CN112645932A - Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用 - Google Patents

Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了EGFR抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用。具体涉及N‑(5‑((4‑(1‑环丙基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧苯基)丙烯酰基酰胺游离碱或其酸式盐的多晶型和其制备方法，以及所述的多晶型在制备治疗EGFR突变体活性介导疾病药物中的应用，用于抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体等的活性，可广泛应用于预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌等相关疾病，有望开发成新一代EGFR抑制剂。

Description

EGFR抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
本申请是申请号为201680081553.1，申请日为2016年12月23日，发明名称为“EGFR抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物开发技术领域，具体涉及一种EGFR抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。
因此，江苏豪森药业股份有限公司在专利PCT/CN2015/091189中开发出了一种小分子EGFR抑制剂(式Ⅰ化合物，化学名称为：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺)，结构如下：
Figure BDA0002764060360000011
该小分子EGFR抑制剂可以高选择性抑制EGFR T790M突变体，且对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤。另外，同时保留了对EGFR激活突变体(包括L858R EGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性。由于该小分子EGFR抑制剂具有更高的选择性和安全性，有望开发成临床一线治疗药物。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，发明人通过深入研究式Ⅰ化合物游离碱或者酸式盐的不同的聚集状态，得到了多种式Ⅰ化合物游离碱或者酸式盐的多晶型物，这些多晶型物可以大大改善无定型式Ⅰ化合物的理化性质，例如结晶性、溶解性、吸湿性、化学稳定性，并提高了工艺可操作性，从而筛选出适于药学上可接受的最适合的聚集状态，为药物开发提供科学依据。
本发明第一方面提供了式(I)化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺游离碱或其酸式盐的多晶型。
作为优选的方案，所述酸式盐包括无机酸盐或有机酸盐。
作为进一步优选的方案，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐；优选的，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
作为进一步优选的方案，所述有机酸盐选自醋酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、二氯醋酸盐、三氯醋酸盐、乙酰氧肟酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、癸酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、异抗坏血酸盐、乳酸盐、天门冬氨酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、酒石酸盐、十二烷基硫酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、甲磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐、樟脑磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、蚁酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、2-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、樟脑酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一碳烯酸盐、三氟乙酸盐或琥珀酸盐；优选的，所述有机酸盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐或醋酸盐。
作为更进一步优选的方案，本发明提供了式Ⅰ化合物游离碱多晶型。所述游离碱多晶型包含三种晶型，分别指定为游离碱晶型I、II和III。
本发明提供的式Ⅰ化合物游离碱晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于24.4±0.2°，15.1±0.2°，25.2±0.2°，7.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于23.1±0.2°，19.6±0.2°，14.1±0.2°，16.7±0.2°，11.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于24.9±0.2°，20.6±0.2°，22.7±0.2°，9.7±0.2°，26.1±0.2°和21.8±0.2°衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物游离碱晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图与图1中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示：
表1
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
7.4 55.2 19.6 39.9
9.7 15.8 20.6 23.9
10.8 11.2 21.8 11.5
11.4 28.8 22.7 16.8
14.1 38.4 23.1 44.2
15.1 65.5 24.4 100.0
15.5 9.0 24.9 25.6
16.7 37.2 25.2 58.3
17.8 7.5 26.1 14.7
18.5 10.3 30.4 10.9
本发明提供的式Ⅰ化合物游离碱晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于18.9±0.2°，25.9±0.2°，31.6±0.2°和21.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于15.0±0.2°，16.1±0.2°，24.4±0.2°，19.1±0.2°和8.7±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于8.4±0.2°，10.4±0.2°，22.0±0.2°，17.7±0.2°，22.5±0.2°和26.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供式Ⅰ化合物游离碱晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图与图2中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表2所示：
表2
Figure BDA0002764060360000031
Figure BDA0002764060360000041
本发明提供的式Ⅰ化合物游离碱晶型III的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于8.0±0.2°，23.7±0.2°，19.0±0.2°和18.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于23.9±0.2°，16.1±0.2°，22.5±0.2°，22.1±0.2°和11.1±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于10.4±0.2°，14.1±0.2°，15.7±0.2°，12.1±0.2°，8.7±0.2°和28.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物游离碱晶型III的晶体，其粉末X射线衍射图与图3中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表3所示：
表3
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
8.0 100.0 14.1 13.3
23.7 64.7 15.7 13.1
19.0 42.9 12.1 10.8
18.6 37.4 8.7 9.3
23.9 36.4 28.9 8.6
16.1 28.8 18.0 6.9
22.5 18.8 28.4 6.2
22.1 16.0 14.7 5.4
11.1 14.7 16.9 5.3
10.4 13.7 26.5 4.5
作为更进一步优选的方案，本发明提供了式Ⅰ化合物盐酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于24.0±0.2°，6.6±0.2°，8.8±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于14.2±0.2°，21.6±0.2°，6.9±0.2°，25.2±0.2°和27.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于22.7±0.2°，12.7±0.2°，6.4±0.2°，20.2±0.2°，17.8±0.2°和11.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物盐酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图与图4中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表4所示：
表4
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
6.4 36.5 18.0 31.0
6.6 75.6 20.2 32.5
6.9 47.0 21.6 51.9
8.8 74.4 22.7 37.4
11.0 31.7 24.0 100.0
12.3 27.2 25.2 39.7
12.7 36.7 25.8 68.7
13.3 27.6 26.8 24.2
14.2 53.9 27.0 39.0
17.8 31.9 28.2 25.0
作为更进一步优选的方案，本发明提供了式Ⅰ化合物硫酸盐多晶型。所述的硫酸盐多晶型共包含四种晶型，分别指定为硫酸盐晶型I、II、III和IV。
本发明提供的式Ⅰ化合物硫酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于16.3±0.2°，11.9±0.2°，13.7±0.2°和22.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于24.3±0.2°，19.6±0.2°，24.9±0.2°，20.7±0.2°和18.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于24.0±0.2°，8.5±0.2°，10.5±0.2°，17.8±0.2°，21.9±0.2°和22.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物硫酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图与图5中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表5所示：
表5
Figure BDA0002764060360000051
Figure BDA0002764060360000061
本发明提供的式Ⅰ化合物硫酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于10.7±0.2°，22.5±0.2°，25.8±0.2°和9.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于21.6±0.2°，15.8±0.2°，19.9±0.2°，18.9+±0.2°和22.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于14.0±0.2°，27.9±0.2°，11.5±0.2°，23.0±0.2°，31.7±0.2°和24.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物硫酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图与图6中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表6所示：
表6
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
7.2 19.1 20.6 22.1
7.6 21.0 21.6 69.0
9.3 78.1 22.2 39.0
10.7 100.0 22.5 96.5
11.5 34.0 23.0 28.6
14.0 36.4 23.4 19.2
15.2 18.8 24.0 23.6
15.8 58.9 25.8 90.3
18.9 48.7 27.9 34.2
19.9 55.5 31.7 27.1
本发明提供的式Ⅰ化合物硫酸盐晶型III的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于22.1±0.2°，23.6±0.2°，10.4±0.2°和21.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于24.0±0.2°，12.7±0.2°，8.0±0.2°，25.7±0.2°和14.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于17.1±0.2°，20.9±0.2°，27.0±0.2°，11.0±0.2°，18.2±0.2°和16.5±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物硫酸盐晶型III的晶体，其粉末X射线衍射图与图7中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表7所示：
表7
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
7.4 13.4 18.2 17.9
8.0 38.4 19.2 13.7
9.0 10.9 20.9 25.6
10.4 90.0 21.6 83.6
11.0 21.2 22.1 100.0
12.7 41.2 23.6 97.7
14.6 32.3 24.0 81.3
15.2 13.6 25.7 33.2
16.5 16.9 27.0 23.9
17.1 30.4 29.4 16.7
本发明提供的式Ⅰ化合物硫酸盐晶型IV的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于20.0±0.2°，6.8±0.2°，9.3±0.2°和23.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于25.2±0.2°，22.5±0.2°，17.7±0.2°，20.5±0.2°和14.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于14.4±0.2°，24.2±0.2°，17.4±0.2°，26.3±0.2°，16.9±0.2°和14.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物硫酸盐晶型IV的晶体，其粉末X射线衍射图与图8中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表8所示：
表8
Figure BDA0002764060360000071
Figure BDA0002764060360000081
作为更进一步优选的方案，本发明提供了式Ⅰ化合物磷酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于22.6±0.2°，10.7±0.2°，21.6±0.2°和17.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于24.4±0.2°，13.3±0.2°，15.3±0.2°，12.8±0.2°和20.1±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于14.4±0.2°，20.6±0.2°，25.4±0.2°，19.2±0.2°，10.1±0.2°和12.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物磷酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图与图9中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表9所示：
表9
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
10.1 19.8 17.8 56.2
10.7 80.4 19.2 19.9
12.0 14.1 20.1 26.0
12.3 19.6 20.6 22.3
12.8 26.5 21.6 56.8
13.3 31.6 22.6 100.0
14.4 24.0 23.4 18.3
15.3 28.0 24.4 40.7
15.6 18.6 25.4 20.0
16.7 18.0 26.3 13.1
作为更进一步优选的方案，本发明提供了式Ⅰ化合物甲磺酸盐多晶型。所述的甲磺酸盐多晶型包含六种晶型，分别指定为甲磺酸盐晶型I、II、III、IV、V和VI。
本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于19.1±0.2°，25.6±0.2°，15.0±0.2°和25.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于20.5±0.2°，10.2±0.2°，19.7±0.2°，24.4±0.2°和23.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于9.4±0.2°，16.3±0.2°，17.4±0.2°，8.6±0.2°，21.2±0.2°和22.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图与图10中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表10所示：
表10
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
6.8 19.6 19.7 58.6
8.6 29.9 20.5 66.8
9.4 43.1 21.2 28.2
10.2 59.9 22.6 26.5
15.0 75.7 23.0 48.6
16.3 41.1 24.4 52.9
16.9 24.0 25.0 68.8
17.4 30.7 25.6 79.3
17.9 22.3 27.6 20.9
19.1 100.0 32.4 20.7
本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于24.3±0.2°，20.1±0.2°，11.0±0.2°和20.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于17.4±0.2°，22.7±0.2°，23.8±0.2°，12.1±0.2°和15.7±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于8.7±0.2°，16.7±0.2°，15.1±0.2°，18.5±0.2°，17.7±0.2°和6.5±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图与图11中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表11所示：
表11
Figure BDA0002764060360000091
Figure BDA0002764060360000101
本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型III的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于24.5±0.2°，22.6±0.2°，6.1±0.2°和18.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于15.7±0.2°，11.7±0.2°，21.3±0.2°，23.8±0.2°和8.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于16.7±0.2°，17.3±0.2°，9.4±0.2°，15.3±0.2°，22.0±0.2°和12.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型III的晶体，其粉末X射线衍射图与图12中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表12所示：
表12
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
6.1 68.4 18.4 12.2
8.4 27.4 18.8 50.9
9.4 24.8 21.3 44.0
11.7 50.3 22.0 18.8
12.2 17.9 22.6 77.7
13.7 14.8 23.8 30.1
15.3 22.8 24.5 100.0
15.7 50.5 27.2 14.6
16.7 25.1 28.7 15.5
17.3 25.1 30.3 12.1
本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸晶型IV的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于21.0±0.2°，18.0±0.2°，25.1±0.2°和13.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于21.4±0.2°，22.6±0.2°，19.9±0.2°，19.1±0.2°和10.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于30.4±0.2°，33.5±0.2°，12.4±0.2°，31.7±0.2°，17.5±0.2°和8.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸晶型IV的晶体，其粉末X射线衍射图与图13中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表13所示：
表13
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
8.3 29.1 21.4 65.6
10.4 44.2 22.6 63.3
12.4 31.0 23.9 24.8
13.6 68.6 25.1 77.1
16.8 27.6 25.5 24.4
17.5 29.8 30.4 36.5
18.0 91.9 31.7 30.7
19.1 46.6 33.5 34.9
19.9 51.9 34.2 27.4
21.0 100.0 37.0 27.7
本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型V的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于24.6±0.2°，23.3±0.2°，14.9±0.2°和20.1±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于22.9±0.2°，10.9±0.2°，17.0±0.2°，25.7±0.2°和13.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于15.3±0.2°，27.0±0.2°，30.5±0.2°，18.7±0.2°，20.6±0.2°和21.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型V的晶体，其粉末X射线衍射图与图14中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表14所示：
表14
Figure BDA0002764060360000111
Figure BDA0002764060360000121
本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型VI的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于11.7±0.2°，19.8±0.2°，17.2±0.2°和6.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于23.6±0.2°，22.6±0.2°，25.5±0.2°，24.2±0.2°和23.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于18.9±0.2°，18.6±0.2°，22.4±0.2°，14.1±0.2°，24.6±0.2°和10.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物甲磺酸盐晶型VI的晶体，其粉末X射线衍射图与图15中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表15所示：
表15
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
6.8 63.4 18.9 44.8
7.9 23.2 19.8 91.7
8.7 34.0 22.0 33.6
10.9 34.1 22.4 38.6
11.7 100.0 22.6 51.7
12.6 34.0 23.2 45.7
14.1 38.3 23.6 55.8
17.2 80.9 24.2 48.0
17.8 26.7 24.6 36.8
18.6 42.8 25.5 49.9
作为更进一步优选的方案，本发明提供了式Ⅰ化合物富马酸盐多晶型，所述的富马酸盐多晶型包含两种晶型，分别指定为富马酸盐晶型I和II。
本发明提供的式Ⅰ化合物对富马酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于7.1±0.2°，12.0±0.2°，14.9±0.2°和17.1±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于19.1±0.2°，23.4±0.2°，23.7±0.2°，26.6±0.2°和28.7±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于25.2±0.2°，10.5±0.2°，25.6±0.2°，38.7±0.2°，13.3±0.2°和7.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物对富马酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图与图16中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表16所示：
表16
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
7.1 100.0 23.4 41.0
7.8 7.7 23.7 36.6
10.5 13.7 25.2 15.1
12.0 94.6 25.6 12.9
13.3 8.5 26.6 27.2
14.9 80.7 28.7 23.4
17.1 62.2 30.1 5.5
19.1 49.7 30.3 5.8
19.8 6.0 30.5 7.6
21.2 6.7 38.7 9.0
本发明提供的式Ⅰ化合物富马酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于6.0±0.2°，22.7±0.2°，25.1±0.2°和23.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于16.9±0.2°，25.5±0.2°，24.2±0.2°，8.8±0.2°和11.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于20.5±0.2°，29.5±0.2°，8.3±0.2°，19.9±0.2°，13.7±0.2°和37.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物富马酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图与图17中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表17所示：
表17
Figure BDA0002764060360000131
Figure BDA0002764060360000141
作为更进一步优选的方案，本发明提供了式Ⅰ化合物马来酸盐多晶型。所述的马来酸盐多晶型包含三种晶型，分别指定为马来酸盐晶型I、II和III。
本发明提供的式Ⅰ化合物马来酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于7.9±0.2°，24.6±0.2°，7.5±0.2°和18.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于7.2±0.2°，22.5±0.2°，14.5±0.2°，25.4±0.2°和21.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于19.7±0.2°，13.0±0.2°，15.1±0.2°，19.1±0.2°，22.0±0.2°和11.7±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物马来酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图与图18中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表18所示：
表18
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
7.2 69.5 19.1 27.3
7.5 88.8 19.7 39.5
7.9 100.0 21.0 45.4
11.7 26.4 22.0 26.6
13.0 31.9 22.5 61.6
14.1 26.0 23.3 24.5
14.5 56.2 23.6 22.7
15.1 30.2 24.6 97.6
15.9 25.7 25.4 54.5
18.2 71.5 27.2 24.8
本发明提供的式Ⅰ化合物马来酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于20.3±0.2°，24.9±0.2°，23.4±0.2°和16.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于7.2±0.2°，18.6±0.2°，21.0±0.2°，10.1±0.2°和9.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于25.5±0.2°，13.6±0.2°，18.3±0.2°，12.5±0.2°，21.6±0.2°和15.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物马来酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图与图19中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表19所示：
表19
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
7.2 43.4 18.6 38.3
9.8 27.5 20.3 100.0
10.1 31.6 21.0 38.1
12.5 21.3 21.6 21.3
12.9 9.9 22.5 12.0
13.6 24.5 23.4 55.6
15.4 19.5 24.9 56.0
15.9 11.5 25.5 27.0
16.8 44.5 26.7 11.2
18.3 21.5 27.2 13.0
本发明提供的式Ⅰ化合物马来酸盐晶型III的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于21.6±0.2°，22.4±0.2°，17.9±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于7.7±0.2°，23.4±0.2°，24.4±0.2°，11.9±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于16.4±0.2°，15.4±0.2°，17.6±0.2°，12.4±0.2°，19.7±0.2°和21.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物马来酸盐晶型III的晶体，其粉末X射线衍射图与图20中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表20所示：
表20
Figure BDA0002764060360000151
Figure BDA0002764060360000161
作为更进一步优选的方案，本发明提供了式Ⅰ化合物醋酸盐多晶型。所述的醋酸盐多晶型包含两种晶型，分别指定为醋酸盐晶型I和II。
本发明提供的式Ⅰ化合物醋酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于23.0±0.2°，11.8±0.2°，16.3±0.2°和7.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于22.5±0.2°，13.0±0.2°，14.9±0.2°，13.4±0.2°和6.5±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于29.3±0.2°，12.4±0.2°，20.1±0.2°，9.7±0.2°，24.0±0.2°和28.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物醋酸盐晶型I的晶体，其粉末X射线衍射图与图21中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表21所示：
表21
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
6.5 23.8 15.9 15.2
7.4 56.4 16.3 67.3
9.7 21.4 17.8 16.5
10.3 15.4 20.1 21.5
11.8 72.8 20.5 17.0
12.4 21.6 22.5 56.0
13.0 32.8 23.0 100.0
13.4 26.0 24.0 18.0
14.2 13.6 28.0 17.8
14.9 29.6 29.3 23.7
本发明提供的式Ⅰ化合物醋酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图包括位于8.4±0.2°，19.9±0.2°，23.0±0.2°和24.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于24.4±0.2°，16.9±0.2°，13.9±0.2°，19.6±0.2°和11.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
更优选的，其粉末X射线衍射图进一步还包括位于6.4±0.2°，17.8±0.2°，24.1±0.2°，9.7±0.2°，11.9±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，
最优选的，本发明提供的式Ⅰ化合物醋酸盐晶型II的晶体，其粉末X射线衍射图与图22中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表22所示：
表22
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
6.4 35.2 19.9 68.4
8.4 100.0 20.8 13.6
9.7 25.4 22.0 16.0
11.0 37.3 23.0 64.3
11.9 21.1 23.7 14.8
13.9 41.4 24.1 26.7
16.9 45.9 24.4 50.9
17.8 34.3 24.8 57.1
18.8 17.7 26.6 18.9
19.6 40.3 30.4 18.3
本文所使用的关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同的”意指考虑典型的峰位置和强度可变性。例如，本领域技术人员将理解，峰位置(2θ)将由于XRPD仪器不同，而造成测量值有所变化，有时这种变化达有时多达0.2°。此外，本领域技术人员将理解，XRPD样品制样方法，XRPD仪器，样品结晶度，样品用量以及晶体择优取向等因素将导致样品XRPD衍射图中相对峰强度的改变。
本发明另一方面提供了式Ⅰ化合物游离碱多晶型、酸式盐和酸式盐多晶型的制备方法。所述的游离碱多晶型的制备方法选自如下制备方法：
方法一：步骤1：将式Ⅰ化合物游离碱溶解在含水溶剂、有机溶剂或混合溶剂中；步骤2：降温析出；或者，向化合物澄清溶液中加入反溶剂析出；或者，缓慢挥发该化合物的澄清溶液；或者，向该化合物溶液中加入原化合物固体或其他固体颗粒添加剂作为异核晶种诱导结晶；
方法二：将化合物分散在含水溶剂、有机溶剂或混合溶剂中以及分散在这些媒介的气氛中得到晶体；
方法三：联合使用方法一和方法二制备得到游离碱多晶型。
所述的式Ⅰ化合物酸式盐多晶型的制备方法包括如下步骤：
步骤:1：制备得到式Ⅰ化合物酸式盐，具体步骤如下：
将化合物游离碱溶解或分散在含水溶剂或适合的有机溶剂中，在上述体系中加入无机酸或有机酸的液体或固体或者酸的溶液，制备得到式Ⅰ化合物酸式盐；或者，将游离碱固体加入酸的溶液中，制备得到式Ⅰ化合物酸式盐；
步骤2：根据上述游离碱多晶型的制备方法制备得到式Ⅰ化合物酸式盐多晶型。
作为进一步优选的方案，所述有机溶剂包括但不限定于下列所列举的溶剂例如：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯、正丁醇、环己烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、异辛烷、戊烷、二丙醇、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、三氯乙烷、二甲苯或其混合物，其它溶剂可以是超临界流体如二氧化碳液体、离子液体，高分子溶液等。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述式Ⅰ化合物游离碱或其酸式盐多晶型及可药用的载体。
本发明另一方面提供了一种前述式Ⅰ化合物游离碱或其酸式盐多晶型，或前述药物组合物在制备用于治疗由EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用。
优选的，所述EGFR突变体选自L858R EGFR突变体或T790M EGFR突变体。
更优选的，所述由EGFR突变体活性介导疾病包括单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病。
本发明另一方面提供了一种前述式Ⅰ化合物游离碱或其酸式盐多晶型，或前述药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
优选的，所述癌症优选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤,黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤；
更优选的，所述癌症优选自非小细胞肺癌。
附图说明
图1为式I化合物游离碱晶型I的X射线粉末衍射图。
图2为式I化合物游离碱晶型II的X射线粉末衍射图。
图3为式I化合物游离碱晶型III的X射线粉末衍射图。
图4式I化合物盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图。
图5式I化合物硫酸盐晶型I的X射线粉末衍射图。
图6式I化合物硫酸盐晶型II的X射线粉末衍射图。
图7式I化合物硫酸盐晶型III的X射线粉末衍射图。
图8式I化合物硫酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图。
图9式I化合物磷酸盐晶型I的X射线粉末衍射图。
图10为式I化合物甲磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图。
图11为式I化合物甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图。
图12为式I化合物甲磺酸盐晶型III的X射线粉末衍射图。
图13为式I化合物甲磺酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图。
图14为式I化合物甲磺酸盐晶型V的X射线粉末衍射图。
图15为式I化合物甲磺酸盐晶型VI的X射线粉末衍射图。
图16式I化合物富马酸盐晶型I的X射线粉末衍射图。
图17式I化合物富马酸盐晶型II的X射线粉末衍射图。
图18式I化合物马来酸盐晶型I的X射线粉末衍射图。
图19式I化合物马来酸盐晶型II的X射线粉末衍射图。
图20式I化合物马来酸盐晶型III的X射线粉末衍射图。
图21式I化合物醋酸盐晶型I的X射线粉末衍射图。
图22式I化合物醋酸盐晶型II的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
1、术语
本文所用的术语"可药用"是指在合理医疗判断的范围内适合与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题并发症的，与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用的术语"基本纯净"是指在本发明的某些优选实施方案中式I化合物的结晶结构为基本纯净形式，HPLC纯度或晶型纯度基本在90％以上(包含本数)，优选95％以上，更优选98％以上，最优选99.5％以上。
本文所用的“多晶型”或“多晶型物”是指具有相同化学组成，但构成该晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型。尽管多晶型物具有相同的化学组成，但它们的堆积和几何排列不同，并可能表现出不同的物理性质，如熔点、形状、颜色、密度、硬度、可形变性、稳定性、溶解度、溶出速率和类似性质。根据他们的温度-稳定性关系，两种多晶型物可以是单变性或互变性的。对于单变性体系，在温度变化时，两种固相之间的相对稳定性保持不变。相反，在互变性体系中，存在一个过渡温度，在此两种相的稳定性调换((Theoryand Origin of Polymorphism in"Polymorphism in Pharmaceutical Solids"(1999)ISBN:)-8247-0237)。这种化合物以不同晶体结构存在的现象被称作药物多晶型现象。
本发明的结晶结构可以通过各种方法制备，包括从合适的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔融体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中结晶和射流喷雾等。结晶结构从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术，包括溶剂蒸发、降低溶剂混合物的温度、该分子和/或盐的过饱和溶剂混合物的引晶、冻干溶剂混合物、向溶剂混合物中加入反溶剂等。可以使用高通量的结晶技术制备结晶结构，包括多晶型物。药物晶体，包括多晶型物，药物晶体的制备方法和表征公开在Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer,和J.G.Stowell,第2版，SSCI,West Lafayette,Indiana,1999中。
另外，如本领域技术人员所知，在任何结晶混合物中加入晶种以促进结晶。因此，本发明也可以使用晶种作为控制特定结晶结构生长的方式或作为控制结晶产物的粒度分布的方式。相应地，如"Programmed cooling of batch crystallizers,"J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971，26，369-377中所述，所需晶种量的计算取决于可得晶种的尺寸和平均产物粒子的所需尺寸。一般而言，需要小尺寸的品种以有效控制该批中晶体的生长。小尺寸晶种可以通过较大晶体的筛分、研磨或微粉化或通过溶液的微结晶产生应该注意，晶体的研磨或微粉化不能造成所需晶体结构的结晶度的任何改变(即变成无定形或变成另一多晶型)。
本发明公开或要求保护的晶体结构对等的晶体结构可能根据试验条件、纯度、设备和本领域技术人员已知的其它常几变量在合理误差范围内表现出类似但不完全相同的分析特性。相应地，本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的范围和精神的情况下在本发明内作出各种修改和变动。在考虑本文公开的本发明的说明书和实践的基础上，本发明的其它实施方案是本领域技术人员显而易见的。申请人期望该说明书和实施例被视为示例性的，而非限制其范围。
本文所用的术语"室温"或"RT"是指20至25℃(68-77°F)的环境温度。
2、实验材料
本发明实施例中所用试剂为市售工业级或分析级试剂，所选式I化合物原料为根据豪森专利PCT/CN2015/091189实施例26制备得到的无定型固体。
3、分析方法
3.1、X射线粉末衍射
本领域普通技术人员会认识到，X射线粉末衍射图可以在测量误差下获得，该测量误差取决于所用测量条件。特别地，通常己知的是，X射线粉末衍射图中的强度可能随所用材料条件波动。应该进一步理解，相对强度也可能随实验条件而变，并相应地，确切强度不应该被计入考虑。另外，传统的X射线粉末衍射角的测量误差通常为大约5％或更低，且这种测量误差度应该被视为属于上述衍射角。因此，要理解的是，本发明的晶体结构不限于提供与本文公开的附图中所绘的X射线粉末衍射图完全相同的X射线衍射图的晶体结构。提供与附图中公开的那些基本相同的X射线粉末衍射图的任何晶体结构都落在本发明的范围内。确定X射线粉末衍射图基本相同的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。本领域技术人员已知的其它合适的标准校准。但是，相对强度可能随晶体大小和形状而变。
化合物式I多晶型以它们的X射线粉末衍射图表征。因此，在Cu Kα辐射
Figure BDA0002764060360000211
Figure BDA0002764060360000212
以反射方式操作的Rigaku UltimaIV X射线粉末衍射仪上，采集所述的X射线粉末衍射图。管电压和电流量分别设置为40kV和40mA采集扫描。在5.0°至45°的2θ范围内扫描样品5分钟的时间。在通常是20℃-30℃的室温下实施所有分析。XRPD样品的制备，通过是将样品置于单晶硅片上，用玻璃片或等效物轻压样品粉末以确保样品表面平坦，并有适当的高度。然后将样品支盘放入Rigaku UltimaIV仪器，并使用上文描述的仪器参数采集X射线粉末衍射图。由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的那些误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。一般地说，这个校准因子将使测量的峰位置与预期的峰位置一致并且可以在预期的2θ值±0.2°的范围中。
本发明实施例所得各多晶型的2θ(°)值和强度值(作为最高峰值的％)已列在表1至表22中。
3.2、热重分析(TGA)
热重分析(TGA)实验在TA InstrumentsTM型号Q500中进行。将样品(大约2-10毫克)装在预先称皮重的铂盘中。通过仪器精确测量样品重量并记录至千分之一毫克(athousand of a milligram)。将该炉用氮气以100毫升/分钟吹扫。在室温至300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。
3.3、差示扫描量热法(DSC)
差示扫描量热法(DSC)实验在TA InstrumentsTM模型Q200中进行。将样品(大约2-10毫克)在铝盘中称重并精确记录至百分之一毫克，并转移到DSC中。将该仪器用氮气以50毫升/分钟吹扫。在室温至300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。在吸热峰朝下的情况下绘图。但是，本领域技术人员会注意到，在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测的开始温度和最高温度具有一定程度的可变性。
以下提供的具体实施例以及制备方法例将进一步举例说明本发明实施方案的特定方面。下列实施例的范围将不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1式Ⅰ化合物游离碱晶型I制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，每步加入100uL正溶剂丙醇，涡旋震荡超声，直至固体全部溶清停止加入正溶剂，在室温搅拌条件下，缓慢加入反溶剂水至有大量固体析出停止，继续搅拌二十分钟，固液分离得到式I化合物游离碱晶型I，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2式Ⅰ化合物游离碱晶型II制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入正溶剂甲酸乙酯，涡旋震荡固体会先溶清旋即很快重结晶形成固体，固液分离得到式I化合物游离碱晶型II，其X射线粉末衍射图如图2所示。
实施例3式Ⅰ化合物游离碱晶型III制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，每步加入100uL正溶剂甲醇，涡旋震荡超声，直至固体全部溶清停止加入正溶剂，在室温搅拌条件下，缓慢加入反溶剂水至有大量固体析出停止，继续搅拌二十分钟，固液分离得到式I化合物游离碱晶型III，其X射线粉末衍射图如图3所示。
实施例4式I化合物盐酸盐晶型I的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙腈将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的盐酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物盐酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图4所示。
实施例5式I化合物硫酸盐晶型I的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂甲醇将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的硫酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物硫酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图5所示。
实施例6式I化合物硫酸盐晶型II的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙腈将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的硫酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物硫酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图如图6所示。
实施例7式I化合物硫酸盐晶型III的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂丙酮将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的硫酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物硫酸盐晶型III，其X射线粉末衍射图如图7所示。
实施例8式I化合物硫酸盐晶型IV的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙醇将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的硫酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物硫酸盐晶型IV，其X射线粉末衍射图如图8所示。
实施例9式I化合物磷酸盐晶型I的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙腈将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的磷酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物磷酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图9所示。
实施例10式I化合物甲磺酸盐晶型I的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂二氧六环将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入2.5uL甲磺酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物甲磺酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图10所示。
实施例11式I化合物甲磺酸盐晶型II的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂异丙醇将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入2.5uL甲磺酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物甲磺酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图如图11所示。
实施例12式I化合物甲磺酸盐晶型III的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂二氯甲烷将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入2.5uL甲磺酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物甲磺酸盐晶型III，其X射线粉末衍射图如图12所示。
实施例13式I化合物甲磺酸盐晶型IV的制备
称取约20mg式I化合物甲磺酸盐固体于1.5mL小瓶中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，室温悬浮搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物甲磺酸盐晶型IV，其X射线粉末衍射图如图13所示。
实施例14式I化合物甲磺酸盐晶型V的制备
称取约20mg式I化合物甲磺酸盐固体于1.5mL小瓶中，加入0.5mL四氢呋喃，室温悬浮搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物甲磺酸盐晶型V，其X射线粉末衍射图如图14所示。
实施例15式I化合物甲磺酸盐晶型VI的制备
称取约20mg式I化合物甲磺酸盐固体于1.5mL小瓶中，加入0.5mL异丙醇，室温悬浮搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物甲磺酸盐晶型VI，其X射线粉末衍射图如图15所示。
实施例16式I化合物富马酸盐晶型I的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙腈将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的富马酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物富马酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图16所示。
实施例17式I化合物富马酸盐晶型II的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂丙酮将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的富马酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物富马酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图如图17所示。
实施例18式I化合物马来酸盐晶型I的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙腈将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的马来酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物马来酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图18所示。
实施例19式I化合物马来酸盐晶型II的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙酸乙酯将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的马来酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物马来酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图如图19所示。
实施例20式I化合物马来酸盐晶型III的制备
称取约400mg式I化合物游离碱固体(无定型)于20mL小瓶中，加入4mL正溶剂乙酸乙酯将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的马来酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物马来酸盐晶型III，其X射线粉末衍射图如图20所示。
实施例21式I化合物醋酸盐晶型I的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙腈将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的醋酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物醋酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图21所示。
实施例22式I化合物醋酸盐晶型II的制备
称取约20mg式I化合物游离碱固体(无定型)于1.5mL小瓶中，加入200uL正溶剂乙酸乙酯将固体溶清，室温搅拌条件下，向小瓶中加入等摩尔的醋酸，继续搅拌二十四小时，固液分离得到式I化合物醋酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图如图22所示。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (11)

1.式(I)化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的酸式盐。
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐包括无机酸盐或有机酸盐。
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的酸式盐，其特征在于，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐选自醋酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、二氯醋酸盐、三氯醋酸盐、乙酰氧肟酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、癸酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、异抗坏血酸盐、乳酸盐、天门冬氨酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、酒石酸盐、十二烷基硫酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、甲磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐、樟脑磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、蚁酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、2-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、樟脑酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一碳烯酸盐、三氟乙酸盐或琥珀酸盐。
4.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的酸式盐，其特征在于，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；所述有机酸盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐或醋酸盐。
5.式Ⅰ化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的酸式盐多晶型，其特征在于，所述酸式盐多晶型选自盐酸盐多晶型、硫酸盐多晶型、磷酸盐多晶型、甲磺酸盐多晶型、富马酸盐多晶型、马来酸盐多晶型或醋酸盐多晶型。
6.根据权利要求5所述的式Ⅰ化合物的酸式盐多晶型，其特征在于，所述酸式盐多晶型选自甲磺酸盐多晶型。
7.权利要求1-4所述的式Ⅰ化合物酸式盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将化合物游离碱溶解或分散在含水溶剂或适合的有机溶剂中，在上述体系中加入无机酸或有机酸的液体或固体或者酸的溶液，制备得到式Ⅰ化合物酸式盐；或者，将游离碱固体加入酸的溶液中，制备得到式Ⅰ化合物酸式盐。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯、正丁醇、环己烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、异辛烷、戊烷、二丙醇、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、三氯乙烷、二甲苯或其混合物。
9.药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物的酸式盐或酸式盐的多晶型及可药用的载体。
10.权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物的酸式盐或酸式盐多晶型，或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗由EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用；优选的，所述EGFR突变体选自L858R EGFR突变体或T790M EGFR突变体；更优选的，所述由EGFR突变体活性介导疾病包括单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病。
11.权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物的酸式盐或酸式盐多晶型，或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用；所述癌症优选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤,黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤；更优选非小细胞肺癌。
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