KR20040086452A - 항암 화합물 ｚｄ1839의 신규한 결정질 형태 - Google Patents

항암 화합물 ｚｄ1839의 신규한 결정질 형태 Download PDF

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KR20040086452A
KR20040086452A KR10-2004-7013341A KR20047013341A KR20040086452A KR 20040086452 A KR20040086452 A KR 20040086452A KR 20047013341 A KR20047013341 A KR 20047013341A KR 20040086452 A KR20040086452 A KR 20040086452A
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Abstract

본 발명은 특히 코드 번호 ZD1839를 통해 공지되어 있는 하기 화학식 I의 화합물의 특정한 결정질 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물로서 표시하는 메탄올의 존재 하에 발생한 제1 용매화물, 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물로서 표시하는 디메틸 설폭사이드의 존재 하에 발생한 제2 용매화물, 및 형태 5 ZD1839 3수화물로서 표시하는 물의 존재 하에 발생한 3수화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 용매화물 및 3수화물의 제조 방법, 이들 용매화물 및 3수화물의 화합물 ZD1839로의 역전환 방법, 이들 용매화물 및 3수화물을 포함하는 약학 조성물, 및 사람과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들 용매화물 및 3수화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

항암 화합물 ＺＤ1839의 신규한 결정질 형태{NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF THE ANTI-CANCER COMPOUND ZD1839}
국제 특허 출원 WO 96/33980에는 실시예 1에 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린이 개시되어 있다. 그 화합물은 erbB1과 같은 티로신 키나제 효소의 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 부류의 억제제이고, 항암 활성과 같은 항증식 활성을 보유하며, 따라서 사람 또는 동물 체내에서 암과 같은 증식성 질환의 치료 방법에서 유용하다.
그 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 구조식을 가지며, 현재 이레사(Iressa)(등록된 상품명) 및 게피티니브(Gefitinib)(미국에서 채택된 명칭)로서, 그리고 코드 번호 ZD1839 및 화학 초록 등록 번호(Chemical Abstracts Registry Number) 184475-35-2로서 공지되어 있다.
화학식 I
국제 특허 출원 WO 96/33980의 실시예 1의 주제에는 에틸 아세테이트와 메탄올의 4:1 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 톨루엔을 사용하여 재결정화한 후에는 m.p. 119~120℃를 갖는 것으로 기술되어 있는 화학식 I의 화합물의 제법이 개시되어 있다. 그 특허 출원의 실시예 10의 주제에는 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 9:1 혼합물을 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 및 톨루엔을 사용하는 재결정화를 수반하는 화학식 I의 화합물에 대한 대안적인 합성 경로가 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO 96/33980의 실시예 1 및 실시예 10에는 화학식 I의 화합물이 결정질 또는 비결정질인 지의 여부에 관한 구체적인 개시내용이 전혀 기술되어 있지 않다. 더구나, 그 화합물이 용매화 형태로 존재할 수 있는 지의 여부에 관한 구체적인 개시내용도 상기 실시예들에는 전혀 기술되어 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 96/33980에는 여기에 개시되어 있는 퀴나졸린 유도체가 예를 들어 수화 형태와 같은 비용매화 형태 뿐만 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 상기 출원에 개시된 발명이 항증식 활성을 보유하는 그와 같은 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 기술되어 있다. 그러나, 구체적인 수화 형태가 전혀 개시되어 있지 않으며, 또한 구체적인 용매화물도 전혀 개시되어 있지 않다.
본 발명은 약학 화합물의 특정한 결정 형태, 이것의 제조 방법, 그 약학 화합물의 정제에서의 상기 결정 형태의 용도, 상기 결정 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 요법에서의 그 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 수평 축 상에서 플롯팅한 2θ값과 수직 축 상에서 플롯팅한 상대적 라인 세기(계수)를 지닌 형태 1 ZD1839 다형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 수평 축 상에서 플롯팅한 온도(℃) 및 2개의 수직 축 상에서 플롯팅한 흡열 열 흐름(밀리와트(mW))와 샘플 중량(초기 중량의 백분율)을 지닌 형태 1 ZD1839 다형에 대한 DSC 온도 기록도 및 TGA 기록을 도시한 것이다.
도 3은 수평 축 상에서 플롯팅한 진동수 범위 4000 cm-1내지 400 cm-1및 수직 축 상에서 플롯팅한 흡광도를 지닌 형태 1 ZD1839 다형에 대한 DRIFT 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4는 수평 축 상에서 플롯팅한 2θ값 및 수직 축 상에서 플롯팅한 상대적 라인 세기(계수)의 확장된 척도를 지닌 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 수평 축 상에서 플롯팅한 온도(℃) 및 2개의 수직 축 상에서 플롯팅한 흡열 열 흐름(mW) 및 샘플 중량(초기 중량의 백분율)을 지닌 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물에 대한 DSC 온도 기록도 및 TGA 기록을 도시한 것이다.
도 6은 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물에 대한 DRIFT 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 7은 수평 축 상에서 플롯팅한 2θ및 수직 축 상에서 플롯팅한 상대적 라인 세기 값(계수)을 지닌 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물에 대한 X-선 회절 분말 패턴을 도시한 것이다.
도 8은 수평 축 상에서 플롯팅한 온도(℃) 및 2개의 수직 축 상에서 플롯팅한 흡열 열 흐름(mW) 및 샘플 중량(초기 중량의 백분율)을 지닌 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물에 대한 DSC 온도 기록도 및 TGA 기록을 도시한 것이다.
도 9는 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물에 대한 DRIFT 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 10은 수평 축 상에서 플롯팅한 2θ값 및 수직 축 상에서 플롯팅한 상대적 라인 세기(계수)를 지닌 형태 5 ZD1839 3수화물을 지닌 형태 5 ZD1839 3수화물에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 11은 수평 축 상에서 플롯팅한 온도(℃) 및 2개의 척도 바 상에서 도시한 흡열 열 흐름(밀리와트(mW)) 및 샘플 중량(mg)을 지닌 형태 5 ZD1839 3수화물에 대한 DSC 온도 기록도(직선) 및 TGA 기록(점선)을 도시한 것이다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물의 특정한 용매화물을 비롯하여 그 화학식 I의 화합물의 특정한 형태가 유리한 특성을 보유하는 결정질 물질임을 발견하게 되었다.
화합물의 구체적인 결정질 형태는 임의의 다른 결정질 또는 비결정질의 화합물 형태와는 상이한 물리적 특성을 보유할 수 있으며, 그러한 특성은 그 화합물의 화학적 및 약학적 공정처리에, 특히 그 화합물을 상업적 규모로 제조하거나 또는 사용하는 경우, 현저하게 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 화합물의 각 결정 형태는 물리적 특성, 예컨대 결정 크기 및 형상, 융점, 밀도, 흡습성 및 안정성에서 차이점을 나타낼 수 있다. 그러한 차이점들은 그 화합물의 기계적 취급 특성(예컨대, 고체 물질의 유동 특징) 및 그 화합물의 압착 특징을 변경시킬 수 있다. 화합물의 상이한 결정질 형태는 상이한 열역학적 안정성을 가질 수 있다. 일반적으로, 보다 안정한 형태, 예를 들면 보다 안정한 다형 형태(polymorphic form)는 상업적 규모로 제제화 및 공정처리하기에 보다 적합한 물리적 형태이다.
예를 들어, 문제는 보다 덜 안정한 형태, 예컨대 보다 덜 안정한 다형의 공정처리에서 야기될 수 있다. 정제화 공정에서 이용된 것과 같은 압착력은 보다 덜 안정한 형태의 일부를, 결과적으로 제제화된 생성물에서 보다 안정한 형태의 결정 성장을 유도하는 보다 안정한 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 바람직한 못한 것일 수 있는데, 그 이유는 임의의 그러한 결정화 공정이 결과적으로 감소된 정제 강도를 지닌 부스러지기 쉬운 정제를 유도하는 정제의 완전성을 파괴할 수 있기 때문이다. 게다가, 2가지 그러한 형태의 가변적인 혼합물이 존재하는 경우, 활성 화합물(들)의 용해 속도 및 생체이용효율은 예를 들어 각각의 형태가 상이한 입자 크기를 가질 수 있기 때문에 가변적일 수 있다. 입자 크기가 약학적 활성 화합물의 용해 속도 및 생체이용효율에 영향을 미칠 수 있다는 점은 잘 알려져 있는 사실이다. 그러므로, 생성물의 품질은 바람직하지 못할 정도로 영향을 받을 수 있는 것이다.
더구나, 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 화합물은 준안정한 상 또는 형태의 혼합물이 아니라 가장 안정한 형태, 예를 들어 가장 안정한 다형(ploymorph)을 사용하여 제조하는 것이 바람직한데, 그 이유는 화합물의 조성이 제어되고 안정하다는 점을 적당한 규제 당국에 입증할 수 있는 요건이 주어지기 때문이다. 열역학적으로 보다 덜 안정한 형태, 예를 들면 보다 덜 안정한 다형이 단독물로 존재하거나, 또는 정제내 열역학적으로 보다 안정한 형태와의 혼합물로 존재하는 경우, 정제의 조성, 예를 들면 정제의 다형 조성을 제어하는 것은 매우 어려운데, 그 이유는 열역학적으로 보다 더 안정한 형태의 양이 보관시 증가할 수 있기 때문이다.
따라서, 이들 요인은 그 화합물의 고체 상, 정제 또는 캡슐 제제 및 그 화합물의 현탁 제제에 영향을 미칠 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특성 연구는 다형성(ploymorphism) 및/또는 용매화물 형성이 가능한 지의 여부를 발견하기 위해서 수행해 왔다. 다양한 극성의 광범위한 재결정화 용매가 연구개발되었다. 대부분의 이들 용매로부터, 화학식 I의 화합물의 하나의 비용매화된 결정질 형태가 얻어졌는데, 이것은 이후에 형태 1 ZD1839 다형이라고 칭한다. 또한, 2가지 용매화물도 중요한 것으로 확인되었다. 제1 용매화물은 메탄올의 존재 하에 생성되었는데, 이것은 이후에 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물이라고 칭하고, 제2 용매화물은 디메틸 설폭사이드에 의해 생성되었는데, 이것은 이후에 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물이라고 칭한다. 또한, 본 발명자들은 이후에 형태 5 ZD1839 3수화물이라고 칭하는 3수화물도 발견하게 되었다.
특히, 본 발명자들은 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물이 결정질이고, 놀랍게도 그 형태가 유리한 특성을 갖고 있다는 점을 발견하게 되었다.
추가로, 본 발명자들이 발견한 바와 의하면, 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물은 이것이 용이하게 단리되는 결정질의 물리적 특성을 보유하고, 또한 매우 안정하기도 하다는 점에서 특이적이다. 더구나, 이 용매화물은 고도한 순도 및 고수율 하에 상업적 규모로 용이하게 제조할 수 있다. 게다가, 이러한 용매화물은 화학식 I의 화합물, 특히 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다. 전반적으로, DMSO 용매화물 제조 단계, 그 용매화물의 정제 단계 및 화학식 I의 화합물로의 역전환 단계를 포함하는 것은 화학식 I의 수율 및 순도의 측면에서 유익하다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 실질적으로 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 실질적으로 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물로 존재하고 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하지 않은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명이 화학식 I의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이라고 기술하는 경우, X-선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 바와 같이 결정화도는 용이하게는 약 60% 이상, 보다 용이하게는 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상이다. X-선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 바와 같이 결정화도는 약 98% 이상인 것이 가장 바람직하다.
본 발명이 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물에 관한 것이라고 기술하는 경우, ZD1839 : 디메틸 설폭사이드 용매 분자의 몰비는 3:1 내지 1:3 범위, 바람직하게는 2:1 내지 1:2 범위, 보다 바람직하게는 ZD1839 약 1 당량 대 DMSO 약 1 당량으로 존재한다.
본 발명이 실질적으로 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이라고 기술하는 경우, 이는 화학식 I의 화합물의 80% 이상이 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 90% 이상, 특히 95% 이상이 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 98% 이상이 형태 3 ZD1839 DMSO 형태로 존재하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명이 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하지 않은 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물에 관한 것이라고 기술하는 경우, 이는 화학식 I의 화합물의 80% 이상이 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재하고, 화학식 I의 화합물의 20% 미만이 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 90% 이상, 특히 95% 이상이 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재하는 것이 보다 바람직하다.
추가로, 본 발명자들은 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물도 용이하게 단리되는 결정질의 물리적 특성을 보유하고, 고도의 순도 및 고수율 하에 상업적인 규모로 용이하게 제조할 수 있을 정도로 충분한 안정성을 지니고 있다는 점을 발견하게 되었다. 게다가, 이러한 용매화물은 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 실질적으로 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질의 형태를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 실질적으로 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재하고, 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하지 않은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다.
이러한 본 발명의 양태가 화학식 I의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이라고 기술하는 경우, X-선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 바와 같이 결정화도는 용이하게는 약 60% 이상, 보다 용이하게는 70% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 보다 바람직하게는 약 90% 이상이다. X-선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 바와 같이 결정화도는 약 95% 이상인 것이 가장 바람직하다.
본 발명이 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물에 관한 것이라고 기술하는 경우, ZD1839 : 메탄올 용매 분자의 몰비는 6:1 내지 1:3 범위, 바람직하게는 4:1 내지 1:2 범위, 보다 바람직하게는 ZD1839 약 2 당량 대 메탄올 약 1 당량으로 존재한다. 즉, 상기 물질은 대략적으로 헤미-용매화물(hem-solvate)일 수 있다.
본 발명이 실질적으로 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이라고 기술하는 경우, 이는 화학식 I의 화합물의 80% 이상이 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 90% 이상, 특히 95% 이상이 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 98% 이상이 형태 2 ZD1839 MeOH 형태로 존재하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명이 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하지 않은 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물에 관한 것이라고 기술하는 경우, 이는 화학식 I의 화합물의 80% 이상이 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재하고, 화학식 I의 화합물의 20% 미만이 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 90% 이상, 특히 95% 이상이 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 특정한 다른 용매화물은 얻을 수 있긴 하지만, 이들 용매화물은 용이하게 단리되고 안정한 것을 모두 지닌 결정질의 물리적 형태를 보유하지 못한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 이소프로판올과 물의 특정한 혼합물을 포함하는 용매 시스템을 서서히 증발시킴으로써 결정화시킨 경우, 얻어지는 결정질 고체는 물 2 당량도 보유하는 이소프로판올레이트 용매화물을 함유하였다. 그러나, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 이소프로판올과 물의 혼합물을 포함하는 용매 시스템 중에서 일부 조건 하에 재결정화시킨 경우, 얻어지는 결정질 고체는 형태 1 ZD1839 다형 뿐만 아니라 준안정한 무수화물 ZD1839 다형 형태인 것으로 간주되는 추가 물질도 포함하였다.
이와 대조적으로, 많은 용매로부터, 화학식 I의 화합물의 단 하나의 비용매화된 결정질 형태만이 얻어졌는데, 이것은 형태 1 ZD1839 다형이라고 칭한다. 본 발명자들에 의해 발견된 바에 의하면, 형태 1 ZD1839 다형은 용이하게 단리되고 또한 그러한 다형이 고도의 순도 및 고수율 하에 상업적 규모로 용이하게 제조될 수 있을 정도로 매우 안정한 결정질의 물리적 형태를 보유한다. 그러므로, 본 발명은 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하고, 바람직하게는 실질적으로 ZD1839의 임의 다른 다형 형태 또는 임의의 ZD1839 용매화물 또는 수화물로 존재하지 않은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다.
형태 1 ZD1839 다형는 융점이 약 194℃ 내지 198℃ 범위 내에 존재한다. 국제 특허 출원 WO 96/33980에서는 화학식 I의 화합물이 m.p.가 약 195℃인 다형 형태로 존재할 수 있다는 것을 개시하지 않았고, 또한 마찬가지로 실질적으로 ZD1839의 임의 다른 다형 형태 또는 임의의 ZD1839 용매화물로 존재하지 않은 그 다형을 제조하는 방법도 개시하지 않았다. 국제 특허 출원 WO 96/33980에서는 현재 코드 번호 ZD1839로 공지되어 있는 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 m.p.가 119~120℃이다는 점을 개시하였다. 그 당시에 얻어지는 물질은 ZD1839의 준안정한 무수화물 다형 형태일 수 있었던 것으로 여겨진다.
본 발명에서 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태가 얻어질 수 있다는 점에 관하여 기술하는 경우, X-선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 바와 같이 결정화도는 용이하게는 약 60% 이상, 보다 용이하게는 약 70% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상이다. X-선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 바와 같이 결정화도는 약 95% 이상인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태가 얻어질 수 있다는 점에 관하여 기술하는 경우, 이는 화학식 I의 화합물의 80% 이상이 형태 1 ZD1839 다형으로 존재한다는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 90% 이상, 특히 95% 이상이 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 98% 이상이 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서 실질적으로 ZD1839의 임의 다른 다형 형태 또는 임의의 ZD1839 용매화물로 존재하지 않은 형태 1 ZD1839 다형이 얻어질 수 있다는 점에 관하여 기술하는 경우, 이는 화학식 I의 화합물의 80% 이상이 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 약 90%, 특히 95% 이상이 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 놀랍게도 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 3수화물(이후에는 형태 5 ZD1839 3수화물이라고 칭함)로서 존재할 수 있고, 형태 5 ZD1839 3수화물이 유리한 특성을 보유한다는 점을 발견하게 되었다.
형태 5 ZD1839 3수화물은 화학식 I의 화합물의 안정한 형태이다. 특히, 형태5 ZD1839 3수화물은 물의 존재 하에서 매우 안정하다. 예를 들어, 형태 5 ZD1839 3수화물을 수성 현탁액으로서 제조하는 경우, 형성된 현탁액은 안정하고, 반면에 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 사용하여 제조한 수성 현탁액은 보관 중에 형태 5 ZD1839 3수화물로 전환되는 경향이 있다. 이는, 화학식 I의 화합물의 수성 현탁액의 경우, 열역학적으로 보다 덜 안정한 형태의 형태 5 ZD1839 3수화물로의 전환이 결과적으로 형태 5 ZD1839 3수화물의 큰 결정 성장을 형성함으로써 분산액 중의 입자 크기 분포를 변경시키기 때문에, 문제가 될 수 있다. 이는 결과적으로 보다 덜 안정한 형태에서 보다 안정한 형태 5 ZD1839 3수화물로 전화되는 결과로서 성장할 수 있는 결정의 침전으로 인하여 불안정하게 되어 가는 현탁액을 형성할 수 있다. 더구나, 화학식 I의 화합물의 그러한 2가지 형태의 가변적인 혼합물이 존재한다면, 활성 화합물(들)의 용해 속도 및 생체이용효율은 2가지 형태의 상이한 특성의 결과로서 가변적일 수 있다.
형태 5 ZD1839 3수화물은 화학식 I의 화합물의 공지된 형태와 비교하는 경우 결정질 크기 및 형상, 융점, 밀도 및 흡습성과 같은 기타 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 그러한 차이점들은 고체 물질의 개선된 유동 특성 및/또는 제조 동안 개선된 여과 특성과 같은 화합물의 유리한 취급 특성을 제공할 수 있다. 그러한 이점은 상업적 규모로 화학식 I의 화합물의 개선된 제제화 및 공정처리를 제공할 수 있다. 특히, 형태 5 ZD1839 3수화물의 소형 침상 또는 로드상 같은 결정 거동은 물질에게 유리한 여과 특성 및 건조 특성을 제공할 수 있다.
게다가, 형태 5 ZD1839 3수화물은 고도의 순도 및 고수율 하에 상업적 규모로 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 형태 5 ZD1839 3수화물은 용이하게 형태 1 ZD1839 다형으로 전환시킬 수 있다. 형태 5 ZD1839의 제조, 이것의 정제 및 형태 1 ZD1839 다형으로의 역전환은 형태 1 ZD1839 다형의 화합물, 화학식 I의 화합물을 함유하는 정제 및 캡슐 제제와 같은 고형 제제에 사용하기에 특히 적합한 형태의 수율 및 순도의 측면에서 유리하다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 3수화물(형태 5 ZD1839 3수화물)을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 예를 들어 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형, 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물 또는 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물과 같은 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 ZD1839 다형으로 존재하지 않은 형태 5 ZD1839 3수화물을 제공한다.
본 발명에 따른 형태 5 ZD1839 3수화물은 고도한 결정질이다. "고도한 결정질"이라는 용어는 X-선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 바와 같이 결정화도가 용이하게는 60% 이상, 보다 용이하게는 약 80% 이상, 구체적으로 약 90% 이상, 보다 구체적으로 약 95% 이상이다는 것을 의미한다.
본 발명이 형태 ZD1839 3수화물에 관한 것이라는 점을 기술하는 경우, ZD1839 대 물의 몰비는 1:2.5 내지 1:3.5 범위, 보다 구체적으로 약 1:3로 존재한다.
본 발명이 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 다른ZD1839 다형으로 존재하지 않은 형태 ZD1839 3수화물에 관한 것이라는 점을 기술하는 경우, 이는 화학식 I의 화합물의 80% 이상이 형태 5 ZD1839 3수화물의 형태로 존재하고, 화학식 I의 화합물의 20% 미만이 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 다른 ZD1839 다형의 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물의 90% 이상, 특히 95% 이상은 형태 5 ZD1849 3수화물의 형태로 존재한다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 결정질 형태의 샘플은 X-선 분말 회절(이후에는 XRPD(X-Ray Powder Diffraction)라고 칭함) 분석법, 시차 주사 열량계법(이후에는 DSC(Differential Scanning Calorimetry)라고 칭함), 열 중량측정 분석법(이후에는 TGA(Thermal Gravimetric Analysis)라고 칭함), 확산 반사 적외선 푸리에 변환(이후에는 DRIFT(Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform)라고 칭함) 분광법, 근적외선(NIR) 분광법, 고체 상태 핵 자기 공명 분광법 및/또는 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의한 수분량 결정법의 조합을 이용하여 분석하였다.
X-선 회절 데이터는 지멘스(Siemens) D5000 장비를 사용하여 얻었으며, 그 사용에 대해서는 이후에 보다 상세하게 설명되어 있다. 상이한 장비 및/또는 조건은 결과적으로 생성되는 데이터가 약간 상이하게 될 수 있으며, 예를 들어 피이크의 위치 및 상대적 세기의 변화가 있을 수 있다는 점을 이해해야 한다. 특히, XRPD를 이용하여 측정한 피이크의 세기는, 결정질 입자를 XRPD 마운트 내로 충전하는 효과 때문에, 입자 크기 및 형상의 결과로서 다양할 수 있다. 그러한 충전 효과(packing effect)는 해당 기술 분야에 잘 공지되어 있으며, 경우에 따라서는 "우선 배향(preferred orientation)" 효과라고 칭하기도 한다. 견본의 우선 배향은 다양한 반사의 세기에 영향을 미치므로, 완전 무작위 샘플로부터 예상되는 것과 비교하여, 일부가 보다 더 강해지고 나머지가 더 약해지게 된다. 그러므로, 세기 변화는 동일한 샘플에 대하여 발생할 수 있으며, 예를 들어 입자 크기 및 형상에 따라 좌우된다. 우선 배향 효과는, 크기 감소가 보다 미세한 침상 또는 소형 판상을 생성하는 경우, 침상 유사 또는 판상 유사 결정에 대하여 매우 명백하게 나타난다. 대개, 다형 형태는 X-선 회절도(difrractogram)에서 주로 피이크 위치에 의해 가장 신뢰성 있게 특성화된다. 이들 효과 뿐만 아니라 표준 X-선 회절 분석 방법은, 예를 들어 문[Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H.P. & Alexander, L.E.(1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에서 발견할 수 있다. 따라서, 인용된 숫자는 절대 값으로서 간주해서는 안된다.
형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물은 약 7.0, 11.2, 15.8, 19.3, 24.0(가장 큰 피이크) 및 26.3°에서 [2 세타(θ)척도 하에] 특징적인 피이크를 갖고 있는 후술한 도면 1에서 도시된 X-선 회절 패턴을 갖는다.
융점 및 TGA는 퍼킨 엘머 피리스(Perkin Elmer Pyris) 1 DSC/TGA 장비를 사용하여 결정하였으며, 그 사용은 이후에 보다 상세하게 설명되어 있다. 융점의 대안적인 판독치는, 이후에 설명된 것과 상이한 조건을 이용하거나, 또는 다른 유형의 장비를 사용함으로써, 주어질 수 있다는 점을 이해해야 한다. 따라서, 인용된 숫자는 절대 값으로서 간주해서는 안된다. 형태 1 ZD1839 다형에 대한 DSC 온도 기록도(thermogram) 및 TGA는 후술하는 도 2에 도시되어 있다. 이러한 다형은 약 194℃ 내지 198℃의 범위로 존재하는 융점을 갖는다. 가장 구체적으로, 융점은 약 195℃ 내지 196℃ 범위로 존재한다.
DRIFT 분광법 데이터는 니콜렛(Nicolet) 20SXC 분광계를 사용하여 얻었으며, 그 사용은 이후에 보다 상세하게 설명되어 있다. 상이한 장비 및/또는 샘플 제조의 조건을 이용하는 경우, 약간 상이한 데이터가 주어질 수 있다는 점을 이해해야 한다. 따라서, 인용된 숫자는 절대 값으로서 간주해서는 안된다. 형태 1 1839 다형의 DRIFT 분광법 기록(trace)은 약 3400, 1630, 1525, 1245 및 840 cm-1에서 특징적인 피이크를 지니고 있는 후술한 도면 3에 도시되어 있다.
또한, 다른 기법, 예를 들어 NIR 분광법 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법을 이용하여 특성화할 수 있고/있거나, 다른 물리적 형태와 구별할 수 있는 형태 1 ZD1839 다형에 대한 가능성도 존재한다.
게다가, 형태 1 ZD1839 다형의 결정 구조는 이후에 보다 상세하게 설명한 바와 같이 단결정 X-선 분석에 의해 특성화하였다. 이러한 다형은 단위 셀 내에 2개의 ZD1839 분자를 지닌 삼사정계(triclinic) 공간군 P(-1)으로 결정화되는데, 단위 셀 치수는 a = 8.876(1), b = 9.692(1), c = 12.543(1)Å, α= 93.51(1), β= 97.36. γ= 101.70(1)° 및 V = 1043.6(2)Å3이다. 다른 데이터는 후술한 실시예 5 내에 있는 표 A.1 내지 A.2에 기재되어 있다.
DSC 온도 기록도에 의해 특성화되는 경우, 준안정한 무수화물 ZD1839 다형의형태로 존재하는 화학식 I의 화합물은 앞에서 개시한 바와 같이 약 194℃ 내지 198℃ 범위의 융점에 상응하는 흡열 발생을 갖는 형태 1 ZD1839 다형으로 상기 준안정한 형태가 전환되는 것과 관련된 초기 흡열 발생을 나타낸다.
형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물로 존재하는 화학식 I의 화합물은 약 6.5(가장 큰 피이크), 10.0 및 13.2°에서 [2 세타(θ) 척도 하에] 특징적인 피이크를 갖고 있는 후술한 도면 4에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물에 대한 DSC 온도 기록도 및 TGA는 후술하는 도면 5에 도시되어 있다. 기록은 약 130℃에서 초기 흡열을 나타내고, 약 196℃에서 제2 흡열을 나타낸다. 제2 흡열은 형태 1 ZD1839 다형으로부터 얻은 온도 기록도의 것과 상응하며, 용해 및 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환이 가열시 발생하는 것을 보여준다. TGA는 약 130℃에서 약 3 중량%의 용매 손실율을 나타낸다. 따라서, 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물은 약 110℃ 내지 140℃의 범위 내에 존재하는 탈용매화점(desolvation point)을 갖는다. 탈용매화점은 보다 구체적으로 약 125℃ 내지 138℃ 범위, 훨씬 더 구체적으로 약 125℃ 내지 130℃ 범위 내에 존재한다.
형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 DRIFT 분광법 기록은 약 3380, 1650, 1530, 1450, 1235, 870 및 570 cm-1에서 특징적인 피이크를 지니고 있는 후술한 도 6에 도시되어 있다.
형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물은 약 8,9, 17.8, 22.6(가장 큰 피이크) 및 23.2°에서 [2 세타(θ) 척도 하에] 특징적인 피이크를 갖고 있는 후술한 도 7에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물에 대한 DSC 온도 기록도 및 TGA는 후술하는 도 8에 도시되어 있다. TGA는 약 80℃ 내지 105℃의 온도 범위에 걸쳐 약 14 중량%의 용매 손실율을 나타낸다. DSC 기록은 약 130℃에서 흡열을 나타낸다. 따라서, 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물은 약 125℃ 내지 135℃의 범위 내에 존재하는 탈용매화점을 나타낸다. 보다 구체적으로, 탈용매화점은 약 127℃ 내지 132℃ 범위 내에 존재한다. 가장 구체적으로, 탈용매화점은 약 130℃이다.
형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물에 대한 DRIFT 분광법 기록은 약 1640, 1520. 1450, 880 및 560 cm-1에서 특징적인 피이크를 갖고 있는 후술한 도 9에 도시되어 있다.
본 발명에 따른 형태 5 ZD1839 3수화물은 하기 표 1에 기재된 위치 부근에서 [2 세타(θ) 척도 하에] 특징적인 피이크를 갖는 후술한 도 10에 도시된 X-선 회절 패턴을 갖는다.
2θ 상대적 세기
6.1 S
7.1 VS
9.3 VS
14.2 VS
18.5 VS
18.8 VS
19.8 VS
22.3 VS
23.3 VS
24.7 VS
25.7 VS
특히, 표 1에서 제1 피이크(2θ척도 하에 6.1°에서 나타남)는 형태 5ZD1839 3수화물에 대하여 특이적이고, 화학식 I의 화합물의 임의의 다른 공지된 형태에서는 존재하지 않는다. 또한, 추가의 특징적인 큰 피이크는 2θ척도 하에 7.1°및 25.7°에서 관찰된다.
앞에서 설명한 바와 같이, XRPD 회절도에서 피이크의 세기는 이용된 측정 조건에 따라 어느 정도의 변화를 나타낼 수 있다. 따라서, 표 1에서 그리고 이후에 인용된 바와 같이, 상대적 세기는 수치로 언급되어 있지 않다. 대신, 세기에 대하여 다음과 같은 정의를 이용하기로 한다.
상대적 세기(%)* 정의
25-100 VS(매우 강함)
10-25 S(강함)
3-10 M(중간 정도임)
1-3 W(약함)
*: 상대적 세기는 가변적인 슬릿으로 측정한 X-선 회절 패턴으로부터 유도한 것이다.
명백히 알 수 있는 바와 같이, 도 10에서 X-선 회절 패턴 내에 존재하는 보다 많은 소수의 피이크는 표 1로부터 생략한다.
형태 5 ZD1839 3수화물에 대하여 가열하는 동안 융점 및 중량 손실율은 TS0891RO 자동 시스템을 구비한 메틀러(Mettler) DSC820E 및 TG851를 각각 사용하는 DSC 및 TGA에 의해 결정하였으며, 그 사용은 후술하는 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 융점의 대안적인 판독치는 이후 설명한 것과 상이한 조건을 이용함으로써 또는 다른 유형의 장비를 사용함으로써 주어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 인용된 숫자는 절대 값인 것으로 간주해서는 안된다. 형태 5 ZD1839 3수화물에 대한 DSC 온도 기록도 및 TGA는 후술하는 도 11에 도시되어 있다.
도 11에서 DSC 기록은 약 100℃(약 89℃에서 개시됨)에서 피이크 값을 지닌 제1 흡열을 나타내고, 제2 흡열은 약 194℃ 내지 198℃, 특히 약 196℃에서 관찰된다. 제2 흡열은 용융 흡열(개시 온도 약 195℃)이다. 제2 흡열은 형태 1 ZD1839 다형의 융점과 상응하고, 탈수화 및 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환이 5 ZD1839 3수화물을 가열할 때 발생하였다는 점을 보여준다. 도 11에서 TGA 온도 기록도는 수화된 물의 손실율 약 10.8%를 반영하는 DSC 기록에서 보는 것과 동등한 경우를 나타나며, 상기 손실율은 화학식 I의 화합물의 3수화물의 수분 함량(3수화물에 대한 이론적인 수분 분량 손실율은 10.79%임)에 상응한다. 다른 어떠한 경우도 DSC 기록에서는 관찰 불가능하였다. 따라서, 형태 ZD1839 3수화물은 약 70℃ 내지 120℃ 범위 내에 존재하는 탈수화점을 갖는다. 보다 구체적으로 탈수화점은 약 80℃ 내지 105℃ 범위 내에 존재하고, 훨씬 더 구체적으로 탈수화점(dehydration point)은 약 88℃ 내지 100℃ 범위 내에 존재한다.
또한, 형태 5 ZD1839 3수화물의 결정 구조는 이후에 보다 상세하게 설명한 바와 같이 단결정 X-선 분석에 의해 결정된 그 단위 셀 치수로 특성화할 수 있다. 본 발명에 따른 형태 5 ZD1839 3수화물은 파라미터: a = 14.41Å, b = 24.89Å, c = 6.81Å, α= 90°, β= 92.2, γ=90° 및 V = 2440.4Å3을 지닌 단사정계(monoclinic) 단위 셀에 의해 추가 특성화된다. 단위 셀 데이터는 실시예에서 설명한 바와 같이 결정하였다. 다른 단결정 데이터는 실시예 9 내에 존재하는 표 B1 및 표 B2에 도시되어 있다.
다음과 같은 화학식 I의 화합물의 구체적인 결정질 형태는 본 명세서에 개시되어 있다:
(i) 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물,
(ii) 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물,
(iii) 형태 1 ZD1839 다형, 및
(iv) 형태 ZD1839 3수화물.
이들 목록 중 각각의 것은 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린과 같은 화합물에 대하여 국제 특허 출원 WO 96/33980에 개시된 것과 같은 동일한 약리학적 특성, 특히 항암 활성과 같은 항증식 활성을 보유한다. 이들 용매화물, 수화물 및 다형 목록은 이후에는 총괄적으로 "본 발명의 활성 물질"이라고 칭하는 것으로 설명한다.
사람을 비롯한 포유동물의 치료에 본 발명의 활성 물질을 사용하기 위해서, 상기 본 발명의 활성 물질은 통상적으로 약학 조성물로서 표준 약학 관례에 따라 제제화한다. 그러므로, 본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 활성 물질 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 경구 투여용으로 채택된 형태(예, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국부 투여용으로 채택된 형태(예, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입용으로 채택된 형태(예, 수성 현탁액), 또는 비경구용으로 채택된 형태(예를 들면, 정맥내, 피하내, 복강내 또는 근육내 투여용 살균된 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여용 좌약)로 존재할 수 있다.
바람직한 투여 방법은 경구 투여이다. 본 발명의 활성 물질은 정제 형태로 경구 투여하는 것이 용이하다. 정제 제제의 특이적 예들은 이후에 설명되어 있다.
본 발명의 조성물은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있는 종래의 약학 부형제를 사용하여 종래의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 사용되는 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
표준적인 부형제에는, 예를 들면 정제 희석제, 분산제, 현탁제 및 결합제, 구조 형성제, 정제 활택제, 동결방지제 및 pH 조절제, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 락토즈, 글루코즈, 염화나트륨, 아카시아, 덱스트란, 수크로즈, 말토즈, 겔라틴, 소 혈청 알부민(BSA), 글리산, 만노즈, 리보즈, 폴리비닐피롤리돈(PVP). 셀룰로즈 유도체, 예컨대 마이크로결정질 셀룰로즈, 글루타민, 이노시톨, 글루탐산칼륨, 마그네슘 스테아레이트, 라우릴 황산나트륨, 탈크, 에리트리톨, 세린 및 기타 아미노산, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 및 기타 약염기, 및 완충제, 예를 들면 인산수소이나트륨, 인산수소칼슘 및 시트르산칼륨이 포함된다.
본 명세서에 설명한 바와 같이, 형태 5 ZD1839 3수화물은 물의 존재 하에서 특히 안정하다. 따라서, 형태 5 ZD1839 3수화물은 수성 현탁액 제제로서 투여하기에 특히 적합하다. 종래의 수성 현탁액 제제는 해당 기술 분야에 공지되어 있다. 적합한 현탁액 제제는, 예를 들어 물, 비이온성 계면활성제, 수용성 염 및 임의로pH 완충제 중의 형태 5 ZD1839 3수화물의 현탁액을 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제에는, 예를 들어 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20이 포함된다. 수용성 염은 현탁액을 등장성으로 만들기에 충분한 양으로 존재하는 염화나트륨일 수 있다. 완충제가 존재하는 경우에는, 현탁액의 pH를 약 7에서 유지하도록, 특히 pH 7 인산염 완충제를 선택하는 것이 적합하다.
하나 이상의 부형제와 배합하여 단일 제형(dosage form)을 형성하는 본 발명의 활성 물질의 양은 환자 치료 및 투여의 특정한 경로에 따라 반드시 달라진다. 예를 들어, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 98 중량%로서 다양할 수 있는 적절하고 용이한 양의 부형제와 배합되는 1 mg 내지 1 g의 본 발명의 활성 물질을 함유하는 것이 용이하다. 제제는 활성 물질, 예를 들면 50 mg 내지 750 mg을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 제제는 활성 물질 100 mg 내지 500 mg, 특히 활성 물질 약 250 mg을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
치료 또는 예방 목적으로 본 발명의 활성 물질을 이용할 때, 상기 활성 물질은 일반적으로 1일 투여량이 예를 들어 체중(kg) 당 0.2 mg 내지 20 mg 범위 내로 복용되고, 필요한 경우, 분할 투여량으로 복용되도록 투여한다. 1일 투여량은 예를 들어 체중(kg) 당 0.5 mg 내지 15 mg 범위 내로 복용되는 것이 바람직하다. 1일 투여량은 예를 들어 체중(kg) 당 1 mg 내지 10 mg 범위 내로 복용되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 활성 물질은 허용 가능한 독성 프로필을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그 화합물을 함유하는 조합물의 용도에 관한 추가 상세한 설명은 국제 특허 출원 WO 96/33980에 개시되어 있다. 본 발명의 활성 물질은 화학식 I의 화합물에 대하여 국제 특허 출원 WO 96/33980에 개시된 것들과 같은 동일한 약리학적 특성, 특히 항암 활성과 같은 항증식 활성을 보유한다. 예를 들어, 본 발명의 활성 물질은 수 많은 일반적인 사람 암, 예컨대 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암을 비롯한) 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 직장결장암, 위장암, (글리오마 및 뇌하수체 아데노마를 비롯한) 뇌암, 두경(head and neck)암, 방광암, 췌장암, 식도암, 위암, 신장암, (악성 흑색종을 비롯한) 피부암, (경부암, 자궁내막암, 질암, 외음부암 및 자궁암을 비롯한) 부인과 암, 및 갑상선 암의 치료에, 그리고 일련의 백혈병, 림프구양 악성종양 및 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종의 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 활성 물질은 양성 피부 과형성(예, 건선) 및 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 과도한 세포 증식을 비롯한 기타 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 활성 물질의 약리학적 특성은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 06/33980에 개시된 하나 이상의 시험 절차 또는 해당 기술 분야의 당업자 영역 내에서 잘 알려진 동등한 시험 절차를 이용하여 평가할 수 있다. 그 특허 출원으로부터 유래하는 그러한 시험 절차들은 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 앞에서 정의한 바와 같은 본 발명의 활성 물질을 제공한다.
본 발명자들은 본 발명의 활성 물질이 EGF 수용체(erbB1) 티로신 키나제 억제 활성으로부터 생성되는 것으로 여겨지는 항암 활성과 같은 항증식 활성을 보유한다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 본 발명의 활성 물질은 단독으로 또는 부분적으로 erbB1 수용체 티로신 키나제에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상의 치료에서 유용할 것으로 기대된다. 즉, 본 발명의 활성 물질은 erbB1 수용체 티로신 키나제 억제의 치료가 요구되는 온혈 동물에서 그러한 erbB1 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 물질은 erbB1 수용체 티로신 키나제를 억제시킴으로써 특징적인 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명의 활성 물질은 단독으로 또는 부분적으로 erbB1 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해 조절된 항증식 효과를 생성하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 물질은 항증식 효과를 제공함으로써 건선 및/또는 암의 치료, 특히 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 직장결장, 위장암, 뇌암, 두경암, 방광암, 췌장암, 식도암, 위암, 신장암, 피부암, 부인과 암 및 갑상선 암과 같은 erbB1 수용체 티로신 키나제 민감성 암의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 앞에서 정의한 바와 같은 본 발명의 활성 물질을 제공한다.
또한, 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 앞에서 정의한 바와 같은 본 발명의 활성 물질의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 본 발명의 활성 물질의 유효량을 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 그러한 온혈 동물에서 항증식 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
상기 언급한 바와 같이, 특정한 증식성 질환의 요법상 또는 예방상 치료에 요구되는 투여량의 크기는 치료받고 있는 환자, 투여 경로 및 치료받고 있는 질병의 심각도에 따라 반드시 달라져야 한다. 1일 투여량은 예를 들어 체중(kg) 당 0.5 mg 내지 15 mg 범위 내로 복용되는 것이 바람직하다. 1일 투여량은 예를 들어 체중(kg) 당 1 mg 내지 10 mg 범위 내로 복용되는 것이 보다 바람직하다. 단위 투여량은 예를 들어 1 mg 내지 1000 mg 범위, 용이하게는 100 mg 내지 750 mg 범위, 보다 용이하게는 200 mg 내지 600 mg 범위, 바람직하게는 약 250 mg으로 존재한다.
앞에서 정의된 본 발명의 활성 물질은 단독 요법으로서 적용할 수 있거나, 또는 본 발명의 활성 물질 이외에도 종래의 외과술 및/또는 방사선 요법 및/또는 화학 요법을 수반할 수 있다. 그러한 화학 요법은 다음과 같은 항암제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 항침윤제[예를 들면, MMP-2(매트릭스-메탈로프로테이나제-2) 및 MMP-9(매트릭스-메탈로프로테이나제-9) 억제제와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 및 우로키나제 플라스미노오겐 작동자 수용체 기능의 억제제];
(ii) 의학적 종양학에서 사용된 바와 같은 항증식/항신생 약물 및 이것의 조합물, 예컨대 알킬화제(예를 들면, 시스-플라스틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아), 항대사물질(예를 들면, 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉시드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 및 히드록시우레아, 또는 예를 들면, 유럽 특허 출원 562734에 개시된 바람직한 항대사물질 중 하나, 예컨대 (2S)-2-{o-플루오로-p-[N-{2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미도}-4-(테트라졸-5-일)부티르산), 항종양 항생제(예를 들면, 안트라시클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신), 항유사분열제(예를 들면, 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 빈오렐빈, 그리고 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소테레), 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에피포도필로톡신 유사 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 및 캄프토테신);
(iii) 항에스테로겐과 같은 세포성장 억제제(예를 들면, 타목시펜, 풀베스란트, 토레마펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜); 항안드로겐(예를 들면, 바이칼루타민, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항물질 또는 LHRH 작용물질(예를 들면, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄), 및 5α-리덕타제(예를 들면,피나스테라이드);
(iv) 성장 인자 기능의 기타 억제제, 예를 들면 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예컨대, C225), 신호 전환 다단계의 성분에 대한 항체, 예를 들면 erbB2에 대한 항체(예컨대, 트라스투스주마브), 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들면 상피 성장 인자 부류의 기타 억제제(예컨대, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들면 혈소판 유도된 성장 인자 부류의 억제제, 예를 들면 bcr-abl 유전자의 단백질 생성물의 억제제(예컨대, 이마티니브(STI571)), 예를 들면 피브로블라스트 성장 인자 부류의 억제제, 및 예를 들면 간 성장 인자 부류의 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예를 들면 혈관 내피 성장 인자를 억제하는 화합물, 예컨대 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856. WO 98/13354, WO 00/47212 및 WO 01/32651에 개시된 화합물, 및 다른 기작에 의해 작용하는 화합물(예컨대,리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 및 안지오스타틴);
(vi) 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브;
(vii) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 00/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/9224, WO 02/04434, 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(viii) 안티센스 치료제, 예를 들면 하기 열거한 표적에 직접 유도되는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 안티-ras-안티센스;
(ix) 예를 들어 이상 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 치환시키는 접근법, GDEPT(유전자 유도된 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 탈아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법을 비롯한 유전자 요법 접근법; 및
(x) 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토킨(예, 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-매크로파지 콜로니 자극 인자)에 의한 트랜스펙션 접근법, T-세포 아너지(anergy)를 증가시키는 접근법, 트랙스펙션 처리된 면역 세포(예, 시토킨 트랜스펙션 처리된 수상돌기 세포)를 사용하는 접근법, 사이토킨 트랜스펙션 처리된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항유전인자 항체를 사용하는 접근법을 비롯한 면역요법 접근법.
그러한 병용 치료는 치료의 개별 성분을 동시적, 순차적 또는 별도적으로 투여함으로써 달성할 수 있다. 그러한 조합 생성물은 앞에서 설명한 용량 범위 내에 속하는 본 발명의 화합물 및 승인된 용량 범위 내에 속하는 다른 약학적 활성제를 사용한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 본 발명의 활성 물질 및 암의 병용 치료에 대하여 앞에서 정의한 바와 같은 추가의 항암제를 포함하는 약학 생성물을 제공한다.
다음과 같은 화학식 I의 화합물의 특정한 결정질 형태를 제조하는 방법, 즉 (i) 방법 내지 (iv) 방법은 본 명세서에 개시되어 있다.
(i) 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물을 제조하는 방법;
(ii) 형태 2 ZD1839 DMeOH 용매화물을 제조하는 방법;
(iii) 형태 1 ZD1839 다형을 제조하는 방법;
(iv) 형태 5 ZD1839 3수화물을 제조하는 방법.
본 발명자들은 실질적으로 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재하고, 바람직하게는 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하지 않은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제조하는 방법을 발견하게 되었다. 그러한 방법은 본 발명의 추가 양태를 제공하며, 예를 들면
(a) 디메틸 설폭사이드 중의 또는 디메틸 설폭사이드 및 보조 용매를 함유하는 혼합물 중의 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 혼합물을 용해될 때까지 가열하는 단계;
(b) 용매 시스템의 온도를 감소시켜서 핵형성(nucleation)을 유도하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 핵형성이 개시되는 온도 이하의 온도에서 유지하는 단계; 및
(d) 이와 같이 침전된 결정질 고체를 단리하는 단계
를 포함한다.
상기 혼합물은 예를 들면 용해될 때까지 가열하여 환류시킨다. 대안으로, 상기 혼합물은 예를 들면 용매의 환류 온도 미만의 온도로 가열할 수 있는데, 단 고체 물질은 전부 중 일부만 용해되어야 한다. 소량의 불용성 물질은 가온된 혼합물을 여과함으로써 제거할 수 있다는 점을 이해해야 한다.
적합한 용매 혼합물은 디메틸설폭사이드 및 하나 이상의 보조 용매, 예컨대 극성의 양성자성 용매(예, 에탄올 및 이소프로판올) 및/또는 비양성자성 용매(예, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드)를 포함한다. 예를 들어, 적합한 용매는 디메틸 설폭사이드이다. 추가 적합한 용매로는 디메틸 설폭사이드와 에틸 아세테이트의 혼합물이고, 여기서 에틸 아세테이트 대 디메틸 설폭사이드의 부피비는 50:1 내지 0.05:1 범위, 용이하게는 20:1 내지 0.5:1 범위 내에 존재하며, 예를 들면 에틸 아세테이트 1 부와 디메틸 설폭사이드 1 부, 에틸 아세테이트 6 부와 디메틸 설폭사이드 1 부, 또는 에틸 아세테이트 13 부와 디메틸 설폭사이드 1 부이다.
디메틸 설폭사이드 중에, 또는 1 성분으로서 디메틸 설폭사이드를 함유하는 용매 혼합물 중에 용해된 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 용액은 열원으로부터 제거하여 주위 온도로 냉각하거나, 또는 예를 들어 빙조 및 수조에서 약 0℃로 추가 냉각할 수 있다. 대안으로, 상기 용액은 제어된 속도 하에 약 0℃로 냉각할 수 있다. 적합한 냉각 속도는 예를 들어 시간 당 약 10℃이다.
상기 핵형성은 자발적으로 발생하거나, 또는 하나 이상의 시드 결정을 첨가함으로써 발생할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
경우에 따라, 일부 형태 1 ZD1839 다형은 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 용액으로부터 결정화될 수 있으며, 그러한 물질은 용매 혼합물내 DMSO의 존재 하에서 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물로 변형된다는 점에 유의해야 한다. 상기 변형 속도는 온도 의존적이고, 변형은 주위 온도에서 두드러지며, 보다 빠른 변형은 보다 높은 온도, 예를 들면 약 30℃ 내지 50℃ 범위, 용이하게는 약 40℃에서 두드러진다. 그러나, 또한 약 50℃ 이상의 온도에서 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물은 형태 1 ZD1839 다형으로 다시 변형된다. 따라서, 실질적으로 형태 3 ZD DMSO 용매화물로 존재하는 화학식 I의 화합물의결정질 형태를 제조하는 상기 언급한 방법의 개선된 방법에서는, 일단 혼합물을 핵형성이 개시되는 온도 이하의 온도에서 유지한 후, 그 혼합물을 약 30℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 용이하게는 약 40℃로, 예를 들어 약 1 시간 동안 재가열하고, 이어서 그 혼합물의 온도를 약 0℃로 냉각하여 결정화를 완결시킨다.
결정질 고체는 임의의 종래의 방법, 예를 들면 여과법 또는 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 상기 설명한 절차는 일상적인 기술 및 지식을 이용하여 변경시킬 수 있다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 단 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 얻어야 하는 경우, 처리되는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 양, DMSO 용매의 부피, 임의의 보조 용매의 성질 및 부피, 용매 혼합물을 사용하는 경우 성분 용매의 비율, 그리고 용해 및 냉각 상의 온도 중 어느 것이든 변경할 수 있다.
또한, 핵형성이 본 명세서에 설명된 방법 중 임의 방법 실시 동안 하나 이상의 시드 결정(seed crystal)을 첨가함으로써 유도되는 경우, 시드 결정의 양은 약 1 mg 내지 500 mg 범위 내에 있는 중량으로 사용할 수 있다는 점을 이해해야 한다. 시드 결정의 양은 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위 내에 있는 중량으로 사용할 수 있는 것이 바람직하다
또한, 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물은 용이하게 화학식 I의 화합물, 특히 형태 1 ZD1839 다형으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 전반적으로, DMSO 용매화물 제조 단계, 그 용매화물의 정제 단계 및 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환 단계를 포함하는 것은 그와 같이 얻어지는 형태 ZD1839 다형의 수율 및 순도의 측면에서 유익하다. 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 그러한 방법은 본 발명의 추가 양태를 제공하며, 예를 들면
(a) 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물을 용매 또는 용매 혼합물로 세척하여 실질적으로 디메틸 설폭사이드를 제거하는 단계; 및
(b) 이와 같이 형성된 형태 1 ZD1839 다형을 단리하는 단계
를 포함한다.
적합한 용매에는, 예를 들어 극성의 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올이거나, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 또한, 그러한 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 에틸 아세테이트는 그러한 세척 절차에 바람직한 용매이다. 세척 용매는 예를 들어 약 30℃ 내지 50℃의 온도로 가온시킬 수 있다.
"세척" 단계는 적합한 지속적 시간을 필요로 한다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물을 여과기 장치 상에 유지하고 세척 용매를 그 고체에 너무 빠르게 통과시키는 경우, 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환은 불완전하게 된다. 고체와 세척 용매 간의 적합한 접촉 시간은 약 5 분 내지 1 이상의 시간 범위 내에 존재한다. 접촉 시간은 약 30 분 내지 약 2 시간 범위, 예를 들어 약 1 시간인 것이 보다 용이하다. 용이하게는, 고체와 세척 용매의 슬러리가 제조된다. 용이하게는, 그 슬러리는 교반하여 세척 용매와 고체 결정 간의 접촉을 개선시킨다. 상기 기술한 바와 같이, 용이하게는 세척 용매를 가온시킬 수 있다. 세척 단계 동안에는 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 일부가 세척 용매 중에 용해되고, 그와 같이 형성된 용액으로부터 형태 1 ZD1839 다형이 결정화된다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 형태 1 ZD1839 다형의 결정화 개시 이전에 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물을 전부 용해시키는 것은 반드시 필요한 것이 아니다. 따라서, 본 명세서에 설명된 세척 단계는 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태를 부분적 방식으로 용해 및 전환시키는 과정에 관한 것이다.
결정질 고체는 임의의 종래 방법, 예를 들면 여과법 또는 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
용이하게는, 세척 단계로부터 얻어지는 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하는 화학식 I의 화합물은 재결정화에 의해 추가 정제할 수 있다. 예를 들면, 세척된 고체는 앞에서 정의한 바와 같은 적합한 용매 중에서 용해될 때까지 가온시킬 수 있고, 용액의 온도는 감소시켜서 핵형성을 자발적으로 유도하거나, 또는 하나 이상의 시드 결정을 첨가하여 유도할 수 있으며, 용액의 온도는 핵형성이 개시되는 온도 이하로 유지할 수 있고, 이와 같이 침전된 결정질 고체는 단리할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 실질적으로 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물로 존재하고, 바람직하게는 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하지 않은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제조하는 방법도 개시하고 있다. 그러한 방법은 본 발명의 추가 양태를 제공하며, 예를 들어
(a) 메탄올 중의 또는 메탄올 및 보조 용매를 함유하는 용매 혼합물 중의 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 혼합물을 용해될 때까지 가열하는 단계;
(b) 용매 시스템의 온도를 감소시켜서 핵형성을 유도하는 단계;
(c) 그 혼합물을 핵형성이 개시되는 온도 이하의 온도에서 유지하는 단계; 및
(d) 이와 같이 침전된 결정질 고체를 단리하는 단계
를 포함한다.
상기 혼합물은 예를 들어 용해될 때까지 가열하여 환류시킬 수 있다. 이어서, 혼합물은 열원으로부터 제거하여 주위 온도로 냉각하거나, 또는 예를 들어 빙조 및 수조에서 약 0℃로 추가 냉각할 수 있다. 대안으로, 용액은 제어된 속도 하에 약 0℃로 냉각할 수 있다. 적합한 냉각 속도는 예를 들면 시간 당 약 10℃이다.
상기 핵형성은 자발적으로 발생하거나, 또는 하나 이상의 시드 결정을 첨가함으로써 발생할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
적합한 용매 혼합물은 메탄올, 그리고 하나 이상의 보조 용매, 예컨대 약한 극성 용매, 예를 들면 방향족 탄화수소(예, 톨루엔), 할로게노-(C1-C6)알칸(예, 1,2-디클로로에탄) 및 지방족 디-(C1-C6)알킬 에테르 또는 (C4-C7)시클릭 에테르(예, 테트라히드로푸란), 다른 극성의 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 및 이소프로판올, 극성의 비양성자성 용매, 예컨대 지방족 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 지방족(C3-C6)케톤(예, 아세톤) 및 지방족 아미드(예, N,N-디메틸포름아미드)를 포함한다. 예를 들어, 적합한 용매는 메탄올이다. 추가의 적합한 용매는 메탄올과, 톨루엔 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 보조 용매와의 혼합물이며, 여기서 예를 들어 보조 용매 대 메탄올의 부피비는 50:1 내지 0.05:1 범위, 용이하게는 20:1 내지 0.5:1 범위 내에 존재한다.
메탄올 중의 또는 메탄올을 한 성분으로서 함유하는 용매 혼합물 중의 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 용액은 열원으로부터 제거하고 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 제법에 대하여 앞에서 설명한 바와 같이 냉각할 수 있다.
결정질 고체는 임의의 종래의 방법, 예를 들면 여과법 또는 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 상기 설명한 절차는 일상적인 기술 및 지식을 이용하여 변경시킬 수 있다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 단 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 얻어야 하는 경우, 처리되는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 양, 메탄올 용매의 부피, 임의의 보조 용매의 성질 및 부피, 용매 혼합물을 사용하는 경우 성분 용매의 비율, 그리고 용해 및 냉각 상의 온도 중 어느 것이든 변경할 수 있다.
또한, 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물은 화학식 I의 화합물, 특히 형태 1 ZD1839 다형으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 그러한 방법은 본 발명의 추가 양태를 제공하며, 예를 들면
(a) 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물을 용매 또는 용매 혼합물로 세척하여 실질적으로 메탄올을 제거하는 단계; 및
(b) 이와 같이 형성된 형태 1 ZD1839 다형을 단리하는 단계
를 포함한다.
적합한 용매에는, 예를 들어 극성의 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올이거나, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 또한, 그러한 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 에틸 아세테이트는 그러한 세척 절차에 바람직한 용매이다. 세척 용매는 예를 들어 약 30℃ 내지 50℃의 온도로 가온시킬 수 있는 것이 용이하다.
본 명세서에서 설명한 바와 같이 세척 단계는 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태를 부분적인 방식으로 용해 및 전환시키는 단계에 관한 것임을 이해해야 한다.
결정질 고체는 임의의 방법, 예를 들어 여과법 또는 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
용이하게는, 세척 단계로부터 얻어지는 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하는 화학식 I의 화합물은 재결정화에 의해 추가 정제할 수 있다. 예를 들면, 세척된 고체는 앞에서 정의한 바와 같은 적합한 용매 중에서 용해될 때까지 가온시킬 수 있고, 용액의 온도는 감소시켜서 핵형성을 자발적으로 유도하거나, 또는 하나 이상의 시드 결정을 첨가하여 유도할 수 있으며, 용액의 온도는 핵형성이 개시되는 온도 이하로 유지할 수 있고, 이와 같이 침전된 결정질 고체는 단리할 수 있다.
또한, 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물은 그 화합물을, 예를 들어 약 125℃ 내지 150℃의 온도, 보다 구체적으로 약 135℃ 이상의 온도로 가열함으로써 그 화합물을 가온하여 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제조하는 방법도 개시하고 있다. 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하고, 실질적으로 임의의 다른 다형 형태의 ZD1839 또는 임의의 ZD1839 용매화물로 존재하지 않는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태가 얻어지는 것이 바람직하다. 그러한 방법은, 예를 들어
(a) 용매화물의 형성이 억제되는 용매 시스템 중에 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 용해시키는 단계;
(b) 용매 시스템의 온도를 감소시켜서 핵형성을 유도하는 단계;
(c) 그 혼합물을 핵형성이 개시되는 온도 이하의 온도에서 유지하는 단계; 및
(d) 이와 같이 침전된 결정질 고체를 단리하는 단계
를 포함한다.
용매화물의 형성이 억제되는 적합한 용매 시스템은 약한 극성 용매, 예를 들면 방향족 탄화수소(예, 톨루엔), 할로게노-(C1-C6)알칸(예, 1,2-디클로로에탄) 및 지방족 디-(C1-C6)알킬 에테르 또는 (C4-C7)시클릭 에테르(예, 테트라히드로푸란), 보다 큰 극성의 양성자성 용매, 예컨대 (C2-C6)알콜(예, 에탄올 및 이소프로판올), 및 극성의 비양성자성 용매, 예컨대 지방족 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 지방족 (C3-C6)케톤(예, 아세톤) 및 지방족 아미드(예, N,N-디메틸포름아미드)를 포함한다. 또한, 그러한 용매의 혼합물, 예컨대 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물도 사용할 수 있으며, 여기서 예를 들어 톨루엔 대 이소프로판올의 부피비는 5:1 내지 0.2:1 범위 내에 존재하는 것이 용이하고, 2:1 내지 0.5:1 범위 내에 존재하는 것이 보다 용이하다.
화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 용액은 열원으로부터 제거하여 주위 온도로 냉각할 수 있거나, 또는 예를 들어 빙조 및 수조에서 약 0℃로 추가 냉각할 수 있다. 대안으로, 상기 용액은 제어된 속도 하에 약 0℃로 냉각할 수 있다. 적합한 냉각 속도는 예를 들어 시간 당 약 10℃이다. 핵형성은 자발적으로 발생하거나, 또는 하나 이상의 시드 결정을 첨가함으로써 발생할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이와 같이 얻어지는 결정질 고체는 임의의 종래 방법, 예를 들면 여과법 또는 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
용이하게는, 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 용액은 열원으로부터 제거하여 약 30℃로 냉각할 수 있다. 이 혼합물은 약 50℃로 재가열할 수 있다. 이어서, 혼합물은 주위 온도로 냉각하거나, 또는 예를 들어 빙조 및 수조에서 약 0℃로 추가 냉각할 수 있다. 대안으로, 상기 용액은 50℃에서 제어된 속도 하에 약 0℃로 냉시킬 수 있다. 적합한 냉각 속도는, 예를 들면 시간 당 약 10℃이다. 이와 같이 얻어지는 결정질 고체는 임의의 종래 방법, 예를 들면 여과법 및 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 상기 설명한 절차는 일상적인 기술 및 지식을 이용하여 변경시킬 수 있다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 단 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 다형 또는 임의의 ZD1839 용매화물로 존재하지 않고 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 얻어야 하는 경우, 처리되는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 양, 용매 및 보조 용매의 성질 및 부피, 용매 혼합물을 사용하는 경우 성분 용매의 비율, 그리고 용해 및 냉각 상의 온도 중 어느 것이든 변경할 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들면 (C2-C6)알콜(예, 에탄올) 중의 화학식 I의 화합물의 용액은 용매 일부를 증발시킴으로써 농축시킬 수 있다. 따라서, 형태 1 ZD1839 다형이 결정화되는 과포화 용액이 얻어진다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 실질적으로 형태 5 ZD1839 3수화물로 존재하고 (바람직하게는 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 다른 형태의 ZD1839로 존재하지 않은) 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
(a) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 물과 충분한 시간 동안 접촉시켜서 상기 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 형태 5 ZD1839 3수화물로 전환시키는 단계;
(b) 형태 5 ZD1839 3수화물을 단리하는 단계
를 포함한다.
상기 방법의 (a) 단계에서 출발 물질로서 사용된 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 화학식 I의 화합물의 임의 형태, 예를 들어 종래 기술에서 설명한 바와 같이 제조되거나, 본 명세서에 설명된 형태 중 하나, 특히 형태 1 ZD1839 다형으로서 제조되는 형태일 수 있다.
용이하게는, 형태 5 ZD1839 3수화물로의 전환은 수 중의 출발물질인 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 슬러리를, 임의로 하나 이상의 적합한 유기 용매(들)의 존재 하에 제조함으로써 실시한다. 일반적으로, 상기 물은 출발물질인 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 형태 5 ZD1839 3수화물로 실질적인 완전 전환시키는 것을 보장하기 위해서 과량의 몰로 사용한다(즉, 물 : 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 몰비는 적어도 3:1이다). 물 농도의 상한은 중요하지 않지만, 일반적으로 물은 대단히 과량의 몰로 사용한다. 예를 들면, 물 : 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 몰비는 약 3:1 내지 1000:1 또는 그 이상, 특히 약 3:1 내지 약 400:1인 것이 적합하다.
구체적인 실시양태에서, 출발 물질인 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(예, 형태 1 ZD1839 다형)의 슬러리는 물과 유기 용매, 임의로 하나 이상의 보조 용매로 이루어진 혼합물 중에서 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 유기 용매를 사용하는 것이 출발 물질을 형태 1 ZD1839 3수화물로 전환시키는 데 필요한 시간을 현저하게 감소시키는 점을 발견하게 되었다. 적합한 유기 용매는 수혼화성 극성 유기 용매, 예컨대 극성의 양성자성 용매, 예를 들면 (C1-C4)알콜, 특히 에탄올 및 이소프로판올, 극성의 비양성자성 용매, 예컨대 지방족 에스테르, 예를 들면 (C1-C4)알킬 (C2-C3)알카노에이트 에스테르, 특히 에틸 아세테이트, 지방족 (C3-C6)케톤, 예컨대 아세톤 또는 지방족 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드이다. 구체적인 용매로는, 예를 들면 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
사용된 유기 용매의 양은 일반적으로 슬러리가 공정 전반에 걸쳐 유지되도록 출발 물질인 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 완전 용해시키기에는 불충분하다. 본 발명자들은 공정 동안 슬러리 내에 화학식 I의 화합물을 유지하는 것이 예를 들어 혼합물을 냉각하거나 또는 용매를 증발시킴으로써 결정화를 유도할 필요 없이 ZD1839 3수화물을 형성시킬 수 있다는 점을 발견하게 되었다. 따라서, 슬러리 공정은 실질적으로 일정한 온도에서 작동할 수 있다.
이론에 의해 한정하고자 하는 것이 아니지만, 전환 공정은 출발 물질인 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 편재화되게 용해시키고, 이어서 형태 5 ZD1839 3수화물로 재결정화시키는 메카니즘을 통해 진행한다. 따라서, 본 명세서에서 설명된 슬러리 전환 공정은 출발 물질을 형태 5 ZD1839 3수화물로 부분적인 방식으로 용해 및 전환시키는 공정일 것으로 생각된다.
사용된 유기 용매의 특정 양은 슬러리가 물과 접촉하게 되는 조건 및 선택된 유기 용매에 따라 좌우된다. 이소프로판올 및 에틸 아세테이트와 같은 용매의 경우, 0.1 ml/g 내지 20 ml/g 범위, 예컨대 20 ml/g 내지 10 ml/g, 특히 약 5 ml/g이 적합하며, 여기서 "ml/g"이라는 용어는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 g 당 유기 용매의 부피를 의미한다.
유기 용매가 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린이 함께 용매화를 형성할 수 있는 것, 예를 들면 메탄올 또는 이소프로판올인 경우, 상기 설명한 슬러리 공정은 유기 용매에 의한 용매화물의 형성을 억제하는 조건 하에서 조작되어야 한다. 이소프로판올의 경우, 본 발명자들은 과량의 이소프로판올이 결과적으로 준안정한 이소프로판올레이트 2수화물이 형성을 발생시킬 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 그러한 바람직하지 못한 용매화물의 형성은 이소프로판올 대 물의 부피비 10:1 미만, 구체적으로 8:1 미만, 보다 구체적으로 5:1를 선택함으로써 상기 설명한 슬러리 공정에서 실질적으로 억제된다. 특히, 본 발명자들은 이소프로판올:물의 부피비가 약 1:5 내지 5:1. 구체적으로 1:5 내지 2:1, 보다 구체적으로 약 1:1 내지 1:2이고, 준안정한 이소프로판올레이트보다 형태 5 ZD1839 3수화물의 형성을 선호한다는 것을 발견하게 되었다.
물과 함께, 단일 유기 용매를 사용하거나, 또는 2 이상의 유기 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트와 이소프로판올의 혼합물(부피비는 약 1:1인 것이 적합함)을 사용할 수 있다.
임의로 보조 용매를 사용할 수 있다. 적합한 보조 용매에는, 예를 들면 약한 극성 유기 용매, 예컨대 방향족 탄화수소(예, 톨루엔), 할로게노-(C1-C6)알칸(예, 1,2-디클로로에탄) 및 지방족 디-(C-C6)알킬 에테르 또는 (C4-C7)시클릭 에테르(예, 테트라히드로푸란)이 포함된다. 구체적인 보조 용매는 톨루엔이다. 보조 용매(예, 톨루엔) 대 유기 용매(예, 이소프로판올)의 적합한 부피비는 50:1 내지 0.05:1 범위, 용이하게는 10:1 내지 0.5:1 범위, 특히 약 3:1 내지 1:1 범위 내에 존재한다.
이해하고 있는 바와 같이, 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 물, 그리고 임의의 유기 용매 및 보조 용매로 이루어진 슬러리는 임의의 순서로 제조할 수 있다. 예를 들면, 출발 물질은 유기 용매 (및 임의의 보조 용매) 중의 슬러리로서 제조하고, 이어서 물을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 대안으로, 출발 물질은 수 중의 슬러리로서 제조하고, 이어서 용매(필요한 경우, 보조 용매)를 첨가함으로써 제조할 수 있거나, 또는 출발 물질은 물과 유기 용매 중에서 직접 슬러리로서 제조할 수 있다.
임의로, 형태 5 ZD1839 3수화물의 하나 이상의 시드 결정(들)은 형태 5 ZD1839 3수화물로의 전환 속도 및/또는 형태 5 ZD1839 3수화물의 수율을 추가로 향상시키기 위해서 슬러리에 첨가할 수 있다. 시딩 결정은 형태 1 ZD1839 다형과 물을 접촉시킨 후에 또는 바람직하게는 접촉시키기 전에 첨가할 수 있다. 공정 동안에는 예를 들면 교반함으로써 슬러리를 교반하는 것이 적합하다.
공정은 주위 온도 부근, 예를 들면 약 15℃ 내지 30℃, 특히 약 20℃ 내지 25℃에서 수행하는 것이 적합하다.
형태 5 ZD1839 3수화물로의 전환에 요구되는 시간은 사용된 특정 반응 조건, 예컨대 온도, 유기 용매의 존재 및 시드 결정의 사용 여부에 따라 좌우된다. 일반적으로, 반응 시간은, 예를 들어 5 분 내지 48 시간인 것이 적합하다.
결정질 고체 형태 5 ZD1839 3수화물은 임의의 종래 방법, 예를 들면 여과법 또는 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 상기 설명한 절차는 일상적인 기술 및 지식을 이용하여 변경시킬 수 있다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 단 형태 5 ZD1839 3수화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 얻어야 하는 경우, 처리되는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 양, 물의 부피, 임의의 용매 또는 보조 용매의 성질 및 부피, 용매 혼합물을 사용하는 경우 성분 용매의 비율, 그리고 용해 및 냉각 상의 온도 중 어느 것이든 변경할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 실질적으로 형태 5 ZD1839 3수화물로 존재하고 (바람직하게는 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 다른 형태의 ZD1839로 존재하지 않은) 화학식 I의 화합물을 결정화(또는 재결정화)시키는 방법(공정)을 제공하며, 상기 방법은
(a) 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을, 물 및 유기 용매를 함유하는 용매 시스템 중에 용해시키는 단계;
(b) 용매 시스템의 온도를 감소시켜서 핵형성을 유도하는 단계;
(c) 혼합물을 핵형성이 개시되는 온도 이하의 온도에서 유지하는 단계; 및
(d) 결정질 형태 5 ZD1839 3수화물을 단리하는 단계
를 포함한다.
용매 시스템에서 적합한 용매에는 (i) 방법의 (a) 단계에서 출발 물질이 용해되는 온도에서 수용성인 유기 용매 및 (ii) 용매 시스템에서 사용되는 경우, 3수화물을 제외한 다른 용매화물의 형성을 억제하는 유기 용매가 포함된다. 적합한 유기 용매에는, 예를 들면 약한 극성의 유기 용매, 예컨대 지방족 디-(C1-C6)알킬 에테르 또는 (C4-C7)시클릭 에테르(예, 테트라히드로푸란), 보다 큰 극성의 양성자성 용매,예컨대 (C2-C6)알콜(예, 에탄올 및 이소프로판올), 극성의 비양성자성 용매, 예컨대 (C1-C4)알킬(C2-C3)알카노에이트 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 지방족 (C3-C6)케톤(예, 아세톤), 지방족 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 및 니트릴, 예컨대 아세토니트릴이 포함된다. 특정한 유기 용매는 예를 들면 이소프로판올이다. 단일 유기 용매 또는 하나 이상의 상기 유기 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
일반적으로, 물은 과량의 몰로 용매 시스템에 사용된다(즉, 물 대 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 몰비는 적어도 3:1이다). 물 농도의 상한은 중요하지 않지만, 일반적으로 물은 대단한 과량의 몰로 사용한다. 예를 들어, 물 대 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 몰비는 약 3:1 내지 1000:1 또는 그 이상, 특히 약 3:1 내지 약 400:1인 것이 적합하다.
임의로, 보조 용매는 용매 시스템에 사용할 수 있다. 적합한 보조 용매에는, 예를 들면 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 지방족 할로겐화 탄화수소, 예컨대 할로게노-(C1-C6)알칸(예, 1,2-디클로로에탄)이 포함된다. 용매 시스템에 사용될 수 있는 특정한 유기 용매/보조 용매는, 예를 들면 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물이 있으며, 여기서 톨루엔 대 이소프로판올의 부피는 용이하게는 5:1 내지 0.2:1 범위, 보다 용이하게는 2:1 내지 0.5:1 범위 내에 존재한다.
화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은, 실질적으로 모든 화합물이 용해될 때까지, 용매 시스템에서 가열함으로써 방법 (a) 단계에서 용해시킬 수 있다. 방법의 (a) 단계에서 용매 시스템 중의 화합물은 그 화합물을 완전 용해시키기에 충분한 시간 동안 용매 시스템의 환류 온도에서 가열하는 것이 용이하다. 이어서, 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 용액은 열원으로부터 제거하여 주위 온도로 냉각하거나, 또는 예를 들어 빙조 및 수조에서 약 0℃로 추가 냉각할 수 있다. 대안으로, 상기 용액은 제어된 속도 하에 약 0℃로 냉각할 수 있다.적합한 냉각 속도는 예를 들면 시간 당 약 10℃이다. 핵형성은 자발적으로 발생하거나, 또는 하나 이상의 시드 결정을 첨가함으로써 발생할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이와 같이 얻어지는 결정질 형태 5 ZD1839 3수화물은 임의의 종래 방법, 예를 들면 여과법 또는 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
본 명세서에서 언급한 바와 같이, 특정한 조건 하에서는 화학식 I의 화합물의 준안정한 이소프로판올레이트 2수화물을 형성시키는 것이 가능하다. 본 발명자들은, 이소프로판올을 함유하는 용매 시스템으로부터 화학식 I의 화합물이 결정화 또는 재결정화될 때, 화학식 I의 화합물이 물 대 이소프로판올 및/또는 적합한 보조 용매의 적합한 부피비 및/또는 적합한 냉각 속도 및/또는 적합한 시딩을 선택하여 핵형성 및 결정화를 유도함으로써 실질적으로 이소프로판올레이트 용매화물이 존재하지 않고 실질적으로 형태 5 ZD1839 3수화물로 존재하는 형태로서 고순도로 제조될 수 있다는 점을 발견하게 되었다.
이러한 방법의 한 실시양태에서, 용매 시스템이 물, 그리고 이소프로판올 및 임의로 톨루엔 보조 용매를 포함하는 경우, 물 대 이소프로판올의 부피비, 약 1.5:1 내지 1:12(구체적으로, 약 1.3:1 내지 1:10, 보다 구체적으로 약 1.2:1 내지 1:2, 훨씬 더 구체적으로 약 1:1)는 형태 5 ZD1839 3수화물의 핵형성을 유도하는 서냉과 조합하여 실질적으로 화학식 I의 화합물의 다른 형태로 존재하지 않고, 특히 이소프로판올레이트로 존재하지 않은 형태 5 ZD1839 3수화물을 생성한다. 이러한 실시양태에서, 적합한 서냉 속도는, 예를 들면 시간 당 약 10℃의 냉각 속도 하에 용매 시스템의 환류 온도에서 약 주위 온도로 냉각한 것이다. 대안으로, 이러한실시양태에서, 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 용액은 열원으로부터 제거하여 약 30℃로 냉각함으로써 형태 5 ZD1839 3수화물의 핵형성을 촉진할 수 있다. 혼합물은 약 50℃로 재가열한 후, 주위 온도로 냉각하거나, 또는 예를 들면 빙조 및 수조에서 약 0℃로 추가 냉각할 수 있다. 대안으로, 상기 용액은 제어된 속도 하에 약 50℃에서 약 0℃로 냉각할 수 있다. 적합한 냉각 속도는, 예를 들면 시간 당 약 10℃이다. 또한, 형태 5 ZD1839 3수화물의 핵형성은 하나 이상의 시드 결정을 첨가함으로써 유도할 수 있다.
이와 같이 얻어지는 결정질 형태 5 ZD1839 3수화물은 임의의 종래 방법, 예를 들면 여과법 또는 원심분리법에 의해 단리할 수 있다.
하나 이상의 시드 결정이 상기 설명한 결정화 및/또는 재결정화 공정에서 사용되어 핵형성을 개시하는 경우, 상기 시드 결정은 형태 5 ZD1839 3수화물의 결정인 것이 바람직하다. 시드 결정(들)은, 예를 들어 형태 1 ZD1839 다형의 샘플을 앞에서 설명한 바와 같이 수중에서 슬러리화함으로써, 형태 5 ZD1839 3수화물을 제조하기에 적합한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 상기 설명한 절차는 일상적인 기술 및 지식을 이용하여 변경시킬 수 있다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 단 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 다형 또는 임의의 ZD1839 용매화물로 존재하지 않고, 형태 5 ZD1839 3수화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 얻어야 하는 경우, 처리되는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 양, 물의 부피, 임의의 용매 또는 보조 용매의 성질 및 부피, 용매 혼합물을 사용하는 경우 성분 용매의 비율, 사용된 물의 부피, 물과 용매의 비율, 그리고 용해 및 냉각 상의 온도 중 어느 것이든 변경할 수 있다. 예를 들어, 방법의 단계 (b)에서 적합한 용매, 예를 들면 (C2-C6)알콜(예, 에탄올) 중의 화학식 I의 화합물의 용액의 핵형성은, 예를 들면 에탄올 용매 일부를 증발시킴으로써 유도할 수 있으며, 대안으로 핵형성은 화학식 I의 화합물에 적합한 안티-용매를 첨가함으로써 유도할 수 있으므로, 형태 5 ZD1839 3수화물이 결정화되는 용액의 과포화 및 핵형성을 형성하게 된다.
형태 5 ZD1839 3수화물을 제조하기 위한 결정화 공정은 그 3수화물을 고순도로 제조 가능하게 하고, 더구나 이와 같이 얻어지는 형태 5 ZD1839 3수화물은 상기 설명한 공정을 이용하여 실시할 수 있다. 재결정화는 그 물질을 추가 정제를 위한 가능성을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 형태 5 ZD1839 3수화물이 형태 1 ZD1839 다형으로 용이하게 전환시킬 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 형태 ZD1839 3수화물의 결정화 및 형태 1 ZD1839 다형으로의 후속적인 전환은 형태 1 ZD1839 다형을 고순도로 제조하기 위한 수단을 제공한다. 실질적으로는 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하고, (바람직하게는 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 다른 형태의 ZD1839로 존재하지 않은) 화학식 I의 화합물을 제조하는 그러한 방법은 본 발명의 추가 양태를 제공하며, 예를 들면
전환 공정 1
(a) 실질적으로 형태 5 ZD1839 3수소화물로 존재하는 화학식 I의 화합물을 용매 또는 용매 혼합물로 세척하여 실질적으로 물을 제거하는 단계; 및
(b) 이와 같이 형성된 형태 1 ZD1839 다형을 단리하는 단계; 또는
전환 공정 2
실질적으로 형태 5 ZD1839 3수화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 충분한 시간 동안 그리고 충분한 온도에서 가열하여 물을 증발시켜 날려 보내고, 변형을 실시하여 형태 1 ZD1839 다형을 생성시키는 단계
를 포함한다.
전환 공정 1에서, 적합한 용매에는, 예를 들면 화학식 I의 화합물이 세척 온도에서 거의 난용성인 수혼화성 유기 용매가 포함된다. 적합한 용매에는, 예를 들면 약한 극성 유기 용매, 예컨대 지방족 디-(C1-C6)알킬 에테르 또는 (C4-C7)시클릭 에테르(예, 테트라히드로푸란), 보다 큰 극성의 양성자성 용매, 예컨대 (C2-C6)알콜(예, 에탄올 및 이소프로판올), 극성의 비양성자성 용매, 예컨대 (C1-C4)알킬 (C2-C3)알칸올레이트 에스테르(예, 에틸 아세테이트) 및 니트릴, 예컨대 아세토니트릴이 포함된다. 또한, 그러한 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 특정한 용매로는 이소프로판올 및/또는 에틸 아세테이트가 있다.
형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 전환과 관련하여 상기 설명한 바와 같이, "세척" 단계는 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환을 실시하기에 적합한 시간이 요구된다. 고체와 세척 용매 간의 적합한 접촉 시간은 약 5 분 내지 1 시간 이상 범위 내에 있다. 보다 용이하게는, 접촉 시간은 약 30 분 내지 약 2 시간 범위 내에 존재하며, 예를 들면 약 1 시간이다. 용이하게는, 고체와 세척 용매의 슬러리가 제조된다. 용이하게는, 그 슬러리는 교반하여 세척 용매와 고체 결정과의 접촉을 개선시킨다. 세척 용매는 예를 들어 30℃ 내지 50℃의 온도로 가온시킬 수 있지만, 일반적으로 주위 온도에서 세척은 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환을 실시하기에 충분한다.
전환 공정 (a)의 특정한 실시양태에서, 형태 5 ZD1839 3수화물은, 적합하게는 이소프로판올 중의 형태 5 ZD1839 3수화물의 슬러리를 약 5 분 내지 1 시간 이상, 특히 약 30 분 동안 교반함으로써, 이소프로판올로 세척한다. 용이하게는, 이소프로판올 세척은 주위 온도 부근에서 실시한다. 이어서, 형성된 고체는, 예를 들어 (여과와 같이) 앞에서 설명한 바와 같이 단리하고, 이 단리된 고체는 제2 시간 동안 추가 유기 용매로 세척한다. 적합하게는, 추가 유기 용매는 이소프로판올보다 더 휘발성이 큰 것, 예를 들면 에틸 아세테이트이다. 제2 세척은, 예를 들면 고체를 추가 유기 용매 중의 슬러리로서 교반함으로써 실시한다. 적합하게는, 제2 세척은 고체 물질로부터 임의의 잔류 물을, 예를 들면 5 분 내지 1 시간 이상, 특히 약 30 분 동안 실질적으로 제거하기에 충분한 시간 동안 주위 온도 부근에서 실시한다. 이어서, 형성된 형태 1 ZD1839 다형은 앞에서 설명한 바와 같이 종래의 기법을 이용하여 단리할 수 있다.
임의로, 전환 공정 1에서 세척 단계(들)을 수행한 후 단리된 물질은 물의 완전 제거 및 소정의 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환을 보장하기 위해서 건조시킨다.적합한 건조 온도는, 예를 들면 45℃ 내지 150℃, 특히 60℃ 내지 80℃이다. 인지하고 있는 바와 같이, 건조 시간은 특히 건조시키고자 하는 물질의 양, 및 이용된 구체적인 건조 방법에 따라 좌우된다. 일반적으로, 건조 시간은, 30 분 내지 100 시간, 예를 들면 1 시간 내지 30 시간이면 충분하다. 용이하게는, 건조는 불활성 대기 하에서, 예를 들면 질소와 같은 가온 불활성 기체의 스트림을 그 물질 위로 또는 그 물질을 관통하게 통과시키거나, 또는 진공 하에 건조시킴으로써, 실시한다.
전환 공정 2는 50℃ 내지 150℃, 구체적으로 80℃ 내지 140℃, 보다 구체적으로 120℃ 내지 130℃의 온도에서 형태 5 ZD1839 3수화물을 가열함으로써 수행하는 것이 적합하다. 요구되는 가열 시간은 특히 샘플의 크기 및 이용된 가열 방법에 따라 좌우된다. 일반적으로, 가열 시간, 약 5 분 내지 약 100 시간, 적합하게는 1 시간 내지 30 시간은 형태 5 ZD1839 3수화물을 형태 1 ZD1839 다형으로 전환시키기에 충분하다. 형태 5 ZD1839 3수화물은 종래의 기법을 이용하여, 예를 들면 적합한 오븐 또는 진공 오븐에서, 또는 종래의 건조 시스템, 예컨대 유동층 건조기에서 가열할 수 있다.
형태 5 ZD1839 3수화물을 가열하는 것은 결과적으로 준안정한 무수 ZD1839 다형을 비롯한 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 준안정한 형태의 일시적인 형성을 생성할 수 있을 것으로 생각된다. 임의의 그러한 준안정한 형태는 형태 1 ZD1839 다형보다 덜 안정하고, 지속적인 가열은 결과적으로 일시적인 준안정한 형태에서 보다 안정한 형태 1 ZD1839 다형으로의 변형을 생성하게 된다. 따라서, 전환 공정2에서 가열 단계는 소정의 형태 1 ZD1839 다형으로의 실질적인 완전 전환을 보장하기에 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 지속해야 한다. 실질적인 완전 전환이라는 용어는 화학식 I의 화합물의 80% 이상이 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하고, 화학식 I의 화합물의 20% 미만이 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 다른 ZD1839 다형의 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물의 90% 이상, 특히 95% 이상은 형태 1 ZD1839 다형으로 존재한다. 소정의 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환도는 일상적인 기법, 예를 들면 앞에서 설명한 바와 같이 XRPD를 이용하여 평가할 수 있으며, 따라서 가열 온도 및/또는 가열 시간은 조정할 수 있다.
본 발명은 이후에 하기 실시예, 데이터 및 도면에 의해 예시되어 있는데, 여기에서는 다음과 같은 절차들을 실시하였다.
(i) X-선 회절 패턴은 0.02°2θ 증분 당 4 초 노출에 의해 2°2θ 내지 40°2θ주사 범위에 걸친 θ- θ배치에서 지멘스 D5000 기기를 사용하여 얻었다. X-선은 40kV 및 40 mA에서 작동된 구리의 긴 미세한 포커스 튜브에 의해 발생되었다. X-선 파장은 1.5406Å이었다. 검사는 브래그-브렌타노(Breg-Brentano) 배치에서 실시하였는데, 여기서 X-선 빔은 V20에서 자동 가변 수렴 슬릿을 통과하였다. 샘플은 애거트(agate) 막자 및 사발을 사용하여 가볍게 결정 응집물을 부서어 준비하였다. 샘플은 (평평한 립을 구비한) 표준 호울더 내로 충전하고, 유리 현미경 슬라이드를 그 립에 평평하게 접하도록 압착하였다. 샘플을 분 당 30 회전(rpm)으로 회전시켜서 계수 통계자료를 개선시켰다. 반사는 (DIFFRAC/AT와 같은 컴퓨터 패키징에의해 산정된) 그 중앙 값으로서 인용하였다. 30 마이크론 이상의 크기 및 비단위적인 종횡비를 갖는 입자를 구비한 샘플의 분석은 피이크의 상대적 세기에 영향을 미칠 수 있다는 점을 이해해야 한다. 또한, 당업자라면, 반사의 위치는 샘플이 회절계에서 점하고 있는 정확한 높이 및 회절계의 영점 보정에 의해 영향을 받는다는 점을 이해할 수 있다. 또한, 샘플의 표면 평면화도도 작은 효과를 가질 수 있다. 따라서, 제공된 회절 패턴 데이터는 절대 값으로서 간주해서는 안된다.
(ii) 실시예 1 내지 실시예 5에서 융점 및 TGA는 퍼킨 엘머 피리스 1 DSC/TGA 장비를 사용하여 결정하였다. 팬 종류는 관통된(pierced) 리드를 구비한 알루미늄(50 ㎕ 크기)이었다. 샘플 중량은 약 1 mg 내지 4 mg이었다. 실시예 6 내지 실시예 8에서 형태 ZD1839 3수화물에 대하여 가열하는 동안 융점 및 중량 손실율은 TS0891RO 자동 시스템을 구비한 메틀러 DSC829E 및 TG851를 각각 사용하는 DSC 및 TGA를 이용하여 결정하였다. 팬 종류는 관통된 리드를 구비한 알루미늄(40 ㎕ 크기)이었다. 절차는 질소 기체의 흐름(100 ml/분) 하에 수행하였고, 연구 대상 온도 범위는 분 당 10℃로 온도가 증가하는 일정한 속도 하에 40℃ 내지 300℃이었다. 당업자라면, 융점의 정확한 값은 화합물의 순도, 샘플의 중량, 가열 속도 및 입자 크기에 의해 영향을 받을 수 있다는 점을 이해할 수 있다. 그러므로, 융점의 대안적인 판독치는 다른 유형의 장비를 사용함으로써 또는 설명한 것과 상이한 조건을 이용함으로써 상이하게 주어질 수 있다는 점을 이해해야 한다. TGA의 경우, 각각의 샘플(약 2 mg)은 개방된 세라믹 도가니에서 분 당 10℃의 속도 하에 15℃에서 300℃로 가열하였다.
(iii) DRIFT 분광법은 분말화된 브롬화칼륨 중의 샘플의 2% w/w 분산액을 사용하여 니콜렛 20SXC 분광계 상에서 진동수 범위 4000 cm-1내지 400 cm-1에 걸쳐 기록하였다.
실시예 1: 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물
디메틸 설폭사이드에 의한 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 1용매화물
약 75℃로 가온하면서, 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(204 kg)을, 규조토 필터 보조제(5 kg)를 함유하는 에틸 아세테이트(1021 리터)와 디메틸 설폭사이드(181 리터)의 혼합물에 용해시켰다. 이 형성된 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(78 리터)를 사용하여 필터 보조제 고체를 세척하였다. 여과액 및 세척물을 합하고, 초기에 약 10℃로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 약 40℃로 1 시간 동안 가열하였다. 가온한 혼합물을 시간 당 약 10℃의 속도 하에 0℃로 냉각하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써, XRPD 및 DSC 분석에 의해 나타난 바와 같이 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물을 얻었다.
출발 물질로서 사용된 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 국제 특허 출원 WO 96/33980의 실시예 1 및 실시예 10에 개시되어 있다. 또한, 이 물질은 이후 실시예 4에서 설명한 바와 같이 얻을 수도 있다.
실시예 2: 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물
4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 헤미-메탄올레이트
4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(25 g)과 메탄올(250 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 30 분 동안 환류시킴으로써 그 고체가 용액 중에 전부 용해되도록 보장하였다. 그 용액을 시간 당 약 10℃의 속도 하에 환류 온도에서 0℃의 온도로 냉각한 후, 0℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 형성된 결정질 고체를 흡인 여과로 수집하고, 필터 상에서 건조시켰다. XRPD 분석과 DSC 온도 기록도 및 TGA 기록에 의하면, 이와 같이 형성된 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물은 메탄올 1 당량에 대하여 ZD1839 약 2 당량을 보유하였다. 점, 즉 그 물질은 대략적으로 헤미-용매화물이었다.
실시예 3: 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물에서 형태 1 ZD1839 다형으로의 전환 공정
(실시예 1로부터 얻은) 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물을 에틸 아세테이트(581 리터)로 세척하였다. 이 세척된 고체를 에틸 아세테이트(895 리터)와 혼합하고, 형성된 슬러리를 교반하고 약 1 시간 동안 34℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 그 온도에서 2 시간 동안 유지하여 전환을 진행시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트(580 리터)로 세척하며, 가온 질소 기체(60℃)의 흐름 속에서 건조시켰다. 이로써, XRPD 및 DSC 분석에 의해 나타난 바에 의하면, 형태 1 ZD1839 다형(161 kg)을 얻었다.
실시예 4: 형태 1 ZD1839 다형
4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린
반응 혼합물의 온도를 약 50℃로 유지하면서, 옥시염화인(365 kg)을 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(국제 특허 출원 WO 01/04102의 실시예 25; 220 kg), 트리에틸아민(105 kg) 및 톨루엔(1790 리터)의 교반된 슬러리에 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 약 50℃에서 5 시간 동안 교반하여 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 형성을 완결하였다.
이 형성된 교반 슬러리를 약 0℃로 냉각하고, 이소프로판올(527 리터)을 첨가하며, 동시에 반응 혼합물의 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 이어서, 반응 질량을 약 20℃로 가온하고, 그 온도에서 약 1 시간 동안 유지하였다. 이소프로판올(228 리터) 중의 3-클로로-4-플루오로아닐린(168 kg)의 용액을 첨가하고, 이 형성된 반응 혼합물을 교반하고, 약 66℃로 가온하며, 그 온도에서 약 1 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 교반하고, 약 30℃로 냉각하며, 이소프로판올(662 리터)와 물(1486 리터)을 순서 대로 첨가하였다. 수성 수산화나트륨 리쿼르(liquor)(47% w/w, 755 kg)과 물(40 리터)의 혼합물을 그 교반된 반응 혼합물에 일부 첨가 방식으로 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 약 64℃로 가온하고, 2가지 액체 상을 분리하였다. 하부 수층을 배출하여 버렸다. 잔류하는 유기 상을 초기에 약 30℃로 냉각하고, 약 50℃로 가온하며, 최종적으로 시간 당 약 10℃의 속도 하에 역으로 20℃로 냉각하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이와 같이 얻어지는 고체를 이소프로판올로 세척하고, 약 30 분 동안 교반하여 이소프로판올 중의 그 물질의 슬러리를 제조하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 이와 같이 얻어지는 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 약 30 분 동안 교반하여 에틸 아세테이트 중의 그 물질의 슬러리를 제조하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 에틸 아세테이트의 세척을 반복하였다. 이로써, XRPD 및 DSC 분석에 의해 나타난 바에 의하면, 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(224 kg)을 얻었다.
실시예 5: 형태 1 ZD1839 다형의 단결정 X-선 데이터
형태 1 ZD1839 다형의 우수하게 성형된 단결정은, 무수 에탄올 중의 화학식 I의 화합물의 용액을 주위 온도에서 서서히 증발시킴으로써 얻었다. 데이터 수집 동안 공기의 영향을 배제하기 위해서, 선택된 단결정을 아교로 보호하였다. X-선 회절 세기는 흑연 단색화된 MoK(α) 방사선 및 더블-패스 방법을 이용하여 κ-축 고니오미터 및 이미지 CCD 면적 검출기를 구비한 카파 CCD(Charged Coupled Device) 단결정 X-선 회절계(Nonius BV; Kappa-CCD Sever Software, Nonius, Delft, The Netherlands) 상에서 200 °K 하에 수집하였다. 미처리 회절 데이터는 디지털 이미지 프레임에서 h, k 및 l 인덱스, 배경, 회절점의 LP보정된 세기 및 오차 평가를 함유하는 컴퓨터 파일로 정보를 전환시키는Denzo-SMN(Small Molecule Nonius) 컴퓨터 프로그램 패키지(Z. Otwinowski & W Minor, Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode, Methods in Enzymology, 1997, 276, 302-326)를 이용하여 프로세스 처리하였다. 에발트 영역(Ewald Sphere) 내에 속하는 회절점(반사)을 커버하기 위해서, 478 이미지 프레임을 1°의 단계별 간격으로 결정과 카메라 간의 거리를 35 mm로 하여 기록하였다. 각 프레임은 우주 방사에 의해 발생된 비어있는 점(spare point)을 구별하기 위해서 2회 조사하였다. 정밀한 단위 셀 치수는 반사를 인덱스화하는 실공간 벡터(real-space vector) 탐색의 결과로서 얻었다. 최소 결정인자(단위 셀 부피)를 지닌 선형 독립 벡터는Denzo-SMN패키지 내에 셀 파라미터를 한정하는 데 사용하였다. 구조는 X-선 회절 데이터로부터 결정 구조의 자동 해석을 위한SIR92컴퓨터 프로그램 패키지(A. Altmore, et al., 1992)를 이용하는 직접 방법으로 해명하고, 풀-매트릭스 리이스트 스퀘어 기법(full-matrix least squares technique)으로 세분하였다. 이 세분화(refinement)는MaXus소프트웨어 패키지(S MacKay et al., 1997, via the Chemistry Department, Glasgow University, Scotland; X-선 회절 데이터로부터 결정 구조의 해명, 세분 및 공개를 위한 컴퓨터 프로그램; 네덜란드, Japan and Nonius, Mac Science Co. 개발함) 및Platon소프트웨어 패키지(A Spek et al., 1992, 입체화학적 및 분자 기하학적 데이터의 생성 및 분석을 위해 개발된 컴퓨터 프로그램)을 이용하는 F를 기초로 하였다. 세분화 산정의 최종 단계에서, 모든 비수소 원자는 비등방성 열 변위 인자(thermal displacement factor)에 의해 할당하였다. 수소 원자 위치는 기하학적으로 산정하고, 관련 위치, 모체 원자로부터 떨어진 0.96Å에서 고정하였다. 모든 수소 원자의 등방성 변위 인자는 0.05Å2로 고정하였다. 풀-매트릭스 리이스트 스퀘어 세분화에서, 281 변수는 (F2 0＞ 3αF2 0를 지닌) 3184 반사에 대하여 세분화하였다. 추가로, 최종 신뢰도 값은 R = 0.0404 및 Rw = 0.0440으로 수렴하였다. 실험적 세부사항 및 구조적 세분화 파라미터와 함께 관련 결정 데이터를 하기 표 A.1에 요약 기재하고, 원자 좌표를 하기 표 A.2에 제공하였다.
형태 1 ZD1839 다형에 대한 실험 및 세분화 산정 데이터
결정 데이터C22H24ClFO3N4MoK(α) 방사:Mr= 446.91 λ= 0.71073Å결정계: 삼사정계 공간군: P-1단위 셀 파라미터: 이미지 인덱스화된 반사로부터 평균 값:a = 8.876(1)Å α= 93.51(1)°b = 9.692(1)Å β= 97.36(1)°b = 12.543(1)Å γ= 101.70(1)°V = 1043.6(2)Å3결정 형상: 침상Z = 2 0.14 × 0.14 ×0.29 mmDX= 1.4222(3) Mg m-3 무색T = 200K μ= 2.2 cm-1hlk-범위: -10＜h＜11, -9＜k＜12, -16＜l＜16F(000) = 468.0 전자데이터 수집노니우스 BV 카파 CCD 회절계수집된 프레임의 수 478반복 회수: 1거리: 결정-검출기 DX= 35 mmPhi-회전 단계 1노출 시간: 15 초/프레임해상도: 0.66Å걸쳐 있는 θ- 범위: 1 - 27.5측정된 반사의 총 수: 4646독특하게 관찰된 반사의 수,F2 0＞3α(F2 0): 3184흡수 보정: 실시하지 않음소멸 파리미터(Zachariasen, 1970) 9.9479 exp -3세분화MaXus(1997) (Δ/σ)max= 0.0006F 상에서의 세분화 (Δ/σ)mean= 0.0001R = 0.0404 Δσmax= 0.21 e Å-3Rw = 0.0440 Δσmin= -0.22 e Å-3중량 측정 방정식: w = 1/(σ2F2 0+ (0.0300)F2)원자 산란 인자: MaXus(1997)281 파리미터원자 변위 인자:비-H 원자 비등방성H 원자 U(iso)= 0.05Å2
실시예 6: 형태 5 ZD1839 3수화물: 물을 함유하는 용매 시스템 중에서 슬러리 공정에 의한 제조
4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(1 g; 실시예 4에서 설명한 바와 같이 제조한 형태 1 ZD1839 다형), 이소프로판올(5 ml), 톨루엔(10 ml) 및 물(5 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 슬러리로서 교반하였다. 형성된 결정질 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 필터 상에서건조시켰다. 형성된 생성물에 대한 XRPD, DSC 온도 기록도 및 TGA 기록에 의해 확인된 바와 의하면, 생성물은 형태 5 ZD1839 3수화물이며, ZD1839 1 당량과 물 3 당량을 함유하였다. 그 3수화물의 화학양론은 본 명세서에서 설명한 바와 같이 단결정 연구 및 칼 피셔 수분 분석에 의해 확인하였다.
상기 설명한 것과 유사한 절차를 이용하고, 하기 표 2에 기재된 유기 용매/보조 용매 시스템을 사용하여 형태 5 ZD1839 3수화물을 제조하였다.
실시예 물 유기 용매 보조 용매
6.1 10 ml/g 이소프로판올(5 ml/g)
6.2 10 ml/g 이소프로판올(10 ml/g)
6.3 1 ml/g 이소프로판올(5 ml/g) 에틸 아세테이트(5 ml/g)
상기 표 2에서 "ml/g"이라는 용어는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 g 당 물/용매의 부피를 의미한다.
또한, 실시예 6에서 출발 물질로서 사용된 상기 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 국제 특허 출원 WO 96/33980의 실시예 1 및 실시예 10에서 개시된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
실시예 7: 형태 5 ZD1839 3수화물: 물을 함유하는 용매 시스템으로부터 결정화에 의한 제조
물(900 ml)과 이소프로판올(720 ml)을 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(60 g)에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 가열하여 (약 82℃) 환류시켰다. 추가의 이소프로판올(90 ml)을 첨가하여고체의 완전 용해를 달성하였다. 용액을 환류 온도에서 추가로 2 시간 동안 유지한 후, 약 6 시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각하였다. 형성된 형태 5 ZD1839 3수화물을 결정질 침상이었으며, 이것을 여과에 의해 단리하였다.
고체는 XRPD에 의해 확인된 바에 의하면, 3수화물(65.2 g, 97%)로서 수집하였고, 수분 함량은 칼 피셔 적정에 의해 확인된 바에 의하면, 10.98%(3수화물에 대한 이론치 수분 함량 10.78%)인 것으로 측정되었다. TGA에 의해 측정된 바에 의하면, 중량 손실율은 25℃ 내지 105℃에서 발생한 것으로서 10.67%이었다.
실시예 8: 형태 5 ZD1839 3수화물: 대규모 합성
유기 상을 약 30℃로 냉각하고, 약 50℃로 가온하며, 1 시간 당 약 10℃의 속도 하에 약 20℃로 냉각하였다는 점을 제외하고는, 실시예 4의 공정을 반복하였으며, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 상에 수집된 물질의 XRPD 분석에 의해 나타난 바에 따르면, 그 물질은 형태 5 ZD1839 3수화물이었다. 얻어진 물질이 3수화물이었다는 추가적인 확인은 DSC, TGA 및 칼 피셔 적정에 의해 제공되었다.
필터 상에 단리된 형태 5 ZD1839 3수화물은 결정화의 물을 치환시키지 않은 적합한 용매, 예를 들면 (적합하게는 0℃ 내지 15℃의 온도의) 차가운 톨루엔으로 세척할 수 있다. 이어서, 이 세척된 형태 5 ZD1839 3수화물은 결정화의 물을 방출하지 않은 조건 하에서, 예를 들면 저온, 예컨대 주위 온도에서 건조시킴으로써 건조시킬 수 있다.
실시예 9: 형태 5 ZD1839 3수화물 단결정 분석
형태 5 ZD1839 3수화물의 우수하게 성형된 단결정은 에탄올 및 물 중의 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 용액으로부터 실온에서 서서히 증발시킴으로써 얻었다. 데이터 수집하는 동안 공기의 영향을 방지하기 위해서, 선택된 단결정을 아교로 보호하였다. X-선 회절 세기는 흑연 단색화된 MoK(α) 방사를 구비한 카파 CCD 단결정 X-선 회절계(Nonius BV; Kappa-CCD Sever Software, Nonius, Delft, The Netherlands) 상에서 298 °K 하에 수집하였다. 단결정 데이터는 실시예 5에서 설명한 것과 유사한 방법을 이용하여 발생시키고 분석하였지만, 단 예외로 회절 데이터 수집하는 동안 에발트 영역 내에 있는 회절 점(반사)을 커버하기 위해서, 251 이미지 프레임을 1°의 단계별 간격으로 결정 - 카메라 간의 거리를 40 mm로 하여 기록하였다. 각각의 프레임은 우주 방사에 의해 발생된 비어있는 점을 결정하기 위해서 20 sec/프레임으로 2회 조사하였다.
따라서, 풀-매트릭스 리이스트 스퀘어에서, 세분화 변수는 (F2 0＞3αF2 0을 지닌) 1504 반사에 대하여 세분화하였다. 추가로, 최종 신뢰도 값은 R = 0.0468 및 Rw = 0.0526에 수렴하였다. 실험적 세부사항 및 구조적 세분화 파라미터와 함께 관련 결정 데이터를 하기 표 B.1에 요약 기재하고, 원자 좌표를 하기 표 B.2에 제공하였다.
ZD1839 3수화물에 대한 실험적 및 세분적 산정 데이터
결정 데이터C22H24ClFO3N43H2OMoK(α) 방사:Mr= 446.91 + 54.06 λ= 0.71073Å결정계: 단사정계 공간군: P21/c단위 셀 파라미터: 이미지 인덱스화된 반사로부터 평균 값:a = 14.405(1)Å α= 90°b = 24.891(1)Å β= 92.18(1)°b = 6.811(1)Å γ= 90(1)°V = 2440.4(4)Å3결정 형상: 침상Z = 2 0.06 × 0.06 ×0.57 mmDX= 1.364(3) Mg m-3 무색T = 298K μ= 2.09 cm-1hlk-범위: -17＜h＜17, -30＜k＜30, -8＜l＜8F(000) = 1056.0 전자데이터 수집노니우스 BV 카파 CCD 회절계수집된 프레임의 수 251반복 회수: 1거리: 결정-검출기 DX= 40 mmPhi-회전 단계 1노출 시간: 20 초/프레임해상도: 0.64Å걸쳐 있는 θ- 범위: 1 - 27.5측정된 반사의 총 수: 4909독특하게 관찰된 반사의 수,F2 0＞3α(F2 0): 1504흡수 보정: 실시하지 않음소멸 파리미터(Zachariasen, 1970) 14.898 exp -3세분화MaXus(1997) (Δ/σ)max= 0.0003F 상에서의 세분화 (Δ/σ)mean= 0.0000308 파라미터/1504 반사R = 0.0404 Δσmax= 0.25 e Å-3Rw = 0.0440 Δσmin= -0.28 e Å-3중량 측정 방정식: w = 1/(σ2F2 0+ (0.0300)F2)원자 산란 인자: MaXus(1997)281 파리미터원자 변위 인자:비-H 원자 비등방성H 원자 U(iso)= 0.05Å2
실시예 10: 정제
이하에는 형태 3ZD1839 DMSO 용매화물, 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물 또는 형태 1 ZD1839 다형을 포함하는 본 발명의 활성 물질의 정제 제제의 특정한 예들이 설명되어 있다.
100 mg 정제
코어: mg/정제
활성 물질 100
락토즈 65.4
마이크로결정질 셀룰로즈 20
크로스카멜로즈 나트륨 8
폴리비돈 4
나트륨 라우릴 설페이트 0.6
마그네슘 스테아레이트 2
코팅: mg/정제
메틸히드록시프로필셀룰로즈 3
폴리에틸렌 글리콜, PEG 300 0.6
이산화티탄 0.2
25 0 mg 정제
코어: mg/정제
활성 물질 250
락토즈 163.5
마이크로결정질 셀룰로즈 50
크로스카멜로즈 나트륨 20
폴리비돈 4
나트륨 라우릴 설페이트 1.5
마그네슘 스테아레이트 5
코팅: mg/정제
메틸히드록시프로필셀룰로즈 7.6
폴리에틸렌 글리콜, PEG 300 1.5
이산화티탄 0.5
실시예 11: 수성 현탁액
하기 형태 5 ZD1839 3수화물의 수성 현탁액은 하기 설명한 바와 같이 제조할 수 있다.
수성 현탁액 A:
수 중의 형태 5 ZD1839 3수화물의 농축물 20 mg/ml;
폴리소르베이트 20 0.2%;
pH 7 인산염 완충제; 및
NaCl 0.9%.
수성 현탁액 B:
수 중의 형태 5 ZD1839 3수화물의 농축물 10 mg/ml;
폴리소르베이트 20 0.2%;
pH 7 인산염 완충제; 및
NaCl 0.9%.
[여기서, %는 중량%임]
미분화된 형태 5 ZD1839 3수화물을 인산염 완충제 용액 중의 폴리소르베이트의 용액에 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 균질화기로 혼합하여 매끄러운 현탁액을 생성시켰다. 현탁액을 인산염 완충제 중의 염화나트륨의 용액에 첨가하고, 현탁액을 교반하여 혼합하였다. 추가의 인산염 완충액을 첨가하여 현탁액 중의 형태 5 ZD1839 3수화물의 필요한 농축물을 생성시켰다. 현탁액 제제에서 사용된 pH 인산염 완충제는 살균된 정제수 중에 일염기성 인산나트륨(NaH2PO4; 17.3 mg/ml(1.73 중량%)) 및 이염기성 인산나트륨(Na2HPO4; 9.36 mg/ml(0.94 중량%))을 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
양 현탁액은 주위 온도에서 장기간 동안 안정하였다.

Claims (35)

  1. 실질적으로 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매화물은 2θ 척도 하에 약 8.9, 17.8, 22.6 및 23.2°에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  3. 제1항에 있어서, 상기 용매화물은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용매화물은 약 127℃ 내지 132℃ 범위 내에 존재하는 탈용매화점을 특징하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  5. 제1항에 있어서, 상기 용매화물은 실질적으로 도 8에 도시되어 있는 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 온도 기록도 및 열 중량측정 분석(TGA) 기록 중 하나 또는 둘 다를 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, 상기 용매화물은 약 1640, 1520, 1450, 880 및 560 cm-1에서 특징적인 피이크를 갖는 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  7. 제1항에 있어서, 상기 용매화물은 실질적으로 도 9에 도시되어 있는 바와 같은 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  8. 제1항에 있어서, 상기 용매화물은 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하지 않고, 실질적으로 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물로 존재하는 것을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  9. (a) 디메틸 설폭사이드 중의 또는 디메틸 설폭사이드와 보조 용매를 함유하는 용매 혼합물 중의 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 혼합물을 용해될 때까지 가열하는 단계;
    (b) 용매 시스템의 온도를 감소시켜서 핵형성을 유도하는 단계;
    (c) 혼합물을 핵형성이 개시되는 온도 이하의 온도로 유지하는 단계; 및
    (d) 이와 같이 침전된 결정질 고체를 단리하는 단계
    를 포함하는, 실질적으로 제1항에 따른 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제조하는 방법.
  10. 실질적으로 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  11. 제10항에 있어서, 상기 용매화물은 2θ 척도 하에 약 6.5, 10.0 및 13.2°에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  12. 제10항에 있어서, 상기 용매화물은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  13. 제10항에 있어서, 상기 용매화물은 약 125℃ 내지 130℃ 범위 내에 존재하는 탈용매화점을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  14. 제10항에 있어서, 상기 용매화물은 실질적으로 도 5에 도시되어 있는 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 온도 기록도 및 열 중량측정 분석(TGA) 기록 중 하나 또는 둘 다를 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  15. 제10항에 있어서, 상기 용매화물은 약 3380, 1650, 1530, 1450, 1235, 870 및 570 cm-1에서 특징적인 피이크를 갖는 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  16. 제10항에 있어서, 상기 용매화물은 실질적으로 도 6에 도시되어 있는 바와 같은 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  17. 제10항에 있어서, 상기 용매화물은 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하지 않고, 실질적으로 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물로 존재하는 것을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태.
  18. (a) 메탄올 중의 또는 메탄올 및 보조 용매를 함유하는 용매 혼합물 중의 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 혼합물을 용해될 때까지 가열하는 단계;
    (b) 용매 시스템의 온도를 감소시켜서 핵형성을 유도하는 단계;
    (c) 혼합물을 핵형성이 개시되는 온도 이하의 온도로 유지하는 단계; 및
    (d) 이와 같이 침전된 결정질 고체를 단리하는 단계
    를 포함하는, 실질적으로 제10항에 따른 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제조하는 방법.
  19. (a) 제1항에 따른 형태 3 ZD1839 DMSO 용매화물을 용매 또는 용매 혼합물로 세척하여 실질적으로 디메틸 설폭사이드를 제거하는 단계; 및
    (b) 이와 같이 형성된 형태 1 ZD1839 다형을 단리하는 단계
    를 포함하는, 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  20. (a) 제10항에 따른 형태 2 ZD1839 MeOH 용매화물을 용매 또는 용매 혼합물로 세척하여 실질적으로 메탄올을 제거하는 단계; 및
    (b) 이와 같이 형성된 형태 1 ZD1839 다형을 단리하는 단계
    를 포함하는, 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  21. 실질적으로 형태 5 ZD1839 3수화물로 존재하는 화학식 I의 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 3수화물은 2θ 척도 하에 약 6.1, 7.1 및 25.7°에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 3수화물은 약 2θ 척도 하에 약 6.1, 7.1, 9.3, 14.2, 18.5, 18.8, 19.8, 22.3, 23.3, 24.7 및 25.7°에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 3수화물은 실질적으로 도 10에 도시되어 있는 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 3수화물은 약 100℃에서 피이크를 지닌 제1 흡열 및 약 194℃ 내지 198℃에서 피이크를 지닌 제2 흡열을 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 온도 기록도를 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물.
  26. 제21항에 있어서, 상기 3수화물은 실질적으로 도 11에 도시되어 있는 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 온도 기록도 및 열 중량측정 분석(TGA) 기록 중 하나 또는 둘 다를 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물.
  27. 제21항에 있어서, 상기 3수화물은 실질적으로 임의의 다른 ZD1839 용매화물 또는 임의의 다른 결정질 형태의 ZD1839로 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 3수화물은 고도한 결정질인 것을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물.
  29. (a) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 물과 충분한 시간 동안 접촉시켜서 상기 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 형태 5 ZD1839 3수화물로 전환시키는 단계; 및
    (b) 형태 5 ZD1839 3수화물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 실질적으로 제21항에 따른 형태 5 ZD1839 3수화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  30. (a) 화합물 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을, 물 및 유기 용매를 포함하는 용매 시스템 중에 용해시키는 단계;
    (b) 용매 시스템의 온도를 감소시켜서 핵형성을 유도하는 단계;
    (c) 그 혼합물을 핵형성이 개시되는 온도 이하의 온도로 유지하는 단계; 및
    (d) 결정질 형태 5 ZD1839 3수화물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 실질적으로 제21항에 따른 형태 5 ZD1839 3수화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 결정화시키는 방법.
  31. (a) 실질적으로 제21항에 정의된 바와 같은 형태 5 ZD1839 3수화물로 존재하는 화학식 I의 화합물을 용매 또는 용매 혼합물로 세척하여 실질적으로 물을 제거하는 단계; 및
    (b) 이와 같이 형성된 형태 1 ZD1839 다형을 단리하는 단계
    를 포함하는, 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  32. 실질적으로 형태 5 ZD1839 3수화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을, 물을 제거하고 형태 1 ZD1839 다형으로의 변환을 실시하기에 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열하는 단계를 포함하여, 실질적으로 형태 1 ZD1839 다형의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  33. 제1항, 제10항 또는 제21항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 경구 투여용으로 사용하기 위한 약학 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 수성 매질 중 중에 현탁된 제21항에 정의된 바와 같은 실질적으로 형태 5 ZD1839 3수화물의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 현탁액을 포함하는 약학 조성물.
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