TW202035401A - Bet 抑制劑之固體形式 - Google Patents

Abstract

本發明係關於BET溴結構域抑制劑之甲磺酸鹽/共晶體、醫藥組合物、治療用途及用於製備BET溴結構域抑制劑之甲磺酸鹽/共晶體的方法。

Description

BET抑制劑之固體形式

本發明係關於調節或抑制含BET溴結構域蛋白質之活性的苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺之甲磺酸鹽/共晶體，醫藥組合物，治療用途，及用於製備苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺之方法。

調節或抑制含BET溴結構域蛋白質(諸如BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)之活性的治療劑具有治癒、治療或改善患有疾病(諸如癌症、發炎疾病及心血管疾病)之個體生活的可能。特定言之，BET溴結構域調節劑或抑制劑具有治療B急性淋巴球性白血病、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、瀰漫大細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、原發性漿細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、卵巢癌或神經母細胞瘤等的可能。用於治療此類疾病及病狀之化合物揭示於國際專利公開案WO 2015/002754，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

迫切需要高純度化合物，包括苯并咪唑之衍生物，其展現出良好物理及/或化學穩定性、溶解性及對治療由含BET溴結構域蛋白質調節之疾病有效。

國際專利公開案WO 2015/002754描述了作為非晶形固體或結晶形式之混合物的苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺之游離鹼。大規模製備醫藥組合物對化學家及化學工程師提出了許多挑戰。儘管此等許多挑戰涉及對大量試劑之處理及大規模反應的控制，但最終產物之處理提出了與最終活性產物自身性質相關的特定挑戰。不僅應以高產量、穩定性及能夠易於分離來製備產物，產物亦應具有適用於最終可使用之醫藥製劑類型的特性。必須在製備方法之每一步驟期間(包括合成、分離、大量儲存、醫藥調配及長期儲存)考慮醫藥製劑之活性成分的穩定性。此等步驟中之每一者可受溫度及濕度之各種環境條件影響。

用於製備醫藥組合物之醫藥活性物質應儘可能純，及應在各種環境條件下保證其長期儲存的穩定性。此等特性適用於避免醫藥組合物中出現非預期降解產物，降解產物可能具有毒性或僅致使組合物效能降低。

大規模製備醫藥化合物之首要問題為活性物質應具有穩定的結晶形態，以確保處理參數及醫藥品質一致。若使用不穩定結晶形態，則晶體形態可能在製備及/或儲存期間變化，從而導致出現品質控制問題及調配不規則。此類變化可能影響製備過程之再現性，及因此導致最終調配物不符合針對醫藥組合物之調配物的高品質及嚴格性要求。就此而言，一般應牢記，可改善物理及化學穩定性的醫藥組合物之固態形式的任何變化相較於相同藥物之較不穩定形式具有顯著優勢。

當化合物自溶液或漿料結晶時，其可以不同空間晶格配置結晶(一種稱為「多形現象」之特性)。晶體形式中之每一者為「多晶型物」。儘管既定物質之多晶型物具有相同化學組成，但其可在一或多種物理特性方面彼此不同，諸如溶解性、解離、真密度、溶解、熔點、晶體形狀、壓實行為、流動特性及/或固態穩定性。

如上文一般描述，藥物之多晶型行為在藥學及藥理學方面可能具有極大重要性。多晶型物所展現之物理特性的差異影響諸如以下之實用參數：儲存穩定性、可壓縮性及密度(在調配物及產物製備中為重要的)及溶解速率(決定生物可用性之重要因素)。穩定性之差異可由化學反應性變化(例如差異氧化，使得當一種劑型為一種多晶型物時相較於另一種多晶型物更快速變色)或機械變化(例如，由於動力學上有利之多晶型物轉變成熱力學上更穩定之多晶型物，錠劑在儲存時破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易於破裂)引起。另外，晶體之物理特性在處理方面可為重要的：舉例而言，一種多晶型物可能更可能形成使固體形式聚集及增加固體處理難度的溶劑合物，或可能難以過濾及洗去雜質(亦即，一種多晶型物相對於另一種之粒子形狀及尺寸分佈可能不同)。

儘管需要具有經改良之化學及物理特性的藥物調配物，但不存在可預測手段製備此類調配物之現有分子的新穎藥物形式(例如多晶型物)。此等新穎形式將在製備及組合物使用所共用的環境範圍內提供物理特性之一致性。因此，需要一種新穎藥物形式，其適用於活體外及活體內抑制BET活性，及適用於治療由BET蛋白質介導之病症(特定言之，癌症及與BET活性相關之其他病症)，以及具有適用於大規模製備及調配之特性。

已知1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)：

化合物I 調節含BET溴結構域蛋白質。化合物I之合成及效用描述於國際專利公開案WO 2015/002754中，其以引用之方式併入本文中。

本發明部分地基於以下發現：相較於國際專利公開案WO 2015/002754中之多晶型物的混合物，化合物I之特定多晶型形式(亦即，化合物I之甲磺酸鹽/共晶體)具有出人意料的穩定性及具有優良的溶解性概況。因此，本發明提供呈結晶形式I之化合物I的甲磺酸鹽/共晶體。本發明亦提供化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體的水合物及溶劑合物；用於製備化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體、或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物的方法；包含化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物的醫藥組合物；及在治療由含BET溴結構域蛋白質介導之疾病中，使用化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體或其水合物或溶劑合物的方法。

一個實施例係關於呈結晶形式I之化合物I的甲磺酸鹽/共晶體，其表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)，峰在約16.9±2.0度處。

一個實施例係關於化合物I之甲磺酸鹽/共晶體，其表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之兩個或更多個以下峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)，峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處。

一個實施例係關於化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體，其表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

化合物I之甲磺酸鹽/共晶體實質上呈結晶形式I。在一些實施例中，至少85重量%之化合物I的甲磺酸鹽呈結晶形式I。在一些實施例中，至少95重量%呈結晶形式I。

一個實施例係關於一種醫藥組合物，其包含化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。

一個實施例係關於治療有需要之個體之至少部分地由含BET溴結構域蛋白質介導之疾病的方法，其包含投與治療有效量之呈結晶形式I之化合物I的甲磺酸鹽/共晶體。在一個實施例中，個體為人類及疾病選自癌症、發炎疾病及心血管疾病。在一個實施例中，個體為人類及疾病為選自以下之癌症：B急性淋巴球性白血病、伯基特氏淋巴瘤、瀰漫大細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、原發性漿細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、卵巢癌或神經母細胞瘤。在一個實施例中，疾病為前列腺癌。在一個實施例中，疾病為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)。在一個實施例中，疾病為乳癌。在一個實施例中，疾病為三陰性乳癌。在一個實施例中，疾病為雌激素受體陽性乳癌。

如WO 2015/002754中所揭示之化合物I的游離鹼形式係作為非晶形固體或結晶形式之混合物產生。游離鹼經鑑別以至少七個多晶型形式存在。此等形式中之每一者在測試條件下展現出有限的穩定性及溶解性，表示無一適用於大規模製備及產物儲存。亦對化合物I之多種鹽進行評估，使得鑑別出此等鹽之其他多晶型物。此等大部分結晶鹽/共晶體在一或多種測試條件下亦為不穩定的或展現出不可接受之溶解性概況，或兩者。

出人意料地，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體為穩定及可溶的，使得其適用於大規模製備及產物儲存。

定義 如本說明書中所使用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有說明之情況除外。以下術語始終具有所表示之含義。

如本文所用，術語「結晶」係指一種固體形式，其中物質在分子層面上具有規則有序的內部結構及提供具有經定義峰之獨特XRPD圖。此類材料在充分加熱時亦將展現出液體特性，但自固體至液體之形式變化表徵為熔點處之相變化。

當對本文所述之化合物I形式I進行限定時，術語「實質上」意欲意謂超過50%；或超過60%；或超過70%；或超過80%；或超過85%；或超過90%；或超過95%；或超過99%之化合物以指定形式存在。

術語「鹽/共晶體」係指由化合物I與另一種組分(例如，醫藥學上可接受之酸，諸如甲磺酸)之間的相互作用產生的形成物。

「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物。本文所述之方法可適用於人類治療及獸醫學應用。在一個實施例中，個體為人類。

如本文所用，術語「由含BET溴結構域蛋白質介導之疾病」係指能夠由活體內抑制或調節含BET溴結構域蛋白質之活性的化合物(諸如化合物I)治療之疾病。

如本文所用，「治療(treatment/treating)」係指改善疾病或病症，或其至少一個可辨別之症狀。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指改善個體未必能辨別之至少一個可量測的物理參數。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指在物理上抑制疾病或病症之進展，例如穩定可辨別之症狀，或生理上抑制疾病或病症之進展，例如穩定物理參數，或兩者。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指延遲疾病或病症之發作。舉例而言，治療膽固醇病症可包含降低血液膽固醇含量。

如本文所用，「心血管疾病」係指由BET抑制介導之心臟及循環系統的疾病、病症及病狀。包括與膽固醇或脂質相關病症之例示性心血管疾病包括(但不限於)：急性冠狀動脈症候群、心絞痛、動脈硬化、動脈粥樣硬化、頸動脈粥樣硬化、腦血管疾病、腦梗塞、充血性心臟衰竭、先天性心臟病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀穩定斑塊、血脂異常、異常脂蛋白血症、內皮功能障礙、家族性高膽固醇血症、家族性組合高脂質血症、低α脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症、高β脂蛋白血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂質血症、間歇性跛行、缺血、缺血/再灌注損傷、缺血性心臟病、心臟缺血、代謝症候群、多梗塞性癡呆、心肌梗塞、肥胖、周邊血管疾病、再灌注損傷、再狹窄、腎動脈粥樣硬化、風濕性心臟病、中風、血栓性病症、暫時局部缺血發作、及與阿茲海默症、肥胖症、糖尿病、X症候群、陽萎、多發性硬化症及帕金森氏病相關之脂蛋白異常。

如本文所用，「發炎疾病」係指由BET抑制介導之疾病、病症及病狀。例示性發炎疾病包括(但不限於)：關節炎、哮喘、皮炎、牛皮癬、囊腫性纖維化、移植後晚期及慢性實體器官排斥反應、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病、自體免疫性糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病、糖尿病血管病、眼部發炎、葡萄膜炎、鼻炎、缺血/再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、絲球體腎炎、格雷氏疾病、胃腸過敏、結膜炎、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、絞痛及小動脈疾病。

如本文所用，「癌症」係指由BET抑制介導之疾病、病症及病狀。例示性癌症包括(但不限於)：慢性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤、具有生發中心表型之瀰漫大B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、濾泡淋巴瘤及活化、多形性大細胞淋巴瘤、神經母細胞瘤及原發性神經外胚層瘤、橫紋肌肉瘤、前列腺癌、乳癌、NMC (NUT中線癌)、急性骨髓白血病(AML)、急性B淋巴母細胞白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、黑素瘤、混合譜系白血病、多發性骨髓瘤、前髓細胞性白血病(PML)、非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、肺癌(NSCLC，SCLC)、神經膠母細胞瘤、胃癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌及結腸癌。

如本文所用，術語「水合物」係指將化學計量或非化學計量之水的晶體形式併入晶體結構中。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延緩劑及其類似物。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強治療功能之其他活性化合物。

本發明亦包括如本文所述之化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體的「氘化類似物」。化合物I形式I之氘化類似物包括化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體上之一或多個氫原子已經氘置換的類似物。化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體之氘化類似物可展現出在生理條件下之較高代謝穩定性、半衰期延長及/或治療指數改善。化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體之氘化類似物可由在任何製備化合物I之方法中，將易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經標記之試劑製備。

本發明之例示性實施例 如上文所概述，本發明提供了一種呈結晶形式I (化合物I形式I)之苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的甲磺酸鹽/共晶體。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)，峰在約16.9±2.0度處。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之一或多個峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)，峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之三個或更多個峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)，峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之六個或更多個峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)，峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之九個或更多個峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)，峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)，峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為具有在約207±0.2℃之溫度下之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)溫度記錄圖。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為實質上如圖2中所示之差示掃描熱量測定(DSC)溫度記錄圖。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為實質上如圖3中所示之熱解重量分析(TGA)溫度記錄圖。

本發明亦提供至少一種用於藉由自一種溶劑或溶劑混合物結晶來製備化合物I形式I之結晶性甲磺酸鹽/共晶體的方法，溶劑或溶劑混合物選自：乙醇、水、丙酮、乙腈、1-丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,4-二噁烷、異丙醇(IPA)、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、正庚烷、甲基第三丁基醚(MTBE)及二甲基甲醯胺(DMF)，其使用漿料、蒸發、冷卻及用反溶劑沈澱。

在一個實施例中，本發明亦提供包含本文所述之化合物I形式I之結晶性甲磺酸鹽/共晶體的醫藥組合物。

在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I之甲磺酸鹽/共晶體，其中至少75%為形式I。

在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I之甲磺酸鹽/共晶體，其中至少90%為形式I。

在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I之結晶性甲磺酸鹽/共晶體，其中至少95%為形式I。

在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I之結晶性甲磺酸鹽/共晶體，其中至少97%為形式I。

在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I之結晶性甲磺酸鹽/共晶體，其中至少99%為形式I。

在一個實施例中，本文揭示一種調節或抑制含BET溴結構域蛋白質(諸如BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)之活性的治療有效量之化合物I形式I的甲磺酸鹽/共晶體，其具有治癒、治療或改善患有由含溴結構域蛋白質介導之疾病(諸如癌症、自體免疫及心血管疾病)之個體生活的可能。

一個實施例係關於治療有需要之個體之至少部分地由含BET溴結構域蛋白質介導之疾病的方法，其包含投與治療有效量之化合物I形式I的甲磺酸鹽/共晶體。

在一個實施例中，疾病選自癌症、發炎疾病及心血管疾病。

在一個實施例中，疾病為癌症，包括B急性淋巴球性白血病、伯基特氏淋巴瘤、瀰漫大細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、原發性漿細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、卵巢癌或神經母細胞瘤。

在一個實施例中，疾病為前列腺癌。

在一個實施例中，疾病為去勢抵抗性前列腺癌。

在一個實施例中，疾病為乳癌。

在一個實施例中，疾病為三陰性乳癌。

在一個實施例中，疾病為雌激素受體陽性乳癌。

在一個實施例中，個體為人類。

當治療至少部分地由含BET溴結構域蛋白質介導之疾病時，個體可能受益於組合藥物治療。舉例而言，本文所述之化合物I形式I的甲磺酸鹽/共晶體可與一或多種治療劑以單一組合物形式組合或呈單獨投與之組合物，組合物可同時、依序或依照指定治療方案投與。

在一個實施例中，本文所述之化合物I形式I的甲磺酸鹽/共晶體可與一或多種額外治療劑依序投與。依序意謂將化合物I之甲磺酸鹽/共晶體與一或多種額外治療劑以數秒(例如15秒、30秒、45秒、60秒或更低)、若干分鐘(例如1分鐘、2分鐘、5分鐘或更低、10分鐘或更低、15分鐘或更低)、1至8小時、1至7天或1至4週之時間間隔投與。當依序投與時，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體與一或多種額外治療劑可以兩種或更多種投與方式投與，且含於獨立組合物或劑型中，組合物或劑型可含於相同封裝或不同封裝中。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體可與用於治療癌症之一或多種治療劑組合。

在一個實施例中，本文所述之化合物I形式I的甲磺酸鹽/共晶體可與用於治療癌症之一或多種治療劑組合。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體可與選自以下之治療劑組合：雄激素受體拮抗劑、雄激素合成抑制劑、芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雌激素下調劑、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑或免疫治療劑。

在一個實施例中，化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體可與選自以下之治療劑組合：阿比特龍(Abiraterone)(茲替伽(Zytiga))、恩雜魯胺(Enzalutamide)(安可坦(Xtandi))、阿帕魯胺(Apalutamide)(ARN-509，Erleada)、達諾米德(Darolutamide)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、奧拉帕尼(Olaperib)、維利帕尼(Veliparib)、蘆卡帕尼(Rucaparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)及利妥昔單抗(Rituximab)。

實例 在Bruker儀器D8先進繞射儀或類似物上獲得化合物I鹽/晶體之XRPD圖，主要使用以下設置：40 KV、40 mA、K_α =1.54179 Å (Cu-K_α 輻射管)、掃描範圍4至40度2θ、15 rpm、10度/分鐘。在TA儀器Q2000差示掃描量熱計(30℃至300℃，以10℃/分鐘)上進行DSC分析。在TA儀器Q5000IR熱重量分析儀(環境溫度至300℃，以10℃/分鐘)上進行TGA分析。

實例 1 ：合成化合物 I 步驟 A ：合成 5- 溴 -N³ -( 苯基亞甲基 ) 吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 B)

將起始物質A 溶解於甲醇及乙酸中。將溶液冷卻至0℃至5℃且逐滴添加苯甲醛。一旦反應完成，則逐滴添加處理水及NaHCO₃ 溶液，保持低溫(0℃至5℃)。濾出固體及用甲醇/水(1:1)洗滌，接著乾燥，得到由HPLC之產率為94%及純度為+99%的化合物B 。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ): δ 8.75 (1H), 8.04 (2H), 7.93 (1H), 7.65 (1H), 7.50-7.60 (3H)。

步驟 B ：合成 N³ - 苯甲基 -5- 溴吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 C)

將化合物B 溶解於乙醇中及逐份添加NaHB₄ ，保持溫度為15℃與25℃之間。將反應混合物攪拌8至15小時，直至由HPLC監測到反應完成。添加HCl溶液，將pH調節為6至7，接著添加處理水，保持溫度為15℃至25℃之間。將混合物攪拌1至5小時，過濾及用乙醇/水混合物洗滌。在約60℃下乾燥15至20小時後，得到化合物C 。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ): d 7.2-7.4 (6 H), 6.55 (1 H), 5.70-5.83 (3 H), 4.30 (2 H)。

步驟 C ：合成 N³ - 苯甲基 -5-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 D)

將化合物C 、化合物G 及磷酸三鉀三水合物混合，接著添加1,4-二噁烷及處理水。將所得混合物用氮氣充分吹掃。添加肆(三苯基膦)鈀(0)及將混合物加熱至≥90℃，直至化合物C 與化合物D 之比率不超過1%。冷卻後，將反應混合物過濾，用1,4-二噁烷洗滌固體且隨後濃縮。添加處理水及攪拌混合物，直至母液中之剩餘化合物D 的量不超過0.5%。藉由過濾分離化合物D 且將其用1,4-二噁烷/水及第三丁基甲基醚依序洗滌。將濕濾餅在二氯甲烷及矽膠中混合。攪拌後，將混合物過濾，隨後濃縮。將混合物冷卻及添加第三丁基甲基醚。藉由過濾分離產物及乾燥，直至二氯甲烷、第三丁基甲基醚及水分含量不超過0.5%。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ): δ 7.30-7.45 (4 H), 7.20-7.25 (2 H), 6.35 (1 H), 5.65-5.80 (3 H), 4.30-4.40 (2 H), 2.15 (3 H), 1.95 (3 H)。

步驟 D ：合成 1- 苯甲基 -6-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 E)

將羰基二咪唑固體添加至化合物D 與二甲基亞碸之攪拌混合物中。加熱混合物，直至化合物D 與化合物E 之比率為NMT 0.5%。將混合物冷卻及添加處理水歷經若干小時。將所得混合物在環境溫度下攪拌至少2小時。藉由過濾分離產物及用處理水洗滌。在使用加熱及真空乾燥之前，二甲基亞碸經檢驗為NMT 0.5%。當水分含量為NMT 0.5%時，乾燥完成，得到化合物E 。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ): δ 11.85 (1 H), 7.90 (1 H), 7.20-7.45 (6 H), 5.05 (2 H), 3.57 (3 H), 2.35 (3 H), 2.15 (3 H)。

步驟 E ：合成 4-[1- 苯甲基 -2- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ]-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 ( 化合物 F)

將化合物E 與氧氯化磷混合，及隨後用可逐滴添加之二異丙基乙基胺(DIPEA)處理。將所得混合物加熱若干小時，冷卻及對完成反應物進行取樣。若化合物E 與化合物F 之比率不超過0.5%，則反應完成。否則，將反應物再加熱一段時間及如前所述進行取樣。反應完成後，將混合物濃縮，隨後冷卻。添加乙酸乙酯及將混合物在真空下濃縮若干次。將乙酸乙酯(EtOAc)添加至濃縮物中，將混合物冷卻及隨後添加至碳酸氫鈉水溶液。分離有機相且將有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，及隨後用水洗滌。濃縮有機相，添加乙酸乙酯，及將混合物濃縮以確保水分含量不超過0.2%。將混合物於乙酸乙酯中用碳脫色。將混合物濃縮及添加正庚烷。藉由過濾分離產物及在真空下乾燥。當殘餘水分、乙酸乙酯及正庚烷不超過0.5%時，乾燥完成。¹ H-NMR (MeOH-d₄ ): δ 8.40 (1 H), 7.90 (1 H), 7.25-7.45 (5 H), 5.65 (2 H), 2.37 (3 H), 2.22 (3 H)。

步驟 F ：合成 1- 苯甲基 -6-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-N- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺 ( 化合物 I)

將化合物F 與甲胺於四氫呋喃(THF)中混合及在環境溫度下攪拌，直至由HPLC之化合物F 與化合物I的比率為NMT 0.1%。反應完成後，將混合物在真空下濃縮，添加處理水，及藉由過濾分離產物。將濾餅用處理水洗滌。將濕濾餅溶解於鹽酸中及將所得溶液用二氯甲烷洗滌以移除雜質。將水溶液用氫氧化鈉溶液中和，且藉由過濾分離化合物I，用處理水洗滌及在真空下乾燥。為了移除任何剩餘鹽酸，必要時可將經乾燥的物質溶解於乙醇中，用氫氧化鈉於乙醇中之溶液處理，接著添加處理水，以使產物沈澱。藉由過濾分離化合物I，用處理水洗滌及乾燥。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ): δ 7.96 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.37 (q, 1H, J=4.2 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.00 (d, 3H, 4.5 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).¹³ C-NMR (DMSO-d₆ ): δ 164.8, 158.4, 157.7, 156.0, 141.1, 136.4, 128.6 (2C), 127.5, 127.4, 127.2 (2C), 115.8, 114.2 (2C), 44.5, 29.3, 11.2, 10.3。

實例 2 ： 化合物 I 形式 A 之結晶磷酸鹽 將約5 g化合物I溶解於乙醇(170 mL)中及根據1:1之莫耳比添加磷酸於丙酮中之溶液(10 mL，190.4 mg/mL)。在室溫下將混合物振盪4天。將所形成之固體(化合物I形式A之磷酸鹽)分離、乾燥及表徵。

化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體表徵為包含以2θ表示之峰的XRPD，峰在8.3±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2、14.6±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、17.7±0.2、18.6±0.2、19.9±0.2、22.8±0.2、24.2±0.2、24.4±0.2、27.2±0.2及28.8±0.2度處(圖4)。

化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體表徵為具有在約225℃之溫度下之吸熱峰的DSC (圖5)。

化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體表徵為具有如圖6中所示之溫度記錄圖的TGA。

在環境溫度下，在不同溶劑中進行化合物I形式A之磷酸鹽/晶體的近似溶解性測試(動力學溶解性)。此等測試顯示，化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體在以下所有測試溶劑中展現出極有限的溶解性：甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、乙腈(ACN)、丙酮、MEK、MIBK、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、MTBE、THF、2-Me THF、庚烷、1,4-二噁烷、MeOH-H₂ O (95:5)、THF-H₂ O (95:5)、ACN-H₂ O (95:5)及丙酮-H₂ O (95:5)。

在40℃下，在不同溶劑系統中進行漿料轉化實驗。將約50 mg化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體單獨懸浮於1.5 mL瓶中之1.2 mL溶劑中。將懸浮液避光振盪48小時後，分離殘餘物進行XRPD分析。在大多數溶劑(包括水)中觀察到形式轉化。

實例 3 ： 化合物 I 形式 I 之結晶性甲磺酸鹽 將約5 g化合物I溶解於乙醇(115 mL)中及根據1:1之莫耳比添加甲磺酸於乙醇中之溶液(10 mL，158.7 mg/mL)。在50℃下將混合物振盪2小時，隨後濃縮至一半體積及攪拌隔夜。將所形成之固體(化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體)分離、乾燥及表徵。

化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體亦由其他溶劑及溶劑混合物(包括丙酮及乙腈)獲得。

化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，包含以2θ表示之以下峰的XRPD，峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處(圖1)。

化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為具有在約207℃之溫度下之吸熱峰的DSC (圖2)。

化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶表徵為具有如圖3中所示之溫度記錄圖的TGA，證實化合物I形式I為無水形式。

在環境溫度下，在用於評估化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體的相同溶劑中進行化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體的近似溶解性測試(動力學溶解性)。化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體顯示出在包括以下若干溶劑中之極佳溶解性：甲醇、乙醇及含有約5%水之所有溶劑系統。

在40℃下，在不同溶劑系統中進行漿料轉化實驗。將約50 mg化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體單獨懸浮於1.5 mL瓶中之1.2 mL溶劑中。將懸浮液避光振盪48小時後，分離殘餘物進行XRPD分析。未觀察到新形式的化合物I之甲磺酸鹽，證實形式I在熱力學上為穩定的。

在水及模擬胃液(SGF)中對化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體及化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體兩者的溶解性進行評估。將約50 mg化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體或化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體及0.5 mL介質(水或SGF)添加至2 mL玻璃瓶中。將混合物在25℃下振盪24小時。24 (小時)後，將漿料過濾及分析。由pH測定計量測初始及最終pH。由HPLC分析濾液。結果(表1)證實在水及SGF兩者中，化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體之不良溶解性及化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體之實質上優良溶解性。表 1 ： 在水及 SGF 中 ， 磷酸鹽、順丁烯二酸鹽及甲磺酸鹽之溶解性概述

化合物 I	介質	外觀	溶解性 (mg/mL)1	初始 pH	最終 pH
磷酸鹽形式A	水	混濁	3.1	/	2.19
SGF	混濁	3.6	1.99	2.07
甲磺酸鹽形式I	水	澄清	＞100	/	約1.5
SGF	澄清	＞100	/	約1.4

¹ 24小時後，在25℃下由HPLC測定溶解性；

為了評定研磨期間之結晶穩定性，進行以下實驗。使用研缽將化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體樣品研磨(1至3分鐘)(研磨法)及由XRPD分析固體。未觀察到化合物I形式I之甲磺酸鹽的形式變化。

亦在三種條件(60℃，未控制濕度，持續2週；60℃/75% RH，持續2週；及40℃/75% RH，持續六個月)下評定化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體的化學穩定性。顯示化合物I形式I之甲磺酸鹽具有化學穩定性，在測試期間無任何形式之轉化。

圖1展示了化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體的X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖2展示了化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體的差示掃描量熱計(DSC)曲線。

圖3展示了化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體的熱解重量分析(TGA)。

圖4展示了化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體的XRPD。

圖5展示了化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體的DSC曲線。

圖6展示了化合物I形式A之磷酸鹽/共晶體的TGA。

Claims (22)

1. 一種化合物I之固體甲磺酸鹽/共晶體，

   

   (化合物I) 其實質上呈結晶形式I。
2. 如請求項1之固體形式，其為無水物。
3. 一種化合物I之固體甲磺酸鹽/共晶體，其特徵為於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，以2θ表示之XRPD峰，峰在約16.9度處。
4. 如請求項1至3中任一項之固體甲磺酸鹽/共晶體，其於使用Cu-K_α 輻射管在繞射儀上測定時，具有以2θ表示之三個或更多個特徵XRPD峰，該等峰選自8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處。
5. 如請求項1至3中任一項之固體甲磺酸鹽/共晶體，其具有實質上如圖1中所示之XRPD圖。
6. 一種化合物I之固體甲磺酸鹽/共晶體，其具有形式I及進一步特徵為無水的。
7. 如請求項1至6中任一項之固體甲磺酸鹽/共晶體，其具有表徵為在約207℃之溫度下之吸熱峰的DSC溫度記錄圖。
8. 如請求項1至6中任一項之固體甲磺酸鹽/共晶體，其具有實質上如圖2中所示之DSC溫度記錄圖。
9. 如請求項1至8中任一項之固體甲磺酸鹽/共晶體，其具有實質上如圖3中所示之TGA溫度記錄圖。
10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之固體形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
11. 一種治療癌症之方法，其包含向需要此類治療之個體投與治療有效量之如請求項1至9中任一項之固體甲磺酸鹽/共晶體或如請求項10之醫藥組合物。
12. 如請求項11之方法，其中該癌症為B急性淋巴球性白血病、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、瀰漫大細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、原發性漿細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、卵巢癌或神經母細胞瘤。
13. 如請求項12之方法，其中該癌症為前列腺癌。
14. 如請求項12之方法，其中該癌症為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)。
15. 如請求項12之方法，其中該癌症為乳癌。
16. 如請求項12之方法，其中該癌症為三陰性乳癌。
17. 如請求項12之方法，其中該癌症為雌激素受體陽性乳癌。
18. 一種治療發炎疾病之方法，其包含向需要此類治療之個體投與治療有效量之如請求項1至9中任一項之固體甲磺酸鹽/共晶體或如請求項10之醫藥組合物。
19. 一種治療心血管疾病之方法，其包含向需要此類治療之個體投與治療有效量之如請求項1至9中任一項之固體甲磺酸鹽/共晶體或如請求項10之醫藥組合物。
20. 如請求項11至19中任一項之方法，其中該個體為人類。
21. 一種製備如請求項1至10中任一項之化合物I之固體甲磺酸鹽/共晶體的方法，其包含將化合物I以1:1莫耳比溶解於乙醇及甲磺酸中。
22. 一種製備如請求項1至10中任一項之化合物I之固體甲磺酸鹽/共晶體的方法，其包含將化合物I溶解於丙酮及乙腈中。

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