CN111747950B - 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 - Google Patents
用于治疗癌症的嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111747950B CN111747950B CN202010229447.1A CN202010229447A CN111747950B CN 111747950 B CN111747950 B CN 111747950B CN 202010229447 A CN202010229447 A CN 202010229447A CN 111747950 B CN111747950 B CN 111747950B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- cancer
- dimethylamino
- compound
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 10
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 102200048929 rs121913444 Human genes 0.000 claims description 6
- 102200048951 rs121913465 Human genes 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 47
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract description 24
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract description 24
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 abstract description 16
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 abstract description 6
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 abstract description 6
- XQMIGRUKENWSIJ-UHFFFAOYSA-N aniline;pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1.NC1=CC=CC=C1 XQMIGRUKENWSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000008059 anilinopyrimidines Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 di-C 1-6 Alkylamino Chemical group 0.000 description 340
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 77
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 74
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 74
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 37
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 25
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 11
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 10
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- IXISTYXEAMZGIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]azetidin-1-yl]-4-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound CN(C)CC1CCN1C2=CC(=C(C=C2N)[N+](=O)[O-])OC IXISTYXEAMZGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- UKLYVGBEYKTNBH-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UKLYVGBEYKTNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CLMXVQDVVORGTG-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C=C)NC2=NC=CC(=N2)C3=CN=C4N3C=CC=C4C(F)(F)F)OC Chemical compound CN(C)CCN(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C=C)NC2=NC=CC(=N2)C3=CN=C4N3C=CC=C4C(F)(F)F)OC CLMXVQDVVORGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MRJXTFTVRVBGSN-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C2=C1C=CC(=C2)OC)C3=NC(=NC=N3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC Chemical compound CN1C=C(C2=C1C=CC(=C2)OC)C3=NC(=NC=N3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC MRJXTFTVRVBGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- COVUSEPDCOAOTR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzhydrylazetidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 COVUSEPDCOAOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 description 6
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 6
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LGKFFDFKOZHZIE-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C=C)NC2=NC=CC(=N2)C3=CN=C4N3C=CC=C4I)OC Chemical compound CN(C)CCN(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C=C)NC2=NC=CC(=N2)C3=CN=C4N3C=CC=C4I)OC LGKFFDFKOZHZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QFUQMCAAJLKMDQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=NC=N1)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)F)C Chemical compound ClC1=NC(=NC=N1)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)F)C QFUQMCAAJLKMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUFXRCSQIHSOGL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-2-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HUFXRCSQIHSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVBFIBOOYOMVOL-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=C(C(=C1)F)[N+](=O)[O-])N)F Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=C1)F)[N+](=O)[O-])N)F DVBFIBOOYOMVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- VBIZUNYMJSPHBH-OQLLNIDSSA-N salinazid Chemical compound OC1=CC=CC=C1\C=N\NC(=O)C1=CC=NC=C1 VBIZUNYMJSPHBH-OQLLNIDSSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDJWKJAHQSPWLT-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-2-yl)-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CCN1 BDJWKJAHQSPWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCMGMEGXZIUBAO-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-n,n-dimethylazetidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XCMGMEGXZIUBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVZMBGQCIYWPBE-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1OC(F)F ZVZMBGQCIYWPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNDSRZNRALJMIX-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1OC(F)F YNDSRZNRALJMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXSMPQGAMKHQPE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoroindazol-1-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1NC2=NC(=NC=N2)N3C4=CC=CC=C4C(=N3)F)[N+](=O)[O-])F KXSMPQGAMKHQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAUJZFNYIBXEDG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methylindole Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 UAUJZFNYIBXEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDZSNJCMRDNQNB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-methylindole Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 RDZSNJCMRDNQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQNPKVBTBJUMTR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methylindole Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 HQNPKVBTBJUMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 3
- XHXOSAPPFSLSOB-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC2=CC(=C(C=C21)Cl)OC Chemical compound CN1C=CC2=CC(=C(C=C21)Cl)OC XHXOSAPPFSLSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGHKDUMJXUYMKJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C2C(=CN(C2=C1)C)C1=NC=NC(=N1)Cl)OC Chemical compound ClC1=C(C=C2C(=CN(C2=C1)C)C1=NC=NC(=N1)Cl)OC MGHKDUMJXUYMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFMYPDJNOCCACO-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=NC=N1)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC)C Chemical compound ClC1=NC(=NC=N1)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC)C DFMYPDJNOCCACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UISVMMOCDZIPQE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=CN(C2=CC1)C)C1=NC=NC(=N1)Cl Chemical compound ClC=1C=C2C(=CN(C2=CC1)C)C1=NC=NC(=N1)Cl UISVMMOCDZIPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- KNODNYSJZPESGW-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(5-fluoro-1-methylindol-3-yl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CN1C=C(C2=C1C=CC(=C2)F)C3=NC(=NC=N3)NC4=CC(=C(C=C4OC)F)[N+](=O)[O-] KNODNYSJZPESGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKMIPCZDFOAKQY-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[4-(3-fluoroindazol-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(CCN(C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=NC(=N1)N1N=C(C2=CC=CC=C12)F)NC(C=C)=O)C)C SKMIPCZDFOAKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=N1 OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJINJQZDWOYDLK-GQCTYLIASA-N 2-chloro-4-[(e)-2-ethoxyethenyl]pyrimidine Chemical compound CCO\C=C\C1=CC=NC(Cl)=N1 XJINJQZDWOYDLK-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVWXBQACVWOPI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound FC1=CC=CN2C(Br)=CN=C12 RNVWXBQACVWOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDLRUKUDLNFSK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-1-methylindol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CN1C=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C3=NC(=NC=N3)NC4=CC(=C(C=C4OC)F)[N+](=O)[O-] NLDLRUKUDLNFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWNISJAMAWQDPE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CN1C=C(C2=CC(=C(C=C21)Cl)OC)C3=NC(=NC=N3)NC4=CC(=C(C=C4OC)F)[N+](=O)[O-] NWNISJAMAWQDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LTNBZDQXDFXOFR-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C=C)NC2=NC=CC(=N2)C3=CN=C4N3C=CC=C4F)OC Chemical compound CN(C)CCN(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C=C)NC2=NC=CC(=N2)C3=CN=C4N3C=CC=C4F)OC LTNBZDQXDFXOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMOQMOLNHZNUKO-GOSISDBHSA-N CN(C)C[C@H]1CCN1C2=CC(=C(C=C2NC(=O)C=C)NC3=NC(=NC=N3)N4C=CC5=C4C=CN=C5)OC Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCN1C2=CC(=C(C=C2NC(=O)C=C)NC3=NC(=NC=N3)N4C=CC5=C4C=CN=C5)OC RMOQMOLNHZNUKO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- CLTUUPZPHKMJPZ-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C2=C1C=CC(=C2)F)C3=NC(=NC=N3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC(F)F Chemical compound CN1C=C(C2=C1C=CC(=C2)F)C3=NC(=NC=N3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC(F)F CLTUUPZPHKMJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XONCOURAPAJLSZ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)OC2=NC=NC(=N2)NC3=CC(=C(C=C3OC(F)F)F)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC2=NC=NC(=N2)NC3=CC(=C(C=C3OC(F)F)F)[N+](=O)[O-])Cl XONCOURAPAJLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNNOCOMACFAHSF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1NC2=NC(=NC=N2)OC3=CC(=C(C=C3)Cl)OC)[N+](=O)[O-])F Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1NC2=NC(=NC=N2)OC3=CC(=C(C=C3)Cl)OC)[N+](=O)[O-])F MNNOCOMACFAHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVPDMZBOPRJGDY-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC(=N1)C1=CN=C2N1C=CC=C2I Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)C1=CN=C2N1C=CC=C2I UVPDMZBOPRJGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFVJVSWPKZGQDA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(difluoromethoxy)-4-fluoro-5-nitrophenyl]-4-(5-fluoro-1-methylindol-3-yl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CN1C=C(C2=C1C=CC(=C2)F)C3=NC(=NC=N3)NC4=CC(=C(C=C4OC(F)F)F)[N+](=O)[O-] UFVJVSWPKZGQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYSRVQWXSFIRPO-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-[(dimethylamino)methyl]azetidin-1-yl]-4-methoxy-5-nitrophenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC1N(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])NC(C=C)=O AYSRVQWXSFIRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDCNEGAITMMUON-UHFFFAOYSA-N N-[5-amino-2-[2-[(dimethylamino)methyl]azetidin-1-yl]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC1CCN1C2=C(C=C(C(=C2)OC)N)NC(=O)C=C XDCNEGAITMMUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- RETFIEPIZUQCDL-UHFFFAOYSA-N oxazin-2-amine Chemical class NN1OC=CC=C1 RETFIEPIZUQCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCIPIXKUKBHQSY-UHFFFAOYSA-N tributyl-(8-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=C2N1C=CC=C2F DCIPIXKUKBHQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylazaniumyl)but-2-enoate Chemical compound CN(C)C\C=C\C(O)=O ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N (phenyl-$l^{2}-phosphanyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P]C1=CC=CC=C1 JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZIUKYAJJEIQG-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazin-2-amine Chemical class NC1=NC=NC=N1 KCZIUKYAJJEIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004317 1,3,5-triazin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=N1 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWLVWWEZSOTJH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-(4-methylbenzoyl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O)C=C1 IWWLVWWEZSOTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVAZIMBLBHOVIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1Cl SVAZIMBLBHOVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGXAMOUXIMNCN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C(N)C=C1[N+]([O-])=O QNGXAMOUXIMNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical class C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWAWXBVLNWBDP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(F)NN=C21 PYWAWXBVLNWBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]oxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1OC1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFRBXPBRPYULV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1Cl NKFRBXPBRPYULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSBPRGFEADRKDA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2 SSBPRGFEADRKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBDFOMJMRICLZ-UHFFFAOYSA-N 8-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound FC1=CC=CN2C=CN=C12 ITBDFOMJMRICLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLVFGHCWPHEIOL-UHFFFAOYSA-N COC(C=C(C([N+]([O-])=O)=C1)F)=C1NC1=NC=CC(C2=CN=C3N2C=CC=C3I)=N1 Chemical compound COC(C=C(C([N+]([O-])=O)=C1)F)=C1NC1=NC=CC(C2=CN=C3N2C=CC=C3I)=N1 DLVFGHCWPHEIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- ZAUXUHHOHMLOFB-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC(=N1)C1=CN=C2N1C=CC=C2F Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)C1=CN=C2N1C=CC=C2F ZAUXUHHOHMLOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LRBUPVRRJRPZLB-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CN1C=C(C2=C1C=CC(=C2)OC)C3=NC(=NC=N3)NC4=CC(=C(C=C4OC)F)[N+](=O)[O-] LRBUPVRRJRPZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKXVJHDEWHKBFH-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CN GKXVJHDEWHKBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005612 glucoheptonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DQHIGEQXJBMKKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dibromobutanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CCBr DQHIGEQXJBMKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-ethoxyethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C/OCC WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本文涉及用于治疗癌症的嘧啶衍生物。具体而言,本文涉及苯胺‑嘧啶化合物的制备方法和用途。本文涉及式(I)所示的苯胺基‑嘧啶化合物及其药学上可接受的盐,所述化合物或其盐可通过调节某些突变形式的表皮生长因子受体而用于治疗或预防疾病或病症。本文还涉及包含所述化合物或其盐的药物组合物,以及使用所述化合物及其盐治疗由EGFR或HER2或HER4所介导的多种疾病的方法。
Description
技术领域
本文提供了一种具有调节ErbB家族激酶活性的嘧啶衍生物。具体而言,本文涉及苯胺-嘧啶化合物的制备方法和用途。本文涉及苯胺-嘧啶化合物及其药学上可接受的盐,所述化合物或其盐可通过调节某些突变形式的表皮生长因子受体而用于治疗或预防疾病或病症。本文还涉及包含所述化合物或其盐的药物组合物,以及使用所述化合物及其盐治疗由各种不同形式的EGFR或HER2或HER4所介导的多种疾病的方法,包括非小细胞肺癌等。
背景技术
在抗癌药物领域中,对于新的具有更好的活性/选择性的抗癌化合物一直存在需求。已知EGFR和HER2是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中某些酪氨酸残基的磷酸化,并且激活参与细胞增殖和生存的多种细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调可导致细胞增殖、侵入、转移和血管生成,并且已在肺癌、头颈部癌和乳腺癌等癌症中有报道。因此,作为抗癌药物开发的靶点,靶向于EGFR或HER2的许多药物目前在临床上已得到应用。例如,在新英格兰医学杂志(New England Journal of medicine),2008年第358期,1160-1174页以及生物化学和生物物理研究通讯(Biochemical and Biophysical Research Communications),2004年第319卷,1-11页中给出了对erbB受体信号传导及其参与肿瘤发生的综述。
但是,在实际的癌症治疗中存在EGFR激活突变(例如T790M,L858R和delE746_A750),例如,参见科学(Science),2004年第304期,1497-500页;新英格兰医学杂志,2004年第350期,2129-39页;自然综述(Nature Reviews)杂志,2017年第17期,637-653页。这些最普遍的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)相对于野生型(WT)EGFR而言,对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加、同时对三磷酸腺苷(ATP)的亲和力下降;并且由于看门残基T790M的突变,进而产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性。该专利中所述的新化合物也应当相对于EGFR活性突变(例如L858R突变、Exon20插入突变、delE746_A750突变、Exon19缺失、S768I以及L861Q等EGFR突变型)和/或EGFR抗性突变(例如T790M突变)而言,同时具有对野生型EGFR的高选择性。换言之,本领域需要对某些激活或抗性突变体形式的EGFR显示较高的抑制、同时对野生型EGFR显示相对较低抑制的化合物,从而不仅能够发挥抗癌效力,而且能够降低与抑制野生型EGFR相关的不良反应和毒理学(例如皮疹和/或腹泻)。
HER2的过表达常发生在乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、以及非小细胞肺癌中。在目前临床治疗方案中,尽管可以使用Herceptin靶向于HER2治疗三分之二的乳腺癌,但依然有一部分HER2阳性乳腺癌患者对Herceptin没有响应,这可能是由于HER2耐药所导致的。在2-4%非吸烟人群患有非小细胞肺癌的患者中,HER2的Exon20插入了氨基酸序列YVMA,使得这类患者对已知的EGFR抑制剂具有耐药性。
对于HER4,同样被证明其突变或扩增与癌症有关,尤其是小细胞肺癌,对乳腺癌治疗和预后也有一定的影响,而且,HER4突变存在于1-2%东亚癌症患者。
为了解决这一问题,发明人经过研究后,令人惊讶地发现了一类苯胺-嘧啶化合物,其对于EGFR或HER2或HER4的突变体和/或野生型形式具有较好的药理学效果。
发明内容
一方面,本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
Y选自C,N,C-CF3,和C-Cl;
G选自芳基、杂芳基或杂环基,优选C6-10芳基、C5-10杂芳基或C4-10杂环基,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素或C1-6卤代烷基的取代基所取代;
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基;
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C4-10杂环基、C6-10芳基-C1-6亚烷基、C5-10杂芳基-C1-6亚烷基、或C4-10杂环基-C1-6亚烷基,其中所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代;
R3选自氢或C1-6烷基;
或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基,优选C3-10杂环基,其中所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代;
R4选自氢或C1-6烷基;
R5选自以下基团:
另一方面,本文还提供了如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
另一方面,本文提供了药物组合物,其包含如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
另一方面,本文提供了如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用作药物。
另一方面,本文还提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法,其包括:向所述动物施用有效量的如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面,本文还提供了本文上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面,本文还提供了上述本文化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制EGFR(也称为HER1)或HER2途径的药物中的用途。
本文在一个优选的实施方案中,所述癌症选自:卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤。
在一个优选的实施方案中,所述癌症为非小细胞肺癌。、在一个优选的实施方案中,本文还提供一种用于治疗癌症的方法,其包括:向有此需要的受试者给药上述本文所述的化合物。
在一个优选的实施方案中,本文还提供一种抑制EGFR(也称为HER1)或HER2或HER4途径的方法,其包括:向有此需要的受试者给药上述本文所述的化合物。
在上述实施方案中,受试者可以是哺乳动物或人。
具体实施方式
定义
在本文中,下列术语具有以下所述的含义:
单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。
单独或与其他基团组合的术语“亚烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基,例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R’-O-,其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-,其中R’是如上所述的C1-6烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基,例如C1-6卤代烷基。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指全部氢原子都被卤素原子代替的烷基,例如三氟甲基。
“卤代烷氧基”表示一个或多个被卤素取代的如上定义的烷基(R’-O-),其中R’如上所述的烷基,例如C1-6卤代烷氧基。卤代烷氧基的非限定性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基等。
术语“环烷基”是指4-7元单环饱和烃环系。环烷基基团可以任选地被一个或多个本文所定义的取代基取代。环烷基包括环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烯基”是指5-7元单环不饱和(但是非芳香性)烃环系。环烯基基团可以任选地被一个或多个本文所定义的取代基取代。环烯基包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C6-10芳基”是指含有6-10个碳原子的芳基。例如,C6-10芳基可以是苯基或萘基。
如本文所用,术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)和硫(S)原子。
术语“杂烷基”和“杂亚烷基”是指如上所述的烷基和亚烷基,其中的一个或多个碳原子被杂原子所替代。
如本文所用,除非另外指明,术语“杂芳基“是指5-10元的单环芳香环系或二环稠合芳香环系,其具有1-4个杂原子。杂芳基还可以指8-10元环系,其中杂芳环与一个苯基、环烷基、环烯基或杂环基环稠合,其中连接基或连接点是在杂芳环上。杂芳基非限定性的实例包括2-或3-噻吩基;2-或3-呋喃基;2-或3-吡咯基;2-、4-或5-咪唑基;3-、4-或5-吡唑基;2-、4-或5-噻唑基;3-、4-或5-异噻唑基;2-、4-或5-噁唑基;3-、4-或5-异噁唑基;3-或5-1,2,4-三唑基;4-或5-1,2,3-三唑基;呋咱基;噻二唑基;四唑基;2-、3-或4-吡啶基;3-或4-哒嗪基;3-、4-或5-吡嗪基;2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基;1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基;1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基;2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基;2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基;2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基;1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基;2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基;1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基;1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基;2-、3-、4-、5-或6-萘啶基;2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基;3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基;2-、4-、6-或7-蝶啶基;1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基;1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基;1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基;1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基;1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基;1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基;2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基;1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-酚嗪基;1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基;1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基;2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基;2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基;2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基;2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基;2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基;1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基;2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基;3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基;2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基;1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基;1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基;2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基;7-苯并[b]噻吩基;2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基;2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基;2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基。通常稠合的杂芳基基团还包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基;1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基;2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基;2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基;2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基;2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基;2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;环庚二烯并[d]咪唑基;7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基;1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基;噻吩并[3,2-d]嘧啶基;6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶基;5,6-二氢-噻唑并[2,3-c][1,2,4]三唑基;[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基;7,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-d]哒嗪基;和异噁唑并[5,4-b]吡啶基。
除非另外指明,包含超过一个杂原子的杂芳基基团可以包含不同的杂原子。杂芳基基团可以任选地被一个或多个本文所定义的取代基取代。
如本文所用的术语“杂环基”是指含有1-4个杂原子的4-10元单环或二环的饱和或不饱和环,包括桥联的杂环或螺环。杂环基环不是芳香性的。包含超过一个杂原子的杂环基可以包含不同的杂原子。杂环基基团可以任选地被一个或多个本文所定义的取代基取代。杂环基的实例包括四氢呋喃、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氮杂环丁烷、氧杂硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧杂硫杂环已烷、硫吗啉等。杂环基与分子的其他部分可以直接连接,也可以通过C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基链进行连接。
当任何基团或部分(例如烷基、芳基、杂芳基或杂环基)被本文定义为“任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代”时,应当理解,所述基团或部分是未取代的或者被一个、一个或两个、或者一至三个取代基取代,其中各个取代基独立地选自所述取代基的组。
在本文中,所述的任选被取代的杂芳基或杂环基的实例包括但不限于4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、或4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。
术语“酰基”是指基团-CO-R,其中R为如上所述的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
术语“氧代”是指基团(=O)。
在本说明书的上下文中,除非有相反的指示,术语“治疗”也包含“预防”。本文中使用的术语“治疗”意在具有其如下的普通含义:处理疾病以完全地或部分地缓解其症状中的一种、部分或全部,或者纠正或补偿潜在的病理。本文中使用的术语“预防”意在具有其正常日常含义,并且包括防止疾病发展的初级预防和防止已发生疾病的二级预防,暂时或持续地防止患者疾病的加剧或恶化或者与疾病相关的新症状的发生。
本文的化合物
本文的第一方面提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
Y选自C,N,C-CF3,和C-Cl;
G选自芳基、杂芳基或杂环基,优选C6-10芳基、C5-10杂芳基或C4-10杂环基,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素或C1-6卤代烷基的取代基所取代;
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基;
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C4-10杂环基、C6-10芳基-C1-6亚烷基、C5-10杂芳基-C1-6亚烷基、或C4-10杂环基-C1-6亚烷基,其中所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代;
R3选自氢或C1-6烷基;
或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基,优选C3-10杂环基,其中所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代;
R4选自氢或C1-6烷基;
R5选自以下基团:
在一个优选的实施方案中,R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成选自下述的基团:(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、或4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。
在一个更优选的实施方案中,本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
Y选自C,N,C-CF3,和C-Cl;
G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基,3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基,1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基,1H-吲哚-3-基,3-甲基-1H-吲哚-1基,1H-苯并[d]咪唑-1-基,1H-吲唑-1-基,1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基,3-甲基-1H-吲唑-1-基,5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基,3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基,1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基,1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基,6-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基,8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,8-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基,3-氟-1H-吲唑-1-基,1-甲基-1H-吲哚-3-基,吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基和8-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,4-氯-3-甲氧基苯氧基,5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基,5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-3-基,6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基、5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基;
R1选自甲氧基、甲基、氯、氟、二氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基;
R4是氢;
R5是以下基团:
在一个更优选的实施方案中,Y选自C,N。
在一个更优选的实施方案中,R5是以下基团:
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成选自下述的基团:(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、或4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。
在一个更优选的实施方案中,Y选自C,N;
R5是以下基团:
G选自1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基,3-氟-1H-吲唑-1-基,8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,8-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,8-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,4-氯-3-甲氧基苯氧基,5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基,5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-3-基,6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基、5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基。
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成选自下述的基团:(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、或4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。
在一个更优选的实施方案中,Y选自N;
R5是以下基团:
G选自1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基,3-氟-1H-吲唑-1-基,8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,8-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,8-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基,4-氯-3-甲氧基苯氧基,5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基,5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-3-基,6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基、5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基;
R1选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成选自下述的基团:(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、或4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。
根据本文第一方面所述的式(I)化合物,其选自如下化合物:
(R)-N-(5-((4-(1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物1);
(R,E)-N-(5-((4-(1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺(化合物2);
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3-氟代-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物3);
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-碘代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物4);
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物5);
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物6);
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-5-((4-(3-氟代-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物7);
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物8);
N-(5-((4-(5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物9);
N-(5-((4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物10);
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物11);
N-(5-((4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物12);
N-(5-((4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物13);
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物14);
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物15);
本领域技术人员应当理解,可以制备式(I)化合物的盐,包括药学上可接受的盐。这些盐类可以在所述化合物最终分离和纯化过程中原位制备,或者通过独立地分别将以其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物与适合的碱或酸反应制备。
可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐,例如,乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、软脂酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以生成盐的无机酸包括,例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以生成盐的有机酸包括,例如,乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以与无机或有机碱形成。
可以生成盐的无机碱包括,例如,铵盐和元素周期表的I至XII族的金属。在某些实施方案中,所述盐是衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以生成盐的有机碱包括,例如,伯胺、仲胺和叔胺,取代的胺包括天然产生的取代胺类,环胺、碱离子交换树脂等。某些有机胺类包括异丙胺、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
本文的药学上可接受的盐能够通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成而来。通常,这些盐能够通过将这些化合物的游离酸形式与化学量的合适的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应、或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学量的合适的酸反应而进行制备。这些反应通常在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中进行。通常,在适宜时,需要使用非水介质,例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可在“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985);以及Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
还可以制备式(I)化合物的溶剂化物,包括药学上可接受的溶剂化物。“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学量的复合物。为了本文目的的此类溶剂不影响所述溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常是指水合物。水合物包括包含化学计量的量的水的组分,以及包含可变量的水的组分。
如本文所用,术语“药学上可接受的”的含义是适用于药物用途的化合物。适用于药物的本文化合物的盐和溶剂化物(例如水合物和盐的水合物)是其中平衡离子或结合溶剂是药学上可接受的那些。但是,具有非药学上可接受的平衡离子或结合溶剂的盐和溶剂化物也包含在本文范围内,例如,用作制备其它本文化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物的中间体。
式(I)化合物(包括其盐和溶剂化物)可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。所述化合物或其盐或溶剂化物还可以表现出多晶现象,即以不同结晶形式出现的能力。这些不同的结晶形式通常已知为“多晶型”。多晶型具有相同的化学组成,但是结晶固体状态的堆积、几何排列和其它描述特性不同。因此,多晶型可以具有不同的物理性质,例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解度性质。多晶型通常表现出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图谱,其全部都可以用于鉴别。本领域技术人员能够了解,例如,通过改变或调整在式(I)化合物的结晶/重结晶中所使用的条件而可能产生不同的多晶型。
本文还包含式(I)化合物的不同异构体。“异构体”是指具有相同构成和分子量,但是物理和/或化学性质不同的化合物。结构的区别可以是在结构中(几何异构体)或者在旋转平面偏振光的能力上(立体异构体)。关于立体异构体,式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子,并可以以外消旋体、外消旋混合物以及以单个对映异构体或非对映异构体出现。全部此类异构体形式都包含在本文范围内,包括其混合物。如果所述化合物含有双键,取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基,该环烷基的取代基可以具有顺式-或反式-构型。也期望包含全部的互变异构体形式。
式(I)化合物的任意不对称原子(例如碳等)都能够以外消旋或对映异构体富集存在,例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中,每一个不对称原子在(R)-或(S)-构型中有至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量、或至少99%对映异构体过量。如有可能,在具有不饱和双键的原子上的取代基以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此,如本文所用,式(I)化合物能够是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式,例如作为基本上纯的几何异构体(顺式或反式)、非对映异构体、旋光异构体(对映异构体)、外消旋体或其混合物。
任何所得的异构体的混合物都能够基于组分的物理化学差异被分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体,例如通过色谱法和/或分步结晶。
任何所得的终产物或中间体的外消旋体能够通过已知的方法(例如通过其非对映体盐的分离)被拆分成旋光对映异构体,其用有光学活性的酸或碱获得,并且释放出有光学活性的酸性或碱性化合物。特别地,碱性部分因此可以用于将本文的化合物拆分成其旋光对映异构体,例如通过与有光学活性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。外消旋产物也能够通过手性色谱法进行拆分,例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本文包括式(I)化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的化学式描述的结构,除了一个或多个原子被具有所选择的原子量或质量数的原子替换。能够被掺入本文化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本文包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物,例如其中出现放射性同位素(例如3H和14C)的那些或其中出现非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术,例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT),包括药物底物组织分布分析,或者用于患者的放射治疗。特别地,对于PET或SPECT研究可能特别需要18F或标记的化合物。同位素标记的式(I)化合物通常能够通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法、使用合适的同位素标记的试剂代替以前所用的未标记的试剂进行制备。
此外,用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)的取代可能带来由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势,例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数的改善。可以理解,在本文中氘被视为式(I)的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可能由同位素富集因子决定。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本文化合物中的取代基被标为氘,那么对于每一个标出的氘原子,该化合物具有至少3500(在每一个标出的氘原子处52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)、或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。
本文的第二方面提供了本文第一方面所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。在下文列出了说明性的一般合成方法,并且在实施例中提供了所制备的本文的具体化合物。
可以通过有机合成领域中已知的方法制备式(I)化合物。在参考下文所述的实施例的方法时,应当理解,可以对部分取代基进行本领域中熟知的基团替换,从而在不偏离本文的主旨的情况下得到类似的衍生物。如果必要,按照一般原理或化学方法对敏感性或反应性基团使用保护基团。保护基团是按照有机合成的标准方法进行操作(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版,Wiley,New York1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员很清楚的方法除去。选择方法以及反应条件和其处理次序,应当与式(I)化合物的制备相符。
本领域技术人员将能够识别在式(I)化合物中是否存在立体中心。因此,本文包括可能的立体异构体,并且既包括外消旋化合物又包括单个对映异构体。当所需化合物是单个对映异构体时,其可以通过立体特异性合成或通过终产物或任何方便的中间体拆分获得。终产物、中间体或起始原料的拆分可以通过本领域已知的任何适合的方法实现。参见,例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-interscience,1994)。
本文所述的化合物可以从市售的起始原料制备或者使用已知的有机、无机和/或酶促的方法合成。例如,本文的化合物可以按照与PCT申请PCT/GB2012/051783所述的合成方法类似的方法,采用适宜的化合物原料进行制备。
(1)在路易斯酸或其他催化剂的存在下,由式(II)(III)化合物与式化合物反应得到中间体(IV):
(2)中间体(IV)在适宜酸存在下与化合物(V)得到中间体(VI),中间体(VI)在适宜碱作用下与胺反应中间体(VII):
(3)中间体VII经还原剂还原后得到中间体(VIII):
(4)中间体(VIII)与丙烯酰氯、丙烯酰酸酐或丙烯酰酸反应得到式(I)化合物:
(5)式I化合物与相应的酸反应得到式I化合物的药学上可接受的盐,或者经过调碱到相应式I的碱基。
步骤(1)中,所述无水溶剂选自乙二醇二甲醚,二甲醚,二甲苯等,所述路易斯酸或催化剂选自AlCl3、FeCl3;所述催化剂选自Pd/C、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4),[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2);步骤(2)中,所述的适宜酸选自对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸,优选对甲苯磺酸;所述的适宜碱选自有机碱或无机碱,优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢化钠、碳酸钾和氢化钙;所述还原剂选自SnCl2浓盐酸、Zn粉醋酸、Fe粉醋酸、Fe粉氯化铵、Pd/C催化加氢;优选Fe粉氯化铵、Pd/C催化加氢。在必要情况下,为防止某些基团(如氨基、羟基等)发生不希望的反应,需要对相应的基团进行保护,同时,在适当的时候予以去除保护基。
下面通过具体的制备实施例进一步说明本文,本领域技术人员清楚,在下文中,如果未特别说明,所用的材料和操作方法是本领域公知的。除非另外说明,其中:(i)温度以摄氏度(℃)表示,操作在室温下进行,所述室温一般指15-35℃,优选20-30℃,更优选25-30℃;(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥,溶剂的去除采用旋转蒸发仪加压蒸馏,浴温不超过60℃;(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪;(iv)终产物具有满意的氢核磁共振光谱(1H-NMR)、纯度数据(高效液相色谱HPLC)和质谱(MS)数据。
药物组合物
本文提供了药物组合物,其包含如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制,例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。此外,本文的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规的制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常,药物组合物是片剂或明胶胶囊,其包含活性成分以及
a)稀释剂,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸;
b)润滑剂,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇;对于片剂也包含
c)粘合剂,例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果需要,还有
d)崩解剂,例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物;和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
根据本领域中已知的方法,片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。
用于口服给药的合适的组合物包括有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物,并且为了提供精制和适口的制剂该组合物能够含有一种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠);成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉、或海藻酸);粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶);和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收,从而在较长的时期内提供持久的作用。例如,能够使用延时材料,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊呈递,其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合,或者以软明胶胶囊呈递,其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液,栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料,例如防腐、稳定、润湿或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备,并且含有大约0.1-75%或含有大约1-50%的活性成分。
由于水可能促进某些化合物的降解,本文还提供无水的药物组合物和剂型,其包含作为活性成分的本文化合物。
使用无水或低水含量的成分和低水含量或低湿度的条件能够制备本文的无水的药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水的药物组合物以便保持其无水的性质。因此,使用已知防止与水接触的材料包装无水的组合物以便其能够包含于合适的配方药盒中。合适的包装的实例非限制性地包括气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和条带包装。
本文进一步提供药物组合物和剂型,其包含1种或多种降低作为活性成分的本文化合物的分解速率的试剂。该试剂(其在本文中称作“稳定剂”)非限制性地包括抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
对于大约50-70kg的个体,本文的药物组合物或组合产品能够是大约1-1000mg活性成分的单位剂量,或者大约1-500mg或大约1-250mg或大约1-150mg或大约0.5-100mg、或大约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体情况、其正在接受治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的内科医生、临床医师或兽医能够容易地确定为了预防、治疗或抑制病症或疾病的发展所需的每一种活性成分的有效量。
治疗用途
另一方面,本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用作药物。在另一方面,本文还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面,本文还提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法,其包括:向所述动物给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面,本文还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤物质的用途,用于癌症的同时、独立或序贯治疗。
另一方面,本文还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面,本文还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制EGFR(也称为HER1)或HER2或HER4途径的药物中的用途。
在一个优选的实施方案中,本文还提供一种用于治疗癌症的方法,其包括:向有此需要的受试者给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中,本文还提供一种抑制EGFR(也称为HER1)或HER2或HER4途径的方法,其包括:向有此需要的受试者给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在上述实施方案中,受试者可以是哺乳动物或人。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐如上文所定义。
在上文提及的任一方面或实施方案中,所述癌症可以选自卵巢癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤。
在一个优选实施方案中,所述癌症为非小细胞肺癌。通过对EGFR和HER2的细胞增殖试验发现,本文的化合物的IC50值相对较小,这说明本文的化合物能同时很好的抑制EGFR和HER2细胞的增殖。同时,与对照化合物Osimertinib(AZD9291)相比,大多化合物的IC50值都远低于Osimertinib(AZD9291),说明本文的化合物对EGFR和HER2的抑制作用大大提高。另外,本文的化合物对HER4的蛋白活性也有着显著的抑制作用。
实施例
下面结合实施例进一步说明本文,应当理解,实施例仅用于进一步说明和阐释本文,并非用于限制本文。
除非另外定义,本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料,本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下,以本说明书包括其中定义为准,另外,材料、方法和例子仅供说明,而不具限制性。以下结合具体实施例对本文作进一步的说明,但不用来限制本文的范围。
实施例1:
(R)-N-(5-((4-(1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物1)的合成:
合成路线:
a.1-二苯甲基氮杂环丁烷基-2-羧酸甲酯(2)的合成
在2,4-二溴丁酸甲酯(40.0g,154mmol)的乙腈溶液(300mL)中于20℃缓慢滴加入二苯甲胺(49.9g,274mmol),反应液体在20℃搅拌2小时。加入三乙胺(23.4g,231mmol),反应在55℃搅拌48小时后,TLC(PE:EA=10:1)显示有新的点出现,通过减压蒸馏将反应混合液浓缩干。加入水(1L)和饱和碳酸氢钠溶液(500mL),用乙酸乙酯(1Lx3)进行萃取。合并后的有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,浓缩硅胶拌样,过柱(PE:EA=100:1至20:1)得到无色胶状半固体1-二苯甲基氮杂环丁烷基-2-羧酸甲酯(16.0g,收率:35%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.49(d,J=6.8Hz,2H),7.41(d,J=7.6Hz,2H),7.34-7.20(m,6H),4.49(s,1H),3.76(t,J=8.0Hz,1H),3.44(dt,J=4.2Hz,6.8Hz,1H),3.40(s,3H),2.99-2.90(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.24-2.18(m,1H)。
b.1-二苯甲基氮杂环丁烷基-2-羧酸(3)的合成
在1-二苯甲基氮杂环丁烷基-2-羧酸甲酯(44g,156mmol)的THF(200mL),MeOH(200mL)和水(100mL)的混合溶液,加入LiOH.H2O(32.8g,782mmol),反应液在30℃搅拌16小时后,TLC(PE:EA=10:1)显示反应完全。在减压浓缩除去THF和MeOH后,加入水(500mL)和二氯甲烷(500mL),静置分层得到水相后,并用2M稀盐酸调节pH至5左右,再用乙酸乙酯(500mLx10)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到1-二苯甲基氮杂环丁烷基-2-羧酸的粗品(40.0g,收率:86%),粗品无需纯化,直接用于下一步反应。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.54(d,J=6.8Hz,2H),7.46-7.36(m,6H),5.63(s,1H),4.58(t,J=9.2Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.94-3.86(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.46-2.40(m,1H)。
c.1-二苯甲基-N,N-二甲基氮杂环丁烷基-2-甲酰胺(4)的合成
在1-二苯甲基氮杂环丁烷基-2-羧酸(30g,112mmol)的DMF(300mL)的溶液中,加入N-二甲胺(27.5g,337mmol)和HATU(64.0g,168mmol),然后再在0℃滴加三乙胺(56.8g,561mmol),反应液在20℃搅拌16小时后,LCMS显示反应完全。反应液用水(1L)淬灭后,加入乙酸乙酯(1 3),分层,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩硅胶拌样,过柱(PE:EA=20:1至1:1)得到白色固体1-二苯甲基-N,N-二甲基氮杂环丁烷基-2-甲酰胺(25.0g,收率:68%)。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ7.51(d,J=7.2Hz,2H),7.41(d,J=7.2Hz,2H),7.28-7.16(m,6H),4.58(s,1H),4.25(t,J=8.0Hz,1H),3.38-3.34(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.63(s,3H),2.53(s,3H),2.36-2.20(m,1H),2.18-2.10(m,1H)。
d.1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺(5)的合成
在1-二苯甲基-N,N-二甲基氮杂环丁烷基-2-甲酰胺的THF溶液(200mL),于0℃分批加入LiAlH4(2.30g,60.6mmol),反应液在0℃搅拌0.5小时后,TLC(PE:EA=1:1)显示反应完全。反应液在用水(2mL),15%氢氧化钠水溶液(5mL)的混合溶液淬灭后,过滤后得到的滤液浓缩至干,得到无色油状液体1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺(12.0g,收率:76%),无需进一步纯化,直接用于下一步反应。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ7.45-7.40(m,4H),7.30-7.26(m,6H),4.47(s,1H),3.51-3.46(m,1H),3.36-3.34(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.28-2.21(m,2H),1.97(s,6H),1.96-1.94(m,1H),1.56(dd,J=2.8Hz,12Hz,1H)。
e.1-(氮杂环丁烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(6)的合成
将1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺(12.0g,42.8mmol)和Pd(OH)2(3.0g,20%纯度,50%湿度)溶于乙醇(250mL),通入氢气(30psi),并在35℃下搅拌16小时后,TLC(DCM:MeOH=20:1)显示反应完全。经过过滤后,将HCl/MeOH(30mL,4M)加入滤液,在20℃搅拌0.5小时后浓缩至干。加入PE/DCM(2/1,30mL),搅拌5分钟,将多余的液体倾倒出去,将剩余的胶状物减压干燥得到1-(氮杂环丁烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(7.0g,收率:70%,2HCl),不需纯化,直接用于下一步反应。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ5.11-5.04(m,1H),4.18-4.14(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.65(dd,J=4.0Hz,14.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.98(s,3H),2.74-2.70(m,1H),2.62-2.54(m,1H)。
f.2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯胺(7)的合 成
在1-(氮杂环丁烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(6.5g,34.9mmol,2HCl)的DMF(200mL)溶液中,于25℃加入2-氟代-4-甲氧基-5硝基苯胺(5.0g,26.8mmol),和碳酸铯(43.7g,134mmol),反应液加热到130℃并在该温度下搅拌16小时后,TLC(DCM:MeOH=20:1)显示反应完全。待反应液温度降低至20℃后,倾倒在水(200mL)中,用乙酸乙酯(200mLx4)进行萃取,有机相合并后用饱和食盐水洗,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩硅胶拌样,过柱(PE:EA=5:1至2:1,然后DCM:MeOH=50:1至20:1)得到棕黑色固体2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯胺(3.7g,收率:49%)。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ7.39(s,1H),6.35(s,1H),4.49-4.47(m,1H),4.31-4.29(m,1H),3.88(s,3H),3.71-3.69(m,1H),2.79-2.75(dd,J1=4.0Hz,J2=12.8Hz,1H),2.58-2.54(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.31(s,6H),2.19-2.15(m,1H)。
g.N-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯 酰胺(8)的合成
在2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯胺(1.5g,5.4mmol)的DCM(20mL)溶液中,于0℃下加入TEA(1.62g,16.1mmol)和滴加丙烯酰氯(969mg,10.7mmol),反应在0℃下搅拌1小时后,升温至25℃并搅拌16小时,LCMS显示反应完全。反应液用水(100mL)淬灭后,用DCM(100mLx3)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩硅胶拌样,过柱(DCM:MeOH=100:1至20:1)得到棕褐色固体N-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(1.0g,收率:56%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ6.88(s,1H),6.51(s,1H),6.47-6.34(m,2H),5.83-5.80(dd,J1=2.8Hz,J2=8.8Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.98(s,3H),3.95-3.82(m,4H),2.85-2.80(dd,J1=4.8Hz,J2=12.8Hz,1H),2.60-2.49(m,2H),2.32(s,6H),2.30-2.15(m,1H)。
h.N-(5-氨基-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯 酰胺(9)的合成
N-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(1.6g,4.8mmol),Fe粉(1.3g,23.8mmol)的乙醇(100mL)和水(50mL)的混合反应液在50℃下搅拌16小时后,TLC(DCM:MeOH=10:1)显示反应完全。用硅藻土过滤后得到的反应液浓缩硅胶拌样,过柱(DCM:MeOH=10:1)得到黄色固体N-(5-氨基-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(990mg)。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ6.95(s,1H),6.94-6.36(m,2H),6.36-6.32(m,1H),5.79-5.76(m,1H),4.56-4.54(dd,J1=3.6Hz,J2=7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.90-3.86(m,1H),3.39-3.31(m,3H),2.89(s,6H),2.44-2.42(m,1H),2.32-2.30(m,1H)。
i.(R)-N-(5-((4-(1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(2- ((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
在N-(5-氨基-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(400mg,1.30mmol)的DMF(10mL)溶液中,于10℃加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(197mg,1.30mmol)和DIPEA(180mg,1.40mmol)。反应在0℃下搅拌1小时后,加入DIPEA(180mg,1.40mmol)和1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(155mg,1.31mmol),反应在25℃搅拌5小时后,LCMS显示反应完全。粗产物经prep-HPLC(色谱柱:Waters Xbridge 150*25 5u;流动相:[水(10mMNH4HCO3)-ACN];B%:20%-40%,10min)和第二次prep-HPLC(色谱柱:Waters Xbridge 150*255u;流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:32%-62%,10min)纯化后得到黄色固体(R)-N-(5-((4-(1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(67mg,收率:10%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.90(s,1H),8.72-8.43(m,6H),6.79-6.78(d,J=3.6Hz,1H),6.57(s,1H),6.49-6.44(d,J=16.8Hz,1H),6.35-6.29(m,1H),5.79-5.76(d,J=10.0Hz,1H),4.34(s,1H),3.95-3.91(m,4H),3.65-3.59(dd,J1=8.0Hz,J2=15.6Hz,1H),2.74-2.69(dd,J1=5.2Hz,J2=12.8Hz,1H),2.50-2.46(m,2H),2.30(s,7H),2.12-2.06(m,1H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+500.2,HPLC:99.1%(220nm)。
实施例2:
(R,E)-N-(5-((4-(1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺(化合物2)的合成:
合成路线:
在(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(1.8g,11.0mmol,HCl)的DCM(120mL)溶液中,于25℃加入HATU(4.2g,11.0mmol),2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯胺(2.4g,8.6mmol),和三乙胺(3.5g,34.3mmol),反应在25℃搅拌16小时后,TLC(DCM:MeOH=10:1)显示反应完全。反应液经水洗,静置分层,有机相用饱和食盐水洗后,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH=100:1至10:1)得到棕色固体(E)-(二甲基氨基)-N-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯基)-丁烯-2-酰胺(2.3g,收率:69%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ9.54(s,1H),8.06(s,1H),6.99-6.93(m,1H),6.14-6.10(m,2H),4.66-4.64(t,J=4.0Hz,1H),4.15-4.12(m,1H),3.94-3.95(m,4H),3.12-3.09(m,2H),3.06-2.95(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.34(s,6H),2.29(s,6H),1.94-1.92(s,6H)。
将(E)-(二甲基氨基)-N-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯基)-丁烯-2-酰胺(1.5g,3.8mmol),氯化铵(1.1g,19.2mmol),Fe粉(1.1g,19.0mmol)溶于乙醇(100mL)和水(50mL)的混合液,反应在50℃下搅拌16小时后,TLC显示反应完全。反应混合液用硅藻土过滤后,浓缩得到粗品,再经prep-HPLC(色谱柱:WatersXbridge 150*255u;流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:3%-33%,10min)纯化冻干后得到(E)-N-(5-氨基-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-丁烯-2-酰胺(300mg,收率:44%)。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ6.99(s,1H),6.89-6.81(m,1H),6.54(s,1H),6.33-6.29(d,J=15.6Hz,1H),4.18-4.15(dd,J1=3.2Hz,J2=7.2Hz,1H),3.86-3.83(m,4H),3.31-3.29(m,1H),3.18-3.16(m,2H),2.65-2.64(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.34-2.32(m,16H),2.29-2.13(s,1H)。
在(E)-N-(5-氨基-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-丁烯-2-酰胺(130mg,0.36mmol)的DMF(4mL)溶液中,于0℃缓慢滴加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(54mg,0.36mmol)和DIPEA(49mg,0.38mmol),反应在0℃反应1小时。加入DIPEA(49mg,0.38mmol),再加入1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(43mg,0.36mmol),反应在25℃搅拌16小时后,LCMS显示反应完全。反应混合液经prep-HPLC(色谱柱:Waters Xbridge150*25 5u;流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:23%-43%,8min)纯化后,冻干得到白色固体(R,E)-N-(5-((4-(1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺(13mg,收率:6%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.90(s,1H),8.72-8.43(m,6H),6.79-6.78(d,J=3.6Hz,1H),6.57(s,1H),6.49-6.44(d,J=16.8Hz,1H),6.35-6.29(m,1H),5.79-5.76(d,J=10.0Hz,1H),4.34(s,1H),3.95-3.91(m,4H),3.65-3.59(dd,J1=8.0Hz,J2=15.6Hz,1H),2.74-2.69(dd,J1=5.2Hz,J2=12.8Hz,1H),2.50-2.46(m,2H),2.30(s,7H),2.12-2.06(m,1H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+556.2,HPLC:99.1%(220nm)。
实施例3:
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3-氟代-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物3)的合成:
a.4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺 的合成
将3-氟-1H-吲唑(200mg,1.47mmol)和4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪基-2-胺(420mg,1.40mmol)溶于乙腈(20ml)中,加入K2CO3(386.7mg,2.80mmol),在常温下搅拌过夜。LC-MS检测反应进程,反应完毕后加水淬灭,乙酸乙酯萃取(50ml×3),无水硫酸钠干燥,旋干得到粗产物4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。
b.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)- 5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺的合成
将上步得到的粗品4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺和N1,N1,N2-三甲基乙基-1,2-二胺(123.5mg,1.2mmol)溶于DMA(10ml)中,加入DIPEA(260.4mg,2.0mmol),在微波条件下,80℃反应1小时。LC-MS检测反应进程,反应完毕后加水淬灭,乙酸乙酯萃取(3ml×3),无水硫酸钠干燥,旋干得到粗产物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺。
c.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)- 5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将上步得到的粗产物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺溶于CH3OH(20ml)中,加入Pd/C(50mg),在1标准大气压H2氛围下过夜还原,LC-MS检测反应进程,反应完毕后抽滤掉Pd/C,乙酸乙酯洗涤(5ml×3),旋干得到粗产物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺。
d.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3-氟代-1H-吲唑-1-基)- 1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
将上步得到的粗产物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(3-氟-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺和DIPEA(219.7mg,1.7mmol)溶于DCM(20ml)中,加入丙烯酰氯(67.7mg,0.75mmol),室温下反应30min,LC-MS检测反应进程,反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取(30ml×3),旋干后得到粗产物8,用制备液相色谱分离得到白色固体N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3-氟代-1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(10mg)。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(br,1H),9.58(br,1H),9.38(br,1H),8.66(br,1H),8.02(s,1H),7.88(br,1H),7.46(m,2H),7.08(m,1H),6.66(m,1H),6.28(d,J=17Hz,1H),5.78(d,J=12Hz,1H),3.82(s,3H),3.33(m,7H),2.83(s,3H),2.82(s,3H),2.64(m,4H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.7。
MS(ESI)[C25H28FN9O2H]+(M+H)+:m/z 506.24。
实施例4:
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-碘代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物4)的合成:
a.(E)-2-氯代-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶的合成
把2,4-二氯嘧啶(1.00g,6.71mmol)和(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)锡烷(2.67g,7.38mmol)溶于乙腈(20mL),在氮气保护下加入Pd(PPh3)2Cl2(471mmg,671umol)。反应混合液在80℃下搅拌3小时后,TLC显示反应完全。加入CsF溶液(15mL),反应混合液在25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完全,反应液用乙酸乙酯(30mLx2)萃取,水洗(30mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后硅胶拌样,过柱(PE:EA=10:1)后,得到白色固体(E)-2-氯代-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶(1.00g,收率:75%)。
b.3-(2-氯代嘧啶-4-基)-8-碘代咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将得到白色固体(E)-2-氯代-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶(1.00g,5.42mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL),加入NBS(1.06g,5.96mmol),反应液在25℃下搅拌1小时。分批加入3-碘代嘧啶基-2-胺(1.19g,5.42mmol),反应混合液在68℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完全后,加入水(40mL),减压蒸馏除去溶剂。水溶液用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,合并的有机相用水(20mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩硅胶拌样,过柱(PE:EA=5:1至2:1)后得到黄色固体3-(2-氯代嘧啶-4-基)-8-碘代咪唑并[1,2-a]吡啶(1.93g,收率:60.9%)。
c.N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶基- 2-胺的合成
将3-(2-氯代嘧啶-4-基)-8-碘代咪唑并[1,2-a]吡啶(1.93g,5.41mmol)和4-氟代-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.31g,7.04mmol)溶于二氧六环(20mL)后,加入对甲苯磺酸(1.12g,6.50mmol),反应液在85℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全后,加入水(70mL)搅拌30分钟,过滤,得到固体粗品,用水(20mL)洗涤滤饼。将固体溶于THF(50mL),减压蒸馏除去溶剂后,得到黄色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶基-2-胺(1.0g,收率:27%)。
d.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺的合成
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶基-2-胺(1.00g,1.46mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷基-1,2-二胺(133mg,1.30mmol)溶于乙腈(20mL),加入DBU(200mg,1.32mmol),反应混合液在85℃下搅拌16小时。TLC显示反应完全后,加入水(50mL),减压蒸馏除去溶剂。水相用DCM(50mLx3)萃取,合并的有机相用水(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩硅胶拌样,过柱(DCM:MeOH=10:1)得到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺(0.9g,收率:75.3%)。
e.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺(0.9g,1.53mmol)溶于乙醇(20mL),加入SnCl2.2H2O(1.73g,7.65mmol)和HCl(12M,2.70mL),反应液在45℃下搅拌2.5小时。LCMS显示反应完全后,加入水(100mL),减压浓缩除去溶剂。水相用二氯甲烷(50mLx3)萃取,合并的有机相用水(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。经prep-HPLC(色谱柱:Xtimate C18 150*25mm*5um;流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:4%-34%,7min)纯化后得到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(350mg,收率:41.0%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.17(dd,J1=1.2Hz,J2=6.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.66-7.63(m,2H),6.71(s,1H),6.59-6.56(m,1H),3.84(s,3H),2.99-2.96(m,2H),2.67(s,3H),2.45-2.41(m,2H),2.28(s,6H)。
f.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-碘代咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(350mg,627umol),三乙胺(76.1mg,752umol)溶于二氯甲烷(10mL),加入在二氯甲烷(3mL)稀释后的丙烯酰氯(68.1mg,752umol),反应在25℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完全。反应液用水(20mL)淬灭,二氯甲烷(20mLx3)萃取,合并后的有机相用水(20mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,硅胶拌样,过柱(DCM:MeOH=10:1)得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-碘代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(190mg,收率:49.5%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.12(s,1H),9.94(s,1H),9.85(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.27(d,J=6.8Hz,1H)7.86(s,1H),7.72-7.68(m,2H),6.78(s,1H),6.57-6.48(m,3H),5.78-6.75(m,1H),3.89(s,3H)2.96(s,2H)2.71(s,3H)2.35(s,8H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+613.3。
实施例5:
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物5)的合成:
a.8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将2-氯-3-氟吡啶(21g,159mmol),二苯甲酮亚胺(32g,176mmol),BINAP(4.96g,7.97mmol)和碳酸铯(73g,224mmol)溶于甲苯(370mL),在氮气保护下加入Pd(OAc)2(1.45g,6.46mmol),反应在100℃下搅拌48小时。LCMS显示反应完全,反应混合液用硅藻土过滤,并用乙酸乙酯润洗滤饼。有机相用水(200mLx2)萃取,减压浓缩,除去溶剂。将粗品溶于HBr(29.8g,147mmol,20mL)和水(20mL),反应在90℃下搅拌30分钟后,加入异丙醇(300mL)和碳酸氢钠(68.4g,814mmol),反应在25℃下搅拌20分钟。过滤后,固体用异丙醇(200mL)润洗,滤液在55℃下搅拌16小时后,LCMS显示反应完全。减压浓缩后,溶于乙酸乙酯(300mL),水(200mL)洗,水相再用乙酸乙酯(200mLx2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,硅胶拌样,过柱(PE:EA=1:1)得到棕色固体8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶(14.0g,收率:64.4%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.94-7.91(m,1H),7.62-7.61(m,2H),6.85-6.81(m,1H),6.70-6.65(m,1H)。
b.3-溴代-8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶(3.00g,22.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),分批加入NBS(3.92g,22.0mmol),反应在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全,反应液用二氯甲烷(50mL)稀释,水(50mLx2)洗。用无水硫酸钠干燥有机相,减压蒸馏除去溶剂,过柱纯化(PE:EA==5:1)得到棕色固体3-溴代-8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶(3.50g,收率:73.8%)。
1H NMR ES10609-7-P1B(CDCl3,400MHz):δ7.97-7.95(m,1H),7.64(s,1H),7.98-7.94(m,1H),7.89-7.84(m,1H)。
c.8-氟代-3-(三正丁基锡基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将3-溴代-8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00g,4.65mmol)溶于THF(20mL),在零下70℃滴加n-BuLi(2.5M,2.23mL),反应在零下70℃下搅拌30分钟。将三正丁基氯化锡溶于THF(5mL),在零下70℃下并缓慢滴加到反应液中,反应升温至25℃后搅拌3小时。LCMS显示反应完全。用水(20mL)淬灭,水相用乙酸乙酯萃取(20mLx3),合并后的有机相用水(20mLx2)洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得到棕色油状化合物8-氟代-3-(三正丁基锡基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.39g),不经进一步纯化,直接用于下一步反应。
d.3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将8-氟代-3-(三正丁基锡基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.00g,4.70mmol),2,4-二氯嘧啶(771mg,5.17mmol)和碳酸铯(1.43g,9.41mmol)溶于甲苯(40mL),在氮气的保护下加入Pd(PPh3)4(544mg,470umol),反应在90℃下搅拌16小时。TLC(PE:EA=2:1)显示反应完全,加入水(50mL),水相用乙酸乙酯(50mLx3)进行萃取,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,硅胶拌样,过柱纯化(PE:EA=2:1至1:1)得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶(650mg,收率:48.4%)。
剩下的中间体和终产物的合成,参考与实施例19类似的方法,可以得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(170mg,收率:39.9%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.14(s,1H),9.70(d,J=6.8Hz,1H),9.36(s,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H)8.26(s,1H),7.43(s,1H),7.09(d,J=5.2Hz,1H),6.99-6.97(m,1H),6.82-6.78(m,2H),6.37-6.28(m,2H),5.69-5.66(m,1H)3.88(s,3H)2.89(s,2H),2.72(s,3H)2.33(s,2H),2.28(s,6H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+505.5。
实施例6:
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物6)的合成:
与实施例4类似的方法,可以得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(200mg,39.2%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.3(s,1H),9.95(s,1H),9.89(s,1H),8.51-8.45(m,2H),7.89(s,1H),7.72(d,J=5.2Hz,1H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),6.53-6.37(m,2H),5.77(d,J1=2.0Hz,d,J2=9.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.92-2.89(m,2H),2.75-2.72(m,3H),2.27(s,8H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+555.3。
实施例7:
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-5-((4-(3-氟代-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物7)的合成:
与实施例4类似的方法,可以得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-5-((4-(3-氟代-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(100mg,收率:22.3%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.3(s,1H),8.78-8.74(m,2H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.33-7.30(m,2H),6.95(d,J=6.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.46-6.42(m,1H),6.34-6.27(m,1H),5.73-5.71(m,1H),3.86(s,3H),2.94-2.88(m,2H),2.74(s,3H),2.35-2.33(m,2H),2.29(s,6H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+505.3。
实施例8:
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物8)的合成:
a.5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的合成
将NaH(3.10g,77.5mmol,纯度为60%)加入到DMF(200mL),在0℃下加入5-甲氧基吲哚(9.50g,64.5mmol),在该温度下搅拌20分钟,加入已溶于DMF(20mL)的碘甲烷(10.9g,77.5mmol,4.82mL),反应在0-20℃下搅拌2小时后,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入水(500mL)中,将过滤得到的固体溶于乙酸乙酯(300mL),用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到淡黄色固体5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(10.0g,62.0mmol,收率:96.1%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J1=2.4Hz,J2=8.8Hz,1H),6.41(d,J=2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(s,3H).
b.3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的合成
将化合物2A(8.70g,58.0mmol)溶于二氯乙烷DCE(200mL)中后,在0℃下加入AlCl3(8.44g,63.3mmol),反应在该温度下搅拌40分钟,将溶于二氯乙烷DCE(40mL)的5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(8.5g,52.7mmol)在40分钟内分批加入到反应混合液中,在0-20℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入冰水(400mL)中过滤,得到的固体溶于二氯甲烷DCM(300mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到黄色固体3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(1.00g,1.60mmol,收率:3.04%)。
c.N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3, 5-三嗪-2-胺的合成
在3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(1.00g,3.64mmol)和化合物3A(813mg,4.37mmol)的2,4-二氧六环(40mL)溶液中加入TsOH(815mg,4.73mmol),反应在80℃下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入冰水(300mL),固体过滤后经MeCN:H2O(1:1,50mL)滴定纯化得到棕色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(860mg,2.03mmol,收率:55.6%)。
d.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3- 基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺的合成
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(860mg,2.03mmol)溶于乙腈ACN(30mL),加入化合物5A(414mg,4.05mmol,527μL)和DBU(617mg,4.05mmol,611μL),反应混合液在80℃下搅拌1小时,LCMS显示反应完全。减压浓缩后再溶于二氯甲烷DCM(200mL),用水(100mL)进行萃取,水相再用二氯甲烷DCM(100mL)进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到红色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺(1.00g,1.97mmol,收率:97.4%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.57(s,1H),8.71(s,1H),8.34(s,1H),8.12(d,J=2.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.28(s,1H),6.96(dd,J1=2.8Hz,J2=8.8Hz,1H),6.67(s,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.31(t,J=2.8Hz,2H),2.91(s,3H),2.57(t,J=2.8Hz,2H),2.26(s,6H).
e.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3- 基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺(500mg,987μmol)溶于THF(30mL),加入Pd/C(0.1g,纯度为10%),将反应液在20℃和氢气(16psi)下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用THF(50mL)进行洗涤,得到的滤液减压浓缩后经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)得到棕色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(360mg,755μmol收率:76.5%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.62(s,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.64(s,1H),7.28(s,2H),6.97(dd,J1=2.4Hz,J2=8.8Hz,1H),6.72(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.98(t,J=6.4Hz,2H),2.66(s,3H),2.43(t,J=6.8Hz,2H),2.28(s,6H).
f.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1-甲 基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(360mg,755μmol)和三乙胺(91.7mg,906μmol,126μL)溶于二氯甲烷DCM(30mL),向反应混合液中加入预先溶于二氯甲烷DCM(5mL)化合物7A(82.0mg,906μmol,73.9μL),反应在20℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。反应混合液加入二氯甲烷DCM(30mL),用水(30mL)进行萃取,所得水相再用二氯甲烷DCM(20mL)进行萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色固体N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(220mg,414μmol,收率:54.8%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.0(s,1H),9.94(s,1H),9.35(s,1H),8.70(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.27(s,3H),6.92(dd,J1=2.4Hz,J2=8.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.49-6.45(m,2H),5.74-5.69(m,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),2.96(s,2H),2.71(s,3H),2.43(s,2H),2.35(s,6H).
ESI-MS(m/z):[M+H]+531.3.
实施例9:
N-(5-((4-(5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物9)的合成:
a.5-氯-1-甲基-1H-吲哚的合成
将NaH(3.17g,79.5mmol,纯度为60%)加入到DMF(200mL),在0℃下加入5-氯-吲哚(10.0g,65.9mmol),在该温度下搅拌20分钟,加入已溶于DMF(20mL)的碘甲烷(11.2g,79.2mmol,4.93mL),反应在0-20℃下搅拌2小时后,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入水(500mL)中,将过滤得到的固体溶于乙酸乙酯(300mL),用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到淡黄色液体5-氯-1-甲基-1H-吲哚(10.7g,64.6mmol,收率:97.9%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.06(d,J=3.2Hz,1H),6.42(d,J=2.8Hz,1H),3.78(s,3H).
b.5-氯-3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的合成
将化合物2A(9.96g,66.4mmol)溶于二氯乙烷DCE(200mL)中后,在0℃下加入AlCl3(9.66g,72.5mmol),反应在该温度下搅拌40分钟,将溶于二氯乙烷DCE(40mL)的5-氯-1-甲基-1H-吲哚(10.0g,60.4mmol)在40分钟内分批加入到反应混合液中,在0-20℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入冰水(400mL)中过滤,得到的固体溶于二氯甲烷DCM(400mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到黄色固体5-氯-3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-1H-吲哚(990mg,3.55mmol,收率:5.87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.84(s,1H),8.56(s,1H),8.25(s,1H),7.33(s,1H),7.30(s,1H),3.89(s,3H).
c.4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三 嗪-2-胺的合成
在5-氯-3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-1H-吲哚(990mg,3.55mmol)和化合物3A(792mg,4.26mmol)的2,4-二氧六环(50mL)溶液中加入TsOH(794mg,4.61mmol),反应在80℃下搅拌4小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入冰水(200mL),固体过滤后用水(50mL)洗涤后减压浓缩后得到棕色固体4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1.50g,3.50mmol,收率:98.6%)。
d.N1-4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基) 乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺的合成
将4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1.50g,3.50mmol)溶于乙腈ACN(30mL),加入化合物5A(715mg,7.00mmol,909μL)和DBU(1.07g,7.00mmol,1.05mL),反应混合液在80℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。减压浓缩后再溶于二氯甲烷DCM(300mL),用水(100mL)进行萃取,水相再用二氯甲烷DCM(100mL)进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗品红色固体N1-4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(1.80g)。
e.N4-(4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基) 乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将N1-4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(1g,1.96mmol)溶于THF(30mL),加入Pd/C(0.2g,纯度为10%),将反应液在20℃和氢气(16psi)下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用THF(50mL)进行洗涤,得到的滤液减压浓缩后经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)得到棕色固体N4-(4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(570mg,1.19mmol收率:60.5%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.62(s,2H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.27-7.26(m,3H),6.73(s,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.98(t,J=6.8Hz,2H),2.69(s,3H),2.43(t,J=6.8Hz,2H),2.27(s,6H).
f.N-(5-((4-(5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2- (二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
将N4-(4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(570mg,1.19mmol)和三乙胺(144mg,1.42mmol,197.9μL)溶于二氯甲烷DCM(30mL),向反应混合液中加入预先溶于二氯甲烷DCM(5mL)化合物7A(128.0mg,1.42mmol,116μL),反应在20℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。反应混合液加入二氯甲烷DCM(30mL),用水(30mL)进行萃取,所得水相再用二氯甲烷DCM(20mL)进行萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色固体N-(5-((4-(5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(340mg,635μmol,收率:53.0%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.20(s,1H),9.92(s,1H),9.42(s,1H),8.70(s,1H),8.62(d,J=1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.29-7.22(m,2H),6.81(s,1H),6.48-6.44(m,2H),5.74-6.71(m,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),2.90(s,2H),2.71(s,3H),2.27(m,8H).
ESI-MS(m/z):[M+H]+535.1.
实施例10:
N-(5-((4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物10)的合成:
a.6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的合成
将NaH(1.32g,33.0mmol,纯度为60%)加入到THF(100mL),在0℃下加入6-氯-5-甲氧基吲哚(5.0g,27.5mmol),在该温度下搅拌20分钟,加入已溶于THF(5mL)的碘甲烷(4.69g,33.0mmol,2.06mL),反应在0-20℃下搅拌2小时后,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入水(500mL)中,将过滤得到的固体溶于乙酸乙酯(300mL),用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到白色固体6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(4.8g,24.5mmol,收率:89.1%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.34(s,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J=3.2Hz,1H),6.39(d,J=2.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.71(s,3H).
b.6-氯-3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的合成
将化合物2A(2.95g,19.7mmol)溶于二氯乙烷DCE(200mL)中后,在0℃下加入AlCl3(2.62g,19.7mmol),反应在该温度下搅拌40分钟,将溶于二氯乙烷DCE(40mL)的6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(3.5g,17.9mmol)在40分钟内分批加入到反应混合液中,在0-20℃下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入冰水(200mL)中过滤,得到的固体溶于二氯甲烷DCM(200mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到黄色固体6-氯-3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(410mg,1.33mmol,收率:7.41%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.42(s,1H),4.03(s,3H),3.85(s,3H).
c.4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)- 1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在6-氯-3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(410mg,1.33mmol)和化合物3A(296mg,1.59mmol)的2,4-二氧六环(30mL)溶液中加入TsOH(297mg,1.72mmol),反应在80℃下搅拌4小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入冰水(200mL),固体过滤后用水(50mL)洗涤后减压浓缩后得到棕色固体4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(560mg,1.22mmol,收率:92.0%)。
d.N1-(4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二 甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺的合成
将4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(560mg,1.22mmol)溶于乙腈ACN(30mL),加入化合物5A(249mg,2.44mmol,317μL)和DBU(371mg,2.44mmol,368μL),反应混合液在80℃下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。减压浓缩后再溶于二氯甲烷DCM(300mL),用水(100mL)进行萃取,水相再用二氯甲烷DCM(100mL)进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗品红色固体N1-(4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(700mg)。
e.N4-(4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二 甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将N1-(4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(350mg,646.95μmol)溶于THF(30mL),加入Pd/C(100mg,纯度为10%),将反应液在25℃和氢气(16psi)下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用THF(50mL)进行洗涤,得到的滤液减压浓缩后经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)得到棕色固体N4-(4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(260mg,508μmol收率:78.6%)。
f.N-(5-((4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)- 2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
将N4-(4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(260mg,508μmol)和三乙胺(61.8mg,610μmol,85μL)溶于二氯甲烷DCM(30mL),向反应混合液中加入预先溶于二氯甲烷DCM(5mL)化合物7A(55.3mg,610μmol,85.0μL),反应在20℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。反应混合液加入二氯甲烷DCM(30mL),用水(30mL)进行萃取,所得水相再用二氯甲烷DCM(20mL)进行萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色固体N-(5-((4-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(160mg,283μmol,收率:55.6%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.25(s,1H),9.95(s,1H),9.40(s,1H),8.71(s,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.40(s,1H),6.80(s,1H),6.49-6.37(m,2H),5.75-5.72(m,1H),4.04(s,3H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),2.88(s,2H),2.72(s,3H),2.27(s,8H).
ESI-MS(m/z):[M+H]+565.1.
实施例11:
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物11)的合成:
a.5-氟-1-甲基-1H-吲哚的合成
将NaH(3.55g,88.7mmol,纯度为60%)加入到THF(200mL),在0℃下加入5-氟-吲哚(12.6g,88.7mmol),在该温度下搅拌20分钟,加入已溶于THF(20mL)的碘甲烷(12.6g,88.7mmol,5.53mL),反应在0-20℃下搅拌2小时后,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入水(500mL)中,将过滤得到的固体溶于乙酸乙酯(300mL),用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到棕色固体5-氟-1-甲基-1H-吲哚(11.0g,73.7mmol,收率:90.6%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.29-7.26(m,1H),7.22-7.21(m,1H),7.09(d,J=2.8Hz,1H),6.98-6.97(m,1H),6.44(d,J=2.4Hz,1H),3.79(s,3H).
b.3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚的合成
将化合物2A(5.03g,33.5mmol)溶于二氯乙烷DCE(200mL)中后,在0℃下加入AlCl3(4.92g,36.8mmol),反应在该温度下搅拌40分钟,将溶于二氯乙烷DCE(40mL)的5-氟-1-甲基-1H-吲哚(5.0g,33.5mmol)在40分钟内分批加入到反应混合液中,在0-20℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入冰水(500mL)中过滤,得到的固体溶于二氯甲烷DCM(500mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到浅红色固体3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(790mg,2.62mmol,收率:7.81%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.82(s,1H),8.26-8.23(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.12-7.07(m,1H),3.89(s,3H).
c.4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(790mg,3.01mmol)和化合物3A(672mg,3.61mmol)的2,4-二氧六环(30mL)溶液中加入TsOH(673mg,3.91mmol),反应在80℃下搅拌4小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入冰水(200mL),固体过滤后用水(50mL)洗涤后减压浓缩后得到棕色固体4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1.20g,2.24mmol,收率:74.5%)。
d.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪- 2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺的合成
将4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1.2g,2.91mmol)溶于乙腈ACN(30mL),加入化合物5A(595mg,5.82mmol,756μL)和DBU(886mg,5.82mmol,877μL),反应混合液在80℃下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。减压浓缩后再溶于二氯甲烷DCM(300mL),用水(100mL)进行萃取,水相再用二氯甲烷DCM(100mL)进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗品红色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺(1.5g)。
e.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯基-1,4-二胺(800mg,1.62mmol)溶于THF(30mL),加入Pd/C(100mg,纯度为10%),将反应液在25℃和氢气(16psi)下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用THF(50mL)进行洗涤,得到的滤液减压浓缩后经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)得到棕色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(550mg,1.18mmol收率:73.2%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.60(s,1H),8.34(dd,J1=2.8Hz,J2=10.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.26(m,2H),6.07-7.04(m,1H),6.72(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.00(t,J=6.8Hz,2H),2.69(s,3H),2.46(t,J=6.8Hz,2H),2.27(s,6H).
f.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(500mg,1.08mmol)和三乙胺(131mg,1.30mmol,180μL)溶于二氯甲烷DCM(30mL),向反应混合液中加入预先溶于二氯甲烷DCM(5mL)化合物7A(117mg,1.30mmol,105.0μL),反应在20℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。反应混合液加入二氯甲烷DCM(50mL),用水(30mL)进行萃取,所得水相再用二氯甲烷DCM(20mL)进行萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到棕色固体N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(380mg,732μmol,收率:67.8%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.22(s,1H),9.91(s,1H),9.39(s,1H),8.69(s,1H),8.30(dd,J1=2.4Hz,J2=10.0Hz,1H),7.78(s,3H),7.29-7.26(s,1H),7.04-6.99(m,1H),6.81(s,1H),6.48-6.37(m,2H),5.73-5.70(m,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),2.89(s,2H),2.72(s,3H),2.27(s,8H).
ESI-MS(m/z):[M+H]+519.5.
实施例12:
N-(5-((4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物12)的合成:
a.2-氯-4-(4-氯-3-甲氧基酚基)-1,3,5-三嗪的合成
将化合物2A(3.12g,20.8mmol)溶于THF(30.0mL)后加入DIPEA(3.67g,28.4mmol,4.94mL)和4-氯气-3-甲氧基苯酚(3.00g,18.9mmol),反应混合液在15℃下搅拌16小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入乙酸乙酯(50.0mL)和水(100mLx2)中进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压干燥,反应混合液用乙酸乙酯(50.0mL)滴定后过滤得到白色固体2-氯-4-(4-氯-3-甲氧基酚基)-1,3,5-三嗪(2.70g,9.92mmol,收率:52.5%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.01(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),3.83(s,3H).
b.4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2- 胺的合成
在2-氯-4-(4-氯-3-甲氧基酚基)-1,3,5-三嗪(700mg,2.57mmol)和化合物3A(575mg,3.09mmol)的2,4-二氧六环(25mL)溶液中加入TsOH(532mg,3.09mmol),反应在80℃下搅拌4小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入水(50mL)中,用乙酸乙酯(80mLx3)进行萃取,合并的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得到棕色固体4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(585mg,1.39mmol,收率:53.9%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.69(s,1H),8.53(s,1H),8.32(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.31(m,2H),7.09(s,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.79(s,3H).
c.N1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙 基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺的合成
4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(585mg,1.39mmol)溶于乙腈ACN(10mL),加入化合物5A(212mg,2.08mmol,270μL)和DBU(317mg,2.08mmol,313μL),反应混合液在20℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。减压浓缩后再溶于二氯甲烷DCM(50mL),用水(50mL)进行萃取,水相再用二氯甲烷DCM(30mL)进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色油状物N1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(425mg,收率:60.8%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.62-8.51(m,1H),7.73-7.52(m,1H),7.43-7.40(m,1H),6.78-6.76(m,2H),6.64(s,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.28(s,2H),2.86(s,3H),2.56-2.54(m,2H),2.25(s,6H).
d.N4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙 基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将N1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(425mg,843μmol)溶于THF(10mL),加入Pd/C(50mg,纯度为10%),将反应液在25℃和氢气(16psi)下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用THF(10mL)进行洗涤,得到的滤液减压浓缩后经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)得到棕色油状化合物N4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(310mg,收率:77.5%)。
e.N-(5-((4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基 氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
将N4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(435mg,0.92mmol)和三乙胺(185mg,1.84mmol,255μL)溶于二氯甲烷DCM(30mL),向反应混合液中加入预先溶于二氯甲烷DCM(5mL)化合物7A(107mg,1.19mmol,97.3μL),反应在20℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。反应混合液加入二氯甲烷DCM(50mL),用水(30mL)进行萃取,所得水相再用二氯甲烷DCM(20mL)进行萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色固体N-(5-((4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(160mg,收率:33.0%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.09(s,1H),9.94-9.02(m,1H),8.67-8.47(m,1H),7.65(s,1H),7.38(s,1H),6.80-6.76(m,3H),6.46-6.42(m,2H),5.73-5.70(m,1H),3.88-3.85(s,6H),2.90(s,2H),2.70(s,3H),2.32(s,8H).
ESI-MS(m/z):[M+H]+528.1.
实施例13:
N-(5-((4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物13)的合成:
a.2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯的合成
将5-氟-2-硝基苯酚(5.00g,31.83mmol)和碳酸钠(10.1g,95.5mmol)溶于DMF(50mL),在90℃下分批加入2-氯-2,2-二氟醋酸钠(17.7g,116mmol),反应混合液在该温度下搅拌2小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)显示反应完全,反应混合液冷却到25℃后倒入冰水(400mL)中,用乙酸乙酯(100mLx3)萃取,合并有机相后用水(200mLx2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到黄色油状物2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(6.00g,收率:91.0%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07-7.96(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.64(t,J=72.4Hz,1H).
b.2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺的合成
将2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(6g,28.97mmol)溶于乙醇(100mL),加入Pd/C(600mg,纯度为10%),将反应液在25℃和氢气(16psi)下搅拌3小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用甲醇(200mL)进行洗涤得到粗品棕色油状化合物2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(4.0g,收率:77.9%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.83-6.76(m,1H),6.75-6.72(m,2H),(t,J=74.0Hz,1H),3.71(s,2H).
c.2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺的合成
将2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(4.00g,19.3mmol)溶于浓硫酸(50mL)后在0℃下加入KNO3(2.15g,21.3mmol),反应混合液在0-20℃下搅拌2.5小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)显示反应完全。反应混合液倒入冰水(500mL),并用二氯甲烷DCM(200mLx3)萃取,有机相合并后用水(200mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到黄色固体2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(4.00g,收率:93.2%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),6.59(t,J=72.0Hz,1H),4.02(s,2H).
d.4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-1,3,5-三 嗪-2-胺的合成
在(化合物E-5)2-氯-4-(4-氯-3-甲氧基酚基)-1,3,5-三嗪(1.00g,3.68mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(979mg,4.41mmol)的2,4-二氧六环(50mL)溶液中加入TsOH(823mg,4.78mmol),反应在20℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入水(100mL)中,用乙酸乙酯(100mLx2)进行萃取,合并的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到棕色固体4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(700mg,1.39mmol,收率:41.6%)。
e.N1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2- (二甲基氨基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺的合成
4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(700mg,1.53mmol)溶于乙腈ACN(30mL),加入化合物5A(234mg,2.29mmol,298μL)和DBU(349mg,2.29mmol,345μL),反应混合液在20℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。减压浓缩后再溶于二氯甲烷DCM(50mL),用水(50mLx3)进行萃取,水相再用二氯甲烷DCM(30mL)进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色油状物N1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(560mg,收率:67.8%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.55(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.80-6.44(m,3H),3.88(s,3H),3.28-3.25(m,2H),2.83(s,3H),2.54-2.51(m,2H),2.25(s,6H).
f.N4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-(二氟甲氧基)-N1-(2- (二甲基氨基)乙基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将N1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(550mg,1.02mmol)溶于THF(10mL),加入Pd/C(50mg,纯度为10%),将反应液在25℃和氢气(16psi)下搅拌2小时,LCMS显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用THF(10mL)进行洗涤,得到的滤液减压浓缩后经硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到粉色固体N4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(445mg,收率:85.6%)。
g.N-(5-((4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧 基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将N4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(435mg,0.85mmol)和三乙胺(172mg,1.71mmol,237μL)溶于二氯甲烷DCM(30mL),向反应混合液中加入预先溶于二氯甲烷DCM(5mL)化合物7A(115mg,1.28mmol,104μL),反应在20℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。反应混合液加入二氯甲烷DCM(50mLx3),用水(30mL)进行萃取,所得水相再用二氯甲烷DCM(20mL)进行萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色固体N-(5-((4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(300mg,收率:62.4%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.30(s,1H),9.40-9.10(m,1H),8.57(s,1H),7.37(s,2H),7.02(s,1H),6.80-6.78(m,2H),6.63(s,1H),6.47-6.43(m,2H),6.33-6.27(s,1H),5.75-5.73(s,1H),3.86(s,3H),2.81(s,2H),2.69(s,3H),2.33(s,2H),2.28(s,6H).
ESI-MS(m/z):[M+H]+564.1.
实施例14:
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物14)的合成:
a.N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1, 3,5-三嗪-2-胺的合成
在3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(130mg,0.50mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(132mg,0.59mmol)的2,4-二氧六环(20mL)溶液中加入TsOH(111mg,0.64mmol),反应在80℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入水(50mL)中,将固体过滤并用水(10mL)洗,减压浓缩后得到棕色固体N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(220mg,收率:98.2%)。
b.2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3- 基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺的合成
N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(220mg,0.49mmol)溶于乙腈ACN(30mL),加入化合物1A(75.2mg,0.74mmol,95.7μL)和DBU(112mg,0.74mmol,111μL),反应混合液在20℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。减压浓缩后再溶于二氯甲烷DCM(50mL),用水(40mLx2)进行萃取,水相再用二氯甲烷DCM(30mL)进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)得到黄色固体2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(225mg,收率:84.5%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.27(br,1H),8.71(s,1H),8.29-8.21(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.08-7.04(m,2H),3.92(s,3H),3.32(t,J=7.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.28(s,6H).
c.5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3- 基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的合成
将2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-二胺(220mg,0.42mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(3mL),加入Pd/C(50mg,纯度为10%),将反应液在25℃和氢气(16psi)下搅拌2小时,LCMS显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用THF(10mL)进行洗涤,得到的滤液减压浓缩后得到黑色固体5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(205mg,收率:97.3%)。
d.N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1- 甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(205mg,0.41mmol)和三乙胺(49.7mg,0.49mmol,40.1μL)溶于二氯甲烷DCM(20mL),向反应混合液中加入预先溶于二氯甲烷DCM(2mL)化合物7A(44.5mg,0.49mmol,40.1μL),反应在20℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。反应混合液加入二氯甲烷DCM(20mL),用水(30mL)进行萃取,所得水相再用二氯甲烷DCM(20mLx2)进行萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色固体N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(150mg,收率:64.5%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.4(s,1H),9.91(s,1H),9.23(br,1H),8.72(s,1H),8.27(d,J=10.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.08(s,1H),7.05-7.00(m,1H),6.70-6.33(m,3H),5.76(d,J=11.6Hz,1H),3.96(s,3H),2.88(s,2H),2.71(s,3H),2.29(m,8H).
ESI-MS(m/z):[M+H]+555.1.
实施例15:
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物15)的合成:
a.4-氟-1-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的合成
将2,4-二氟硝基苯(10.0g,62.8mmol)和Cs2CO3(20.5g,62.8mmol)溶于THF(100mL)后,滴加化合物5B(6.29g,62.8mmol),反应混合物在20℃下搅拌6小时,LCMS显示反应完全。将反应混合物倒入冰水(200mL),用乙酸乙酯(150mLx3)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后减压浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到黄色固体4-氟-1-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(14.0g,收率:93.1%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.03-7.91(m,1H),6.91-6.82(m,2H),4.54-4.43(m,2H).
b.4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺的合成
将4-氟-1-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(14.0g,58.6mmol)溶于乙醇(40mL)和水(10mL)的混合液,加入NH4Cl(9.40g,175mmol),加入铁粉(19.6g,351mmol),反应混合物在80℃下搅拌6小时,LCMS显示反应完全。降温到20℃,用硅藻土过滤反应混合物,滤液减压浓缩经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到红色油状物4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(10.0g,收率:81.1%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.69-6.55(m,3H),4.37-4.31(m,2H),3.69(br,2H).
c.2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺的合成
将4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(10.0g,47.8mmol)溶于浓硫酸(35mL)后在0℃下加入KNO3(5.80g,57.4mmol),反应混合液在0-20℃下搅拌2.5小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)显示反应完全。反应混合液倒入冰水(500mL),并用二氯甲烷DCM(50mL x10)萃取,有机相合并后用饱和食盐水(200mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=8:1)得到黄色固体2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(8.20g,收率:64.8%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(d,J=7.6Hz,1H),6.65(d,J=11.6Hz,1H),4.48-4.42(m,2H),3.99(br,2H).
d.4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在3-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(300mg,1.14mmol)和2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(348mg,1.37mmol)的2,4-二氧六环(20mL)溶液中加入TsOH(256mg,1.48mmol),反应在80℃下搅拌3小时,LCMS显示反应完全。将反应混合液倒入水(50mL)中,将固体过滤并用水(10mL)洗,减压浓缩后得到黄色固体4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(549mg,收率:98.1%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.56(s,1H),8.62(s,1H),8.53(d,J=7.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.12-7.08(m,1H),5.01-4.95(m,2H),3.89(s,3H).
e.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪- 2-基)-N1-甲基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基-1,4-二胺的合成
4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(519mg,1.08mmol)溶于乙腈ACN(30mL),加入化合物1A(166mg,1.62mmol)和DBU(247mg,1.62mmol),反应混合液在80℃下搅拌15小时,LCMS显示反应完全。减压浓缩后再溶于二氯甲烷DCM(100mL),用水(40mLx2)进行萃取,水相再用二氯甲烷DCM(30mL)进行萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)得到黄色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基-1,4-二胺(600mg,收率:98.7%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.6(br,1H),9.38(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.15(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.10(s,2H),4.96(d,J=8.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.65(s,2H),3.56-3.45(m,1H),2.86(s,3H),2.75(s,6H),2.55-2.33(m,1H),1.94-1.89(s,0.5H),1.67-1.61(m,1.5H).
f.N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪- 2-基)-N1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基-1,2,4-三胺的合成
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基-1,4-二胺(250mg,0.44mmol)溶于THF(20mL)和甲醇(10mL),加入Pd/C(50mg,纯度为10%),将反应液在25℃和氢气(16psi)下搅拌2小时,LCMS显示反应完全。反应混合液用硅藻土进行过滤,滤饼用THF(10mL)进行洗涤,得到的滤液减压浓缩后得到黑色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基-1,2,4-三胺(230mg,收率:96.4%)。
g.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3- 基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基-1,2,4-三胺(230mg,0.43mmol)和三乙胺(52.4mg,0.52mmol,40.1μL)溶于二氯甲烷DCM(20mL),向反应混合液中加入预先溶于二氯甲烷DCM(2mL)化合物7A(46.9mg,0.52mmol,40.1μL),反应在20℃下搅拌5小时,LCMS显示反应完全。反应混合液加入二氯甲烷DCM(20mL),用水(30mL)进行萃取,所得水相再用二氯甲烷DCM(20mLx2)进行萃取,合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后进行硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)得到黄色固体N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙烯酰胺(140mg,收率:53.9%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.2(s,1H),9.92(br,1H),9.30(br,1H),8.72(s,1H),8.27(dd,J1=2.0Hz,J2=10.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.84(s,1H),6.46-6.42(m,2H),5.76-5.71(m,1H),4.49-4.37(m,2H),3.97(s,3H),2.91-2.88(m,2H),2.71(s,3H),2.36(s,2H),2.31(s,6H).
ESI-MS(m/z):[M+H]+587.1.
测验1:EGFR L858R/T790M(EGFR双突变型)细胞增殖试验
人肺细胞系NCI-H1975(EGFR L858R/T790M双突变)是从美国典型培养物保藏中心获得。将NCI-H1975细胞培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(8,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表1显示了本文的实施例1-15中的化合物在上述EGFR L858R/T790M(EGFR双突变型)细胞增殖试验中的IC50值。
表1
实施例编号 | 测验1—IC50(nM) |
1 | 19.82 |
2 | 129.6 |
3 | 56.97 |
4 | 66.70 |
5 | 19.50 |
6 | 91.04 |
7 | 56.97 |
8 | 39.6 |
9 | 15.3 |
10 | 182.7 |
11 | 13.5 |
12 | 66.3 |
13 | 42.1 |
14 | 16.8 |
15 | 12.7 |
Osimertinib(AZD9291) | 18.23 |
*Osimertinib(AZD9291)是阿斯利康开发的第三代EGFR抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌,下同。
测验2:BaF3(EGFR-D770insSVD)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(EGFR-D770insSVD)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)。将BaF3(EGFR-D770insSVD)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表2显示了本文的实施例1,4-6,8-15中的化合物在上述BaF3(EGFR-D770insSVD)细胞增殖试验中的IC50值。
表2
实施例编号 | 测验2—IC50(nM) |
1 | 412 |
4 | 592.2 |
5 | 144.4 |
6 | 518.1 |
8 | 30.04 |
9 | 48.69 |
10 | 565.7 |
11 | 22.3 |
12 | 183.1 |
13 | 88.65 |
14 | 16.36 |
15 | 24.39 |
Osimertinib(AZD9291) | 305 |
测验3:BaF3(EGFR-A763insFQEA)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(EGFR-A763insFQEA)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(EGFR-A763insFQEA)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表3显示了本文的实施例1,4-6,8-15中的化合物在上述BaF3(EGFR-A763insFQEA)细胞增殖试验中的IC50值。
表3
实施例编号 | 测验3—IC50(nM) |
1 | 279.8 |
4 | 312.6 |
5 | 42.61 |
6 | 277.1 |
8 | 16.57 |
9 | 14.33 |
10 | 182.7 |
11 | 9.45 |
12 | 57.28 |
13 | 43.12 |
14 | 7.60 |
15 | 14.04 |
Osimertinib(AZD9291) | 118.6 |
测验4:BaF3(EGFR-V769insASV)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(EGFR-V769insASV)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(EGFR-V769insASV)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表4显示了本文的实施例1,4-6,8-15中的化合物在上述BaF3(EGFR-V769insASV)细胞增殖试验中的IC50值。
表4
实施例编号 | 测验4—IC50(nM) |
1 | 385.8 |
4 | 470 |
5 | 147.7 |
6 | 476.6 |
8 | 57.6 |
9 | 45.51 |
10 | 465.5 |
11 | 47.86 |
12 | 121.5 |
13 | 88.62 |
14 | 25.88 |
15 | 45 |
Osimertinib(AZD9291) | 307.1 |
测验5:BaF3(EGFR-N771insH)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(EGFR-N771insH)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(EGFR-N771insH)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表5显示了本文的实施例8-15中的化合物在上述BaF3(EGFR-N771insH)细胞增殖试验中的IC50值。
表5
测验6:BaF3(EGFR-D770insNPG)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(EGFR-D770insNPG)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(EGFR-D770insNPG)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表6显示了本文的实施例8-15中的化合物在上述BaF3(EGFR-D770insNPG)细胞增殖试验中的IC50值。
表6
测验7:BaF3(EGFR-S768I)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(EGFR-S768I)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(EGFR-S768I)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表7显示了本文的实施例8-15中的化合物在上述BaF3(EGFR-S768I)细胞增殖试验中的IC50值。
表7
实施例编号 | 测验7—IC50(nM) |
8 | 7.82 |
9 | 9.17 |
10 | 44.5 |
11 | 38.1 |
12 | 29.4 |
13 | 13.6 |
14 | 8.91 |
15 | 7.41 |
Osimertinib(AZD9291) | 37.15 |
测验8:BaF3(EGFR-L861Q)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(EGFR-L861Q)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(EGFR-L861Q)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表8显示了本文的实施例8-15中的化合物在上述BaF3(EGFR-L861Q)细胞增殖试验中的IC50值。
表8
实施例编号 | 测验8—IC50(nM) |
8 | 5.82 |
9 | 5.01 |
10 | 36.1 |
11 | 22.5 |
12 | 17.2 |
13 | 10.8 |
14 | 4.58 |
15 | 3.87 |
Osimertinib(AZD9291) | 11.58 |
测验9:BaF3(HER2-A775insYVMA)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(HER2-A775insYVMA)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(HER2-A775insYVMA)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表9显示了本文的实施例8-15中的化合物在上述BaF3(HER2-A775insYVMA)细胞增殖试验中的IC50值。
表9
实施例编号 | 测验9—IC50(nM) |
8 | 21.8 |
9 | 13.9 |
10 | 45.2 |
11 | 14.2 |
12 | 98.2 |
13 | 85.2 |
14 | 12.44 |
15 | 10.78 |
Osimertinib(AZD9291) | 61.19 |
测验10:BaF3(HER2-P780insGSP)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(HER2-P780insGSP)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(HER2-P780insGSP)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表10显示了本文的实施例8-15中的化合物在上述BaF3(HER2-P780insGSP)细胞增殖试验中的IC50值。
表10
测验11:BaF3(HER2-G776insVC)细胞增殖试验
工程细胞株BaF3(HER2-G776insVC)是由发明人自己构建(细胞株构建的方法参见Jingrui Jiang等,Cancer Res.2005Oct 1;65(19):8964-74;Jacqulyne P.Robichaux等,Nat Med.2018 May;24(5):638-646.)将BaF3(HER2-G776insVC)培养在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。
依照Promega公司的Cell Titer-Glo Luminescent cell Viability Assay(Promega目录号#G7570)中所描述的方案,来进行检测培养物中活细胞的数目。将90μl细胞(3,000细胞/孔)培养在Corning黑色透明底96孔板里的生长培养基中,并于37℃下在5%CO2加湿培养箱中培养过夜。使用移液器将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞,并将细胞再培养72小时。将100μl混合好的Cell Titer-Glo试剂加入到96孔培养板中的细胞中裂解细胞,并轻柔混合。随后,在Envision微孔板检测仪上进行自发荧光的检测,得到各个化合物的数据。最后将数据输入合适的软件包(例如Prism)以进行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%抑制效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
下表11显示了本文的实施例8-15中的化合物在上述BaF3(HER2-G776insVC)细胞增殖试验中的IC50值。
表11
测验12:HER4激酶筛选试验
大多数激酶活性试验是通过表达激酶的T7噬菌体,在大肠杆菌体系中表达。待大肠杆菌生长至对数期,用T7噬菌体(moi=0.4)感染大肠杆菌,并在32℃下振荡培养至裂解(90-150分钟)。溶菌产物用离心机(6,000g)和滤膜过滤(0.2μm)以去除细胞碎片。其他个别待测激酶则通过HEK-293细胞表达,并用DNA进行标记以用于qPCR检测。
检测方法如下:在室温下,用生物素化小分子配体处理亲和素包被的磁珠30分钟,以生成亲和树脂用于激酶测定。接下来用过量的生物素封闭配体磁珠,并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05%Tween-20、1mm DTT)清洗,以去除未结合的配体,减少噬菌体的非特异性结合。下一步的结合反应通过结合激酶、配体亲和珠和测试化合物在1x结合缓冲液(20%SeaBlock,0.17x PBS,0.05%Tween-20,6mM DTT)中进行。将100%DMSO配制40x浓度的待测化合物,直接稀释到反应体系中。所有反应均在聚丙烯384孔板上进行,反应体系最终体积为0.02ml。试验板在室温下振荡孵育1小时后,用洗涤缓冲液(1x PBS,0.05%Tween-20)洗涤亲和珠。随后珠子被重悬在洗脱缓冲(1 x PBS,0.05%Tween-20,0.5μM non-biotinylated亲和配体)中,并在室温下孵化振荡30分钟后,用qPCR法测定洗脱液中的激酶浓度。
下表12显示了本文的实施例11、14和15的化合物在浓度为1μM和10μM下对HER4激酶的抑制率。
表12
实施例编号 | 1μM抑制率(%) | 10μM抑制率(%) |
11 | >95% | >95% |
14 | >98% | >98% |
15 | >98% | >98% |
Claims (12)
1.化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自:
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制EGFR-S768I、EGFR-L861Q或HER4途径的药物中的用途。
3.权利要求2所述的用途,其中所述药物用来治疗癌症。
4.根据权利要求3所述的用途,所述癌症选自:卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、多发性骨髓瘤、间皮瘤。
5.根据权利要求4所述的用途,所述肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
6.根据权利要求4所述的用途,所述淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
7.以下化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制EGFR-V769insASV途径的药物中的用途
8.权利要求7所述的用途,其中所述药物用来治疗癌症。
9.根据权利要求8所述的用途,所述癌症选自:卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、多发性骨髓瘤、间皮瘤。
10.根据权利要求9所述的用途,所述肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
11.根据权利要求9所述的用途,所述淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
12.一种药物组合物,其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910252714 | 2019-03-29 | ||
CN2019102527144 | 2019-03-29 | ||
CN201910616031 | 2019-07-09 | ||
CN2019106160312 | 2019-07-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111747950A CN111747950A (zh) | 2020-10-09 |
CN111747950B true CN111747950B (zh) | 2024-01-23 |
Family
ID=72664733
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010229447.1A Active CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2020-03-27 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
CN202010230891.5A Pending CN111747931A (zh) | 2019-03-29 | 2020-03-27 | 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物 |
CN202080025245.3A Pending CN113727982A (zh) | 2019-03-29 | 2020-03-30 | 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010230891.5A Pending CN111747931A (zh) | 2019-03-29 | 2020-03-27 | 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物 |
CN202080025245.3A Pending CN113727982A (zh) | 2019-03-29 | 2020-03-30 | 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220177473A1 (zh) |
EP (1) | EP3950686A4 (zh) |
JP (1) | JP7337951B2 (zh) |
KR (1) | KR20210144853A (zh) |
CN (3) | CN111747950B (zh) |
AU (1) | AU2020255100C1 (zh) |
MA (1) | MA55560A (zh) |
WO (1) | WO2020200158A1 (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113179640B (zh) * | 2019-11-26 | 2024-06-25 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
KR20230026383A (ko) * | 2020-06-23 | 2023-02-24 | 선전 포워드 파머수티컬즈 코 엘티디 | 화합물의 염 및 염을 포함하는 약학적 조성물 |
CN115836064B (zh) * | 2020-08-13 | 2024-08-27 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 具有egfr抑制活性的三嗪衍生物及其制备方法和应用 |
CN117561254A (zh) * | 2021-04-30 | 2024-02-13 | 苏州浦合医药科技有限公司 | 用于肺癌治疗的嘧啶基氨基苯 |
WO2022237825A1 (zh) * | 2021-05-13 | 2022-11-17 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 具有egfr抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用 |
CN117940424A (zh) * | 2021-06-22 | 2024-04-26 | 缆图药品公司 | Egfr抑制剂 |
CN117858872A (zh) * | 2021-06-22 | 2024-04-09 | 缆图药品公司 | 用于治疗癌症的杂环egfr抑制剂 |
WO2022271749A1 (en) * | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Blueprint Medicines Corporation | Heterocyclic egfr inhibitors for use in the treatment of cancer |
CN117836286A (zh) * | 2021-06-22 | 2024-04-05 | 缆图药品公司 | 用于治疗癌症的杂环egfr抑制剂 |
CN113387935B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-06-10 | 苏州雅深智慧科技有限公司 | 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途 |
WO2024094064A1 (en) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Suzhou Puhe Biopharma Co., Ltd | Pyrimidinylaminobenzenes for treating lung cancer with distant metastasis |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015195228A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
CN105461695A (zh) * | 2014-09-29 | 2016-04-06 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
WO2017114500A1 (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 丙烯酰苯胺衍生物、其制备方法及其药学上的应用 |
CN106928200A (zh) * | 2015-12-30 | 2017-07-07 | 湖南福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的三嗪衍生物 |
WO2018210246A1 (zh) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | 朱程刚 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE73856T1 (de) * | 1984-12-21 | 1992-04-15 | Biogen Inc | Reinigung, herstellung und verwendung von tumor- nekrosisfaktoren. |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
PT880508E (pt) | 1996-02-13 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de vegf |
AU719327B2 (en) | 1996-03-05 | 2000-05-04 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
BRPI0008128B8 (pt) | 1999-02-10 | 2021-05-25 | Astrazeneca Ab | derivados de quinazolina, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e, uso dos mesmos como inibidores de angiogênese |
IL152682A0 (en) | 2000-05-31 | 2003-06-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
AU6623301A (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
SK52003A3 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-01 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same |
WO2010129053A2 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
NZ627709A (en) * | 2010-06-23 | 2014-12-24 | Hanmi Science Co Ltd | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
WO2013014448A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
JO3300B1 (ar) * | 2012-06-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr |
ES2618007T3 (es) * | 2012-08-06 | 2017-06-20 | Acea Biosciences, Inc. | Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas |
JP5894714B1 (ja) * | 2013-03-06 | 2016-03-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | 上皮成長因子受容体の活性化変異型のキナゾリン阻害剤 |
CN104860941B (zh) * | 2014-02-25 | 2017-03-22 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 |
WO2015143148A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Capella Therapeutics, Inc. | Benzimidazole derivatives as erbb tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
CN111892579B (zh) * | 2014-06-12 | 2023-07-25 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一类激酶抑制剂 |
WO2015188747A1 (zh) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为egfr抑制剂的苯基取代的三嗪类化合物及其应用 |
CN105254615B (zh) * | 2014-07-11 | 2017-02-22 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
CN105315259B (zh) * | 2014-07-29 | 2018-03-09 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用 |
CN111170999B (zh) * | 2014-10-11 | 2023-06-30 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Egfr抑制剂及其制备和应用 |
DK3604294T3 (da) * | 2014-10-13 | 2021-06-28 | Yuhan Corp | Forbindelser og sammensætninger til modulering af egfr-mutantkinaseaktiviteter |
CN113563332A (zh) * | 2014-12-23 | 2021-10-29 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法 |
JP6606278B2 (ja) * | 2015-08-31 | 2019-11-13 | ウーシー ショアンリャン バイオテクノロジー カンパニー,リミティド | 2−アリールアミノピリジン、ピリミジン又はトリアジン誘導体及びその製造方法と使用 |
CN106117185B (zh) * | 2015-08-31 | 2017-11-07 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
RU2606949C9 (ru) * | 2015-11-19 | 2018-03-14 | ЗАО "Р-Фарм" | Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака |
CN106749193B (zh) * | 2015-11-23 | 2020-11-20 | 南京圣和药业股份有限公司 | 吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用 |
CN107163026B (zh) * | 2016-03-07 | 2019-07-02 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用 |
CN106279160B (zh) * | 2016-03-18 | 2017-09-26 | 海南越康生物医药有限公司 | N‑苯基‑2‑氨基嘧啶类化合物制备方法和用途 |
ES2857805T3 (es) * | 2016-03-22 | 2021-09-29 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd | Forma policristalina de base libre o sal ácida del inhibidor de EGFR, método de preparación y aplicación |
JP6740452B2 (ja) * | 2016-07-26 | 2020-08-12 | 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Shenzhen TargetRx,Inc. | プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 |
EP3648753A4 (en) * | 2017-07-05 | 2021-03-17 | CS Pharmatech Limited | SELECTIVE INHIBITORS OF CLINICALLY IMPORTANT MUTANTS OF EGFR TYROSINE KINASE |
CN107266437B (zh) * | 2017-07-19 | 2019-08-30 | 海南越康生物医药有限公司 | N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法 |
EP3653622B1 (en) * | 2017-08-30 | 2022-12-28 | Shenzhen TargetRx, Inc. | Aminopyrimidine compound and composition comprising same and use thereof |
CN107935995A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-04-20 | 中山大学 | 一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
US11266624B2 (en) * | 2018-04-03 | 2022-03-08 | Texas Tech University System | CRM1 inhibitors reduce primary and acquired resistance of EGFR inhibitors in lung cancer cells |
EP3773724A2 (en) * | 2018-04-12 | 2021-02-17 | UMC Utrecht Holding B.V. | Drug combinations for use in the treatment of ras-mutant cancer |
WO2020043757A1 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Universite Nice Sophia Antipolis | Prediction of the treament response to an anti-egfr molecule of a subject suffering of renal cancer |
CN109761960B (zh) | 2019-02-25 | 2021-08-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法 |
-
2020
- 2020-03-27 CN CN202010229447.1A patent/CN111747950B/zh active Active
- 2020-03-27 CN CN202010230891.5A patent/CN111747931A/zh active Pending
- 2020-03-30 CN CN202080025245.3A patent/CN113727982A/zh active Pending
- 2020-03-30 EP EP20783541.4A patent/EP3950686A4/en active Pending
- 2020-03-30 KR KR1020217035139A patent/KR20210144853A/ko active IP Right Grant
- 2020-03-30 JP JP2021560345A patent/JP7337951B2/ja active Active
- 2020-03-30 AU AU2020255100A patent/AU2020255100C1/en active Active
- 2020-03-30 MA MA055560A patent/MA55560A/fr unknown
- 2020-03-30 US US17/599,806 patent/US20220177473A1/en active Pending
- 2020-03-30 WO PCT/CN2020/082033 patent/WO2020200158A1/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015195228A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
CN105461695A (zh) * | 2014-09-29 | 2016-04-06 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
CN106928200A (zh) * | 2015-12-30 | 2017-07-07 | 湖南福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的三嗪衍生物 |
WO2017114500A1 (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 丙烯酰苯胺衍生物、其制备方法及其药学上的应用 |
WO2018210246A1 (zh) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | 朱程刚 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020255100B2 (en) | 2022-11-24 |
WO2020200158A1 (zh) | 2020-10-08 |
AU2020255100C1 (en) | 2023-02-23 |
AU2020255100A8 (en) | 2021-12-02 |
EP3950686A1 (en) | 2022-02-09 |
EP3950686A4 (en) | 2022-09-07 |
JP2022529616A (ja) | 2022-06-23 |
CN111747950A (zh) | 2020-10-09 |
CN111747931A (zh) | 2020-10-09 |
KR20210144853A (ko) | 2021-11-30 |
US20220177473A1 (en) | 2022-06-09 |
JP7337951B2 (ja) | 2023-09-04 |
MA55560A (fr) | 2022-02-09 |
AU2020255100A1 (en) | 2021-11-25 |
CN113727982A (zh) | 2021-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111747950B (zh) | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 | |
RU2764069C1 (ru) | Ингибиторы ErbB/BTK | |
AU2017335242C1 (en) | Pyridine compound | |
JP5957077B2 (ja) | タンキラーゼ阻害剤として使用するための4−ピペリジニル化合物 | |
RU2629194C2 (ru) | Производные 1,5- и 1,7-нафтиридина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных fgfr | |
AU2015407300B2 (en) | 2-Arylamino pyridine, pyridine or triazine derivative, preparation method and use thereof | |
CN109311900A (zh) | 用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体 | |
CN110891950B (zh) | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 | |
HUE026429T2 (en) | Cancer useful 2- (2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine derivatives as EGFR modulators | |
EP2933248B1 (en) | Novel renin inhibitor | |
JP7420403B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用 | |
KR20140041733A (ko) | Trpv4 길항제 | |
KR20200133188A (ko) | 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도 | |
TW202342473A (zh) | Parp1抑制劑及其用途 | |
TW201605858A (zh) | 縮合吡唑衍生物 | |
AU2017296026A1 (en) | Pyrazolylaminobenzimidazole derivatives as JAK inhibitors | |
AU2013204962B2 (en) | Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide | |
TW202400580A (zh) | 作為配體導向降解劑之bcl6調節劑 | |
CN117466897A (zh) | 高选择性fgfr2抑制剂 | |
WO2008048503A2 (en) | Imidazole substitured pyrazole kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |