CN113563332A - 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法 - Google Patents

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崔焕根
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Abstract

本申请涉及作为EGFR抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法。本申请涉及调节EGFR的活性的具有式(I)的化合物，包含所述化合物的药物组合物和治疗或预防其中EGFR起作用的疾病的方法。
Figure 907009DEST_PATH_IMAGE001

Description

作为EGFR抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
相关申请的交叉引用
本申请是申请号为 201580070344.2（国际申请日为2015年12月23日）、发明名称为“作为EGFR抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。本申请要求2014年12月23日提交的美国临时申请号62/096,053的优先权和权益，其内容通过引用整体并入本文。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR，Erb-B1)属于参与正常和恶性细胞增殖的蛋白质家族(Artega，C. L.，J. Clin. Oncol. 19，2001，32-40)。表皮生长因子受体(EGFR)的过表达存在于至少70%的人类癌症中(Seymour，L. K.，Curr. Drug Targets 2，2001，117-133)，例如，非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈鳞状细胞癌和前列腺癌(Raymond等人，Drugs 60 Suppl. 1，2000，discussion 41-2；Salomon等人，Crit. Rev. Oneal.Hematol. 19，1995，183-232；Voldborg等人，Ann. Oneal. 8，1997，1197-1206)。因此，EGFR-TK被广泛地认为是可以特异性结合和抑制癌细胞中酪氨酸激酶活性及其信号转导途径的化合物的设计和开发的有吸引力的靶标，因此可以用作诊断剂或治疗剂。例如，EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)可逆抑制剂TARCEVA RTM被FDA批准用于治疗NSCLC和晚期胰腺癌。其它抗EGFR靶向分子也得到批准，包括LAPATINIB RTM和IRESSA RTM。
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是EGFR突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效临床疗法(Mok，T.S.等人，N. Engl. J. Med. 361，2009，947-57；Paez，J.G.等人，Science. 304，2004，1497-500；Lynch，T. J.等人，N. Engl. J. Med.350，2004，2129-39；Rosell，R.等人，Lancet Oncol. 13，2012，239-46)。几项随机临床试验已经证明，当用作晚期EGFR突变型NSCLC的初始全身治疗时，EGFR TKI通过反应率(RR)和无进展生存期(PFS)测量比化学疗法更有效(Mok，T.S.等人，N. Engl. J. Med. 361，2009，947-57；Rosell，R.等人，Lancet Oncol. 13，2012，239-46；Sequist，L.V.等人，J. Clin.Oncol. 31，2013，3327-34；Wu，Y.L.等人，Lancet Oncol. 15，2014，213-22；Maemondo，M.等人 N. Engl. J. Med. 362，2010，2380-8；Zhou，C.等人，Lancet Oncol. 12，2011，735-42；Mitsudomi，T.等人，Lancet Oncol. 11，2010，121-8)。然而，绝大多数患者将在EGFR TKI成功治疗后发展疾病进展。在60%的患者中检测到的最常见的获得性抵抗机制是EGFR中T790位的二次突变(T790M)(Yu，H.A.等人，Clin. Cancer Res. 19，2013，2240-7)。这种突变导致ATP亲和力增加，从而使得可逆EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼更难以结合EGFR TKI结构域(Yun C.H.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 105，2008，2070-5)。
已经出现共价EGFR抑制剂作为抑制含有EGFR T790M的癌症的策略。在临床前模型中，基于共价喹唑啉的EGFR抑制剂的阿法替尼在仅具有EGFR激活突变的模型中和具有伴随的T790M抗性突变的模型中均是有效的(Li，D.等人，Oncogene. 27，2008，4702-11)。然而，在肺癌患者中，阿法替尼仅在EGFR TKI天然EGFR突变型癌症中有效，并且对具有对吉非替尼或厄洛替尼具有抗性的NSCLC的患者的RR <10%(Miller V.A.等人，Lancet Oncol. 13，2012，528-38)。阿法替尼是突变型和野生型(WT) EGFR的有效抑制剂。抑制WT EGFR导致毒性，包括皮疹和腹泻，这限制了将患者的阿法替尼剂量升高到抑制EGFR T790M所需的剂量的能力。不可逆嘧啶EGFR抑制剂，包括工具化合物WZ4002和临床化合物CO-1686和AZD9291，克服了阿法替尼的许多局限性(Zhou，W.等人，Nature 462，2009，1070-4；Walter，A.O.等人，Cancer Discov. 3，2013，1404-15；Cross，D.A.等人，Cancer Discov. 2014)。它们不仅对EGFR T790M更有效，而且还选择性抑制WT EGFR上的突变体，因此与阿法替尼相比，应导致临床疗效增加和毒性降低(Zhou，W.等人；Walter，A.O.等人；Cross，D.A.等人)。
尽管不可逆嘧啶EGFR抑制剂具有临床疗效，但完全可以预期的是，患者将最终产生对这些药物的获得性抗性。迄今为止，关于获得性抗性的机制以及所有基于不可逆嘧啶和现有的EGFR抑制剂是否会发生交叉耐药知之甚少。由于这些原因，仍然需要新的和有效的小分子不可逆嘧啶EGFR抑制剂。
概述
本申请涉及能够调节EGFR活性的如本文所定义的式(I)化合物。本申请的特征在于通过向有需要的个体施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体来治疗或预防其中EGFR在所述个体中起作用的疾病的方法。本申请的方法可通过抑制EGFR的激酶活性而用于治疗其中EGFR起作用的疾病。
本申请的第一方面涉及式(I)化合物：
Figure 682134DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z1、Z2和Z3在下文中详细描述。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
本申请的另一方面涉及抑制激酶的方法。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及抑制表皮生长因子受体(EGFR)的方法。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗或预防疾病的方法。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及治疗或预防激酶介导的病症的方法。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗或预防疾病的方法，其中所述疾病对EGFR靶向疗法，例如用吉非替尼或厄洛替尼的疗法有抗性。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包含活化的EGFR。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗或预防个体的癌症的方法，其中所述个体被鉴定为需要EGFR抑制用于治疗或预防癌症。该方法包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包含活化的ERBB2。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗或预防个体的癌症的方法，其中所述个体被鉴定为需要ERBB2抑制用于治疗癌症。该方法包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及包含能够抑制EGFR活性的化合物的试剂盒，所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，用于制备用于治疗或预防其中EGFR起作用的相关疾病的药物。
本申请的另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗或预防其中EGFR起作用的疾病中的用途。
本申请提供EGFR(例如含有一个或多个突变的EGFR)抑制剂，其是治疗或预防诸如癌症和转移的疾病的治疗剂。
本申请进一步提供相对于已知的EGFR抑制剂具有改善的功效和/或安全性的化合物和组合物。本申请还提供在治疗各种类型的疾病(包括癌症和转移)中对EGFR激酶具有新的作用机制的药剂（agent）。
本申请的细节在下面随附的说明中阐述。尽管与本文所述类似或等同的方法和材料可用于本申请的实践或测试中，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明和权利要求书，本申请的其它特征、目的和优点将是显而易见的。在说明书和所附权利要求书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。
在整个本申请中引用的所有参考文献(包括文献参考文献、授权的专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容在此明确地通过引用整体并入本文。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均符合本领域普通技术人员通常已知的含义。
[1] 式(I)化合物：
Figure 878629DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地为N或CR8，其中Z1、Z2和Z3中的至少两个为N；
R8为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素；
R1为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2或卤素；
R2为H或(C1-C6)烷基；
R3为(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素；
R4为NR9R10或包含1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或多个R11取代的5-至7-元杂环；
R9为H或(C1-C4)烷基；
R10为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2；
或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R5为NR12C(O)R13或C(O)NR12R13；
R12为H或(C1-C6)烷基；
R13为(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环或杂芳基环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R14取代；
每个R14独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2或卤素，或相邻原子上存在的两个R14与它们所连接的原子一起形成苯环或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环或杂芳基环，其中所述苯基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个R15取代；和
每个R15独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2或卤素；
[2]上述[1]的化合物，其中Z1和Z2各自独立地为N并且Z3为CR8；
[3]上述[1]的化合物，其中Z1和Z3各自独立地为N并且Z2为CR8；
[4]上述[1]的化合物，其中Z1、Z2和Z3各自独立地为N；
[5]上述[1]至[4]中任一项的化合物，其中R1为H或NH2；
[6]上述[1]至[5]中任一项的化合物，其中R2为H；
[7]上述[1]至[6]中任一项的化合物，其中R3为(C1-C4)烷氧基；
[8]上述[1]至[7]中任一项的化合物，其中R4为NR9R10；
[9]上述[1]至[8]中任一项的化合物，其中R5为NR12C(O)R13；
[10]上述[1]至[9]中任一项的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成杂芳基环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R14取代；
[11]上述[1]至[3]和[5]至[10]中任一项的化合物，其中R8为H或卤素；
[12]上述[1]至[11]中任一项的化合物，其中R9为(C1-C4)烷基；
[13]上述[1]至[12]中任一项的化合物，其中R10为(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2；
[14]上述[1]至[11]中任一项的化合物，其中R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R11取代；
[15]上述[1]至[14]中任一项的化合物，其中R11为(C1-C4)烷基，R12为H，并且R13为(C2-C6)烯基；
[16]上述[1]至[14]中任一项的化合物，其中R11为(C1-C4)烷基，R12为(C1-C6)烷基，并且R13为(C2-C6)烯基；
[17]上述[1]至[16]中任一项的化合物，其中两个R14与它们所连接的原子一起形成苯环或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环或杂芳基环，其中所述苯基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个R15取代；
[18]上述[1]至[17]中任一项的化合物，其中R15选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
[19]上述[1]的化合物，其具有以下结构式(Ia)-(Ic)中的任一个：
Figure 787679DEST_PATH_IMAGE003
Figure 388425DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为N或CR15；
每个R15独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2或卤素；
R1为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2或卤素；
R2为H或(C1-C6)烷基；
R8为H，(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素；
R91为(C1-C4)烷基；
R101为(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2；
或R91和R101与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；和
R13为(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代；
[20]上述[1]的化合物，其选自：
N-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((5-氯-4-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((5-氯-4-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-((4-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-氨基-6-(1H-吲哚-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-氨基-6-(1H-吲哚-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-(1H-吲哚-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-氨基-5-氯-6-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；和
N-(5-((4-氨基-5-氯-6-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
[21]药物组合物，其包含上述[1]-[20]中任一项的化合物和药学上可接受的载体；
[22]抑制激酶的方法，包括向有需要的个体施用有效量的上述[1]至[20中任一项的化合物；
[23]抑制表皮生长因子受体(EGFR)的方法，包括向有需要的个体施用有效量的上述[1]至[20]中任一项的化合物；
[24]治疗或预防疾病的方法，包括向有需要的个体施用有效量的上述[1]至[20]中任一项的化合物；
[25]上述[24]的方法，其中疾病是癌症或增殖性疾病；
[26]上述[25]的方法，其中癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤；
[27]上述[24]的方法，其中疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎和其它关节炎病症、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎症、过敏、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部病症、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺、慢性肺部炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓症、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤以及与高血压和/或心力衰竭有关的并发症、例如血管器官损伤、再狭窄、心肌病、中风(包括缺血性和出血性中风)、再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、缺血(包括中风和脑缺血以及由心脏/冠状动脉旁路导致的缺血)、神经变性疾病、肝脏疾病和肾炎、胃肠道疾病、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、脓毒病、败血症性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关复合症)、肺炎、疱疹病毒、感染性肌痛、流感、自身免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥、骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化症、癌症、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的肿瘤(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌和/或基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它已知的影响全身上皮细胞的癌症、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞性白血病(APL)、血管发生(包括肿瘤形成、转移)、中枢神经系统疾病、具有炎性或凋亡成分的中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和周围神经病变或B细胞淋巴瘤；
[28]上述[1]至[20]中任一项的化合物，其用于制备治疗或预防其中EGFR起作用的疾病的药物；
[29]上述[1]至[20]中任一项的化合物在治疗或预防其中EGFR起作用的疾病中的用途。
附图简要说明
图1A是显示与对照或用WZ4002处理的样品相比，用各种式(I)化合物处理时，EGFRDel/T790M/L718Q细胞系中EGFR活性的百分比的柱状图。
图1B是显示与对照或用WZ4002处理的样品相比，用各种式(I)化合物处理时，EGFRL858R/T790M/L718Q细胞系中EGFR活性的百分比的柱状图。
图1C是显示与对照或用WZ4002处理的样品相比，用各种式(I)化合物处理时，EGFR亲本BA/F3细胞系中EGFR活性的百分比的柱状图。
图2A是显示与对照或用吉非替尼或WZ4002处理的样品相比，用各种式(I)化合物处理时，EGFR Del/T790M细胞系中EGFR活性的百分比的柱状图。
图2B是显示与对照或用吉非替尼或WZ4002处理的样品相比，用各种式(I)化合物处理时，EGFR L858R/T790M细胞系中EGFR活性的百分比的柱状图。
图2C是显示与对照或用吉非替尼或WZ4002处理的样品相比，用各种式(I)化合物处理时，EGFR Del/T790M/L718Q细胞系中EGFR活性的百分比的柱状图。
图2D是显示与对照或用吉非替尼或WZ4002处理的样品相比，用各种式(I)化合物处理时，EGFR L858R/T790M/L718Q细胞系中EGFR活性的百分比的柱状图。
详述
本申请化合物
本申请的第一方面涉及式(I)化合物：
Figure 382925DEST_PATH_IMAGE005
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地为N或CR8，其中Z1、Z2和Z3中的至少两个为N；
R8为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素；
R1为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2或卤素；
R2为H或(C1-C6)烷基；
R3为(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素；
R4为NR9R10或包含1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或多个R11取代的5-至7-元杂环；
R9为H或(C1-C4)烷基；
R10为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2；
或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R5为NR12C(O)R13或C(O)NR12R13；
R12为H或(C1-C6)烷基；
R13为(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环或杂芳基环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R14取代；
每个R14独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2或卤素，或相邻原子上存在的两个R14与它们所连接的原子一起形成苯环或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环或杂芳基环，其中所述苯基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个R15取代；和
每个R15独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2或卤素。
(1a) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3中的两个为N，并且剩下的Z1、Z2和Z3为CR8。在一些实施方案中，Z1和Z2为N。在其它实施方案中，Z1和Z3为N。在其它实施方案中，Z2和Z3为N。
(1b) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3各自为N。
(2a) 在式(I)的一些实施方案中，R8为H或卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在进一步的实施方案中，R8为H。在其它实施方案中，R8为卤素。在进一步的实施方案中，R8为Cl。
(2b) 在式(I)的一些实施方案中，R8为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)。
(2c) 在式(I)的一些实施方案中，R8为(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)。
(3a) 在式(I)的一些实施方案中，R1为H、NH2、NH(C1-C4)烷基或N((C1-C4)烷基)2。在进一步的实施方案中，R1为H或NH2。在其它实施方案中，R1为NH(C1-C4)烷基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)或N((C1-C4)烷基)2 (例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)。
(3b) 在式(I)的一些实施方案中，R1为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)。
(3c) 在式(I)的一些实施方案中，R1为(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)。
(3d) 在式(I)的一些实施方案中，R1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在进一步的实施方案中；R1为Cl。
(4a) 在式(I)的一些实施方案中，R2为H。
(4b) 在式(I)的一些实施方案中，R2为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)。
(5a) 在式(I)的一些实施方案中，R3为(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)。在进一步的实施方案中，R3为甲氧基。
(5b) 在式(I)的一些实施方案中，R3为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)。
(5c) 在式(I)的一些实施方案中，R3为(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)。
(5d) 在式(I)的一些实施方案中，R3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。
(6a) 在式(I)的一些实施方案中，R4为NR9R10。
(6a1) 在式(I)的一些实施方案中，R9为H。
(6a2) 在式(I)的一些实施方案中，R9为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)。在进一步的实施方案中，R9为甲基。
(6a3) 在式(I)的一些实施方案中，R10为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)。
(6a4) 在式(I)的一些实施方案中，R10为(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基，其中在每种情况下，(C1-C4)烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
(6a5) 在式(I)的一些实施方案中，R10为(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2，其中在每种情况下，(C1-C4)烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
(6a6) 在式(I)的一些实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R11取代。在进一步的实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子。在进一步的实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌啶或哌嗪。
(6a7) 在式(I)的一些实施方案中，每个R11独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)或卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在进一步的实施方案中，R11为N-甲基。
(6b) 在式(I)的一些实施方案中，R4为5-至7-元杂环，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，并任选地用一个或多个R11取代。在进一步的实施方案中，R4为6-元杂环，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，并任选地用一个或多个R11取代。
(6b1) 在式(I)的一些实施方案中，每个R11独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)或卤素(例如，F、Cl、Br或I)。
(7a) 在式(I)的一些实施方案中，R5为NR12C(O)R13。
(7a1) 在式(I)的一些实施方案中，R12为H，并且R13为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)或(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。在进一步的实施方案中，R12为H，并且R13为(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。
(7a2) 在式(I)的一些实施方案中，R12为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，并且R13为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)或(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。在进一步的实施方案中，R12为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，并且R13为(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。
(7b) 在式(I)的一些实施方案中，R5为C(O)NR12R13。
(7b1) 在式(I)的一些实施方案中，R12为H，并且R13为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)或(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。在进一步的实施方案中，R12为H，并且R13为(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。
(7b2) 在式(I)的一些实施方案中，R12为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，并且R13为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)或(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。在进一步的实施方案中，R12为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，并且R13为(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。
(8a) 在式(I)的一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环(吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噁二唑烷、二噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、二噻唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、吗啉等)。在进一步的实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环。
(8b) 在式(I)的一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂芳基环(吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、二噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、二噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、三嗪等)。在进一步的实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂芳基环。在进一步的实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吡咯、吡唑或咪唑。
(9a) 在式(I)的一些实施方案中，每个R14独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH、NH(C1-C4)烷基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)或N((C1-C4)烷基)2(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)。在进一步的实施方案中，每个R14独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)或(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)。在进一步的实施方案中，每个R14独立地为甲基或CF3。
(9b) 在式(I)的一些实施方案中，两个R14与它们所连接的原子一起形成苯环或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环或杂芳基环，其中所述苯基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个R15取代。
(9b1) 在进一步的实施方案中，两个R14与它们所连接的原子一起形成苯环。
(9b2) 在其它实施方案中，两个R14与它们所连接的原子一起形成5-或6-元杂环(吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噁二唑烷、二噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、二噻唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、吗啉等)。
(9b3) 在其它实施方案中，两个R14与它们所连接的原子一起形成5-或6-元杂芳基环(吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、二噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、二噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、三嗪等)。在进一步的实施方案中，两个R14与它们所连接的原子一起形成6-元杂芳基环。在进一步的实施方案中，两个R14与它们所连接的原子一起形成吡啶。
(10) 在式(I)的一些实施方案中，每个R15独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH、NH(C1-C4)烷基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)或N((C1-C4)烷基)2(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)。在进一步的实施方案中，每个R15独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)或(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)。在进一步的实施方案中，每个R15独立地为甲基或CF3。
在式(I)的一些实施方案中，针对Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中任一个定义的每个取代基可以与针对Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15的其余部分定义的任何取代基组合。
(11) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，并且R8如(2a)中所定义。
(12) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，并且R1如(3a)中所定义。
(13) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，并且R3如(5a)中所定义。
(14) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，并且R4如(6a)中所定义。
(15) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，R4如(6a)中所定义，并且R9和R10如(6a2)-(6a5)中所定义。
(16) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，R4如(6a)中所定义，并且R9和R10如(6a6)中所定义。
(17) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，并且R5如(7a)中所定义。
(18) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，R5如(7a)中所定义，并且R12和R13如(7a1)-(7a2)中所定义。
(19) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，并且R5如(7b)中所定义。
(20) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2和Z3如(1a)或(1b)中所定义，R5如(7b)中所定义，并且R12和R13如(7b1)-(7b2)中所定义。
(21) 在式(I)的一些实施方案中，R6和R7如(8a)或(8b)中所定义，并且R14如(9b)中所定义。
(22) 在式(I)的一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、R3、R4、R5、R6和R7如(13)、(14)、(17)和(21)中所定义。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)的结构：
Figure 868264DEST_PATH_IMAGE006
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为N或CR15；
每个R15独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2或卤素；
R1为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2或卤素；
R2为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素；
R91为(C1-C4)烷基；
R101为(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2；
或R91和R101与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；和
R13为(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。
(23a) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8为H或卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在进一步的实施方案中，R8为H。在其它实施方案中，R8为卤素。在进一步的实施方案中，R8为Cl。
(23b) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)。
(23c) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8为(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)。
(24a) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R1为H、NH2、NH(C1-C4)烷基或N((C1-C4)烷基)2。在进一步的实施方案中，R1为H或NH2。在其它实施方案中，R1为NH(C1-C4)烷基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)或N((C1-C4)烷基)2 (例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)。
(24b) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R1为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)。
(24c) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R1为(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)。
(24d) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在进一步的实施方案中；R1为Cl。
(25a) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R2为H。
(25b) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R2为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)。
(26a1) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R91为(C1-C4)烷基。(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)。在进一步的实施方案中，R91为甲基。
(26a2) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R101为(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基，其中在每种情况下，(C1-C4)烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
(26a3) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R101为(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2，其中在每种情况下，(C1-C4)烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
(26a4) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R91和R101与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R11取代。在进一步的实施方案中，R91和R101与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子。在进一步的实施方案中，R91和R101与它们所连接的氮原子一起形成哌啶或哌嗪。
(26a5) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，每个R11独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)或卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在进一步的实施方案中，R11为N-甲基。
(27) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R13为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)或(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。在进一步的实施方案中，R13为(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代。
(28) 在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，每个R15独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、OH、NH(C1-C4)烷基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)或N((C1-C4)烷基)2(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基)。在进一步的实施方案中，每个R15独立地为(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)或(C1-C4)卤代烷基(例如，CH2F、CHF2或CF3)。在进一步的实施方案中，每个R15独立地为甲基或CF3。
在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8如(23a)中所定义并且R1如(24a)中所定义。
在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8如(23a)中所定义，R1如(24a)中所定义，并且R2如(25a)中所定义。
在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8如(23a)中所定义，R1如(24a)中所定义，R2如(25a)中所定义，并且R13如(27)中所定义。
在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8如(23a)中所定义，R1如(24a)中所定义，R2如(25a)中所定义，R13如(27)中所定义，R91如(26a1)中所定义并且R101如(26a2)中所定义。
在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8如(23a)中所定义，R1如(24a)中所定义，R2如(25a)中所定义，R13如(27)中所定义，R91如(26a1)中所定义并且R101如(26a3)中所定义。
在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，R8如(23a)中所定义，R1如(24a)中所定义，R2如(25a)中所定义，R13如(27)中所定义，R91和R101如(26a4)中所定义并且R11如(26a5)中所定义。
在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，针对R1、R2、R8、R91、R101、R11、R13和R15中任一个定义的每个取代基可以与针对R1、R2、R8、R91、R101、R11、R13和R15的其余部分定义的任何取代基组合。
在式(Ia)-(Ic)的一些实施方案中，
Figure 631821DEST_PATH_IMAGE007
选自：
Figure 403468DEST_PATH_IMAGE008
Figure 776943DEST_PATH_IMAGE009
。
本申请的非限制性说明性化合物包括：
Figure 925027DEST_PATH_IMAGE010
Figure 684036DEST_PATH_IMAGE011
Figure 892163DEST_PATH_IMAGE012
Figure 861256DEST_PATH_IMAGE013
Figure 672086DEST_PATH_IMAGE014
本申请化合物能够调节EGFR活性。在一个实施方案中，本申请化合物能够抑制或降低EGFR活性。
在一个实施方案中，本申请化合物能够调节(例如，抑制或降低)含有一个或多个突变的EGFR的活性。在一个实施方案中，突变型EGFR含有一个或多个选自T790M、L718Q、L844V、L858R和Del的突变。在一个实施方案中，突变型EGFR含有突变的组合，其中所述组合选自Del/L718Q、Del/L844V、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、Del/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M和L858R/T790M/L718Q。在一个实施方案中，突变型EGFR含有突变的组合，其中所述组合选自Del/L718Q、Del/L844V、Del/T790M、Del/T790M/L844V、L858R/L844V和L858R/T790M。在一个实施方案中，突变型EGFR含有突变的组合，其中所述组合选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q。
在一个实施方案中，本申请化合物能够调节(例如，抑制或降低)含有一个或多个突变的EGFR的活性，但不影响野生型EGFR的活性。
含有一个或多个突变(例如本文所述的那些，但不是野生型EGFR)的EGFR的调节提供了治疗、预防或改善疾病的新方法，所述疾病包括但不限于癌症和转移、炎症、关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤相关疾病、肺病、心血管疾病、局部缺血、神经变性疾病、肝脏疾病、胃肠道疾病、病毒和细菌感染、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和周围神经病变。
在一个实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR的更大的抑制。在某些实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制。在各种实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR的高达1000倍的抑制。在各种实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对具有选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q的突变的组合的EGFR的高达10000倍的抑制。
在各种实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR的约2倍至约10倍的抑制。在各种实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR的约10倍至约100倍的抑制。在各种实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR的约100倍至约1000倍的抑制。在各种实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR的约1000倍至约10000倍的抑制。
在某些实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对具有选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q的突变的组合的EGFR的至少2倍的抑制。在某些实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对具有选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q的突变的组合的EGFR的至少3倍的抑制。在某些实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对具有选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q的突变的组合的EGFR的至少5倍的抑制。在某些实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对具有选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q的突变的组合的EGFR的至少10倍的抑制。在某些实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对具有选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q的突变的组合的EGFR的至少25倍的抑制。在某些实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对具有选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q的突变的组合的EGFR的至少50倍的抑制。在某些实施方案中，本申请化合物表现出相对于野生型EGFR对具有选自L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q和L858R/T790M/L718Q的突变的组合的EGFR的至少100倍的抑制。
在一些实施方案中，通过IC50测量EGFR活性的抑制。
在一些实施方案中，通过EC50测量EGFR活性的抑制。
在一些实施方案中，本申请化合物共价修饰EGFR中的半胱氨酸797。
在一些实施方案中，本申请提供包含不可逆激酶抑制剂的化合物，其中所述化合物是相对于野生型EGFR对耐药的EGFR突变体更有效的抑制剂。例如，所述化合物在抑制耐药的EGFR突变体的激酶活性方面可以是相对于野生型EGFR的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍。在一些实施方案中，耐药的EGFR突变体对一种或多种已知的EGFR抑制剂具有抗性，包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、WZ4002：
Figure 410235DEST_PATH_IMAGE015
、HKI-272、CL-387,785和AZD9291：
Figure 523685DEST_PATH_IMAGE016
。在一些实施方案中，耐药的EGFR突变体包含敏感突变，例如Del和L858R。
在一些实施方案中，本申请提供包含不可逆激酶抑制剂的化合物，其中所述化合物抑制携带敏感突变(例如，Del和L858R)和耐药突变(例如，T790M、L718Q和L844V)的耐药的EGFR突变体的激酶活性，相对于携带敏感突变而不携带耐药突变的EGFR突变体，效力的差异小于10倍(例如，通过IC50测量)。在一些实施方案中，效力的差异小于约9倍、8倍、7倍、6倍、5倍、4倍、3倍或2倍。
在一些实施方案中，本申请提供包含不可逆激酶抑制剂的化合物，其中所述化合物在抑制含有如本文所述的一个或多个突变(例如T790M、L718Q、L844V、L858R和Del)的EGFR的活性方面比一种或多种已知的EGFR抑制剂更有效，所述EGFR抑制剂包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、WZ4002、HKI-272、CL-387,785和AZD9291。例如，所述化合物在抑制含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR的活性方面的效力可以是吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、WZ4002、HKI-272、CL-387,785和AZD9291的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)。
在一些实施方案中，本申请提供包含不可逆激酶抑制剂的化合物，其中所述化合物在抑制野生型EGFR的活性方面比一种或多种已知的EGFR抑制剂的效力低，所述EGFR抑制剂包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、WZ4002、HKI-272、CL-387,785和AZD9291。例如，所述化合物在抑制野生型EGFR的活性方面的效力可以是吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、WZ4002、HKI-272、CL-387,785和AZD9291的至少约2分之1、3分之1、5分之1、10分之1、25分之1、50分之1或约100分之1(例如，通过IC50测量)。
抑制剂的效力可以通过IC50值来确定。在基本相似的条件下确定的具有较低IC50值的化合物相对于具有较高IC50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本相似的条件包括确定表达野生型EGFR、突变型EGFR或其任一个的片段的3T3细胞中的EGFR依赖性磷酸化水平。
EGFR敏感突变包括但不限于L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外显子19中的缺失和/或外显子20中的插入。耐药的EGFR突变体可以具有但不限于包含T790M、T854A、L718Q或D761Y在内的耐药突变。
野生型EGFR与含有如本文所述的一个或多个突变的EGFR之间的选择性也可以使用细胞增殖测定来测量，其中细胞增殖完全依赖于激酶活性。例如，可以使用用合适版本的野生型EGFR(例如VIII；含有WT EGFR激酶结构域)转染的鼠Ba/F3细胞，或用L858R/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/L718Q或外显子19缺失/T790M转染的Ba/F3细胞。在抑制剂浓度(10μM、3μM、1.1μM、330nM、110nM、33nM、11nM、3nM、1nM)的范围内进行增殖测定，并计算EC50。
测量对EGFR活性的影响的另一种方法是测定EGFR磷酸化。野生型或突变型(L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q或L858R/T790M/L718Q) EGFR可以转染到NIH-3T3细胞(其通常不表达内源性EGFR)中，并可以测定抑制剂(使用上述浓度)抑制EGFR磷酸化的能力。将细胞暴露于增加浓度的抑制剂6小时，并用EGF刺激10分钟。使用磷酸化特异性(Y1068) EGFR抗体，通过蛋白质印迹法（Western Blotting）测定对EGFR磷酸化的影响。
在另一方面，本申请涉及共价修饰EGFR中的半胱氨酸797的化合物，其中所述化合物表现出相对于野生型EGFR对含有如本文所述的一个或多个突变(例如，L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q或L858R/T790M/L718Q)的EGFR大于2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍或1000倍的抑制。
定义
以下列出了用于描述本申请的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下单独地或作为较大组的一部分另有限制。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基，在某些实施方案中，分别含有1至6个或1至8个碳原子。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；并且C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基。
本文所用的术语“烯基”表示衍生自烃部分的具有至少一个碳-碳双键的单价基团，在某些实施方案中，含有2至6个或2至8个碳原子。双键可以是或可以不是另一个基团的连接点。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用的术语“炔基”表示衍生自烃部分的具有至少一个碳-碳三键的单价基团，在某些实施方案中，含有2至6个或2至8个碳原子。炔基可以是或可以不是另一个基团的连接点。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
本文所用的术语“芳基”是指单环或多环碳环系统，其具有一个或多个稠合或非稠合的芳环，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
本文所用的术语“芳烷基”是指连接到芳环上的烷基残基。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。
本文所用的术语“环烷基”表示衍生自单环或多环的饱和或部分不饱和碳环化合物的单价基团。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；并且C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。还考虑了从具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物通过去除单个氢原子衍生的单价基团。这种基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的单环或多环(例如，双环或三环或更多环)的稠合或非稠合的基团或环系统，所述芳环具有5至10个环原子，其中一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子；并且剩余的环原子是碳。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
本文所用的术语“杂芳烷基”是指连接到杂芳基环上的烷基残基。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指非芳族的3-、4-、5-、6-或7-元环或二环或三环的稠合或非稠合系统，其中(i)每个环含有一至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个5-元环具有0至1个双键，并且每个6-元环具有0至2个双键，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化，和(v)任何上述环可以稠合到苯环上。代表性的杂环烷基包括但不限于[1,3]二氧杂环戊烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NH(C1-C12烷基)的基团，其中C1-C12烷基如前述所定义。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-N(C1-C12烷基)2的基团，其中C1-C12烷基如前述所定义。
术语“酰基”包括衍生自酸的残基，所述酸包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亚磷酸。实例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺酰基、芳族亚磺酰基、脂族亚磺酰基、芳族磷酸酯和脂族磷酸酯。脂族羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
依照本申请，本文所述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以被取代或未被取代。
本文所用的术语“卤”、“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所述，本申请化合物可以任选地被一个或多个取代基(例如以上一般说明的，或如通过本申请的具体种类、亚类和类型举例的)取代。应当认识的是，短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”，其前面无论是否有术语“任选地”，都是指用指定取代基的基团取代给定结构中的氢基团。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可以相同或不同。本文所用的术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的杂芳烷基”、“任选取代的杂环烷基”和任何其它任选取代的基团是指通过用包括但不限于以下的取代基独立地替换其上的一个、两个或三个或更多个氢原子而被取代或未被取代的基团：
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、
-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、
-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、
-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、
-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、
-CONH-杂环烷基、
-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、
-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、
-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、
-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、
-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、
-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、
-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、
-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、
-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、
-NHC(O)NH-杂芳基、NHC(O)NH-杂环烷基、
NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、
-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、
-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、
-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、
-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、
-NHC(NH)NH杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、
-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、
-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、
-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、C(NH)NH-C3-C12-环烷基、
-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH杂环烷基、
-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-烯基、
-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、
-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、
-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、
-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、
-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、
-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、
-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、
-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基甲基。
应理解的是，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。
术语“癌症”包括但不限于以下癌症：表皮样口腔：颊腔、唇、舌、口、咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、蜂窝状(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠多肽肿瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结肠直肠、直肠；生殖泌尿道：肾(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma))、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈病变)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌))、颗粒细胞瘤(granulosa-thecal celltumors)、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液学：血液学：血(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴样疾病；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣、甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、2A型多发性内分泌瘤、2B型多发性内分泌瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：神经母细胞瘤。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受任一种上述病状影响的细胞。
术语“EGFR”在本文中是指表皮生长因子受体激酶。
术语“HER”或“Her”在本文中是指人表皮生长因子受体激酶。
本文所用的术语“个体”是指哺乳动物。因此，个体是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，个体是人。当个体是人时，个体在本文中可以称为患者。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或缓和疾病和/或其伴随症状的方法。
本文所用的“预防(preventing)”或“预防(prevent)”描述减少或消除疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指通过本申请的方法形成的化合物的那些盐，其在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19 (1977)中详细描述了药学上可接受的盐。可以在本申请化合物的最终分离和纯化期间原位制备盐，或者单独地通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应制备盐。药学上可接受的实例包括但不限于无毒酸加成盐，其为氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其它方法例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根所形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
本文所用的术语“药学上可接受的酯”是指通过本申请的方法形成的在体内水解的化合物的酯并包括容易在人体中分解以离开母体化合物或其盐的那些。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指通过本申请的方法形成的化合物的那些前药，其在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触，具有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且对其预期用途有效，以及可能情况下本申请化合物的两性离子形式。本文所用的“前药”是指通过代谢方式(例如，通过水解)在体内可转化的化合物，以提供通过本申请化学式描述的任何化合物。各种形式的药物是本领域已知的，例如，如下所述： Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人 (ed.)，Methods in Enzymology，vol. 4，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(ed)，"Design and Application of Prodrugs，Textbook ofDrug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal ofDrug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 et seq. (1988)；Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society (1975)；and Bernard Testa & Joachim Mayer，"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry AndEnzymology"，John Wiley and Sons，Ltd. (2002)。
本申请还包括含有本申请化合物的药学上可接受的前药的药物组合物，以及通过施用本申请化合物的药学上可接受的前药来治疗病症的方法。例如，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本申请化合物可以转化为前药。前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价结合到本申请化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸(hydroxyysine)、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、α-氨基戊酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其它类型的药物。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基的基团衍生化，如Advanced DrugDelivery Reviews，1996，19，115中所概述。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药也包括在内，以及包括羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其酰基可以是烷基酯，任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J. Med. Chem. 1996，39，10中。游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以引入基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。
本申请所设想的取代基和变量的组合仅仅是导致形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有足以允许制造的稳定性并且保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性给予个体)的化合物。
本申请还提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的酯、盐或前药，以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本申请提供试剂盒，其包含能够抑制EGFR活性的选自一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的化合物，以及用于治疗癌症的说明书。
在另一方面，本申请提供合成式(I)化合物的方法。
本申请化合物的合成可以在本文和以下实施例中找到。
另一个实施方案是使用本文所述的任一反应或反应的组合制备本文任何式的化合物的方法。该方法可以包括使用本文所述的一种或多种中间体或化学试剂。
另一方面是本文所述的任何式的同位素标记的化合物。这种化合物具有引入到化合物中的一个或多个同位素原子，其可以是或可以不是放射性的(例如，3H、2H、 14C、13C、18F、35S、32P、125I和131I)。这种化合物可用于药物代谢研究和诊断，以及治疗应用。
可以通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应来制备本申请化合物的药学上可接受的酸加成盐。或者，可以通过将游离酸形式的化合物与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备本申请化合物的药学上可接受的碱加成盐。
或者，本申请化合物的盐形式可以使用原料或中间体的盐制备。
游离酸或游离碱形式的本申请化合物可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，酸加成盐形式的本申请化合物可以通过用合适的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本申请化合物可以通过用合适的酸(例如，盐酸等)处理而转化为相应的游离酸。
本申请化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，关于更多细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，Vol. 4，p. 1985)。例如，适当的前药可以通过将本申请的非衍生化合物与合适的氨基甲酰化剂(例如，1,1-酰氧基烷基碳酰氯（1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate）、碳酸对硝基苯酯等)反应来制备。
本申请化合物的保护性衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。可以在T. W. Greene，"Protecting Groups in Organic Chemistry"，3rd edition，JohnWiley and Sons，Inc.，1999中找到适用于创建保护基团及其除去的技术的详细描述。
本申请化合物可以方便地在本申请的方法过程中作为溶剂合物(例如，水合物)制备或形成。本申请化合物的水合物可以通过使用有机溶剂例如二噁英、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
可用于本文方法的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其性质可以是无机的(例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸可以以催化量或化学计量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其性质可以是无机的(例如，碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如，三乙胺、吡啶)。碱可以以催化量或化学计量使用以促进化学反应。
此外，本申请的一些化合物具有一个或多个双键，或一个或多个不对称中心。这种化合物可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物以及顺式或反式或E-或Z-双异构形式和其它立体异构形式出现，就绝对立体化学而言，所述其它立体异构形式可以定义为(R)-或(S)-，或氨基酸时为(D)-或(L)-。这些化合物的所有这种异构形式明确包括在本申请中。光学异构体可以通过本文所述的程序由它们各自的光学活性前体制备，或通过拆分外消旋混合物来制备。拆分可以通过色谱法或通过反复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合在拆分剂的存在下进行。关于拆分的更多细节可以在Jacques等人，Enantiomers, Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中找到。本申请化合物也可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本申请明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式(例如，环系的烷基化可导致多个位点的烷基化，本申请明确包括所有这种反应产物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除非另有规定，旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式也旨在包括在内。本文出现的任何碳-碳双键的构型仅为了方便起见而选择，并且除非文本如此陈述，否则不旨在指示特定的构型；因此，本文中以反式任意表示的碳-碳双键可以是顺式、反式或两者以任何比例的混合物。这种化合物的所有这种异构形式明确包括在本申请中。本文所述的化合物的所有晶型明确包括在本申请中。
在本说明书中，在一些情况下为了方便起见化合物的结构式表示某种异构体，但本申请包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。此外，由所述式表示的化合物可能存在晶体多晶型现象。应注意，任何晶型、晶型混合物或其酸酐或水合物包括在本申请的范围内。此外，通过本申请化合物在体内降解产生的所谓代谢物包括在本申请的范围内。
“异构现象”是指具有相同的分子式但在其原子的键合顺序上或在其原子的空间排列上不同的化合物。在其原子的空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为光学异构体。含有等量的相反手性的单独对映异构形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
键合四个不相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或称为“非对映异构体混合物”的非对映异构体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指连接到手性中心上的取代基的空间排列。讨论中的连接到手性中心上的取代基按照Cahn-Ingold-Prelog顺序规则进行排序。(Cahn等人，Angew. Chem. Inter. Edit. 1966，5，385；errata 511；Cahn等人，Angew. Chem. 1966，78，413；Cahn and Ingold，J. Chem. Soc. 1951 (London)，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J. Chem. Educ. 1964，41，116)。
“几何异构体”是指由于围绕双键的旋转受阻而存在的非对映异构体。这些构型的名称以前缀顺式和反式或Z和E区分，这表明根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述基团位于分子中双键的同侧或对侧。
此外，本申请中讨论的结构和其它化合物包括其所有的阻转(atropic)异构体。“阻转异构体”是一类立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体由于大基团围绕中心键的旋转受阻引起的受限制的旋转而存在。然而，由于色谱技术的最新进展，这种阻转异构体通常作为混合物存在；已经可能在选择的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是两种或更多种结构异构体之一，其存在于平衡中并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。这种转化导致伴随着相邻共轭双键的迁移的氢原子的形式迁移。互变异构体作为溶液中互变异构集(set)的混合物存在。在固体形式，通常一种互变异构体占优势。在可互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可互相转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时迁移。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应，形成环状(环形的)形式，如葡萄糖所显示的，而产生环-链互变异构现象。常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在核碱基例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚氨酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶型”是指其中化合物(或其盐或溶剂合物)可以以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有这些都具有相同的元素组成。不同的晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度等因素可导致一种晶型占主导地位。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
另外，本申请化合物，例如化合物的盐可以以水合或未水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
“溶剂合物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物；如果溶剂是醇，则形成的溶剂合物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一分子的物质的组合形成，其中水保持其分子状态为H2O。
本申请旨在包括本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
应理解，本申请化合物可以被描述为不同的互变异构体。还应理解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式旨在包括在本申请的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
可以将合成的化合物从反应混合物中分离，并通过例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。如本领域技术人员可以理解的，合成本文中所述式的化合物的其它方法对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替顺序或次序进行以得到所需化合物。此外，本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅仅是为了说明的目的，并且本领域普通技术人员将认识到，反应条件的变化可以产生本申请的所需的桥连大环产物。有用的合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如以下描述的那些：R. Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d. Ed.，John Wiley and Sons (1991)；L.Fieser and M. Fieser，Fieser and Fieser's Reagentsfor Organic Synthesis，JohnWiley and Sons (1994)；和L. Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons (1995)及其后续版本。
本申请化合物可以通过经由本文所述的任何合成方法附加各种功能性来修饰，以增强选择性生物学性质。这种修饰是本领域已知的，并且包括增加向给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄速率的那些。
本申请化合物通过其化学结构和/或化学名称在本文中定义。化合物由化学结构和化学名称提及以及化学结构和化学名称相冲突时，化学结构决定了化合物的身份。
在本文的变量的任何定义中列举化学基团的列表包括该变量作为任何单个组或所列出的组的组合的定义。对于本文的变量的实施方案的列举包括作为任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的该实施方案。
合成化合物的方法
本申请化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学。本申请的合成方法可耐受种类繁多的官能团，因此可以使用各种取代的起始原料。该方法通常在整个方法的末端或接近末端提供所需的最终化合物，尽管在某些情况下可能需要进一步将化合物转化为其药学上可接受的盐、酯或前药。合适的合成路线在下面的方案I中描述。
本申请化合物可以通过使用本领域技术人员已知的或根据本文的教导对于技术人员将是显而易见的标准合成方法和程序，使用市售起始原料、文献中已知的化合物或由容易制备的中间体以各种方式制备。用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或本领域的标准教科书中获得。虽然不限于任何一个或多个来源，但经典文本例如Smith，M. B.，March，J.，March’s Advanced Organic Chemistry： Reactions，Mechanisms, and Structure，5th edition，John Wiley & Sons：New York，2001；和Greene，T.W.，Wuts，P.G. M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons：New York，1999是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书，其通过引用并入本文。合成方法的以下描述旨在说明但不限于制备本申请化合物的一般程序。
式(I)化合物可以通过以下合成方案部分阐述的有机合成领域已知的方法制备。在下面描述的方案中，众所周知的是，必要时按照一般原理或化学，使用敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T. W. Greene和P. G. M. Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Third edition，Wiley，New York 1999)操纵保护基团。在化合物合成的方便阶段使用对本领域技术人员来说显而易见的方法除去这些基团。选择方法以及其执行的反应条件和顺序应与式(I)化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到式(I)化合物中是否存在立体中心。因此，本申请包括可能的立体异构体(除非在合成中指定)，并且不仅包括外消旋化合物，而且包括单个对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始原料的拆分可能受本领域已知的任何合适的方法影响。参见，例如，E. L. Eliel，S. H.Wilen和L. N. Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-lnterscience，1994)。
本文所述的化合物可以由市售的起始原料制备或使用已知的有机、无机和/或酶方法合成。
本申请中使用的所有缩写在John Wiley & Sons，Inc的“Protective Groups inOrganic Synthesis”或MERCK & Co.，Inc的MERCK INDEX或化学品供应商例如Aldrich的其它化学书籍或化学品目录中可找到，或根据本领域已知的习惯使用。
本申请化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。举例来说，本申请化合物可以使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于下述那些方法。本申请化合物可以通过遵循一般方案1和2中概述的步骤合成，其包括组装中间体Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il和Im的不同顺序。起始原料是商购的或通过报道的文献中已知的程序或如所示制备。
一般方案1
Figure 855440DEST_PATH_IMAGE017
其中R1-R3、R6、R7、R10、R11、Z1、Z2和Z3如式(I)所定义。
在一般方案1中概述了通过使用中间体Ia、Ib、Ic、Id、Ie、Ih、Ii和Ig制备靶分子I的一般方式。在低温下，使用碱(即氢化钠(NaH)或氢化钾(KH))在溶剂(即DMF)中将胺Ib亲核加成至Ia提供中间体Ic。然后通过在升高的温度下，在酸(即三氟乙酸)存在下和在溶剂(即2-丁醇)中将芳基胺Id亲核加成至中间体Ic来制备中间体Ie。在升高的温度下，使用碱(即三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))在溶剂(即二甲基甲酰胺(DMF))中将胺Ih亲核加成至中间体Ie提供中间体If。在金属盐(即氯化亚锡(SnCl2)或氯化铬(II)(CrCl2))和酸(即盐酸(HCl))存在下在溶剂(即乙酸乙酯)中还原硝基。使用碱(即碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸氢钾(KHCO3))在溶剂(即四氢呋喃/水(THF/H2O))中用酰氯Ii酰化Ig提供所需的式(I)化合物。
一般方案2
Figure 345327DEST_PATH_IMAGE018
其中R1-R4、R6、R7、R10、R11、Z1、Z2和Z3如式(I)所定义。
在一般方案2中概述了通过使用中间体Ia、Ib、Ic、Id、Ii、Ij、Ik、Il、Im和Ig制备靶分子I的一般方式。在低温下，使用碱(即氢化钠(NaH)或氢化钾(KH))在溶剂(即DMF)中将胺Ib亲核加成至Ia提供中间体Ic。然后通过在升高的温度下，在酸(即三氟乙酸)存在下和在溶剂(即2-丁醇)中将芳基胺Ij亲核加成至中间体Ic制备中间体Ik。在金属盐(即氯化亚锡(SnCl)或氯化铬(II)(CrCl2))和酸(即盐酸(HCl))存在下在溶剂(即乙酸乙酯)中还原硝基提供中间体Im。使用碱(即碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸氢钾(KHCO3))在溶剂(即四氢呋喃/水(THF/H2O))中用酰氯Ii酰化Im提供所需的式(I)化合物。
由上述方法得到的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物可以通过手性盐技术，使用正相、反相或手性柱的色谱法分离成其单一组分，这取决于分离的性质。
应理解，在上面示出的说明和式中，不同的基团R1-R4、R6、R7、R10、R11、Z1、Z2和Z3以及其它变量如上文所定义，除非另有说明。此外，为了合成目的，一般方案1和2的化合物仅仅是具有所选基团的代表，以说明本文所定义的式(I)化合物的一般合成方法。
生物测定
细胞增殖测定和生长测定
将鼠Ba/F3细胞工程化以表达突变型EGFR蛋白以及未转化的Ba/F3细胞，并用于进行单一药物筛选。使用比色细胞增殖MTS测定试剂盒(Promega)暴露化合物即式(I)化合物72小时后评估细胞活力。
使用细胞增殖测定测量野生型EGFR与L858R/T790M或外显子19缺失/T790M EGFR突变体之间的选择性，其中细胞增殖完全依赖于激酶活性。例如，使用用合适版本的野生型EGFR(例如VIII；含有WT EGFR激酶结构域)转染的鼠Ba/F3细胞，或用L858R/T790M或外显子I9缺失/T790M转染的Ba/F3细胞。在抑制剂浓度的范围内进行增殖测定，并计算EC50。
测量对EGFR活性的影响的另一种方法是测定EGFR磷酸化。将野生型或突变型(L858R/T790M或Del19/T790M) EGFR转染到NIH-3T3细胞(其通常不表达内源性EGFR)中，并测定抑制剂抑制EGFR磷酸化的能力。将细胞暴露于增加浓度的抑制剂，然后用EGF刺激。使用磷酸化特异性(Y1068) EGFR抗体，通过蛋白质印迹法测定对EGFR磷酸化的影响。
抗体和蛋白质印迹
将细胞在缓冲液中裂解。通过SDS/PAGE电泳分离后进行蛋白质印迹分析，并转移至聚偏二氟乙烯-P膜上。然后进行免疫印迹。使用增强的化学发光系统检测抗体结合。
胃蛋白酶消化和肽分析
为了阐明修饰位点，所有蛋白质以1:1的酶:底物比例用胃蛋白酶离线消化。胃蛋白酶消化在pH 2.5的缓冲液中进行。然后在冰上进行反应。将所得肽注入到UPLC系统中，以100μL/min捕集并脱盐3min，然后分离。通过精确的质量分析和MSE12的组合完成消化片段的鉴定。
生成小鼠群体(Cohort)并用式(I)化合物处理
生成和表征EGFR-TL(T790M/L858R)和EGFR外显子19缺失-T790M(TD)诱导型双转基因小鼠。简言之，通过pTRE2-hyg-EGFR-T790M中的定点诱变在人EGFR基因中引入外显子19缺失。然后将构建体消化以释放整个等位基因。然后通过将构建体注射到FVB/N受精卵中来生成转基因小鼠。后代通过PCR进行基因分型。始祖(Founder)与CCSP-rtTA小鼠杂交，鉴定并扩增具有高和可诱导的突变型hEGFR转基因表达的诱导型双转基因小鼠用于随后的分析和实验。
在5周龄时，使EGFR TL/CCSP-rtTA和EGFR TD/CCSP-rtTA的群体进行多西环素饮食以诱导突变型EGFR的表达。这些小鼠在6至8周的多西环素饮食之后进行MRI，以记录并量化肺癌负荷，然后分配到各种处理研究群体中。然后每天用单独的媒介物(NMP(10% 1-甲基-2-吡咯烷酮：90% PEG-300)或式(I)化合物处理小鼠。处理2周后，这些小鼠进行第二轮的MRI以记录其对处理的反应。
MRI扫描和肿瘤体积测量
在氧气/空气混合物中用异氟烷麻醉小鼠。监测麻醉小鼠的呼吸和心率。然后用松弛增强(RARE)序列和梯度回波快速成像(GEFI)序列对动物进行快速采集成像。
免疫组织化学分析
免疫组织化学在正式固定石蜡包埋的肿瘤切片上进行。所使用的抗体是：总EGFR和磷酸-EGFR Y1068和Ki67。通过对H&E(苏木精和伊红)染色切片中的核体进行计数和通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP-生物素切口末端标记(TUNEL)测定来测量细胞凋亡。
药代动力学分析
剂量施用：在剂量施用前称量所有小鼠并随机化。对于静脉施用，通过尾静脉，以缓慢且稳定的速率施用新鲜制备的式(I)化合物的溶液。对于口服施用，通过胃插管使用口服针来施用新鲜制备的式(I)化合物的悬浮液。
以规则的间隔从每只小鼠的隐静脉收集血液样品。在每个采样点期间，血液样品收集在含有K2EDTA作为抗凝剂的标记的微管中。将样品离心，并将从每个样品中回收的血浆量转移到标记的微管中。然后将血浆样品在低温下储存直到生物分析。
使用LC-MS/MS设备开发用于确定小鼠血浆中式(I)化合物的生物分析方法。该方法在样品分析前经过部分验证。
由使用非隔室分析的浓度-时间数据确定小鼠血浆中式(I)化合物的药代动力学参数，例如Tmax、Cmax、AUC、CL、Vd、T1/2和生物利用度。
血清肌酸酐和白细胞计数分析
将血液从媒介物和式(I)化合物处理的小鼠中收集到适当的管中并进行分析。
本申请的方法
在另一方面，本申请提供一种抑制激酶的方法，包括使激酶与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体接触。在一个实施方案中，激酶包含半胱氨酸残基。在进一步的实施方案中，半胱氨酸残基位于或接近EGFR中Cys797等位的位置，包括在Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2 (ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec和Txk中的这种位置。
在另一方面，本申请提供一种抑制激酶的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，EGFR是Her激酶。
在又一方面，本申请提供一种抑制表皮生长因子受体(EGFR)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面提供一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，疾病由激酶介导。在进一步的实施方案中，激酶包含半胱氨酸残基。在仍进一步的实施方案中，半胱氨酸残基位于或接近EGFR中Cys 797等位的位置，包括在Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2 (ErbB2)、HER4 (ErbB4)、Itk、Tec和Txk中的这种位置。
在其它实施方案中，疾病由EGFR介导(例如，EGFR在疾病的起始或发展中起作用)。在进一步的实施方案中，EGFR是Her激酶。在进一步的实施方案中，Her激酶是HER1、HER2或HER4。
在某些实施方案中，疾病是癌症或增殖性疾病。
在进一步的实施方案中，疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰癌(pancreas cancer)、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、乳腺癌、胰腺癌(pancreatic cancer)、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。
在其它实施方案中，疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节病(spondyiarthropathies)、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎和其它关节炎病症、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎症、过敏、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部病症、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺、慢性肺部炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓症、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤以及与高血压和/或心力衰竭有关的并发症、例如血管器官损伤、再狭窄、心肌病、中风(包括缺血性和出血性中风)、再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、缺血(包括中风和脑缺血以及由心脏/冠状动脉旁路导致的缺血)、神经变性疾病、肝脏疾病和肾炎、胃肠道疾病、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、脓毒病、败血症性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关复合症)、肺炎、疱疹病毒、感染性肌痛、流感、自身免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥、骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化症、癌症、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的肿瘤(epithelial call-derived neoplasia)(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌和/或基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它已知的影响全身上皮细胞的癌症、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞性白血病(APL)、血管发生(包括肿瘤形成、转移)、中枢神经系统疾病、具有炎性或凋亡成分的中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和周围神经病变或B细胞淋巴瘤。
在进一步的实施方案中，疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊关节病(spondylarthropathies)、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎和其它关节炎病症、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、牛皮癣、湿疹、皮炎、疼痛、肺部病症、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、慢性肺部炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、白血病或淋巴瘤。
在另一方面，本申请提供一种治疗激酶介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，化合物是HER1、HER2或HER4的抑制剂。在另一个实施方案中，向个体施用另外的治疗剂。在其它实施方案中，化合物和另外的治疗剂同时或依次施用。
在另一个实施方案中，疾病是癌症。在进一步的实施方案中，癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。
在另一方面，本申请提供一种治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包含活化的EGFR，其包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在某些实施方案中，EGFR活化选自EGFR突变、EGFR扩增、EGFR表达和配体介导的EGFR活化。
在进一步的实施方案中，EGFR突变位于G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外显子19缺失突变或外显子20插入突变。
本申请的另一方面提供一种治疗或预防个体的癌症的方法，其中所述个体被鉴定为需要EGFR抑制用于治疗癌症，其包括向所述个体施用有效量的化合物式(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在某些实施方案中，被鉴定为需要EGFR抑制的个体对已知的EGFR抑制剂(包括但不限于吉非替尼或厄洛替尼)具有抗性。在某些实施方案中，进行诊断测试以确定个体是否在EGFR中具有活化突变。在某些实施方案中，进行诊断测试以确定个体是否具有携带活化和耐药突变的EGFR。活化突变包括但不限于L858R、G719S、G719C、G719A、L718Q、L861Q、外显子19中的缺失和/或外显子20中的插入。耐药性EGFR突变体可以具有但不限于包含T790M、T854A、L718Q或D761Y的耐药性突变。诊断测试可以包括测序、焦磷酸测序、PCR、RT-PCR或本领域技术人员已知的可以检测核苷酸序列的类似分析技术。
在另一方面，本申请提供一种治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包含活化的ERBB2，其包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在某些实施方案中，ERBB2活化选自ERBB2突变、ERBB2表达和ERBB2扩增。在进一步的实施方案中，突变是ERBB2的外显子20中的突变。
在进一步的实施方案中，癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。
在又一方面，本申请提供一种治疗个体的癌症的方法，其中所述个体被鉴定为需要ERBB2抑制用于治疗癌症，其包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面提供一种预防对已知EGFR抑制剂(包括但不限于吉非替尼或厄洛替尼)在疾病中的抗性的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在某些实施方案中，疾病是癌症。在进一步的实施方案中，癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰癌(pancreas cancer)、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌(pancreatic cancer)、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。
在某些实施方案中，本申请提供一种治疗本文所述的任何病症的方法，其中所述个体是人。在某些实施方案中，本申请提供一种预防本文所述的任何病症的方法，其中所述个体是人。
在另一方面，本申请提供用于制备治疗或预防其中EGFR起作用的疾病的药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在又一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗或预防其中EGFR起作用的疾病中的用途。
作为Her激酶的抑制剂，本申请的化合物和组合物尤其可用于治疗或减轻疾病、病状或病症的严重程度，其中蛋白激酶参与所述疾病、病状或病症。在一个方面，本申请提供一种治疗或减轻疾病、病状或病症的严重程度的方法，其中蛋白激酶参与疾病状态。在另一方面，本申请提供一种治疗或减轻激酶疾病、病状或病症的严重程度的方法，其中酶活性的抑制参与疾病的治疗。在另一方面，本申请提供一种用通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性的化合物来治疗或减轻疾病、病状或病症的严重程度的方法。另一方面提供一种通过用蛋白激酶抑制剂抑制激酶的酶活性来治疗或减轻激酶疾病、病状或病症的严重程度的方法。
在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防选自自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性和过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、骨病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、过敏、哮喘和阿尔茨海默病的病状。在其它实施方案中，所述病状选自增殖性疾病和神经变性疾病。
本申请的一个方面提供可用于治疗以细胞过度或异常增殖为特征的疾病、病症或病状的化合物。这种疾病包括但不限于增殖性或过度增殖性疾病和神经变性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括但不限于癌症。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：乳腺；卵巢；子宫颈；前列腺；睾丸；生殖泌尿道；食道；喉；胶质母细胞瘤；神经母细胞瘤；胃；皮肤，角化棘皮瘤；肺，表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨；结肠；结肠直肠；腺瘤；胰，腺癌；甲状腺，滤泡癌、未分化癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道；肾癌；骨髓病症；淋巴系统疾病，霍奇金氏，毛细胞；颊腔和咽(口腔)，唇，舌，口，咽；小肠；结肠直肠，大肠，直肠，脑和中枢神经系统；慢性骨髓性白血病(CML)和白血病。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：骨髓瘤、淋巴瘤或选自胃癌、肾癌或/和以下癌症的癌症：头颈癌、口咽癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌。
术语“癌症”是指由恶性赘生细胞的增殖引起的任何癌症，例如肿瘤、肿疡(neoplasm)、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，例如成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性
淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)或肝细胞癌。进一步的实例包括脊髓发育不良综合征、儿童实体瘤例如脑瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、威尔姆斯氏肿瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤、成年人常见的实体瘤例如头颈癌(例如，口腔、喉、鼻咽和食管)、生殖泌尿癌(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸)、肺癌(例如，小细胞和非小细胞)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、与Gorlin综合征相关的肿瘤(例如，髓母细胞瘤、脑膜瘤等)和肝癌。可由主题化合物治疗的癌症的另外的示例性形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小肠癌、直肠癌、唾液腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌、甲状旁腺癌和垂体癌。
本文所述的化合物可用于预防、治疗和研究的另外的癌症是例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌(familiary adenomatous polyposis carcinoma)和遗传性非息肉性结肠直肠癌或黑素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓质和乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑素瘤、脑肿瘤例如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经细胞瘤、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因氏瘤和浆细胞瘤。在本申请的一个方面，本申请提供一种或多种本申请化合物在制备用于治疗癌症(包括但不限于本文公开的各种类型的癌症)的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请化合物可用于治疗癌症，例如结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌；和骨髓增生性病症，例如真性红细胞增多症、血小板增多症、骨髓性化生伴骨髓纤维化、慢性骨髓性白血病、慢性单核细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征、青少年单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病。在一些实施方案中，本申请化合物可用于治疗造血障碍，特别是急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
本申请进一步包括治疗或预防细胞增殖性病症，例如超常增生、发育不良和癌前期病变。发育不良是病理学家在活检中可识别的癌前期病变的最早形式。可以施用主题化合物用于防止所述超常增生、发育不良或癌前病变继续扩张或癌变的目的。癌前期病变的实例可以发生在皮肤、食管组织、乳腺和子宫颈上皮内组织中。
神经变性疾病的实例包括但不限于脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、亚历山大病、阿尔伯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig病)、共济失调性毛细血管扩张症、巴滕病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、Creutzfeldt-Jakob病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆、神经性腹膜炎(Neuroborreliosis)、Machado-Joseph病(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮病、帕金森病、Pelizaeus-Merzbacher病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上麻痹、Refsum病、桑德霍夫病、弥漫性轴周性脑炎、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴滕病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨和中毒性脑病。
本申请的另一方面提供一种用于治疗或减轻选自增殖性或过度增殖性疾病或神经变性疾病的疾病的严重程度的方法，包括向有需要的个体施用有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。
作为Her激酶的抑制剂，本申请的化合物和组合物也可用于生物样品。本申请的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包括使所述生物样品与本申请化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文所用的术语“生物样品”是指体外或离体样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物或其提取物的活检材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中蛋白激酶活性的抑制可用于本领域技术人员已知的各种目的。这种目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物标本储存。
本申请的另一方面涉及Her激酶在生物学和病理学现象中的研究；由这种蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；以及新蛋白激酶抑制剂的比较评估。这种用途的实例包括但不限于生物测定例如酶测定和基于细胞的测定。
化合物作为Her激酶抑制剂的活性可以在体外、体内或细胞系中测定。体外测定包括确定抑制激酶活性或活化的激酶的ATP酶活性的测定。替代的体外测定定量抑制剂结合蛋白激酶的能力，并且可以通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/激酶复合物并确定放射性标记结合量，或者通过运行其中新的抑制剂与已知的放射性配体结合的激酶一起孵育的竞争实验来测量。用于测定本申请中使用的化合物作为各种激酶抑制剂的详细条件在下列实施例中给出。
按照前述，本申请进一步提供一种在需要这种治疗的个体中预防或治疗上述任何疾病或病症的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。对于任何上述用途，所需剂量将根据施用方式、待治疗的具体病状和所需效果而变化。
药物组合物
在另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的酯、盐或前药以及药学上可接受的载体。
本申请化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径施用，特别是肠内(例如口服，例如以片剂或胶囊的形式)，或肠胃外(例如以可注射溶液或悬浮液的形式)、局部地(例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式，或以鼻用或栓剂形式)。可以通过混合、造粒或包衣方法以常规方式制备包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本申请化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，包含活性成分以及：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言，还可以包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可以包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或悬浮液，栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。适于透皮应用的制剂包括有效量的本申请化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，所述绷带包含背衬膜(backing member)、含有化合物和任选的载体的储库(reservoir)、任选的速率控制屏障(经延长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和将装置固定于皮肤的工具。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用(例如，应用于皮肤和眼睛)的制剂优选是本领域熟知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。这种制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本申请化合物可以以治疗有效量以组合疗法与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式，例如非药物疗法一起施用。例如，可以与其它抗增殖、抗癌、免疫调节或抗炎物质发生协同作用。当本申请化合物与其它疗法一起施用时，共同施用的化合物的剂量将当然根据所用的共同药物的类型、所用的具体药物、待治疗的病状等而变化。
组合疗法包括施用主题化合物与其它生物活性成分(例如但不限于第二种和不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(例如但不限于手术或放射治疗)的进一步组合。例如，本申请化合物可以与其它药物活性化合物，优选能够增强本申请化合物的效果的化合物组合使用。本申请化合物可以与其它药物疗法或治疗方式同时(作为单一制剂或单独的制剂)或顺序施用。一般来说，组合疗法设想在单个周期或治疗过程中施用两种或更多种药物。
在本申请的一个方面，化合物可以与一种或多种调节参与各种疾病状态的蛋白激酶的单独药剂组合施用。这种激酶的实例可以包括但不限于：丝氨酸/苏氨酸特异性激酶、受体酪氨酸特异性激酶和非受体酪氨酸特异性激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、减数分裂特异性激酶(MEK)、RAF和极光激酶。受体激酶家族的实例包括表皮生长因子受体(EGFR)(例如HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；成纤维细胞生长因子(FGF)受体(例如FGF-Rl、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝细胞生长/分散因子受体(HGFR)(例如，MET、RON、SEA、SEX)；胰岛素受体(例如IGFI-R)；Eph(例如CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Axl(例如，Mer/Nyk、Rse)；RET；和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)(例如，PDGF.alpha.-R、PDG.beta.-R、CSFI-RIFMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK 1、FLT3/FLK2/STK-l)。非受体酪氨酸激酶家族包括但不限于BCR-ABL(例如，p43.sup.abl、ARG)；BTK(例如TTK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK和SYK。
在本申请的另一方面，主题化合物可以与一种或多种调节非激酶生物靶标或过程的药剂组合施用。这种靶标包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、DNA甲基转移酶(DNMT)、热休克蛋白(例如HSP90)和蛋白体。
在优选的实施方案中，主题化合物可以与抑制一个或多个生物靶标例如Zolinza、Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、Nexavar、Sorafinib、CNF2024、RG108、BMS387032、Affinitak、Avastin、Herceptin、Erbitux、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737和AEE788的抗肿瘤剂(例如，小分子、单克隆抗体、反义RNA和融合蛋白)组合。相对于单独的任何药剂所达到的效力，这种组合可以增强治疗效力，并且可以防止或延迟抗性突变变体的出现。
在某些优选的实施方案中，本申请化合物与化疗剂组合施用。化疗剂包括肿瘤领域中的宽范围的治疗性治疗。这些药剂在疾病的各个阶段施用，用于缩小肿瘤、破坏手术后剩余的残留癌细胞、诱导缓解、维持缓解和/或减轻与癌症或其治疗相关的症状的目的。这种药剂的实例包括但不限于烷化剂例如芥子气衍生物(氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺)、乙撑亚胺(噻替派、六甲基蜜胺(hexamethylmelanine))、烷基磺酸酯(白消安)、肼和三嗪类(六甲蜜胺(Altretamine)、丙卡巴肼、达卡巴嗪和替莫唑胺)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀和链脲霉素)、异环磷酰胺和金属盐(卡铂、顺铂和奥沙利铂)；植物生物碱例如鬼臼毒素(依托泊苷和替尼泊苷(Tenisopide))、紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)和喜树碱类似物(依立替康和拓扑替康)；抗肿瘤抗生素例如色霉素(更生霉素和光神霉素)、蒽环类药物(多柔比星、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、戊柔比星和伊达比星)和各种抗生素例如丝裂霉素、放线菌素和博来霉素；抗代谢物例如叶酸拮抗剂(甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氨基蝶呤)、嘧啶拮抗剂(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、卡培他滨和吉西他滨)、嘌呤拮抗剂(6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(克拉屈滨、氟达拉滨、巯嘌呤、氯法拉滨、硫鸟嘌呤、奈拉滨和喷司他丁)；拓扑异构酶抑制剂例如拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康、拓扑替康)和拓扑异构酶II抑制剂(安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷)；单克隆抗体(阿仑单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、替伊莫单抗Tioxetan、西妥昔单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、贝伐单抗)；和各种抗肿瘤药例如核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)；肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)；酶(天冬酰胺酶和培门冬酶)；和抗微管剂(雌莫司汀)；和类视黄醇(贝沙罗汀、异维甲酸，维甲酸(ATRA))。
在某些优选的实施方案中，本申请化合物与化疗保护剂组合施用。化疗保护剂用于保护身体或最小化化疗的副作用。这种药剂的实例包括但不限于阿米福汀、美司钠和右丙亚胺。
在本申请的一个方面，主题化合物与放射疗法组合施用。通常在内部(在癌症部位附近植入放射性物质)或由使用光子(x射线或γ射线)或粒子辐射的机器从外部递送放射。在组合疗法进一步包括放射治疗的情况下，放射治疗可以在任何合适的时间进行，只要从治疗剂和放射治疗的组合的共同作用获得有益的效果即可。例如，在适当的情况下，当放射治疗从治疗剂的施用暂时去除，可能达几天或甚至几周时，仍获得有益的效果。
应理解，本申请化合物可以与免疫治疗剂组合使用。一种形式的免疫治疗是通过在远离肿瘤的部位施用疫苗组合物来产生宿主来源的活性全身肿瘤特异性免疫应答。已经提出了各种类型的疫苗，包括分离的肿瘤抗原疫苗和抗独特型疫苗。另一种方法是使用待治疗的个体的肿瘤细胞或这种细胞的衍生物(由Schirrmacher等人，(1995) J. CancerRes. Clin. Oncol. 121：487综述)。在美国专利号5,484,596中，Hanna Jr.等人要求一种治疗可切除癌以防止复发或转移的方法，包括手术除去肿瘤，用胶原酶分散细胞，照射细胞，并用至少三次连续剂量的约107个细胞接种患者。
应理解，本申请化合物可有利地与一种或多种辅助治疗剂结合使用。合适的辅助治疗药剂的实例包括5HT1激动剂，例如曲普坦(例如，舒马曲坦或那拉曲坦)；腺苷A1激动剂；EP配体；NMDA调节剂，例如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻断剂(例如拉莫三嗪)；物质P拮抗剂(例如，NK1拮抗剂)；大麻素；对乙酰氨基酚或非那西丁；5-脂氧合酶抑制剂；白细胞三烯受体拮抗剂；DMARD(例如，甲氨蝶呤)；加巴喷丁及相关化合物；三环抗抑郁药(例如，阿米替林)；神经元稳定抗癫痫药；单胺能摄取抑制剂(例如，文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，例如iNOS或nNOS抑制剂；肿瘤坏死因子a释放或作用的抑制剂；抗体疗法，例如单克隆抗体疗法；抗病毒剂，例如核苷抑制剂(例如，拉米夫定)或免疫系统调节剂(例如，干扰素)；阿片类止痛剂；局部麻醉剂；兴奋剂，包括咖啡因；H2-拮抗剂(例如，雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑)；抗酸剂(例如，氢氧化铝或氢氧化镁)；抗胃肠气胀药(例如二甲基硅油)；减充血剂(例如苯福林、苯丙醇胺、假麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘唑啉、丁苄唑啉、环己丙甲胺或左旋-去氧麻黄碱)；止咳剂(例如，可待因、氢可酮、卡米芬、喷托维林或右美沙芬)；利尿剂；或镇静或非镇静抗组织胺剂。
本申请的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本申请化合物。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。本申请的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、颊内(buccally)，或作为口腔或鼻喷雾剂施用于人类和其它动物。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可以根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常方便地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
为了延长药物的效果，通常希望减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收率取决于其溶解速率，反过来，其溶解速率可以取决于晶体尺寸和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本申请化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，其使用赋形剂例如乳糖或牛奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如通常的实践，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
用于局部或透皮施用本申请化合物的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也被认为在本申请的范围内。
除了本申请活性化合物之外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可以含有赋形剂例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本申请化合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常用的推进剂例如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供向体内受控递送化合物的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分配在合适的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
根据本申请的治疗方法，以达到所需结果所必需的量和时间，通过向个体施用治疗有效量的本申请化合物来治疗或预防个体例如人或其它动物中的病症。本文所用的术语“治疗有效量”的本申请化合物是指足量的化合物，以减少个体的病症的症状。如医学领域所熟知的，治疗有效量的本申请化合物将具有适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比。
一般来说，本申请化合物将通过本领域已知的任何通常和可接受的方式以治疗有效量单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量会根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康程度、所用化合物的效力和其它因素而变化很大。一般来说，以约0.03至2.5mg/Kg体重的日剂量显示全身获得令人满意的结果。较大的哺乳动物例如人类的指示日剂量在约0.5mg至约100mg的范围内，方便地例如以多达每天四次的分剂量或延迟形式施用。适用于口服施用的单位剂型包含约1至50mg活性成分。
在某些实施方案中，本申请化合物的治疗量或剂量可以在约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，或约1至约50mg/Kg的范围内。一般来说，根据本申请的治疗方案包括向需要这种治疗的患者每天以单剂量或多剂量施用约10mg至约1000mg的本申请化合物，治疗量或剂量也将根据施用途径，以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
个体的病状得到改善后，如果需要的话，可以施用维持剂量的本申请的化合物、组合物或组合。随后，作为症状的函数，施用的剂量或频率或两者可以降低到症状缓解到所需水平时保持改善的病状的水平，治疗应停止。然而，任何疾病症状复发后，个体可能需要长期的间歇性治疗。
然而，应理解，本申请的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。任何特定患者的具体抑制剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用的具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。
本申请还提供药物组合，例如试剂盒，其包含：a)第一药剂，其为游离形式或药学上可接受的盐形式的本文公开的本申请化合物，和b)至少一种共同药剂(co-agent)。试剂盒可以包含其施用的说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等是指包括将选择的治疗剂施用于单个患者，并且旨在包括其中不需要通过相同的施用途径或同时施用该治疗剂的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如本申请化合物和共同药剂均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如本申请化合物和共同药剂均以单独的实体同时、并行或相继地以无特定的时间限制施用于患者，其中这种施用提供患者体内两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种其它治疗剂。例如，化疗剂或其它抗增殖剂可以与本申请化合物组合以治疗增殖性疾病和癌症。已知的化疗剂的实例包括但不限于Gleevec™、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物。
也可以与本申请化合物组合的药剂的其它实例包括但不限于：治疗阿尔茨海默病，例如Ariceptl8和Excelon(R)；治疗帕金森病，例如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、trihexephendyl和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药剂，例如β干扰素(例如，Avonex(R)和Rebif(R))、Copaxone(R)和米托蒽醌；治疗哮喘，例如沙丁胺醇和顺尔宁(R)；治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森病剂；治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；以及治疗免疫缺陷病症的药剂，例如γ-球蛋白。
可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、油例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇(glycol)；例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水、等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒相容的润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据制剂师的判断，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。可以将蛋白激酶抑制剂或其药物盐配制成用于施用于动物或人类的药物组合物。这些包含有效治疗或预防蛋白激酶介导的病状的量的蛋白抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物是本申请的另一个实施方案。
在另一方面，本申请提供一种试剂盒，其包含能够抑制激酶活性的选自一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的化合物，以及用于治疗癌症的说明书。在某些实施方案中，试剂盒进一步包含用于进行试验以确定个体是否在EGFR中具有活化和/或耐药性突变的组分。
在另一方面，本申请提供一种试剂盒，其包含能够抑制EGFR活性的选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的化合物。
本申请通过以下实施例和合成方案进一步说明，其不被解释为将本申请的范围或精神限制于本文所述的具体程序。应理解，提供所述实施例以说明某些实施方案，并且由此意图不限制本申请的范围。应进一步理解，在不脱离本申请的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可能需要已经暗示给本领域技术人员的各种其它实施方案、修改及其等同方案。
实施例
分析方法、材料和仪器
所有反应使用SunFireTM C18柱(4.6×50mm，5μm粒度)：溶剂梯度=0min时为75% A，5min时为1% A；溶剂A = 0.035% TFA的水溶液；溶剂B = 0.035% TFA的MeOH溶液；流速：1.8mL/min和带有0.25mm E. Merck预涂硅胶板(60 F254)的薄层色谱(TLC)，通过Waters LC/MS系统(Waters 2489 UV/可见光检测器，Waters 3100 Mass，Waters 515 HPLC泵，Waters2545二元梯度模块，Waters试剂管理器和Waters 2767样品管理器)监测。反应产物使用带有Teledyne Isco RediSep ® Rf High Performance Gold或Silicycle SiliaSep TM HighPerformance column(4g、12g、24g、40g或80g)的CombiFlash®Rf和使用SunFireTM Prep C18柱(19×50mm，5μm粒度)：溶剂梯度=0min时为80% A，8min时为10% A；溶剂A = 0.035% TFA的水溶液；溶剂B = 0.035% TFA的MeOH溶液；流速：25 mL/min的Waters LC/MS系统通过快速柱色谱纯化。所有化合物的纯度超过95%，并用Waters LC/MS系统分析。1H NMR使用600MHz Varian Inova-600获得，13C NMR光谱使用125MHz Varian Inova-600光谱仪获得。对于1H NMR，化学位移相对于氯仿(δ= 7.24)或二甲基亚砜(δ= 2.50)报告，对于13C NMR，化学位移相对于二甲基亚砜(δ= 39.51)报告。数据报告为(br=宽峰，s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰)。
以下实施例和本文其它地方使用的缩写是：
atm 大气压
br 宽
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
ESI 电喷雾电离
h 小时
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱–质谱
m 多重峰
MHz 兆赫
min 分钟
NMR 核磁共振
ppm 百万分之几
TLC 薄层色谱。
实施例I-1：N-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2- (二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺N-(3-(1-(6-((2-甲氧基-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基脲基)苯基)丙烯酰胺
Figure 203562DEST_PATH_IMAGE019
步骤1. 1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
在-20℃下，向2,4-二氯嘧啶(5g)和7-氮杂吲哚(3.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中分批加入氢化钠。搅拌30min后，反应混合物用水(700mL)淬灭，并滤出所得沉淀。固体用氮气吹干，获得1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4.77g，68%)，为黄色固体。
步骤2. N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-胺.
向1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(500mg)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(600mg)的2-丁醇溶液中加入三氟乙酸(0.25mL)。在80℃下搅拌6h后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(1:99至60:40，EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(735mg，89%)，为浅黄色固体。
步骤3.N 1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺.
向N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(300mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.15mL)和DIEA(0.28mL)，并在80℃下搅拌所得混合物。搅拌6h后，将所得溶液冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钾水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(1:99至10:90，MeOH/CH2Cl2中的1.75 N氨溶液)纯化，获得N 1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(310mg，85%)，为灰白色固体。
步骤4. N-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
向N 1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(150mg)的乙酸乙酯溶液中加入氯化锡(II)二水合物(220mg)和浓HCl(0.1mL)。在50℃下搅拌2h后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3中和并过滤。减压浓缩滤液，所得残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。
将粗N 4-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 1-(2-(二甲基
氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2,4-三胺溶于四氢呋喃和饱和NaHCO3的1:1混合物中。将烯丙酰氯(53μL)加入到反应混合物中，将所得溶液搅拌30min。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化，获得N-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(71mg，2步)，为灰白色固体。
Figure 379591DEST_PATH_IMAGE020
根据实施例1中化合物I-1所述的程序合成表1中的以下化合物。
表1：
Figure 995380DEST_PATH_IMAGE021
Figure 288958DEST_PATH_IMAGE022
Figure 860753DEST_PATH_IMAGE023
Figure 581585DEST_PATH_IMAGE024
实施例2：生物化学研究
激酶抑制剂
使用先前公开的方法(Zhou，W.等人，Nature 462，2009，1070-4；Walter，A.O.等人，Cancer Discov. 3，2013，1404-15；Cross，D.A.等人，Cancer Discov. 2014)合成WZ4002、AZD9291和CO-1686。吉非替尼、阿法替尼、来那替尼和CL-387,785获自SelleckChemicals。所有药物的储备溶液在DMSO中制备并在-80℃下储存。
细胞培养和试剂
EGFR突变型NSCLC细胞系HCC827 (del E746_A750)、H3255 (L858R)、H3255GR(L858R/T790M)、H3255DR (L858R/T790M扩增的)、HCC827EPR (del E746_A750/T790M)、H1975 (L858R/T790M) PC9 (del E746_A750)、PC9 GR (del E746_A750/T790M)、PC9 DR(del E746_A750/T790M扩增的)和SNU2315 (del E746_A750/T790M)获自Dr. Adi Gazdar(UT Southwestern，Dallas，TX)，American Type Culture Collection或Korean CellLine Bank (Seoul National University，Seoul，Korea)，并且先前已被表征(Zhou，W.等人，Nature. 2009；462:1070-4；Ercan，D.等人，Oncogene. 29，2010，2346-56；Suda，K.等人，Clin Cancer Res. 16，2010，5489-98；Ku，J. L.等人，Cell Oncol (Dordr)。34，2011，45-54)。
所有细胞系在2014年9月使用Promega Geneprint 16细胞ID系统进行认证，并在密歇根州立大学的研究技术支持机构进行。将所有细胞系保持在补充有10% FBS、100单位/mL青霉素、100单位/mL链霉素和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。将H3255、H3255GR和H3255DR保持在补充有5% FBS、100单位/mL青霉素、100单位/mL链霉素和2mM谷氨酰胺的ACL-4培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。先前已经表征了EGFR突变型Ba/F3细胞和NIH-3T3细胞(Zhou，W.等人，Nature. 462，2009，1070-4)。
耐药性细胞系的产生
根据制造商的说明书，使用Quick Change Site-Directed Mutagenesis试剂盒(Stratagene；La Jolla，CA)通过定点诱变引入EGFR L718Q和L844V突变。使用正向引物5’-aaaaagatcaaagtgcagggctccggtgcgttc-3’(SEQ. ID. NO. 1)和反向引物5’ gaacgcaccggagccctgcactttgatcttttt-3’(SEQ. ID. NO. 2)产生L718Q突变。使用正向引物5’-cctggcagccaggaacgtagtggtgaaaaca-3'(SEQ. ID. NO. 3)和反向引物5’-tgttttcaccactacgttcctggctgccagg-3'(SEQ. ID. NO. 4)产生L844V突变。所有构建体均通过DNA测序证实。使用BD CreatorTM系统(BD Biosciences)，将构建体送入逆转录病毒载体JP1540或慢病毒载体JP1698中。根据如前所述的标准方案(Engelman，J.A.等人，ProcNatl Acad Sci U S A. 2005；102：3788-93)，Ba/F3、NIH-3T3细胞用逆转录病毒感染，PC9GR4和HCC827 EPR细胞用慢病毒感染。以嘌呤霉素(2μg/ml)选择获得稳定的克隆。
细胞增殖测定和生长测定
通过MTS测定评估生长和生长抑制，并根据先前建立的方法进行(Zhou，W.等人，Nature. 462，2009，1070-4；Ercan，D.等人，Cancer Discov. 934，2012，934-47)。将NSCLC或Ba/F3细胞暴露于72小时处理，并且每个实验使用的细胞数目凭经验确定并且先前已经建立(Zhou，W.等人，Nature. 462，2009，1070-4；Ercan，D.等人，Cancer Discov. 2，2012，934-47)。将所有实验点设置在六孔中，并且所有实验重复至少三次。使用Windows的GraphPad Prism 5.0版(GraphPad Software；www.graphpad.com)以图形方式显示数据。使用具有S型剂量反应的非线性回归模型拟合曲线。
对于克隆形成测定，将1000个细胞接种在6孔板中并允许粘附过夜，然后用400nM的指示药物处理。7天后，用0.5%的结晶紫溶液固定孔。使用Adobe Photoshop CS4版扩展分析工具量化菌落数。将所有实验点设置在三孔中，并且所有实验重复至少两次。使用Windows的GraphPad Prism 5.0版以图形方式显示数据。
表2显示突变型EGFR抑制剂WZ4002、AZD9291和化合物I-1在各种突变型EGFR细胞系中的细胞增殖数据。
表2：
Figure 12566DEST_PATH_IMAGE025
Figure 719622DEST_PATH_IMAGE026
抗体和蛋白质印迹
将在先前指定的条件下生长的细胞在NP-40缓冲液(Cell SignalingTechnology)中裂解。通过SDS/PAGE电泳分离后进行蛋白质印迹分析，并转移到聚偏二氟乙烯-P膜(Millipore)上。根据抗体制造商的建议进行免疫印迹。使用增强的化学发光系统(Perkin Elmer Inc.)检测抗体结合。Anti-phospho-Akt(Ser-473)、抗-全Akt抗体获自Cell Signaling Technology。磷酸化特异性EGFR(pY1068)、总ERK1/2、磷酸-ERK1/2(pT185/pY187)抗体购自Invitrogen。总EGFR抗体购自Bethyl Laboratories。微管蛋白抗体购自Sigma。
使用生物素化WZ4002(TX2-30)的免疫沉淀
对于TX2-30的合成，如前所示(Nature 2009)合成WZ4002的弹头部分。按照ZW，HW等人，Chem. Biol. 2010的程序引入生物素尾部。简言之，将细胞裂解液与指定浓度的TX2-30在4℃下孵育1小时。使用DG-10柱(Bio-Rad，Hercules，CA)除去过量的化合物。蛋白质用8M尿素溶液进一步变性。加入链霉亲和素珠(Sigma)后，在室温下孵育1小时。将珠洗涤3次，并通过在SDS缓冲液中加热珠至95℃释放生物素标记的EGFR。
EGFR Ba/F3完整细胞的化学交联
用西妥昔单抗(10μg/ml)处理细胞16小时。处理后，用冷PBS洗涤细胞两次，并在室温下与1.0Mm双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(Thermo Scientific，Rockfrod，IL)一起孵育30分钟。加入20mM Tris(pH7.4)淬灭反应。然后用PBS洗涤细胞两次，然后用NP40缓冲液裂解。
胃蛋白酶消化和肽分析
为了阐明修饰位点，所有三种蛋白质(每个50pmol)以1:1的酶:底物比例用胃蛋白酶离线消化。胃蛋白酶消化在pH 2.5的磷酸钾缓冲液(75mM KH2PO4/75mM K2HPO4)中进行。反应在冰上进行5分钟。将所得肽注入到Waters nanoAcquity UPLC系统(Waters，Milford，MA)中，并以100μL/min捕集并脱盐3min，然后在60min内通过8%-40%乙腈:水梯度以40μL/min分离。分离柱是含有1.7μm颗粒的1.0×100.0mm ACQUITY UPLC C 18 BEH(Waters)。
质谱是用配备有标准ESI源的Waters QTOF Premier(Waters Corp.，Milford，MA，USA)获得的。仪器配置如下：毛细管为3.5kV，陷阱碰撞(trap collision)能量为V，取样锥为37V，源温度为100℃，脱溶剂温度为250℃。在100至2000的m/z范围内获得质谱。通过用100fmol/μL GFP校准确保质量精确度，并且在所有实验中小于10ppm。通过精确的质量分析和MSE12的组合，使用Waters Corporation的自定义标识软件完成消化片段的鉴定。MSE通过一系列低-高碰撞能量从5-25V渐升进行，从而确保从LC系统洗脱的所有消化肽的适当碎片化。
生成小鼠群体并用式(I)化合物处理
EGFR-TL(T790M/L858R)小鼠如前所述(Li，D.等人，Cancer Cell 12，81-93(2007))生成。EGFR外显子19缺失-T790M(TD)诱导型双转基因小鼠类似地生成和表征。简言之，通过pTRE2-hyg-EGFR-T790M中的定点突变在人EGFR基因中引入外显子19缺失。然后用XhoI消化构建体以释放整个含有Tet-op-EGFR TD-β-球蛋白PolyA的等位基因。然后通过将构建体注射到FVB/N受精卵中来生成转基因小鼠。后代通过与报道完全相同的PCR进行基因分型。始祖与CCSP-rtTA小鼠杂交，鉴定并扩增具有高和可诱导表达突变型hEGFR转基因的诱导型双转基因小鼠用于随后的分析和实验。将所有的小鼠安置在哈佛公共卫生学院的无病原体环境中，并且严格按照实验动物福利局确定的良好动物实践进行处理，所有的动物工作都是由Dana-Farber癌症研究所IACUC批准完成的。
在5周龄时，使EGFR TL/CCSP-rtTA和EGFR TD/CCSP-rtTA的群体进行多西环素饮食以诱导突变型EGFR的表达。这些小鼠在6至8周的多西环素饮食之后进行MRI，以记录并量化肺癌负荷，然后分配到各种处理研究群体中。每个处理组至少有3只小鼠。然后每天用单独的媒介物(NMP(10% 1-甲基-2-吡咯烷酮：90% PEG-300))或式(I)化合物以25mg/kg灌胃处理小鼠。处理2周后，这些小鼠进行第二轮的MRI以记录其对处理的反应。如前所述进行MRI和肿瘤负荷测量(Li，D.等人，Cancer Cell 12，81-93 (2007)；Ji，H. 等人，CancerCell 9，485-95 (2006))。
MRI扫描和肿瘤体积测量
在氧气/空气混合物中用1%异氟烷麻醉小鼠。使用Biotrig软件监测麻醉小鼠的呼吸和心率。用松弛增强(RARE)序列(TR = 2000ms，TE效应= 25ms)在冠状和轴平面上对动物进行快速采集成像，其中切片厚度为1mm并且具有足够数量的切片以覆盖整个肺。128×128的矩阵尺寸和2.5cm×2.5cm2的视场(FOV)用于所有成像。用相同的几何形状和如上所述，还用具有呼吸和心脏门控的梯度回波快速成像(GEFI)序列(TR = 180ms，TE效应= 2.2ms)在冠状和轴平面上对小鼠进行成像。前文已经描述了MRI扫描的详细程序(Li，D.等人，Cancer Cell 12，81-93 (2007)；Ji，H.等人，Cancer Cell 9，485-95(2006))。
免疫组织化学分析
肿瘤切片的苏木精和伊红(H＆E)染色在布里格姆妇女医院的病理学系进行。免疫组织化学在正式固定石蜡包埋的肿瘤切片上进行。所使用的抗体是：总EGFR和磷酸-EGFRY1068(细胞信号传导技术)和Ki67。通过对H&E染色切片中的核体进行计数和通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP-生物素切口末端标记(TUNEL)测定来测量细胞凋亡。
药代动力学分析
剂量施用：在剂量施用前称量所有小鼠并随机化。对于静脉施用，通过尾静脉，以缓慢且稳定的速率，以1mg/kg的剂量水平施用新鲜制备的式(I)化合物的溶液。静脉施用的给药量为5mL/kg。通过胃插管使用16号口服针，以10mg/kg的口服剂量施用新鲜制备的式(I)化合物的悬浮液。口服剂量组的给药量为10mL/kg。
血液样品：以规则的间隔从每只小鼠的隐静脉收集血液样品(0.06mL)。在每个采样点期间，血液样品收集在含有K2EDTA作为抗凝剂的标记的微管中。样品在4±2℃以4000rpm离心10min(离心机型号：Kubota 3500)。将从每个样品中回收的血浆量转移到标记的微管中。血浆样品储存在-70℃直至生物分析。
样品的生物分析：使用LC-MS/MS设备开发用于确定小鼠血浆中式(I)化合物的生物分析方法。该方法在样品分析前经过部分验证。
药代动力学分析：由使用非隔室分析(WinNonlin Enterpris 5.2版，PharsightCorporation，USA)的浓度-时间数据确定小鼠血浆中式(I)化合物的药代动力学参数，例如Tmax、Cmax、AUC、CL、Vd、T1/2和生物利用度。
血清肌酸酐和白细胞计数分析
将血液从媒介物和式(I)化合物处理的小鼠中收集到适当的试管中，并在波士顿儿童医院的临床实验室进行分析。
统计分析
使用不成对的双尾学生t检验进行统计分析。小于0.05的p值被认为是显著的。
使用细胞增殖测定法测量野生型EGFR与L858R/T790M、外显子19缺失/T790M、Del/T790M/L718Q或L858R/T790M/L718Q EGFR突变体之间的选择性，其中细胞增殖完全依赖于激酶活性。例如，使用用合适版本的野生型EGFR(含有WT EGFR激酶结构域)转染的小鼠Ba/F3细胞或用L858R/T790M、外显子19缺失/T790M、Del/T790M/L718Q或L858R/T790M/L718Q转染的Ba/F3细胞。在抑制剂浓度(10μM、3μM、1.1μM、330nM、110nM、33nM、11nM、3nM、1nM)的范围内进行增殖测定，并计算EC50。
测量对EGFR活性的影响的另一种方法是测定EGFR磷酸化。将野生型或突变型(L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q或L858R/T790M/L718Q) EGFR转染到NIH-3T3细胞(其通常不表达内源性EGFR)中，并测定抑制剂(使用如上所述的浓度)抑制EGFR磷酸化的能力。将细胞暴露于增加浓度的抑制剂6小时，并用EGF刺激10分钟。使用磷酸化特异性(Y1068) EGFR抗体通过蛋白质印迹测定对EGFR磷酸化的影响。
等同方案
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文具体描述的具体实施方案的许多等同方案。这种等同方案旨在被包括在以下权利要求的范围内。

Claims (10)

1.式(I)化合物：
Figure 889980DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地为N或CR8，其中Z1、Z2和Z3中的至少两个为N；
R8为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素；
R1为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2或卤素；
R2为H或(C1-C6)烷基；
R3为(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素；
R4为NR9R10或包含1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或多个R11取代的5-至7-元杂环；
R9为H或(C1-C4)烷基；
R10为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2；
或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R5为NR12C(O)R13或C(O)NR12R13；
R12为H或(C1-C6)烷基；
R13为(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，其中所述烷基或烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、CN和NH2的取代基取代；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环或杂芳基环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R14取代；
每个R14独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2或卤素，或相邻原子上存在的两个R14与它们所连接的原子一起形成苯环或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环或杂芳基环，其中所述苯基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个R15取代；和
每个R15独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中Z1和Z2各自独立地为N并且Z3为CR8。
3.权利要求1的化合物，其中Z1和Z3各自独立地为N并且Z2为CR8。
4.权利要求1的化合物，其中Z1、Z2和Z3各自独立地为N。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1为H或NH2。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2为H。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3为(C1-C4)烷氧基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4为NR9R10。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5为NR12C(O)R13。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成杂芳基环，其任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选地被一个或多个R14取代。
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