombinaciji s navedenim spojem.
56. Postupak prema Zahtjevu 53, naznačen time da je stanje rak.
57. Postupak tretiranja raka, naznačen time da se sastoji od davanja sisavcu koji treba takav tretman terapeutski djelotvornu količinu spoja iz Zahtjeva 50 ili 51.
58. Postupak tretiranja proliferatnih bolesti, naznačen time da se sastoji od davanja sisavcu koji treba takav tretman terapeutski djelotvornu količinu spoja iz Zahtjeva 50 ili 51.
HR20030844A 2001-03-28 2003-10-17 Novel tyrosine kinase inhibitors HRP20030844A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27932701P 2001-03-28 2001-03-28
PCT/US2002/009402 WO2002079192A1 (en) 2001-03-28 2002-03-26 Novel tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030844A2 true HRP20030844A2 (en) 2005-08-31

Family

ID=23068491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030844A HRP20030844A2 (en) 2001-03-28 2003-10-17 Novel tyrosine kinase inhibitors

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1381598A4 (hr)
JP (1) JP2004534010A (hr)
KR (1) KR20030083016A (hr)
CN (1) CN1514833A (hr)
AR (1) AR035804A1 (hr)
BG (1) BG108206A (hr)
BR (1) BR0208373A (hr)
CA (1) CA2442428A1 (hr)
CZ (1) CZ20032615A3 (hr)
EE (1) EE200300475A (hr)
GE (1) GEP20053660B (hr)
HR (1) HRP20030844A2 (hr)
HU (1) HUP0400323A2 (hr)
IL (1) IL158041A0 (hr)
IS (1) IS6968A (hr)
MX (1) MXPA03008690A (hr)
NO (1) NO20034308L (hr)
PE (1) PE20021015A1 (hr)
PL (1) PL373300A1 (hr)
RU (1) RU2003131693A (hr)
SK (1) SK12002003A3 (hr)
UY (1) UY27234A1 (hr)
WO (1) WO2002079192A1 (hr)
YU (1) YU84603A (hr)
ZA (1) ZA200307466B (hr)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7081454B2 (en) * 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA04008408A (es) 2002-03-01 2004-11-29 Squibb Bristol Myers Co Mamiferos no humanos, transgenicos, que expresan receptores de la tirosina cinasa activados constitutivamente.
US6921821B2 (en) * 2002-06-12 2005-07-26 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
US7361691B2 (en) * 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
EP1581539A4 (en) * 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
US7312215B2 (en) 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) * 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US20050075358A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Carboni Joan M. Methods for treating IGF1R-inhibitor induced hyperglycemia
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
BRPI0509576A (pt) 2004-04-02 2007-05-29 Osi Pharm Inc composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica
MX2007007330A (es) * 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AU2006278397B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CA2620269A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
AU2006285145A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-.receptor tyrosine kinases
ATE528302T1 (de) 2005-08-29 2011-10-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin- kinasen nützlich sind
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
US8575164B2 (en) 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
WO2007145203A1 (ja) * 2006-06-13 2007-12-21 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. 光学活性２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタノール
US8063225B2 (en) * 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
WO2008022747A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2008025526A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US8492328B2 (en) 2007-05-17 2013-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to insulin growth factor-1 receptor modulators
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
JP2010531316A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー キナーゼ阻害剤としてのベンズイミダゾールアミド誘導体
EP2065380A1 (en) * 2007-08-22 2009-06-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyridoneamide derivatives as focal adhesion kinase (FAK) inhibitors and their use for the treatment of cancer
US7816540B2 (en) * 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
EP2294065B1 (en) 2008-01-22 2014-03-19 Vernalis (R&D) Ltd. Indolyl-pyridone derivatives having checkpoint kinase 1 inhibitory activity
JP2011520970A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
EA021424B1 (ru) 2008-12-19 2015-06-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Тиазолопиридиновые соединения, регулирующие сиртуин
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
US8536180B2 (en) * 2009-05-27 2013-09-17 Abbvie Inc. Pyrimidine inhibitors of kinase activity
US20120220594A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Bristol-Meyers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
EP2624696B1 (en) * 2010-10-06 2016-12-21 Glaxosmithkline LLC Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2012061169A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
EP2766497A1 (en) 2011-10-13 2014-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
CA2915622C (en) 2013-06-21 2020-08-18 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
AU2014284616B2 (en) 2013-06-21 2019-02-28 Zenith Epigenetics Ltd. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
CA2919948C (en) 2013-07-31 2020-07-21 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
CN103936719A (zh) * 2014-05-14 2014-07-23 中国药科大学 苯并咪唑类衍生物制备方法及用途
EP3194572B1 (en) 2014-07-30 2023-10-25 Yeda Research and Development Co. Ltd. Media for culturing pluripotent stem cells
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
JP2017538721A (ja) 2014-12-17 2017-12-28 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメインの阻害剤
AU2016249537B2 (en) * 2015-04-16 2020-01-30 Merck Patent Gmbh 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-one derivatives
WO2020152686A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Culture media for pluripotent stem cells
CN117069696B (zh) * 2023-08-17 2024-04-26 中国药科大学 一种双靶点小分子抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ATE301651T1 (de) * 1999-06-23 2005-08-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte benzimidazole
US7081454B2 (en) * 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR035804A1 (es) 2004-07-14
RU2003131693A (ru) 2005-05-10
PE20021015A1 (es) 2002-11-10
IL158041A0 (en) 2004-03-28
CZ20032615A3 (en) 2004-03-17
GEP20053660B (en) 2005-11-10
HUP0400323A2 (hu) 2005-11-28
NO20034308L (no) 2003-11-26
EP1381598A4 (en) 2008-03-19
BR0208373A (pt) 2005-02-22
IS6968A (is) 2003-09-26
BG108206A (bg) 2004-11-30
UY27234A1 (es) 2002-10-31
YU84603A (sh) 2006-03-03
EP1381598A1 (en) 2004-01-21
MXPA03008690A (es) 2003-12-12
EE200300475A (et) 2004-02-16
KR20030083016A (ko) 2003-10-23
ZA200307466B (en) 2005-01-13
CA2442428A1 (en) 2002-10-10
JP2004534010A (ja) 2004-11-11
NO20034308D0 (no) 2003-09-26
PL373300A1 (en) 2005-08-22
CN1514833A (zh) 2004-07-21
WO2002079192A1 (en) 2002-10-10
SK12002003A3 (en) 2004-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030844A2 (en) Novel tyrosine kinase inhibitors
US20060079518A1 (en) Novel tyrosine kinase inhibitors
US11390584B2 (en) 1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors
US7470696B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
US7232826B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20070161615A1 (en) Chemical compounds
AU2002254399A1 (en) Novel tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060210

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn