JP2005525354A - 抗癌化合物zd1839の新規結晶形 - Google Patents
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Abstract
【化1】
の一定の溶媒和物および水和物の結晶に関する。特に本発明は、2型ZD1839MeOH溶媒和物と表す、メタノールの存在下で形成される第1の溶媒和物、3型ZD1839DMSO溶媒和物と表す、ジメチルスルホキシドの存在下で形成される第2の溶媒和物、および5型ZD1839三水和物と表す、水の存在下で形成される三水和物に関する。本発明はさらに、これらの溶媒和物および三水和物の製造方法および化合物ZD1839にこれらを戻す変換方法、これらを含む医薬組成物、ならびに低温動物 例えばヒトにおいて抗増殖効果をもたらすことを利用するための、医薬品の製造におけるこれらの使用に関する。
Description
国際特許出願WO 96/33980は、実施例1で化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを開示している。該化合物はチロシンキナーゼ酵素の表皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー、例えばerbB1の阻害物質であり、抗増殖活性 例えば抗癌活性を有し、したがってヒトまたは動物の体内における増殖性疾患 例えば癌の治療法に有用である。
ある化合物の特定の結晶形は、あらゆる他の結晶形またはアモルファス形の特性とは異なる物理学的特性を有する可能性があり、このような特性が、同化合物の化学的加工および医薬的加工に、特に同化合物を市販スケールで製造または使用する場合、顕著な影響を及ぼす可能性がある。例えば化合物の各結晶形は、物理的特性、例えば結晶のサイズおよび形、融点、密度、吸湿性および安定性に違いを示す可能性がある。このような差異は、同化合物を機械的に取り扱う上での特性(例えば固体物質の流動性の特徴)および同化合物の圧縮時の特徴を変え得る。化合物の異なる結晶形は、異なる熱力学的安定性を有し得る。一般により安定な形、例えばより安定な多形相が、市販スケールでの製剤化および加工のためのより適切な物理学的な形である。
多形および/または溶媒和物の生成が可能であるかどうかを発見するため、式Iの化合物の特性の研究を行った。様々な極性の溶媒による広範囲の再結晶化を調べた。これらのほとんどの溶媒から、式Iの化合物のただ1つの溶媒和していない結晶形のみが得られた、以下これを1型ZD1839多形と表す。2つの溶媒和物も興味深いものとして同定された。第1の溶媒和物はメタノールの存在下で生成された、この形を以下2型ZD1839MeOH溶媒和物と表す。第2の溶媒和物はジメチルスルホキシドにて生成された、この物質を以下3型ZD1839DMSO溶媒和物と表す。三水和物もまた発見した、以下5型ZD1839三水和物と表す。
さらに3型ZD1839DMSO溶媒和物が、容易に単離できまた非常に安定な結晶の物理的形を有する点で、通常とは異なることを発見した。さらにこの溶媒和物は、高レベルの純度および高収量で、市販スケールで容易に製造することができる。加えてこの溶媒和物は、式Iの化合物、特に1型ZD1839多形の形態の式Iの化合物に容易に変換することができる。全体としてDMSO溶媒和物の製造、その精製および式Iの化合物に戻す変換のステップを含むことは、式Iの化合物の収量および純度という点から見て有益である。
本発明のさらなる側面により、実質的に3型ZD1839DMSO溶媒和物の形態の、あらゆる他のZD1839溶媒和物またはあらゆる1型ZD1839多形を実質的に含まない、式Iの化合物の結晶形が提供される。
本発明のさらなる側面により、実質的に2型ZD1839MeOH溶媒和物の形態の、あらゆる他のZD1839溶媒和物またはあらゆる1型ZD1839多形を実質的に含まない、式Iの化合物の結晶形を提供する。
5型ZD1839三水和物は式Iの化合物の1つの安定な形態である。特に5型ZD1839三水和物は水の存在下で非常に安定である。例えば5型ZD1839三水和物を水溶性懸濁液として製造する場合、得られる懸濁液は安定であるが、一方式Iの化合物の他の形を用いて製造した水溶性懸濁液は、保存中に5型ZD1839三水和物に変換する傾向がある。式Iの化合物の水溶性懸濁液の場合にはこのことが問題となり得る、というのは熱力学的に安定性のより低い形から5型ZD1839三水和物への変換が、5型ZD1839三水和物の大きな結晶を成長させることになり、それにより懸濁液中の粒度の分布が変わり得るためである。このことは、安定性のより低い形からより安定な5型ZD1839三水和物への変換の結果として成長し得る結晶の沈降により、懸濁液を不安定にさせることになり得る。さらに式Iの化合物の2つのこのような形の多様な混合物が存在することになる場合、活性化合物の溶解速度およびバイオアベイラビリティーが、2つの形態の異なる特徴の結果として変わりやすくなることが起こりうる。
本発明が、あらゆる他のZD1839溶媒和物またはあらゆる他のZD1839多形を実質的に含まない5型ZD1839三水和物に関するという場合、このことは、式Iの化合物の少なくとも80%が5型ZD1839三水和物の形態であり、式Iの化合物の20%未満が、あらゆる他のZD1839溶媒和物またはあらゆる他のZD1839多形の形態であることを意味する。特に式Iの化合物の少なくとも90%、そして特に少なくとも95%が5型ZD1839三水和物の形態である。
5型ZD1839三水和物の加熱中の融点および重量の喪失を、TSO891RO自動システムを装備したMettler DSC820E およびTG851を用いて、各々DSCおよびTGAにより決定した、この装置の使用については実施例においてより詳細に以下に記述する。他のタイプの装置により、または以下に述べる状態とは異なる状態を使用することにより、融点の別の実測値が得られる可能性があることは、理解されるだろう。したがって引用した数値は絶対的な値とみなされるべきではない。5型ZD1839三水和物に関するDSC熱量測定曲線およびTGAを、以下の図11に示す。
(i)3型ZD1839DMSO溶媒和物;
(ii)2型ZD1839MeOH溶媒和物;
(iii)1型ZD1839多形;および
(iv)5型ZD1839三水和物。
本発明の組成物は、当該技術分野で公知の従来の医薬賦形剤を用いて、従来の方法により得ることができる。したがって経口使用を意図した組成物は、例えば1つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、香料および/または保存剤を含むことができる。
式Iの化合物の使用および同化合物を含む併用に関するさらなる詳細が、国際特許出願WO 96/33980に開示されている。本発明の活性物質は、式Iの化合物に関して国際特許出願WO 96/33980に開示された特性、特に抗増殖活性、例えば抗癌活性と等しい医薬的特性を有する。例えば本発明の活性物質は、多くの一般的なヒトの癌、例えば肺(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、乳房、前立腺、卵巣、結腸直腸、胃、脳(神経膠腫および下垂体アデノーマを含む)、頭部および頸部、膀胱、膵臓、食道、胃、腎臓、皮膚(悪性メラノーマを含む)、婦人科学的部位(子宮頸部、子宮内膜、膣、外陰部、および子宮)および甲状腺の癌の治療、ならびに白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍 例えば癌(carcinoma)および肉腫の範囲の治療に有用である。本発明の活性物質は、過剰な細胞増殖、例えば良性皮膚増殖 例えば乾癬、および良性前立腺増殖(BPH)を含むその他の疾患の治療にも有用となる。
本発明の活性物質は、そのEGF受容体(erbB1)チロシンキナーゼ阻害活性により生ずると考えられる抗増殖特性、例えば抗癌特性を有することを発見した。したがって本発明の活性物質は、erbB1受容体チロシンキナーゼにより単独でまたは部分的に仲介される疾患または医学的状態の治療に有用であることが期待される、すなわち本発明の活性物質を使用して、このような治療を必要とする定温動物においてerbB1受容体チロシンキナーゼ阻害効果を引き起こすことができる。このように本発明の活性物質は、erbB1受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性細胞の増殖を治療する方法を提供する、すなわち本発明の活性物質を使用して、erbB1受容体チロシンキナーゼの阻害により単独でまたは部分的に仲介される抗増殖効果を引き起こすことができる。したがって本発明の活性物質は、抗増殖効果を提供することによる乾癬および/または癌の治療に、特にerbB1受容体チロシンキナーゼ感受性の癌、例えば肺、乳房、前立腺、卵巣、直腸結腸、胃、脳、頭部および頸部、膀胱、膵臓、食道、胃、腎臓、皮膚、婦人科学的部位および甲状腺の癌の治療に有用であることが期待される。
(i)浸潤抑制剤[例えば金属プロテイナーゼ阻害薬 例えばMMP−2(マトリックス−金属プロテイナーゼ−2)およびMMP−9(マトリックス−金属プロテイナーゼ−9)の阻害薬、例えばマリマスタット、ならびにウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬];
(ii)増殖/新生物抑制剤およびそれらの組み合わせ、医学の腫瘍学で使用する場合例えばアルキル化薬(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア);代謝拮抗薬(例えば抗葉酸性薬剤 例えば5−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア、または例えば欧州特許出願第562734号に開示された好ましい代謝拮抗薬の1つ 例えば(2S)−2−{o−フルオロ−p−[N−2,7−ジメチル−4−オキソ−3,4ジヒドロキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロプ−2−イニイル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾル−5−イル)酪酸);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドクソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラシクリン剤);抗有糸分裂性薬剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノルビンのようなビンカアルカノイド剤、ならびにタキソールおよびタキソテーレのようなタキソイド剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害薬(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン剤、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(iii)細胞増殖抑制薬、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene)、アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗薬またはLHRH作用薬(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン剤(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レタゾール(letazole)、ボラゾールおよびエクセメスタン)ならびに5α−リダクターゼ阻害薬、例えばフィナステリド;
(iv)成長因子機能のその他の阻害薬、例えば成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体例えばC225、シグナル伝達経路の成分の抗体、例えばerbB2の抗体 例えばトラスツズマブ、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害薬、例えば表皮成長因子ファミリーのその他の阻害薬 例えばN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)、例えば血小板誘発性成長因子ファミリーの阻害薬、例えばbcr-abl遺伝子のタンパク質産生物の阻害薬 例えばイマチニブ(STI571)、例えば繊維芽細胞成長因子ファミリーの阻害薬、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害薬;
(v)抗血管新生薬 例えば血管上皮成長因子を阻害する物質 例えば国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、WO 98/13554、WO 00/47212、およびWO 01/32651に開示された化合物、および他のメカニズムにより作用する物質(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能およびアンジオテンシンの阻害薬);
(vi)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ;
(vii)血管損傷に関する薬剤 例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示された化合物;
(viii)アンチセンス療法、例えば上に列記した標的に対して方向付けられたもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(ix)以下を含む遺伝子療法のアプローチ、例えば異常型遺伝子 例えば異常型p53または異常型BRCA1もしくはBRCA2に置き換えるアプローチ、GDEPT(遺伝子を方向付ける酵素のプロドラッグ療法)アプローチ 例えばシトシンデミアナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロリダクターゼ酵素を使用する方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ 例えば多剤耐性遺伝子療法;ならびに
(x)以下を含む免疫療法のアプローチ、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるための体外および体内のアプローチ、例えばサイトカイン 例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒性白血球−マクロファージのコロニー刺激因子を用いてのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞 例えばサイトカインをトランスフェクトした樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ。
式Iの化合物の以下の特定の結晶形を製造する方法、すなわち:−
(i)3型ZD1839DMSO溶媒和物の製造;
(ii)2型ZD1839MeOH溶媒和物の製造;
(iii)1型ZD1839多形の製造;および
(iv)5型ZD1839三水和物の製造
のための方法をここに開示する。
(a)ジメチルスルホキシド中、またはジメチルスルホキシドおよび補助溶媒を含む混合溶媒中の化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの混合液を、溶解が起こるまで加熱;
(b)溶媒系の温度を下げて核生成を誘導;
(c)核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持;および
(d)そうして沈殿した結晶固体の単離
を含む。
時々、多少の1型ZD1839多形が、4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの溶液から結晶化することがあるが、このような物質は混合溶媒中のDMSOの存在下で、3型ZD1839DMSO溶媒和物に転換することが認められた。前記転換の速度は温度依存性であり、周囲温度で転換が認められたが、より高い温度、例えば約30から50℃の範囲、好都合には約40℃ではより速い転換が認められた。しかし約50℃以上の温度では3型ZD1839DMSO溶媒和物が1型ZD1839多形に戻る変換をすることが認められた。したがって実質的に3型ZD1839DMSO溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形を製造するための上述の方法の改良バージョンにおいては、一度混合液を核生成が開始した温度以下の温度に維持した後、混合液を約30から50℃の範囲の温度に、好都合には約40℃に、例えば約1時間の間再加熱するステップを加えて、次に混合液の温度を約0℃まで下げて結晶化を完了させた。
上述の方法はルーチーンの技術および知識を用いて変更できることは、当業者に理解されるだろう。例えば実質的に3型ZD1839DMSO溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形を得る場合、処理する化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの量、DMSO溶媒の容量、あらゆる補助溶媒の性質および容量、混合溶媒を使用する場合にはその溶媒成分比率、および溶解相および冷却相の温度のいずれをも変更することができる。
(a)実質的にジメチルスルホキシドを除去するため、3型ZD1839DMSO溶媒和物を溶媒または混合溶媒で洗浄;および
(b)そうして生成された1型ZD1839多形の単離
を含む。
好都合なことに、洗浄ステップから得られる実質的に1型ZD1839多形の形態の式Iの化合物は、再結晶によりさらに精製することができる。例えば洗浄した固体を当明細書で先に定義した適切な溶媒中で溶解が起こるまで温め、溶液の温度を下げて自然発生的に、または1つもしくはそれ以上の種結晶を加えることにより核生成を誘導し、溶液の温度を核生成が開始した温度以下に維持し、そうして沈殿した結晶固体を単離することができる。
(a)メタノール中、またはメタノールおよび補助溶媒を含む混合溶媒中の化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの混合液を溶解が起こるまで加熱;
(b)溶媒系の温度を下げて核生成を誘導;
(c)核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持;および
(d)そうして沈殿した結晶固体の単離
を含む。
熱源から外して周囲温度まで冷却させることができる、またはさらに、例えば約0℃まで氷水浴中で冷却させることができる。あるいはこの溶液をコントロールされた速度で約0℃まで冷却させることができる。適切な冷却速度は、例えば1時間当たり約10℃である。
適切な混合溶媒として、メタノールおよび1つまたはそれ以上の補助溶媒、例えば弱い極性の溶媒、例えば芳香族炭水化物 例えばトルエン、ハロゲノ−(1−6C)アルカン 例えば1,2−ジクロロエタン、および脂肪族のジ−(1−6C)アルキルエーテルまたは(4−7C)環式エーテル 例えばテトラヒドロフラン、その他の極性プロトン性溶媒 例えばエタノールおよびイソプロパノール、極性非プロトン性溶媒 例えば脂肪族エステル 例えば酢酸エチル、脂肪族(3−6C)ケトン 例えばアセトン、および脂肪族アミド 例えばN、N−ジメチルホルムアミドを含む。例えば適切な溶媒はメタノールである。さらに適切な溶媒はメタノール、およびトルエンおよび酢酸エチルから選択される補助溶媒の混合液であるが、この場合例えば補助溶媒 対 メタノールの容積比は、50:1から0.05:1の範囲、好都合には20:1から0.5:1の範囲とする。
上述の方法はルーチーンの技術および知識を用いて変更できることは、当業者に理解されるだろう。例えば、実質的に2型ZD1839MeOH溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形を得る場合、処理する化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの量、メタノール溶媒の容量、あらゆる補助溶媒の性質および容量、混合溶媒を使用する場合にはその溶媒成分比率、および溶解相および冷却相の温度のいずれをも変更することができる。
(a)実質的にメタノールを除去するため、2型ZD1839MeOH溶媒和物を溶媒または混合溶媒で洗浄;および
(b)そうして生成された1型ZD1839多形の単離
を含む。
結晶固体はあらゆる従来の方法で、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。
(a)溶媒和物の生成を抑制する溶媒系に、化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを溶解;
(b)溶媒系の温度を下げて核生成を誘導;
(c)核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持;および
(d)そうして沈殿した結晶固体の単離
を含む。
(a)4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンが5型水和物に変換するための十分な時間、4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを水と接触させる;および
(b)5型ZD1839三水和物の単離
を含む。
5型ZD1839三水和物への変換に必要な時間は、使用する特定の反応条件、例えば温度、有機溶媒の存在、および種結晶を使用するかどうかに依存する。一般に例えば5分から48時間の反応時間が適切である。
上述の方法をルーチーンの技術および知識を用いて変更できることは、当業者に理解されるだろう。例えば実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物の結晶形を得る場合、処理する化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの量、水の容量、あらゆる溶媒または補助溶媒の性質および容量、混合溶媒を使用する場合にはその溶媒成分比率、および該方法の温度のいずれをも変更することができる。
(a)水および有機溶媒を含む溶媒系に、化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの混合液を溶解;
(b)溶媒系の温度を下げて核生成を誘導;
(c)核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持;および
(d)結晶の5型ZD1839三水和物の単離
を含むものとする。
上述の結晶化/再結晶化の方法において、1つまたはそれ以上の種結晶を核生成を開始させるために使用する場合、この種結晶は好ましくは5型ZD1839三水和物の結晶とする。種結晶は、5型ZD1839三水和物の製造に関する適切な方法を用いて、例えば先に述べたように1型ZD1839多形のサンプルを水中でスラリーとすることにより、製造することができる。
(変換方法1)
(a)実質的に水を除去するため、実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物を、溶媒または混合溶媒で洗浄;および
(b)そうして生成された1型ZD1839多形の単離;または
(変換方法2)
実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物を十分な時間および十分な温度で加熱することにより、水を取り去り、1型ZD1839多形への転換を達成すること、
の方法を含む。
(i)X線回折パターンは、Siemens D 5000 を用いて、0.02°2θの増加当たり4秒間暴露にて2°2θから40°2θまでのスキャン範囲にわたるθ−θ立体配置において得た。X線は銅のロング−ファインフォーカス管を40kVおよび40mAで作動させることにより発生させた。X線の波長は1.5406Åであった。実験はBragg-Brentano の立体配置で行い、X線ビームをV20でAutomatic Variable Divergence Slit (自動可変式発散スリット)を通して通過させた。サンプルはメノウ乳棒および乳鉢を用いて結晶の凝集を緩やかに砕くことにより調製した。サンプルを標準的なホルダー(フラットな注ぎ口付)に満たし、顕微鏡用のスライドグラスで圧縮してすりきり、過剰分を注ぎ口から除いた。サンプルはカウント量を改善するため、1分間当たり30回転(rpm)でスパンした。反射は重心の値(centroid values)として引用した(コンピューターパッケージ、例えばDIFFRAC/ATにより算出した)。約30ミクロン以上のサイズの粒状の不均一な外観比のサンプルの分析は、ピークの相対的強度に影響する可能性があることは理解されるべきであろう。当業者はまた反射の位置が、回折計にサンプルを設置する厳密な高さおよび回折計のゼロ値の較正により影響を受けることもまた理解するだろう。サンプルの表面の平面もまたわずかに影響し得る。したがって提示された回折パターンデータは絶対的な値とみなすべきではない。
(ii)実施例1から5の融点およびTGAは、Perkin Elmer Pyris 1 DSC/TGA 装置を用いて決定した。パンのタイプは穴のあるふた付のアルミニウム製(50μlサイズ)とした。サンプルの重量は約1から4mgとした。実施例6から8における5型ZD1839三水和物の融点および加熱中の重量喪失は、各々TSO891RO自動システムを装備したMettler DSC820E およびTG851 を用いて、DSCおよびTGAにより決定した。パンのタイプは穴のあるふた付のアルミニウム製(40μlサイズ)とした。この方法は窒素ガスの流れ(100ml/分)の下で行い、調べた温度範囲は、1分当たり10℃の一定の温度増加速度で40から300℃とした。当業者は、融点の正確な値は化合物の純度、サンプルの重量、加熱速度、および粒度により影響を受けることは理解するだろう。したがって、融点の別の実測値が、異なるタイプの装置により、または上述とは異なる条件を用いることにより得られる可能性があることは、理解されるだろう。TGAに関しては、各サンプル(約2mg)はふたのない陶製るつぼ中で、15℃から300℃まで1分当たり10℃の増加比率で加熱した。
(iii)DRIFT分光法は、Nicolet 20SCX 分光光度計で、粉末臭化カリウム中に2%w/wサンプルを分散させたものを用いて、4000から400cm−1の周波数の範囲にわたり測定した。
4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの、ジメチルスルホキシドによる一溶媒和物
約75℃に温めることにより、4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(204kg)を、珪藻土濾過助剤(5kg)を含む、酢酸エチル(1021リットル)およびジメチルスルホキシド(181リットル)混合液中に溶解させた。得られた混合液を濾過し、酢酸エチル(78リットル)を用いて濾過助剤の固体を洗浄した。濾過および洗浄を組み合わせて行い、最初に約10℃に冷却した。次に混合液を1時間、40℃に加熱した。温めた混合液を1時間当たり約10℃の比率で0℃まで冷却した。得られた固体を濾過により集めた。このように得られた3型ZD1839DMSO溶媒和物を、XRPDおよびDCS分析により確認された。
4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン ヘミ−メタノール溶媒和物
4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(25g)およびメタノール(250ml)の混合液を撹拌、加熱して30分間還流し、確実に固体が完全に溶けているようにした。この溶液を1時間当たり約10℃の比率で、還流温度から0℃の温度まで冷却し、その後0℃で1時間保持した。得られた結晶固体を吸引濾過で集め、フィルター上で吸引乾燥した。XRPD分析およびDSC熱量測定曲線およびTGA測定曲線は、そうして得られた2型ZD1839MeOH溶媒和物が、約1当量のメタノールに対して約2当量のZD1839を有すること、すなわちこの物質がほぼヘミ溶媒和物であることを示した。
3型ZD1839DMSO溶媒和物(実施例1より)を酢酸エチル(581リットル)で洗浄した。洗浄した固体を酢酸エチル(895リットル)と混合し、得られたスラリーを34℃に約1時間撹拌、加熱した。次に混合液を0℃に冷却し、変換を進行させるためその温度で2時間保持した。生成された固体を濾過で分離し、酢酸エチル(580リットル)で洗浄し、温めた窒素ガス(60℃)を流して乾燥させた。このようにして得られた1型ZD1839多形(161kg)を、XRPDおよびDCS分析により確認した。
4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン
反応混合液を約50℃に維持しながら、7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO 01/04102の実施例25;220kg)、トリメチルアミン(105kg)およびトルエン(1790リットル)の撹拌したスラリーに、オキシ塩化リン(365kg)を加えた。得られた混合液を約50℃で5時間撹拌し、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの生成を完了させた。
無水エタノール中の式Iの化合物の溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることにより、1型ZD1839多形の十分に生成された単結晶を得た。データ集積中の空気の影響を予め排除するため、選択した単結晶を膠 (glue)で保護した。X線回折強度は、κ軸ゴニオメーターおよび画像CCD面積検出器(Nonius BV; Kappa-CCD Server Software, Nonius, Delft, The Netherlands)を搭載したKappa Charged Coupled Device (CCD)単結晶X線回折計において、グラファイトによる単色MoK(α)放射線およびダブルパス法を用いて、200°Kで集積した。回折の生データはDenzo-SMN (Small Molecule Nonius)コンピュータープログラムパッケージを用いて処理し(Z Otwinowski & W Minor, Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode(オシレーションモードで集積したX線回折データの処理), Methods in Enzymology, 1997, 276, 302-326)、デジタル画像のフレームから、h、kおよびl指数、バックグラウンドおよび回折スポットのLpを補正した強度、エラーの見積もりを含むコンピューターファイルに情報を変換した。Ewald 球内の回折スポット(反射)をカバーするため、478の画像のフレームを1°のステップ間隔で35mmの結晶−カメラ距離で記録した。宇宙からの放射線により生じるスペアスポットを消去するため、各フレームは2回照射した。正確な単位胞の大きさを、反射に指数付けを行った実空間ベクトルの検索の結果として得た。最小単位の決定(単位胞の体積)による3本の独立した直線ベクトルを用いて、Denzo-SMN パッケージ中の単位胞のパラメータを定義した。構造は、X線回折データからの結晶構造の自動解析のためのSIR92コンピュータープログラムパッケージを用いて直接的方法により解析し(A Altomare, et al., 1992)、完全マトリックス最小二乗法により精密化した。精密化は、MaXus ソフトウェアパッケージ(S MacKay et al., 1997 the Chemistry Department, Glasgow University, Scotlandより;X線回折データからの結晶構造の解析、精密化および公表のためのコンピュータープログラム; Mac Science Co., Japan and Nonius, The Netherlandsのために開発された)およびPlaton ソフトウェアパッケージ(A Spek et al., 1992,立体化学のデータおよび分子の幾何学的データの作成および分析のために開発されたコンピュータープログラム)中のプログラムを活用して、Fに基づいて行った。精密化の算出の最終ステップで、水素以外のすべての原子を異方性熱変位因子を用いて割り当てた。水素原子の位置は幾何学的に算出し、母原子から0.96Åの相応の位置に固定した。すべての水素原子の等方性変位因子は、0.05Å2に固定した。完全マトリックス二乗法において、281の変数を3184の反射に対して精密化した(F2 o>3σF2 oにて)。さらに最終的な信頼度の値は、R=0.0404およびRw=0.0440に収束した。関連する結晶データは、実験の詳細データおよび構造精密化パラメータと合わせて表A:1にまとめ、原子座標は表A:2に提供する。
4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(1g;実施例4に述べたように製造した1型ZD1839多形)、イソプロパノール(5ml)、トルエン(10ml)および水(5ml)を混合したものを、スラリーとして室温で18時間撹拌した。生成された結晶固体を吸引濾過により集め、フィルター上で吸引乾燥した。生成物のXRPD、DSC熱量測定曲線およびTGA測定曲線の分析により、生成物が3当量の水に対して1当量のZD1839を含む5型ZD1839三水和物であることが確認された。この三水和物の化学量論は、当明細書で述べたように単結晶の研究およびKarl Fischerの水の分析により確認された。
水(900ml)およびイソプロパノール(720ml)を4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(60g)に加えた。混合液を撹拌して、還流まで(約82℃)加熱した。さらにイソプロパノール(90ml)を加え、固体の完全な溶解を達成した。この溶液をさらに2時間還流して維持し、約6時間かけて周囲温度まで冷却した。得られた5型ZD1839三水和物は針状結晶を生成しており、これを濾過により単離した。
実施例4の方法の、1時間当たり約10℃の比率での、有機溶媒相の約30℃への冷却、約50℃への加熱、および約20℃への冷却の部分を除いて繰り返し、得られた固体を濾過により集めた。フィルターに集めた物質のXRPD分析は、それが5型ZD1839三水和物であることを示した。得られた物質が三水和物であることのさらなる確認は、DSC,TGAおよびKarl Fischer滴定により提供された。
5型ZD1839三水和物の十分に生成された単結晶は、4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンのエタノールおよび水の溶液から、室温でゆっくり蒸発させることにより得た。データ集積の間の空気の影響を予め排除するため、選択した単結晶を膠で保護した。X線回折の強度は、グラファイトによる単色MoK(α)放射線を設置したKappa Charged Coupled Device (CCD)単結晶X線回折計(Nonius BV; Kappa-CCD Server Software, Nonius, Delft, The Netherlands)にて、298°Kで集積した。単結晶のデータは、回折データの集積中Ewald 球内の回折スポット(反射)をカバーするため、251の画像のフレームを1°のステップ間隔で40mmの結晶−カメラ距離で記録したことを除いて、実施例5で述べた方法と類似の方法で作成、分析した。宇宙からの放射線により生じるスペアスポットを消去するため、各フレームは2回、20秒/フレームで照射した。
3型ZD1839DMSO溶媒和物、2型ZD1839MeOH溶媒和物または1型ZD1839多形を含む、本発明の活性物質の錠剤製剤の限定的な実施例を、以下に述べる。
5型ZD1839三水和物の以下の水溶性懸濁液を後述のように製造することができる:
双方の懸濁液とも周囲温度での長期保存に安定である。
Claims (35)
- 実質的に3型ZD1839DMSO溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形。
- 2θスケールで約8.9、17.8、22.6および23.2°に特徴的なピークを有するX線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の溶媒和物。
- 実質的に図7に示すようなX線回折パターンを特徴とする請求項1に記載の溶媒和物。
- 約127℃から132℃の範囲の脱溶媒和温度を特徴とする請求項1に記載の溶媒和物。
- 実質的に図8に示すような示差走査熱量測定曲線および熱天秤分析測定曲線の一方または双方を特徴とする、請求項1に記載の溶媒和物。
- 約1640、1520、1450、880および560cm−1に識別されるピークのある拡散反射フーリエ変換赤外スペクトルを特徴とする請求項1に記載の溶媒和物。
- 実質的に図9に示すような拡散反射フーリエ変換赤外スペクトルを特徴とする請求項1に記載の溶媒和物。
- 請求項1に記載の実質的に3型ZD1839DMSO溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形であって、他のあらゆるZD1839溶媒和物またはあらゆる1型ZD1839多形を実質的に含まない前記結晶形。
- 請求項1に記載の実質的に3型ZD1839DMSO溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形を製造する方法であって、以下の:−
(a)ジメチルスルホキシド中、またはジメチルスルホキシドおよび補助溶媒を含む混合溶媒中の化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの混合液を、溶解が起こるまで加熱;
(b)溶媒系の温度を下げて核生成を誘導;
(c)核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持;および
(d)そうして沈殿した結晶固体の単離
を含む前記方法。 - 実質的に2型ZD1839MeOH溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形。
- 2θスケールで約6.5、10.0および13.2°に特徴的なピークを有するX線回折パターンを特徴とする請求項10に記載の溶媒和物。
- 実質的に図4に示すようなX線回折パターンを特徴とする請求項10に記載の溶媒和物。
- 約125℃から130℃の範囲の脱溶媒和温度を特徴とする請求項10に記載の溶媒和物。
- 実質的に図5に示すような示差走査熱量測定曲線および熱天秤分析測定曲線の一方または双方を特徴とする請求項10に記載の溶媒和物。
- 約3380、1650、1530、1450、1235、870および570cm−1に識別されるピークのある拡散反射フーリエ変換赤外スペクトルを特徴とする請求項10に記載の溶媒和物。
- 実質的に図6に示すような拡散反射フーリエ変換赤外スペクトルを特徴とする請求項10に記載の溶媒和物。
- 請求項10に記載の実質的に2型ZD1839MeOH溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形であって、他のあらゆるZD1839溶媒和物またはあらゆる1型ZD1839多形を実質的に含まない前記結晶形。
- 請求項10に記載の実質的に2型ZD1839MeOH溶媒和物の形態の式Iの化合物の結晶形を製造する方法であって、以下の:−
(a)メタノール中、またはメタノールおよび補助溶媒を含む混合溶媒中の化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンの混合液を、溶解が起こるまで加熱;
(b)溶媒系の温度を下げて核生成を誘導;
(c)核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持;および
(d)そうして沈殿した結晶固体の単離
を含む前記方法。 - 実質的に1型ZD1839多形の形態の式Iの化合物を製造する方法であって、以下の:−
(a)ジメチルスルホキシドを実質的に除去するため、請求項1に記載の3型ZD1839DMSO溶媒和物を溶媒または混合溶媒で洗浄;および
(b)そうして形成された1型ZD1839多形の単離
を含む前記方法。 - 実質的に1型ZD1839多形の形態の式Iの化合物を製造する方法であって、以下の:−
(a)メタノールを実質的に除去するため、請求項10に記載の2型ZD1839MeOH溶媒和物を溶媒または混合溶媒で洗浄;および
(b)そうして形成された1型ZD1839多形の単離
を含む前記方法。 - 実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物。
- 2θスケールで約6.1、7.1および25.7°に特徴的なピークを有するX線回折パターンを特徴とする、請求項21に記載の5型ZD1839三水和物。
- 2θスケールで約6.1、7.1、9.3、14.2、18.5、18.8、19.8、22.3、23.3、24.7および25.7°に特徴的なピークを有するX線回折パターンを特徴とする、請求項21に記載の5型ZD1839三水和物。
- 実質的に図10に示すようなX線回折パターンを特徴とする請求項21に記載の5型ZD1839三水和物。
- 約100℃にピークのある第1の吸熱、および約194℃から198℃にピークのある第2の吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項21に記載の5型ZD1839三水和物。
- 実質的に図11に示すような示差走査熱量測定曲線および熱天秤分析測定曲線の一方または双方を特徴とする、請求項21に記載の5型ZD1839三水和物。
- 請求項21に記載の5型ZD1839三水和物であって、他のあらゆるZD1839溶媒和物またはZD1839のあらゆる他の結晶形を実質的に含まない前記化合物。
- 高度の結晶性を有する、請求項21から27のいずれか1項に記載の5型ZD1839三水和物。
- 請求項21に記載の実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物を製造する方法であって、以下の:−
(a)4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを5型水和物に変換させるための十分な時間、4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを水と接触させること;および
(b)5型ZD1839三水和物の単離
を含む前記方法。 - 請求項21に記載の実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物を結晶化させる方法であって、以下のステップ:−
(a)水および有機溶媒を含む溶媒系に化合物4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを溶解;
(b)溶媒系の温度を下げて核生成を誘導;
(c)核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持;および
(d)結晶の5型ZD1839三水和物の単離
を含む前記方法。 - 実質的に1型ZD1839多形の形態の式Iの化合物を製造する方法であって、以下の:
(a)実質的に水を除去するため、請求項21に定義した実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物を、溶媒または混合溶媒で洗浄;および
(b)そうして形成された1型ZD1839多形の単離
を含む前記方法。 - 実質的に1型ZD1839多形の形態の式Iの化合物を製造する方法であって、実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物を、水を取り去り、1型ZD1839多形への転換を達成するための十分な時間および十分な温度で加熱することを含む前記方法。
- 請求項1、10または21のいずれか1項に記載の式Iの化合物の結晶形、および医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 経口投与に適する請求項33に記載の医薬組成物。
- 水性媒体中に請求項21で定義したような実質的に5型ZD1839三水和物の形態の式Iの化合物の懸濁液を含む、請求項33に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016523899A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-08-12 | ジェ イル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ534513A (en) * | 2002-02-26 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative |
GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
WO2006090413A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation |
TWI366460B (en) * | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
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NZ610151A (en) | 2010-11-23 | 2015-06-26 | Abbvie Inc | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
ES2603129T3 (es) | 2010-11-23 | 2017-02-23 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2 |
WO2012071340A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Metamagnetics Inc. | Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency |
CN103319422B (zh) * | 2012-03-21 | 2016-05-04 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种吉非替尼晶型及其制备方法 |
WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
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CN103910690A (zh) * | 2013-01-06 | 2014-07-09 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
CN103102316A (zh) * | 2013-01-17 | 2013-05-15 | 李彦 | ZD1839Form 1晶型的制备方法 |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
CN103360326B (zh) * | 2013-04-19 | 2016-03-30 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 吉非替尼晶型i的精制方法 |
US20140357723A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Uwe-Bernd Bernd Ross | Tricholine Nasal Formulation and Method of Use |
WO2015170345A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib |
BR112017003143B1 (pt) | 2014-08-28 | 2023-12-05 | The General Hospital Corporation | Suspensões injetáveis, métodos para fabricação das mesmas e seus usos |
US11504322B2 (en) | 2014-08-28 | 2022-11-22 | The General Hospital Corporation | Injectable slurries and methods of manufacturing the same |
US11471401B2 (en) | 2014-08-28 | 2022-10-18 | The General Hospital Corporation | Injectable slurries and methods of manufacturing the same |
CN104277005A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-01-14 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法 |
WO2016096999A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising gefifinib |
WO2017114735A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Synthon B.V. | Process for making crystalline form a of gefitinib |
KR20180122642A (ko) | 2016-02-26 | 2018-11-13 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 의료용 빙류 슬러리 제조 및 전달 시스템 및 방법 |
CN106083739B (zh) * | 2016-05-31 | 2019-05-14 | 华南理工大学 | 吉非替尼新晶型及其基于超临界反溶剂技术的制备方法 |
CN111454221B (zh) * | 2020-04-21 | 2023-01-06 | 华南理工大学 | 一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体及其制备方法 |
CN113801068A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种吉非替尼的有机酸盐 |
US11241330B1 (en) | 2021-04-02 | 2022-02-08 | Brixton Biosciences, Inc. | Apparatus for creation of injectable slurry |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996033980A1 (en) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0008368D0 (en) | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
NZ534513A (en) | 2002-02-26 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative |
-
2003
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-
2009
- 2009-09-17 US US12/561,835 patent/US20100137304A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996033980A1 (en) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016523899A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-08-12 | ジェ イル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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