JP7007287B2 - Egfr阻害薬フリー塩基または酸性塩の多結晶形、その製造方法、および応用 - Google Patents
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Description
方法1:ステップ1:式Iの化合物のフリー塩基を水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒に溶解する;ステップ2:溶液を冷却して多形体を沈殿させる、または化合物の透明な溶液に貧溶媒を添加して多形体を沈殿させる、または化合物の透明な溶液をゆっくりと蒸発させる、または化合物の溶液にヘテロ核種結晶としてオリジナル化合物の固体または他の固体粒子添加剤を添加して多形体を誘導する;
方法2:化合物を水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒に、またはこれらの媒体の雰囲気中に分散させて多形体を得る;および
方法3:方法1と方法2を組み合わせてフリー塩基多形体を得る。
ステップ1:式Iの化合物の酸性塩を製造する、具体的ステップは次の通りである:化合物のフリー塩基を水性溶媒または適当な有機溶媒に溶解または分散させ、次いで無機酸または有機酸の液体または固体または溶液を上記系に加えて式Iの化合物の酸性塩を製造する;または、フリー塩基固体を酸溶液に加えて式Iの化合物の酸性塩を製造する;および
ステップ2:フリー塩基多形体を製造する上記方法に従って式Iの化合物の酸性塩多形体を製造する。
1.用語
本明細書で使用する用語“薬剤的に許容される”とは、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応や他の問題になる事態もなく人間や動物の組織との接触に適していて、妥当な利益比/リスク比に相応する化合物、物質、組成物、および/または剤形をいう。
本発明の実施例で使用した試薬は、市販で入手できる工業グレードまたは分析グレードの試薬である。式Iの選択した化合物は、Hansonにより出願された特許出願(特許文献1)の実施例26に従って調製したアモルファス固体である。
3.1粉末X線回折
当業者は、粉末X線回折パターンは使用する測定条件に依存する測定誤差を持って得られることを認識している。具体的には、粉末X線回折パターンにおける強度は用いる物質の状態によって増減する。相対強度は、また、試験条件によっても変動し、従って、正確な強度を考慮することができないことも更に理解する必要がある。更に、慣用の粉末X線回折角の測定誤差は、通常約5%以下であり、そのような程度の測定誤差は上述の回折角に属すると見なされる。それ故、本発明の結晶構造は、本明細書に開示された図に示された粉末X線回折スペクトルと正確に同じX線回折スペクトルを与える結晶構造に限定されないということを理解する必要がある。図に開示されたものと実質的に同じ粉末X線回折スペクトルを与えるどんな結晶構造も、本発明の範囲に入る。実質的に同じ粉末X線回折スペクトルを測定する能力は、当業者の能力の範囲内である。他の適切な標準検定は、当業者に公知である。しかしながら、相対強度は結晶の大きさや形状に依存して変動する。
熱重量分析(TGA)試験は、TA InstrumentsTM model Q500で行った。サンプル(約2-10 mg)を前もって秤量した白金皿の上に置いた。サンプル重量を装置で正確に測定して、千分の1ミリグラム(a thousand of a milligram)まで記録した。炉は100 ml/分で窒素でパージした。データは、10°C/分の加熱速度で室温と300°Cの間で収集した。
示差走査熱量測定(DSC)試験は、TA InstrumentsTM model Q200で行った。サンプル(約2-10 mg)をアルミニウム皿に秤量し、百分の1ミリグラムの(a hundred of a milligram)まで正確に記録して、DSCに移した。装置は、50 ml/分で窒素でパージした。データは、10°C/分の加熱速度で室温と300°Cの間で収集した。スペクトルは、吸熱ピークが下向きのときにプロットした。しかしながら、当業者は、DSC測定において、測定したスタート温度と最高温度は、加熱速度、結晶の形状と純度、および他の測定パラメータに依存して、一定程度で変動するということを知っている。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、ポジティブ溶媒としてプロパノール100 μLを各ステップで添加し、混合物を垂直に振とうして固体が完全に溶解するまで超音波処理を行い、次いでポジティブ溶媒の添加をストップした。撹拌条件下に、貧溶媒としての水を大量の固形物が沈降するまで室温でゆっくりと添加した。沈降が止まった後、20分間撹拌を続けた。固液分離を行って式Iの化合物のフリー塩基の結晶形Iを得た。粉末X線回折スペクトルを図1に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてギ酸エチルを添加した。混合物を垂直に振とうし、固体をまず溶解し、次いで急速に再結晶させて固体を生成させた。固液分離を行って式Iの化合物のフリー塩基の結晶形IIを得た。粉末X線回折スペクトルを図2に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、ポジティブ溶媒としてメタノール100 μLを各ステップで添加し、混合物を垂直に振とうして固体が完全に溶解するまで超音波処理を行い、次いでポジティブ溶媒の添加をストップした。撹拌条件下に、貧溶媒としての水を大量の固形物が沈降するまで室温でゆっくりと添加した。沈降が止まった後、20分間撹拌を続けた。固液分離を行って式Iの化合物のフリー塩基の結晶形IIIを得た。粉末X線回折スペクトルを図3に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてアセトニトリル200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルの塩酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物の塩酸塩の結晶形Iを得た。粉末X線回折スペクトルを図4に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてメタノール200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルの硫酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物の硫酸塩の結晶形Iを得た。粉末X線回折スペクトルを図5に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてアセトニトリル200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルの硫酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物の硫酸塩の結晶形IIを得た。粉末X線回折スペクトルを図6に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてアセトン200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルの硫酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物の硫酸塩の結晶形IIIを得た。粉末X線回折スペクトルを図7に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としエタノール200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルの硫酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物の硫酸塩の結晶形IVを得た。粉末X線回折スペクトルを図8に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてアセトニトリル200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルのリン酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のリン酸塩の結晶形Iを得た。粉末X線回折スペクトルを図9に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてジオキサン200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、2.5 μLのメタンスルホン酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のメシル酸塩の結晶形Iを得た。粉末X線回折スペクトルを図10に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてイソプロパノール200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、2.5 μLのメタンスルホン酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のメシル酸塩の結晶形IIを得た。粉末X線回折スペクトルを図11に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてジクロロメタン200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、2.5 μLのメタンスルホン酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のメシル酸塩の結晶形IIIを得た。粉末X線回折スペクトルを図12に示す。
約20 mgの式Iの化合物のメシル酸塩固形物を秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いで0.5 mLのメチルtert-ブチルエーテルを添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のメシル酸塩の結晶形IVを得た。粉末X線回折スペクトルを図13に示す。
約20 mgの式Iの化合物のメシル酸塩固形物を秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いで0.5 mLのテトラヒドロフランを添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のメシル酸塩の結晶形Vを得た。粉末X線回折スペクトルを図14に示す。
約20 mgの式Iの化合物のメシル酸塩固形物を秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いで0.5 mLのイソプロパノールを添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のメシル酸塩の結晶形VIを得た。粉末X線回折スペクトルを図15に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてアセトニトリル200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルのフマル酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のフマル酸塩の結晶形Iを得た。粉末X線回折スペクトルを図16に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてアセトン200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルのフマル酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のフマル酸塩の結晶形IIを得た。粉末X線回折スペクトルを図17に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてアセトニトリル200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルのマレイン酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のマレイン酸塩の結晶形Iを得た。粉末X線回折スペクトルを図18に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒として酢酸エチル200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルのマレイン酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のマレイン酸塩の結晶形IIを得た。粉末X線回折スペクトルを図19に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約400 mgを秤量して20 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒として酢酸エチル4 mLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルのマレイン酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物のマレイン酸塩の結晶形IIIを得た。粉末X線回折スペクトルを図20に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒としてアセトニトリル200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルの酢酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物の酢酸塩の結晶形Iを得た。粉末X線回折スペクトルを図21に示す。
式Iの化合物のフリー塩基固体(アモルファス)の約20 mgを秤量して1.5 mLバイアル瓶に入れ、次いでポジティブ溶媒として酢酸エチル200 μLを添加して、固形物を溶解した。撹拌条件下に、等モルの酢酸を室温でバイアル瓶に添加した。撹拌を24時間継続した後、固液分離を行って式Iの化合物の酢酸塩の結晶形IIを得た。粉末X線回折スペクトルを図22に示す。
Claims (31)
- 酸性塩が、無機酸塩または有機酸塩から成り;
該無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩から成る群から選択され;
該有機酸塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、カプリル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセトヒドロキサム酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、4-アセチルアミノ安息香酸塩、4-アミノ安息香酸塩、カプリン酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、エリソルビン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、酒石酸塩、ラウリル硫酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、メシル酸塩、エチル-1,2-ジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファミン酸塩、カンファースルホン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ギ酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチジン酸塩、2-ケトグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ラウリン酸塩、樟脳酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびコハク酸塩から成る群から選択される、
式(I)の化合物、
のフリー塩基または酸性塩の多形体。 - 前記無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。 - 前記有機酸塩は、メシル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩および酢酸塩から成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- 酸性塩の多形体が、メシル酸塩の結晶形I、メシル酸塩の結晶形II、メシル酸塩の結晶形III、メシル酸塩の結晶形IV、メシル酸塩の結晶形Vおよびメシル酸塩の結晶形VIから成る群から選択されるメシル酸塩多形体であって、
メシル酸塩の結晶形Iの粉末X線回折スペクトルが25.6±0.2°,25.0±0.2°, 19.1±0.2°及び15.0±0.2°の回折角(2θ)にピークを含み;
メシル酸塩の結晶形IIの粉末X線回折スペクトルが24.3±0.2°, 20.6±0.2°,20.1±0.2°および 11.0±0.2°の回折角(2θ)にピークを含み;
メシル酸塩の結晶形IIIの粉末X線回折スペクトルが24.5±0.2°, 22.6±0.2°, 18.8±0.2°および6.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを含み;
メシル酸塩の結晶形IVの粉末X線回折スペクトルが25.1±0.2°,21.0±0.2°, 18.0±0.2°および13.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを含み;
メシル酸塩の結晶形Vの粉末X線回折スペクトルが24.6±0.2°, 23.3±0.2°, 20.1±0.2°および 14.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを含み;
メシル酸塩の結晶形VIの粉末X線回折スペクトルが, 19.8±0.2°,17.2±0.2°,11.7±0.2°および6.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを含むことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。 - メシル酸塩の結晶形Iの粉末X線回折スペクトルが24.4±0.2°,23.0±0.2°,20.5±0.2°,19.7±0.2°および10.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形Iの粉末X線回折スペクトルが22.6±0.2°, 21.2±0.2°, 17.4±0.2°, 16.3±0.2°,9.4±0.2°および 8.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形Iの粉末X線回折スペクトルが32.4±0.2°, 27.6±0.2°, 17.9±0.2°,16.9±0.2°および6.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IIの粉末X線回折スペクトルが23.8±0.2°, 22.7±0.2°,17.4±0.2°, 15.7±0.2°および 12.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IIの粉末X線回折スペクトルが18.5±0.2°, 17.7±0.2°,16.7±0.2°,15.1±0.2°,8.7±0.2°および6.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IIの粉末X線回折スペクトルが40.6±0.2°, 32.8±0.2°,26.8±0.2°,12.7±0.2°および7.0±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IIIの粉末X線回折スペクトルが23.8±0.2°, 21.3±0.2°,15.7±0.2°,11.7±0.2°および8.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IIIの粉末X線回折スペクトルが22.0±0.2°, 17.3±0.2°,16.7±0.2°,15.3±0.2°,12.2±0.2°および9.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IIIの粉末X線回折スペクトルが30.3±0.2°,28.7±0.2°, 27.2±0.2°, 18.4±0.2°および 13.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IVの粉末X線回折スペクトルが22.6±0.2°,21.4±0.2°,19.9±0.2°,19.1±0.2°および10.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IVの粉末X線回折スペクトルが33.5±0.2°, 31.7±0.2°,30.4±0.2°,17.5±0.2°,12.4±0.2°および8.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形IVの粉末X線回折スペクトルが37.0±0.2°, 34.2±0.2°,25.5±0.2°,23.9±0.2°および16.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形Vの粉末X線回折スペクトルが25.7±0.2°,22.9±0.2°, 17.0±0.2°,13.9±0.2°および10.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形Vの粉末X線回折スペクトルが30.5±0.2°, 27.0±0.2°,21.9±0.2°,20.6±0.2°,18.7±0.2°および15.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形Vの粉末X線回折スペクトルが39.8±0.2°, 39.3±0.2°,15.9±0.2°,9.4±0.2°および8.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形VIの粉末X線回折スペクトルが25.5±0.2°, 24.2±0.2°,23.6±0.2°,23.2±0.2°および22.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形VIの粉末X線回折スペクトルが24.6±0.2°, 22.4±0.2°,18.9±0.2°,18.6±0.2°,14.1±0.2°および10.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- メシル酸塩の結晶形VIの粉末X線回折スペクトルが22.0±0.2°, 17.8±0.2°,12.6±0.2°,8.7±0.2°および7.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを更に含む、請求項4に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体。
- フリー塩基多形体を製造する方法が、次の製造方法:
方法1:
ステップ1:式(I)の化合物のフリー塩基を水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒に溶解する;ステップ2:溶液を冷却して多形体を沈殿させる、または化合物の透明な溶液に貧溶媒を添加して多形体を沈殿させる、または化合物の透明な溶液をゆっくりと蒸発させる、または化合物の溶液にヘテロ核種結晶としてオリジナル化合物の固体または他の固体粒子添加剤を添加して多形体を誘導する;
方法2:化合物を水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒中に、またはこれらの媒体の雰囲気中に分散させて多形体を得る;および
方法3:方法1と方法2を組み合わせてフリー塩基多形体を得る、
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体を製造する方法。 - 式(I)の化合物の酸性塩多形体を製造する方法が、次のステップ:
ステップ1:式(I)の化合物の酸性塩を次のようにして製造する:化合物のフリー塩基を水性溶媒または適当な有機溶媒に溶解または分散させ、次いで無機酸または有機酸の液体または固体または溶液を上記系に加えて式(I)の化合物の酸性塩を調製する;または、フリー塩基固体を酸溶液に加えて式(I)の化合物の酸性塩を調製する;および
ステップ2:請求項23に記載のフリー塩基多形体を製造する方法に従って式(I)の化合物の酸性塩多形体を調製する、
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体を製造する方法。 - 有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、n-ブタノール、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチルエーテル、n-ヘプタン、n-ヘキサン、メチルエチルケトン、イソオクタン、ペンタン、ジエチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジメチルテトラヒドロフラン、トリクロロエタン、ジメチルベンゼンおよびそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項23または24に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩の多形体を製造する方法。
- 請求項1~22のいずれか1項に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩多形体の治療有効量、および薬剤的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- EGFR変異体の活性またはエクソン19欠損により活性化された変異体の活性によって媒介される疾患の治療薬の製造における請求項1~22のいずれか1項に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩多形体、または請求項26に記載の医薬組成物の使用。
- EGFR変異体がEGFR-L858R変異体およびEGFR-T790M変異体から成る群から選択される、請求項27に記載の使用。
- EGFR変異体の活性によって媒介される疾患がEGFR変異体の活性により単独でまたは部分的に媒介される疾患を含む、請求項27に記載の使用。
- 癌が、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、グリオーマ、神経膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、甲状腺癌、胆管細胞癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、メラノーマおよび中皮腫から成る群から選択される、
癌の治療薬の製造における請求項1~22のいずれか1項に記載の式(I)の化合物のフリー塩基または酸性塩多形体、または請求項26に記載の医薬組成物の使用。 - 癌が、非小細胞肺癌である、請求項30に記載の使用。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013544273A (ja) | 2011-07-27 | 2013-12-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | 2−(2,4,5−置換−アニリノ)ピリミジン化合物 |
CN104140418A (zh) | 2014-08-15 | 2014-11-12 | 朱孝云 | 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途 |
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