CN112457299B - Egfr抑制剂的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及EGFR抑制剂的纯化方法。进一步地，涉及式(I)化合物的纯化方法，具体地，将式(I)化合物与溶剂A混合，加热溶解后直接析晶，或加入溶剂B后再析晶，其中，溶剂A为2‑甲基四氢呋喃，溶剂B选自正庚烷、正己烷、戊烷中的一种或几种。本发明方法所得产物纯度好、收率高、工艺操作简单，并能够显著降低式(II)所示的二聚体杂质残留，保障用药安全。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种EGFR抑制剂的纯化方法。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道，包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾脏癌。在许多情况下，EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。
江苏豪森药业股份有限公司在专利PCT/CN2015/091189中开发出了一种小分子EGFR抑制剂式(I)化合物，化学名称为：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺)，结构如下：
其获得的式(I)化合物收率低，步骤操作繁琐，处理周期长，而且申请人在研究中发现，制备式(I)所示化合物时会有大量式(II)所示的二聚体杂质残留，并且难以去除，二聚体杂质结构如下所示：
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种制备式(I)化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺游离碱的方法，本发明的技术方案是通过如下方式实现的：
式(I)化合物的纯化方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)将式(I)化合物与溶剂A混合，加热溶解；
(2)任选地，在步骤(1)之后加入溶剂B；
(3)在步骤(1)或(2)之后，析晶。
其中，溶剂A为2-甲基四氢呋喃，溶剂B选自正庚烷、正己烷、戊烷中的一种或几种。
进一步地，所述溶剂B选自正庚烷、正己烷或戊烷。
更进一步地，所述溶剂B选自正庚烷或正己烷。
进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的质量体积比(g/ml)选自1:2～1:8。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的质量体积比(g/ml)选自1:3～1:6。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的质量体积比(g/ml)为1:3.5。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的质量体积比(g/ml)为1:5。
进一步地，所述式(I)化合物与溶剂B的质量体积比(g/ml)选自1:2～1:8。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂B的质量体积比(g/ml)选自1:3～1:8。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂B的质量体积比(g/ml)选自1:7。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂B的质量体积比(g/ml)选自1:5。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂B的质量体积比(g/ml)选自1:3.5。
进一步地，所述溶剂A和溶剂B的体积比选自1:3～3:1。
更进一步地，所述溶剂A和溶剂B的体积比选自1:1。
更进一步地，所述溶剂A和溶剂B的体积比选自3.5:5。
更进一步地，所述溶剂A和溶剂B的体积比选自1:2。
进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A、溶剂B的质量体积比(g/ml)选自1～3:2～8:2～8，优选1～2:3～8:3～8。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A、溶剂B的质量体积比(g/ml)为1:3.5:3.5。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A、溶剂B的质量体积比(g/ml)为1:3.5:5。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A、溶剂B的质量体积比(g/ml)为1:3.5:7。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A、溶剂B的质量体积比(g/ml)为1:5:5。
进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的加热溶解温度选自45～95℃。
更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的加热溶解温度选自45～80℃。
进一步地，加入溶剂B时的温度控制在45～95℃。
进一步地，加入溶剂B时的温度控制在45～80℃。
进一步地，所述析晶为降温析晶。
更进一步地，所述析晶温度选自-10～30℃。
更进一步地，所述析晶温度选自0～30℃。
进一步地，所述纯化方法制备得到的式(I)化合物可进一步用于制备Almonertinib。
本发明的纯化方法与现有技术相比，制备得到式(I)化合物纯度好、收率高并能够显著降低式(II)所示的二聚体杂质残留，其工艺操作简单，能够保障用药安全。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。但是，这些实施例不能构成对本发明的保护范围的限制。
1.实验材料
本发明实施例中所用试剂为市售工业级或分析级试剂，所选式I化合物原料为根据豪森专利PCT/CN2015/091189实施例26制备得到的无定型固体。
2.分析方法
依照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，4.6mm×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以0.03％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为220nm；柱温为45℃。
实施例1
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清，降温至0～10℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得7.0g固体，收率70％，纯度99.28％，二聚体杂质为0.03％。
实施例2
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清，降温至20～30℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得6.8g固体，收率68％，纯度99.32％，二聚体杂质为0.02％。
实施例3
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。控温65～75℃滴加35ml正庚烷，加毕，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得8.5g固体，收率85％，纯度99.25％，二聚体杂质为0.03％。
实施例4
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、50ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至50～60℃，控温50～60℃滴加50ml正庚烷，加毕，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得7.2g固体，收率72％，纯度98.98％，二聚体杂质为0.08％。
实施例5
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。控温65～75℃滴加70ml正庚烷，加毕，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得8.7g固体，收率87％，纯度99.20％，二聚体杂质为0.05％。
实施例6
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。控温65～75℃滴加35ml正己烷，加毕，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得8.5g固体，收率85％，纯度99.23％，二聚体杂质为0.03％。
实施例7
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。控温65～75℃滴加50ml正庚烷，加毕，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得8.7g固体，收率87％，纯度99.11％，二聚体杂质为0.08％。
实施例8
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。降温至45℃滴加35ml正庚烷，加毕，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得8.5g固体，收率85％，纯度99.18％，二聚体杂质为0.06％。
实施例9
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。控温65～75℃滴加35ml正庚烷，加毕，降温至0～10℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得8.7g固体，收率87％，纯度99.05％，二聚体杂质为0.06％。
实施例10
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、35ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。控温65～75℃滴加35ml正庚烷，加毕，降温至20～30℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得7.8g固体，收率78％，纯度99.28％，二聚体杂质为0.03％。
实施例11
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、50ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。控温65～75℃滴加50ml正庚烷，加毕，降温至0～10℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得7.5g固体，收率75％，纯度99.20％，二聚体杂质为0.05％。
实施例12
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、50ml 2-甲基四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至65～75℃搅拌溶清。控温65～75℃滴加50ml正庚烷，加毕，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得7.0g固体，收率70％，纯度99.30％，二聚体杂质为0.02％。
对比例1
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、50ml四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至60～70℃搅拌溶清，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得6.2g固体，收率62％，纯度98.26％，二聚体杂质为0.48％。
对比例2
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、50ml四氢呋喃加入100ml反应瓶中，加热至60～70℃搅拌溶清。控温60～70℃滴加50ml正庚烷，加毕，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得7.5g固体，收率75％，纯度97.56％，二聚体杂质为0.58％。
对比例3
取10g式(I)化合物(二聚体杂质为0.86％)、50ml乙酸乙酯加入100ml反应瓶中，加热至60～70℃搅拌溶清，降温至10～20℃析晶2～3h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥得8.0g固体，收率80％，纯度98.66％，二聚体杂质为0.50％。
Claims (7)
1.式(I)化合物的纯化方法，
包括以下步骤：
(1)将式(I)化合物与溶剂A混合，加热溶解，加热溶解温度选自45～80℃；
(2)任选地，在步骤(1)之后加入溶剂B，加入溶剂B时的温度控制在45～80℃；
(3)在步骤(1)或(2)之后，析晶，所述析晶为降温析晶；
其中，溶剂A为2-甲基四氢呋喃，溶剂B选自正庚烷、正己烷、戊烷中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，式(I)化合物与溶剂A的质量体积比选自1:2～1:8，所述质量体积比为式(I)化合物的克数与溶剂A的毫升数的比。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，式(I)化合物与溶剂B的质量体积比选自1:2～1:8，所述质量体积比为式(I)化合物的克数与溶剂B的毫升数的比。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，溶剂A和溶剂B的体积比选自1:3～3:1。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，式(I)化合物与溶剂A、溶剂B的质量体积比选自1～3:2～8:2～8，所述质量体积比为式(I)化合物的克数与溶剂A的毫升数、溶剂B的毫升数的比。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述析晶的温度选自-10～30℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的纯化方法，其特征在于，由所述纯化方法制备得到的式(I)化合物进一步用于制备阿美替尼。
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