TWI736570B - Ｅｇｆｒ抑制劑游離鹼或其酸式鹽的多晶型、其製備方法和應用 - Google Patents

Ｅｇｆｒ抑制劑游離鹼或其酸式鹽的多晶型、其製備方法和應用 Download PDF

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Abstract

本發明公開了EGFR抑制劑游離鹼或其酸式鹽的多晶型、其製備方法和應用。具體涉及N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺游離鹼或其酸式鹽的多晶型和其製備方法，以及所述的多晶型在製備治療EGFR突變體活性介導疾病藥物中的應用，用於抑制L858R EGFR突變體、T790M EGFR突變體和外顯子19缺失啟動突變體等的活性，可廣泛應用於預防與治療癌症尤其是非小細胞肺癌等相關疾病，有望開發成新一代EGFR抑制劑。

Description

EGFR抑制劑游離鹼或其酸式鹽的多晶型、其製備方法和應用
本發明屬於藥物開發技術領域，具體涉及一種EGFR抑制劑游離鹼或其酸式鹽的多晶型、其製備方法和應用。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受體家族的一員。通過與其配體-例如表皮生長因數(EGF)的結合，EGFR在細胞膜上可以形成同源二聚體，或者與家族中其他的受體(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成異源二聚體。這些二聚體的形成，可引起EGFR細胞內關鍵的酪氨酸殘基磷酸化，從而啟動細胞內多個下游的信號通路。這些細胞內信號通路在細胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信號傳導通路失調，包括配體及受體的表達增高、EGFR基因擴增以及突變等，可促進細胞向惡性轉化，並在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌藥物開發的合理靶點。
因此，江蘇豪森藥業股份有限公司在專利PCT/CN2015/091189中開發出了一種小分子EGFR抑制劑(式I化合物，化學名稱為：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺)，結構如下：
Figure 105144164-A0305-02-0005-1
該小分子EGFR抑制劑可以高選擇性抑制EGFR T790M突變體，且對野生型EGFR沒有或低度活性。由於這一高選擇性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮膚和胃腸道的損傷，以達到治療EGFR T790M繼發突變耐藥的腫瘤。另外，同時保留了對EGFR啟動突變體(包括L858R EGFR、外顯子19缺失delE746_A750)的抑制活性。由於該小分子EGFR抑制劑具有更高的選擇性和安全性，有望開發成臨床一線治療藥物。
為了解決現有技術存在的問題，發明人通過深入研究式I化合物游離鹼或者酸式鹽的不同的聚集狀態，得到了多種式I化合物游離鹼或者酸式鹽的多晶型物，這些多晶型物可以大大改善無定型式I化合物的理化性質，例如結晶性、溶解性、吸濕性、化學穩定性，並提高了工藝可操作性，從而篩選出適於藥學上可接受的最適合的聚集狀態， 為藥物開發提供科學依據。
本發明第一方面提供了式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺游離鹼或其酸式鹽的多晶型。
作為優選的方案，所述酸式鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽。
作為進一步優選的方案，所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽；優選的，所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
作為進一步優選的方案，所述有機酸鹽選自醋酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、癸二酸鹽、二氯醋酸鹽、三氯醋酸鹽、乙醯氧肟酸鹽、水楊酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、苯甲酸鹽、4-乙醯氨基苯甲酸鹽、4-氨基苯甲酸鹽、癸酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬氨酸鹽、樟腦酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、異抗壞血酸鹽、乳酸鹽、天門冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、焦谷氨酸鹽、酒石酸鹽、十二烷基硫酸鹽、二苯甲醯酒石酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己烷氨基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、蟻酸鹽、半乳糖酸鹽、龍膽酸鹽、2-酮戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、月桂酸鹽、樟腦酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一碳烯酸鹽、三氟乙酸鹽或琥珀酸鹽；優選的，所述有機酸鹽選自甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽或醋酸鹽。
作為更進一步優選的方案，本發明提供了式I化合物游離鹼多晶型。所述游離鹼多晶型包含三種晶型，分別指定為游離鹼晶型I、II和III。
本發明提供的式I化合物游離鹼晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於24.4±0.2°，15.1±0.2°，25.2±0.2°，7.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於23.1±0.2°，19.6±0.2°，14.1±0.2°，16.7±0.2°，11.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於24.9±0.2°，20.6±0.2°，22.7±0.2°，9.7±0.2°，26.1±0.2°和21.8±0.2°衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物游離鹼晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖與第1圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表1所示：
Figure 105144164-A0305-02-0008-2
本發明提供的式I化合物游離鹼晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於18.9±0.2°，25.9±0.2°，31.6±0.2°和21.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於15.0±0.2°，16.1±0.2°，24.4±0.2°，19.1±0.2°和8.7±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於8.4±0.2°，10.4±0.2°，22.0±0.2°，17.7±0.2°，22.5±0.2°和26.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供式I化合物游離鹼晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖與第2圖中顯示的衍射角(2θ) 處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表2所示：
Figure 105144164-A0305-02-0009-3
本發明提供的式I化合物游離鹼晶型III的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於8.0±0.2°，23.7±0.2°，19.0±0.2°和18.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於23.9±0.2°，16.1±0.2°，22.5±0.2°，22.1±0.2°和11.1±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於10.4±0.2°，14.1±0.2°，15.7±0.2°，12.1±0.2°，8.7±0.2°和28.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物游離鹼晶型III 的晶體，其粉末X射線衍射圖與第3圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表3所示：
Figure 105144164-A0101-12-0007-47
作為更進一步優選的方案，本發明提供了式I化合物鹽酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於24.0±0.2°，6.6±0.2°，8.8±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於14.2±0.2°，21.6±0.2°，6.9±0.2°，25.2±0.2°和27.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於22.7±0.2°，12.7±0.2°，6.4±0.2°，20.2±0.2°，17.8±0.2°和 11.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物鹽酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖與第4圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表4所示：
Figure 105144164-A0101-12-0008-5
作為更進一步優選的方案，本發明提供了式I化合物硫酸鹽多晶型。所述的硫酸鹽多晶型共包含四種晶型，分別指定為硫酸鹽晶型I、II、III和IV。
本發明提供的式I化合物硫酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於16.3±0.2°，11.9±0.2°，13.7±0.2°和22.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於 24.3±0.2°，19.6±0.2°，24.9±0.2°，20.7±0.2°和18.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於24.0±0.2°，8.5±0.2°，10.5±0.2°，17.8±0.2°，21.9±0.2°和22.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物硫酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖與第5圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表5所示：
Figure 105144164-A0101-12-0009-6
本發明提供的式I化合物硫酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於10.7±0.2°，22.5±0.2°，25.8±0.2°和9.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰， 優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於21.6±0.2°，15.8±0.2°，19.9±0.2°，18.9+±0.2°和22.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於14.0±0.2°，27.9±0.2°，11.5±0.2°，23.0±0.2°，31.7±0.2°和24.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物硫酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖與第6圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表6所示：
Figure 105144164-A0101-12-0010-7
本發明提供的式I化合物硫酸鹽晶型III的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於22.1±0.2°，23.6±0.2°，10.4±0.2° 和21.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於24.0±0.2°，12.7±0.2°，8.0±0.2°，25.7±0.2°和14.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於17.1±0.2°，20.9±0.2°，27.0±0.2°，11.0±0.2°，18.2±0.2°和16.5±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物硫酸鹽晶型III的晶體，其粉末X射線衍射圖與第7圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表7所示：
Figure 105144164-A0101-12-0011-8
本發明提供的式I化合物硫酸鹽晶型IV的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於20.0±0.2°，6.8±0.2°，9.3±0.2°和23.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於25.2±0.2°，22.5±0.2°，17.7±0.2°，20.5±0.2°和14.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於14.4±0.2°，24.2±0.2°，17.4±0.2°，26.3±0.2°，16.9±0.2°和14.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物硫酸鹽晶型IV的晶體，其粉末X射線衍射圖與第8圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表8所示：
Figure 105144164-A0101-12-0012-9
作為更進一步優選的方案，本發明提供了式I化合物磷酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於22.6±0.2°，10.7±0.2°，21.6±0.2°和17.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於24.4±0.2°，13.3±0.2°，15.3±0.2°，12.8±0.2°和20.1±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於14.4±0.2°，20.6±0.2°，25.4±0.2°，19.2±0.2°，10.1±0.2°和12.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物磷酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖與第9圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表9所示：
Figure 105144164-A0101-12-0014-10
作為更進一步優選的方案，本發明提供了式I化合物甲磺酸鹽多晶型。所述的甲磺酸鹽多晶型包含六種晶型，分別指定為甲磺酸鹽晶型I、II、III、IV、V和VI。
本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於19.1±0.2°，25.6±0.2°，15.0±0.2°和25.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於20.5±0.2°，10.2±0.2°，19.7±0.2°，24.4±0.2°和23.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於9.4±0.2°，16.3±0.2°，17.4±0.2°，8.6±0.2°，21.2±0.2°和22.6±0.2° 的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖與第10圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表10所示：
Figure 105144164-A0101-12-0015-11
本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於24.3±0.2°，20.1±0.2°，11.0±0.2°和20.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於17.4±0.2°，22.7±0.2°，23.8±0.2°，12.1±0.2°和15.7±0.2°的衍射角(2θ)處的峰， 更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於8.7±0.2°，16.7±0.2°，15.1±0.2°，18.5±0.2°，17.7±0.2°和6.5±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖與第11圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表11所示：
Figure 105144164-A0101-12-0016-12
本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型III的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於24.5±0.2°，22.6±0.2°，6.1±0.2°和18.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於 15.7±0.2°，11.7±0.2°，21.3±0.2°，23.8±0.2°和8.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於16.7±0.2°，17.3±0.2°，9.4±0.2°，15.3±0.2°，22.0±0.2°和12.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型III的晶體，其粉末X射線衍射圖與第12圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表12所示：
Figure 105144164-A0101-12-0017-13
本發明提供的式I化合物甲磺酸晶型IV的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於21.0±0.2°，18.0±0.2°，25.1±0.2° 和13.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於21.4±0.2°，22.6±0.2°，19.9±0.2°，19.1±0.2°和10.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於30.4±0.2°，33.5±0.2°，12.4±0.2°，31.7±0.2°，17.5±0.2°和8.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物甲磺酸晶型IV的晶體，其粉末X射線衍射圖與第13圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表13所示：
Figure 105144164-A0101-12-0018-14
本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型V的晶體，其 粉末X射線衍射圖包括位於24.6±0.2°，23.3±0.2°，14.9±0.2°和20.1±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於22.9±0.2°，10.9±0.2°，17.0±0.2°，25.7±0.2°和13.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於15.3±0.2°，27.0±0.2°，30.5±0.2°，18.7±0.2°，20.6±0.2°和21.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型V的晶體，其粉末X射線衍射圖與第14圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表14所示：
Figure 105144164-A0101-12-0019-15
本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型VI的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於11.7±0.2°，19.8±0.2°，17.2±0.2°和6.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於23.6±0.2°，22.6±0.2°，25.5±0.2°，24.2±0.2°和23.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於18.9±0.2°，18.6±0.2°，22.4±0.2°，14.1±0.2°，24.6±0.2°和10.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物甲磺酸鹽晶型VI的晶體，其粉末X射線衍射圖與第15圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表15所示：
Figure 105144164-A0101-12-0021-16
作為更進一步優選的方案，本發明提供了式I化合物富馬酸鹽多晶型，所述的富馬酸鹽多晶型包含兩種晶型，分別指定為富馬酸鹽晶型I和II。
本發明提供的式I化合物對富馬酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於7.1±0.2°，12.0±0.2°，14.9±0.2°和17.1±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於19.1±0.2°，23.4±0.2°，23.7±0.2°，26.6±0.2°和28.7±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於25.2±0.2°，10.5±0.2°，25.6±0.2°，38.7±0.2°，13.3±0.2°和 7.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物對富馬酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖與第16圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表16所示：
Figure 105144164-A0101-12-0022-17
本發明提供的式I化合物富馬酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於6.0±0.2°，22.7±0.2°，25.1±0.2°和23.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於16.9±0.2°，25.5±0.2°，24.2±0.2°，8.8±0.2°和11.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰， 更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於20.5±0.2°，29.5±0.2°，8.3±0.2°，19.9±0.2°，13.7±0.2°和37.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。最優選的，本發明提供的式I化合物富馬酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖與第17圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表17所示：
Figure 105144164-A0101-12-0023-18
作為更進一步優選的方案，本發明提供了式I化合物馬來酸鹽多晶型。所述的馬來酸鹽多晶型包含三種晶型，分別指定為馬來酸鹽晶型I、II和III。
本發明提供的式I化合物馬來酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於7.9±0.2°，24.6±0.2°，7.5±0.2° 和18.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於7.2±0.2°，22.5±0.2°，14.5±0.2°，25.4±0.2°和21.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於19.7±0.2°，13.0±0.2°，15.1±0.2°，19.1±0.2°，22.0±0.2°和11.7±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物馬來酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖與第18圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表18所示：
Figure 105144164-A0101-12-0024-19
本發明提供的式I化合物馬來酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於20.3±0.2°，24.9±0.2°，23.4±0.2°和16.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於7.2±0.2°，18.6±0.2°，21.0±0.2°，10.1±0.2°和9.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於25.5±0.2°，13.6±0.2°，18.3±0.2°，12.5±0.2°，21.6±0.2°和15.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物馬來酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖與第19圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表19所示：
Figure 105144164-A0101-12-0026-20
本發明提供的式I化合物馬來酸鹽晶型III的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於21.6±0.2°，22.4±0.2°，17.9±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於7.7±0.2°，23.4±0.2°，24.4±0.2°，11.9±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於16.4±0.2°，15.4±0.2°，17.6±0.2°，12.4±0.2°，19.7±0.2°和21.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物馬來酸鹽晶型III的晶體，其粉末X射線衍射圖與第20圖中顯示的衍射角 (2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表20所示：
Figure 105144164-A0101-12-0027-21
作為更進一步優選的方案，本發明提供了式I化合物醋酸鹽多晶型。所述的醋酸鹽多晶型包含兩種晶型，分別指定為醋酸鹽晶型I和II。
本發明提供的式I化合物醋酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於23.0±0.2°，11.8±0.2°，16.3±0.2°和7.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於22.5±0.2°，13.0±0.2°，14.9±0.2°，13.4±0.2°和6.5±0.2°的衍射角(2θ)處的峰， 更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於29.3±0.2°，12.4±0.2°，20.1±0.2°，9.7±0.2°，24.0±0.2°和28.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物醋酸鹽晶型I的晶體，其粉末X射線衍射圖與第21圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表21所示：
Figure 105144164-A0101-12-0028-22
本發明提供的式I化合物醋酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖包括位於8.4±0.2°，19.9±0.2°，23.0±0.2°和24.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於24.4±0.2°，16.9±0.2°，13.9±0.2°，19.6±0.2°和11.0±0.2°的衍 射角(2θ)處的峰，更優選的，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於6.4±0.2°，17.8±0.2°，24.1±0.2°，9.7±0.2°，11.9±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，最優選的，本發明提供的式I化合物醋酸鹽晶型II的晶體，其粉末X射線衍射圖與第22圖中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表22所示：
Figure 105144164-A0101-12-0029-24
本文所使用的關於X射線衍射峰位置的術語“基本上相同的”意指考慮典型的峰位置和強度可變性。例如，本領域技術人員將理解，峰位置(2θ)將由於XRPD儀器不同，而造成測量值有所變化，有時這種變化達有時多達 0.2°。此外，本領域技術人員將理解，XRPD樣品制樣方法，XRPD儀器，樣品結晶度，樣品用量以及晶體擇優取向等因素將導致樣品XRPD衍射圖中相對峰強度的改變。
本發明另一方面提供了式I化合物游離鹼多晶型、酸式鹽和酸式鹽多晶型的製備方法。所述的游離鹼多晶型的製備方法選自如下製備方法：方法一：步驟1：將式I化合物游離鹼溶解在含水溶劑、有機溶劑或混合溶劑中；步驟2：降溫析出；或者，向化合物澄清溶液中加入反溶劑析出；或者，緩慢揮發該化合物的澄清溶液；或者，向該化合物溶液中加入原化合物固體或其他固體顆粒添加劑作為異核晶種誘導結晶；方法二：將化合物分散在含水溶劑、有機溶劑或混合溶劑中以及分散在這些媒介的氣氛中得到晶體；方法三：聯合使用方法一和方法二製備得到游離鹼多晶型。
所述的式I化合物酸式鹽多晶型的製備方法包括如下步驟；步驟1：製備得到式I化合物酸式鹽，具體步驟如下：將化合物游離鹼溶解或分散在含水溶劑或適合的有機溶劑中，在上述體系中加入無機酸或有機酸的液體或固體或者酸的溶液，製備得到式I化合物酸式鹽；或者，將游離鹼固體加入酸的溶液中，製備得到式I化合物酸式鹽；步驟2：根據上述游離鹼多晶型的製備方法製備得到式I化合物酸式鹽多晶型。
作為進一步優選的方案，所述有機溶劑包括但不限定於下列所列舉的溶劑例如：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、甲苯、正丁醇、環己烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氧六環、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、異辛烷、戊烷、二丙醇、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、三氯乙烷、二甲苯或其混合物，其他溶劑可以是超臨界流體如二氧化碳液體、離子液體，高分子溶液等。
本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的前述式I化合物游離鹼或其酸式鹽多晶型及可藥用的載體。
本發明另一方面提供了一種前述式I化合物游離鹼或其酸式鹽多晶型，或前述藥物組合物在製備用於治療由EGFR突變體和外顯子19缺失啟動突變體活性介導疾病的治療藥物中的應用。
優選的，所述EGFR突變體選自L858R EGFR突變體或T790M EGFR突變體。
更優選的，所述由EGFR突變體活性介導疾病包括單獨或部分地由EGFR突變體活性介導疾病。
本發明另一方面提供了一種前述式I化合物游離鹼或其酸式鹽多晶型，或前述藥物組合物在製備用於治療癌症藥物中的應用。
優選的，所述癌症優選自卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、 前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤；更優選的，所述癌症優選自非小細胞肺癌。
第1圖為式I化合物游離鹼晶型I的X射線粉末衍射圖。
第2圖為式I化合物游離鹼晶型II的X射線粉末衍射圖。
第3圖為式I化合物游離鹼晶型III的X射線粉末衍射圖。
第4圖式I化合物鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖。
第5圖式I化合物硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖。
第6圖式I化合物硫酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖。
第7圖式I化合物硫酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖。
第8圖式I化合物硫酸鹽晶型IV的X射線粉末衍射圖。
第9圖式I化合物磷酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖。
第10圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖。
第11圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖。
第12圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型III的X射線粉末 衍射圖。
第13圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型IV的X射線粉末衍射圖。
第14圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型V的X射線粉末衍射圖。
第15圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型VI的X射線粉末衍射圖。
第16圖式I化合物富馬酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖。
第17圖式I化合物富馬酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖。
第18圖式I化合物馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖。
第19圖式I化合物馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖。
第20圖式I化合物馬來酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖。
第21圖式I化合物醋酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖。
第22圖式I化合物醋酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖。
1、術語
本文所用的術語"可藥用"是指在合理醫療判斷的範圍內適合與人類和動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺 激、過敏反應或其他問題併發症的，與合理的受益/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
本文所用的術語“基本純淨”是指在本發明的某些優選實施方案中式I化合物的結晶結構為基本純淨形式，HPLC純度或晶型純度基本在90%以上(包含本數)，優選95%以上，更優選98%以上，最優選99.5%以上。
本文所用的“多晶型”或“多晶型物”是指具有相同化學組成，但構成該晶體的分子、原子和/或離子的不同空間排列的晶型。儘管多晶型物具有相同的化學組成，但它們的堆積和幾何排列不同，並可能表現出不同的物理性質，如熔點、形狀、顏色、密度、硬度、可形變性、穩定性、溶解度、溶出速率和類似性質。根據他們的溫度-穩定性關係，兩種多晶型物可以是單變性或互變性的。對於單變性體系，在溫度變化時，兩種固相之間的相對穩定性保持不變。相反，在互變性體系中，存在一個過渡溫度，在此兩種相的穩定性調換((Theory and Origin of Polymorphism in "Polymorphism in Pharmaceutical Solids"(1999)ISBN：)-8247-0237)。這種化合物以不同晶體結構存在的現象被稱作藥物多晶型現象。
本發明的結晶結構可以通過各種方法製備，包括從合適的溶劑中結晶或重結晶、昇華、從熔融體中生長、從另一相固態轉化、從超臨界流體中結晶和射流噴霧等。結晶結構從溶劑混合物中結晶或重結晶的技術，包括溶劑蒸發、降低溶劑混合物的溫度、該分子和/或鹽的過飽和溶劑 混合物的引晶、凍幹溶劑混合物、向溶劑混合物中加入反溶劑等。可以使用高通量的結晶技術製備結晶結構，包括多晶型物。藥物晶體，包括多晶型物，藥物晶體的製備方法和表徵公開在Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer，和J.G.Stowell，第2版，SSCI,West Lafayette,Indiana,1999中。
另外，如本領域技術人員所知，在任何結晶混合物中加入晶種以促進結晶。因此，本發明也可以使用晶種作為控制特定結晶結構生長的方式或作為控制結晶產物的粒度分佈的方式。相應地，如"Programmed cooling of batch crystallizers,"J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971，26，369-377中所述，所需晶種量的計算取決於可得晶種的尺寸和平均產物粒子的所需尺寸。一般而言，需要小尺寸的品種以有效控制該批中晶體的生長。小尺寸晶種可以通過較大晶體的篩分、研磨或微粉化或通過溶液的微結晶產生應該注意，晶體的研磨或微粉化不能造成所需晶體結構的結晶度的任何改變(即變成無定形或變成另一多晶型)。
本發明公開或要求保護的晶體結構對等的晶體結構可能根據試驗條件、純度、設備和本領域技術人員已知的其他常幾變數在合理誤差範圍內表現出類似但不完全相同的分析特性。相應地，本領域技術人員顯而易見的是，可以在不背離本發明的範圍和精神的情況下在本發明內作出各種修改和變動。在考慮本文公開的本發明的說明書和實踐 的基礎上，本發明的其他實施方案是本領域技術人員顯而易見的。申請人期望該說明書和實施例被視為示例性的，而非限制其範圍。
本文所用的術語“室溫”或“RT”是指20至25℃(68-77℉)的環境溫度。
2、實驗材料
本發明實施例中所用試劑為市售工業級或分析級試劑，所選式I化合物原料為根據豪森專利PCT/CN2015/091189實施例26製備得到的無定型固體。
3、分析方法
3.1、X射線粉末衍射
本領域普通技術人員會認識到，X射線粉末衍射圖可以在測量誤差下獲得，該測量誤差取決於所用測量條件。特別地，通常己知的是，X射線粉末衍射圖中的強度可能隨所用材料條件波動。應該進一步理解，相對強度也可能隨實驗條件而變，並相應地，確切強度不應該被計入考慮。另外，傳統的X射線粉末衍射角的測量誤差通常為大約5%或更低，且這種測量誤差度應該被視為屬於上述衍射角。因此，要理解的是，本發明的晶體結構不限於提供與本文公開的附圖中所繪的X射線粉末衍射圖完全相同的X射線衍射圖的晶體結構。提供與附圖中公開的那些基本相同的X射線粉末衍射圖的任何晶體結構都落在本發明的範圍內。確定X射線粉末衍射圖基本相同的能力在本領域普通技術人員的能力範圍內。本領域技術人員已知的其他合適 的標準校準。但是，相對強度可能隨晶體大小和形狀而變。
化合物式I多晶型以它們的X射線粉末衍射圖表徵。因此，在Cu Kα輻射(1.54Å)以反射方式操作的Rigaku UltimaIV X射線粉末衍射儀上，採集所述的X射線粉末衍射圖。管電壓和電流量分別設置為40kV和40mA採集掃描。在5.0°至45°的2θ範圍內掃描樣品5分鐘的時間。在通常是20℃-30℃的室溫下實施所有分析。XRPD樣品的製備，通過是將樣品置於單晶矽片上，用玻璃片或等效物輕壓樣品粉末以確保樣品表面平坦，並有適當的高度。然後將樣品支盤放入Rigaku UltimaIV儀器，並使用上文描述的儀器參數採集X射線粉末衍射圖。由包括以下的多種因素產生與這類X射線粉末衍射分析結果相關的測量差異；(a)樣品製備物(例如樣品高度)中的誤差，(b)儀器誤差，(c)校準差異，(d)操作人員誤差(包括在測定峰位置時出現的那些誤差)，和(e)物質的性質(例如優選的定向誤差)。校準誤差和樣品高度誤差經常導致所有峰在相同方向中的位移。一般地說，這個校準因數將使測量的峰位置與預期的峰位置一致並且可以在預期的2θ值±0.2°的範圍中。
本發明實施例所得各多晶型的2θ(°)值和強度值(作為最高峰值的%)已列在表1至表22中。
3.2、熱重分析(TGA)
熱重分析(TGA)實驗在TA InstrumentsTM型號Q500中進行。將樣品(大約2-10毫克)裝在預先稱皮重的鉑盤中。通過儀器精確測量樣品重量並記錄至千分之一毫克(a thousand of a milligram)。將該爐用氮氣以100毫升/分鐘吹掃。在室溫至300℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集資料。
3.3、差示掃描量熱法(DSC)
差示掃描量熱法(DSC)實驗在TA InstrumentsTM模型Q200中進行。將樣品(大約2-10毫克)在鋁盤中稱重並精確記錄至百分之一毫克，並轉移到DSC中。將該儀器用氮氣以50毫升/分鐘吹掃。在室溫至300℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集資料。在吸熱峰朝下的情況下繪圖。但是，本領域技術人員會注意到，在DSC測量中，根據加熱速率、晶體形狀和純度和其他測量參數，實測的開始溫度和最高溫度具有一定程度的可變性。
以下提供的具體實施例以及製備方法例將進一步舉例說明本發明實施方案的特定方面。下列實施例的範圍將不以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1 式I化合物游離鹼晶型I製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，每步加入100uL正溶劑丙醇，渦旋震盪超聲，直至固體全部溶清停止加入正溶劑，在室溫攪拌條件下，緩慢加入反溶劑水至有大量固體析出停止，繼續攪拌二十分鐘，固液分離得到式I化合物游離鹼晶型I，其X射線粉末衍射圖如第1圖所示。
實施例2 式I化合物游離鹼晶型II製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入正溶劑甲酸乙酯，渦旋震盪固體會先溶清 旋即很快重結晶形成固體，固液分離得到式I化合物游離鹼晶型II，其X射線粉末衍射圖如第2圖所示。
實施例3 式I化合物游離鹼晶型III製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，每步加入100uL正溶劑甲醇，渦旋震盪超聲，直至固體全部溶清停止加入正溶劑，在室溫攪拌條件下，緩慢加入反溶劑水至有大量固體析出停止，繼續攪拌二十分鐘，固液分離得到式I化合物游離鹼晶型III，其X射線粉末衍射圖如第3圖所示。
實施例4 式I化合物鹽酸鹽晶型I的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙腈將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的鹽酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物鹽酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第4圖所示。
實施例5 式I化合物硫酸鹽晶型I的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑甲醇將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的硫酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物硫酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第5圖所示。
實施例6 式I化合物硫酸鹽晶型II的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙腈將固體溶清，室溫攪 拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的硫酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物硫酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如第6圖所示。
實施例7 式I化合物硫酸鹽晶型III的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑丙酮將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的硫酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物硫酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖如第7圖所示。
實施例8 式I化合物硫酸鹽晶型IV的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙醇將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的硫酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物硫酸鹽晶型IV，其X射線粉末衍射圖如第8圖所示。
實施例9 式I化合物磷酸鹽晶型I的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙腈將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的磷酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物磷酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第9圖所示。
實施例10 式I化合物甲磺酸鹽晶型I的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑二氧六環將固體溶清，室 溫攪拌條件下，向小瓶中加入2.5uL甲磺酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物甲磺酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第10圖所示。
實施例11 式I化合物甲磺酸鹽晶型II的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑異丙醇將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入2.5uL甲磺酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物甲磺酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如第11圖所示。
實施例12 式I化合物甲磺酸鹽晶型III的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑二氯甲烷將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入2.5uL甲磺酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物甲磺酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖如第12圖所示。
實施例13 式I化合物甲磺酸鹽晶型IV的製備
稱取約20mg式I化合物甲磺酸鹽固體於1.5mL小瓶中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，室溫懸浮攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物甲磺酸鹽晶型IV，其X射線粉末衍射圖如第13圖所示。
實施例14 式I化合物甲磺酸鹽晶型V的製備
稱取約20mg式I化合物甲磺酸鹽固體於1.5mL小瓶中，加入0.5mL四氫呋喃，室溫懸浮攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物甲磺酸鹽晶型V，其X射線粉末衍 射圖如第14圖所示。
實施例15 式I化合物甲磺酸鹽晶型VI的製備
稱取約20mg式I化合物甲磺酸鹽固體於1.5mL小瓶中，加入0.5mL異丙醇，室溫懸浮攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物甲磺酸鹽晶型VI，其X射線粉末衍射圖如第15圖所示。
實施例16 式I化合物富馬酸鹽晶型I的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙腈將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的富馬酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物富馬酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第16圖所示。
實施例17 式I化合物富馬酸鹽晶型II的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑丙酮將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的富馬酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物富馬酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如第17圖所示。
實施例18 式I化合物馬來酸鹽晶型I的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙腈將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的馬來酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物馬來酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第18圖所示。
實施例19 式I化合物馬來酸鹽晶型II的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙酸乙酯將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的馬來酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物馬來酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如第19圖所示。
實施例20 式I化合物馬來酸鹽晶型III的製備
稱取約400mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於20mL小瓶中，加入4mL正溶劑乙酸乙酯將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的馬來酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物馬來酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖如第20圖所示。
實施例21 式I化合物醋酸鹽晶型I的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙腈將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的醋酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物醋酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第21圖所示。
實施例22 式I化合物醋酸鹽晶型II的製備
稱取約20mg式I化合物游離鹼固體(無定型)於1.5mL小瓶中，加入200uL正溶劑乙酸乙酯將固體溶清，室溫攪拌條件下，向小瓶中加入等摩爾的醋酸，繼續攪拌二十四小時，固液分離得到式I化合物醋酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如第22圖所示。
最後應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制本發明，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和範圍，其均應涵蓋在本發明的申請專利範圍內。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺游離鹼多晶型，其特徵在於，所述游離鹼多晶型選自游離鹼晶型I、游離鹼晶型II或游離鹼晶型III，所述的游離鹼晶型I的粉末X射線衍射圖包括位於24.4±0.2°，15.1±0.2°，25.2±0.2°，7.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的游離鹼晶型II粉末X射線衍射圖包括位於18.9±0.2°，25.9±0.2°，31.6±0.2°和21.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的游離鹼晶型III粉末X射線衍射圖包括位於8.0±0.2°，23.7±0.2°，19.0±0.2°和18.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  2. 一種式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述酸式鹽多晶型為鹽酸鹽多晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於24.0±0.2°，6.6±0.2°，8.8±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  3. 一種式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述酸式鹽多晶型選自硫酸鹽晶型I、硫酸鹽晶型II、硫酸鹽晶型III或硫酸鹽晶型IV，所述的硫酸鹽晶型I粉末X射線衍射圖包括位於16.3±0.2°，11.9±0.2°，13.7±0.2° 和22.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的硫酸鹽晶型II粉末X射線衍射圖包括位於10.7±0.2°，22.5±0.2°，25.8±0.2°和9.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的硫酸鹽晶型III粉末X射線衍射圖包括位於22.1±0.2°，23.6±0.2°，10.4±0.2°和21.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的硫酸鹽晶型IV粉末X射線衍射圖包括位於20.0±0.2°，6.8±0.2°，9.3±0.2°和23.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  4. 一種式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述酸式鹽多晶型為磷酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於22.6±0.2°，10.7±0.2°，21.6±0.2°和17.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  5. 一種式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述酸式鹽多晶型選自甲磺酸鹽晶型I、甲磺酸鹽晶型II、甲磺酸鹽晶型III、甲磺酸鹽晶型IV、甲磺酸鹽晶型V或甲磺酸鹽晶型VI，所述的甲磺酸鹽晶型I粉末X射線衍射圖包括位於19.1±0.2°，25.6±0.2°，15.0±0.2°和25.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型II粉末X射線衍射圖包括位於24.3±0.2°，20.1±0.2°，11.0±0.2°和20.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺 酸鹽晶型III粉末X射線衍射圖包括位於24.5±0.2°，22.6±0.2°，6.1±0.2°和18.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸晶型IV粉末X射線衍射圖包括位於21.0±0.2°，18.0±0.2°，25.1±0.2°和13.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型V粉末X射線衍射圖包括位於24.6±0.2°，23.3±0.2°，14.9±0.2°和20.1±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型VI粉末X射線衍射圖包括位於11.7±0.2°，19.8±0.2°，17.2±0.2°和6.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述的甲磺酸鹽晶型I粉末X射線衍射圖還包括位於20.5±0.2°，10.2±0.2°，19.7±0.2°和24.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型II粉末X射線衍射圖還包括位於17.4±0.2°，22.7±0.2°，23.8±0.2°，12.1±0.2°和15.7±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型III粉末X射線衍射圖還包括位於15.7±0.2°，11.7±0.2°，21.3±0.2°，23.8±0.2°和8.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸晶型IV粉末X射線衍射圖還包括位於21.4±0.2°，22.6±0.2°，19.9±0.2°，19.1±0.2°和10.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型V粉末X射線衍射圖還包括位於22.9±0.2°，10.9±0.2°，17.0±0.2°，25.7±0.2°和13.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型VI粉末X射線衍射圖還包括位於23.6±0.2°，22.6±0.2°，25.5±0.2°，24.2±0.2°和23.2±0.2°的 衍射角(2θ)處的峰。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述的甲磺酸鹽晶型I粉末X射線衍射圖還包括位於9.4±0.2°，16.3±0.2°，17.4±0.2°，21.2±0.2°和22.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型II粉末X射線衍射圖還包括位於8.7±0.2°，16.7±0.2°，15.1±0.2°，18.5±0.2°，17.7±0.2°和6.5±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型III粉末X射線衍射圖還包括位於16.7±0.2°，17.3±0.2°，9.4±0.2°，15.3±0.2°，22.0±0.2°和12.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸晶型IV粉末X射線衍射圖還包括位於30.4±0.2°，33.5±0.2°，12.4±0.2°，31.7±0.2°，17.5±0.2°和8.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型V粉末X射線衍射圖還包括位於15.3±0.2°，27.0±0.2°，30.5±0.2°，18.7±0.2°，20.6±0.2°和21.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型VI粉末X射線衍射圖還包括位於18.9±0.2°，18.6±0.2°，22.4±0.2°，14.1±0.2°，24.6±0.2°和10.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  8. 如申請專利範圍第5項所述的酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述的甲磺酸鹽晶型I粉末X射線衍射圖還包括位於16.9±0.2°，17.9±0.2°，27.6±0.2°，32.4±0.2°和6.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型II粉末X射線衍射圖還包括位於7.0±0.2°，40.6±0.2°，32.8±0.2°，12.7±0.2°和26.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰； 所述的甲磺酸鹽晶型III粉末X射線衍射圖還包括位於28.7±0.2°，13.7±0.2°，27.2±0.2°，18.4±0.2°和30.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸晶型IV粉末X射線衍射圖還包括位於37.0±0.2°，16.8±0.2°，34.2±0.2°，23.9±0.2°和25.5±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型V粉末X射線衍射圖還包括位於39.3±0.2°，9.4±0.2°，39.8±0.2°，8.4±0.2°和15.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的甲磺酸鹽晶型VI粉末X射線衍射圖還包括位於8.7±0.2°，12.6±0.2°，22.0±0.2°，17.8±0.2°和7.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  9. 一種式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述酸式鹽多晶型選自富馬酸鹽晶型I或富馬酸鹽晶型II，所述的富馬酸鹽晶型I粉末X射線衍射圖包括位於7.1±0.2°，12.0±0.2°，14.9±0.2°和17.1±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的富馬酸鹽晶型II粉末X射線衍射圖包括位於6.0±0.2°，22.7±0.2°，25.1±0.2°和23.3±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  10. 一種式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述酸式鹽多晶型選自馬來酸鹽晶型I、馬來酸鹽晶型II或馬來酸鹽晶型III，所述的馬來酸鹽晶型I粉末X射 線衍射圖包括位於7.9±0.2°，24.6±0.2°，7.5±0.2°和18.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的馬來酸鹽晶型II粉末X射線衍射圖包括位於20.3±0.2°，24.9±0.2°，23.4±0.2°和16.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的馬來酸鹽晶型III粉末X射線衍射圖包括位於21.6±0.2°，22.4±0.2°，17.9±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  11. 一種式(I)化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺酸式鹽多晶型，其特徵在於，所述酸式鹽多晶型選自醋酸鹽晶型I或醋酸鹽晶型II，所述的醋酸鹽晶型I粉末X射線衍射圖包括位於23.0±0.2°，11.8±0.2°，16.3±0.2°和7.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；所述的醋酸鹽晶型II粉末X射線衍射圖包括位於8.4±0.2°，19.9±0.2°，23.0±0.2°和24.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
  12. 一種如申請專利範圍第1項所述的式I化合物游離鹼多晶型的製備方法，其特徵在於，所述的游離鹼多晶型的製備方法選自如下製備方法：方法一；步驟1；將式I化合物游離鹼溶解在含水溶劑、有機溶劑或混合溶劑中；步驟2：降溫析出；或者，向化合物澄清溶液中加入反溶劑析出；或者，緩慢揮發該化合物的澄清溶液；或者，向該化合物溶液中加入原化合物固體或其他固體顆粒添加劑作為異核晶種誘導結晶； 方法二：將化合物分散在含水溶劑、有機溶劑或混合溶劑中以及分散在這些媒介的氣氛中得到晶體；方法三：聯合使用方法一和方法二製備得到游離鹼多晶型；所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、正丁醇、二丙醇或其混合物。
  13. 一種如申請專利範圍第2至11項中任一項所述的式I化合物酸式鹽多晶型的製備方法，其特徵在於，所述的式I化合物酸式鹽多晶型的製備方法包括如下步驟：步驟1：製備得到式I化合物酸式鹽，將化合物游離鹼溶解或分散在含水溶劑或適合的有機溶劑中，在上述體系中加入無機酸或有機酸的液體或固體或者酸的溶液，製備得到式I化合物酸式鹽；或者，將游離鹼固體加入酸的溶液中，製備得到式I化合物酸式鹽；步驟2：將步驟1所製備得到之I化合物酸式鹽，如申請專利範圍第12項所述的游離鹼多晶型的製備方法製備得到式I化合物酸式鹽多晶型；所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、正丁醇、二氯甲烷、二氧六環、乙醚、二丙醇、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、三氯乙烷或其混合物。
  14. 一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至11項中任一項所述的式I化合物游離鹼或其酸式鹽多晶型及可藥用的載體。
  15. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的式I化合物游離鹼或其酸式鹽多晶型或申請專利範圍第14項所述的藥物組合物在製備用於治療由EGFR突變體和外顯子19缺失啟動突變體活性介導疾病的治療藥物中的應用。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的應用，其中，所述EGFR突變體選自L858R EGFR突變體或T790M EGFR突變體。
  17. 如申請專利範圍第15項所述的應用，其中，所述由EGFR突變體活性介導疾病包括單獨或部分地由EGFR突變體活性介導疾病。
  18. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的式I化合物游離鹼或其酸式鹽多晶型或申請專利範圍第14項所述的藥物組合物在製備用於治療癌症藥物中的應用。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的應用，其中，所述癌症選自卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃腸道間質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤或間皮瘤。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的應用，其中，所述癌症為非小細胞肺癌。
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