TWI669304B - Ｃ－Ｍｅｔ抑制劑結晶型游離鹼或其結晶型酸式鹽及其製備方法和應用 - Google Patents

Ｃ－Ｍｅｔ抑制劑結晶型游離鹼或其結晶型酸式鹽及其製備方法和應用 Download PDF

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Abstract

本發明公開了C-Met抑制劑結晶型游離鹼或其結晶型酸式鹽及其製備方法和應用。具體地，本發明公開了一種C-Met/HGFR(肝細胞生長因子受體)激酶抑制劑結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼或其結晶型酸式鹽及其製備方法和應用，其中該結晶型游離鹼選自：游離鹼晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於13.0±0.2°，17.9±0.2°，21.2±0.2°和31.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；游離鹼晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於8.6±0.2°，11.5±0.2°，14.1±0.2°和19.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；游離鹼晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於12.8±0.2°，14.8±0.2°，18.0±0.2°和20.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；或游離鹼晶型IV，其粉末X射線衍射圖包括位於8.9±0.2°，12.6±0.2°，17.0±0.2°和17.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。其可應用於製備治療與蛋白質激有關的疾病 藥物、蛋白激酶抑制劑、抗腫瘤藥物等，具有廣泛的應用前景。

Description

C-Met抑制劑結晶型游離鹼或其結晶型酸式鹽及其製備方法和應用
本發明屬於藥物技術領域，具體涉及一種C-Met抑制劑結晶型游離鹼或其結晶型酸式鹽及其製備方法和應用。
肝細胞生長因子(HGF)受體，也叫作C-Met，是一種酪胺酸激酶受體。C-Met異常啟動與癌症的不良預後有關連，都存在C-Met過度表達的問題。C-Met異常也發現於多種類型的腫瘤，例如肝癌HCC，非小細胞肺癌NSCLC，膀胱癌，肝癌，腎癌，胃癌，乳腺癌，鱗狀細胞癌，腦癌、胃癌，結腸癌等。C-Met異常可表現為表現量升高，基因擴增，基因突變，或者HGF表現量升高。於這些異常情況下，C-Met可處於一種被啟動的異常狀態，從而導致癌變和不良預後。C-Met於遇到異常啟動後會引發腫瘤的生長與新血管的形成(血管再生，它可以為腫瘤提供營養)，幫助癌症擴散到其他器官(轉移)。因此抑制C-Met信號通路是治療腫瘤的重要策略之一。
江蘇豪森公司於專利CN201310173581.4及其PCT申請(PCT/CN2014/072825)描述了具有藥理活性的C-Met抑制劑，其中一個化合物為9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(簡稱“式I化合物”)。
式I化合物是有效的C-Met/HGFR(肝細胞生長因子受體)激酶抑制劑，作為C-Met酪胺酸激酶抑制劑，式I化合物能夠有效阻斷HGF/C-Met信號傳導途徑達到治療哺乳動物的異常細胞生長(如癌症)的目的。然而，於專利CN201310173581.4及其PCT申請(PCT/CN2014/072825)只描述了式I化合物的無定形物。眾所周知，藥物的無定形是藥物分子處於無序狀態的聚集體，且不含有明顯的晶格，具有比結晶態更高的熱力學能態，導致熱力學上的不穩定性，而這種熱力學上的不穩定性，將會給藥物帶來化學穩定性差、容易吸濕以及發生固相轉變，使得藥物品質極其不穩定。因此，在藥物開發中，無定形態很難用於藥物開發；此外，在藥物製備過程中，藥物的結晶過程也是一個藥物提純的有效手段，得到的結晶態還會帶來易於進一步提純、易於過濾、藥物乾燥等工藝操作上的優勢。因此， 非常有必要進一步研究開發出結晶性好、粒度適中、溶解性好、穩定性高的新晶型以改善藥物的生物利用度。式I化合物在專利CN201310173581.4及其PCT申請(PCT/CN2014/072825)公開了其無定型游離鹼，該游離鹼於各種溶劑中溶解度較低，不利於藥物在動物或人體內溶出，因此，研究開發出合適的鹽型化合物，從而提高式I化合物的溶出速度及溶解度成為一種非常緊迫的任務。
綜上所述，相對於游離鹼無定型物，無論從藥物提純、乾燥、儲備、製劑、和增加溶出等各方面，都需要做進一步的技術改進，從而提高藥物生物利用度。
為了解決現有技術存在的問題，本發明提供了9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(式I化合物)結晶型游離鹼、結晶型酸式鹽及其製備方法和應用。藉由深入研究不同的聚集狀態，大大改善了式I化合物的理化性質，例如溶解性、吸濕性和化學穩定性。
本發明一方面提供了結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(式I化合物)游離鹼。其游離鹼多晶型共包含四種晶型，分別指定為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。
本發明提供式I化合物游離鹼晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於13.0±0.2°，17.9±0.2°，21.2±0.2°和31.4±0.2° 的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於10.3±0.2°，11.1±0.2°，23.3±0.2°，23.8±0.2°和33.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於15.7±0.2°，17.7±0.2°，26.8±0.2°，28.0±0.2°，31.7±0.2°和32.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第1圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表1所示：
本發明提供式I化合物游離鹼晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於8.6±0.2°，11.5±0.2°，14.1±0.2°和19.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於11.9±0.2°，14.7±0.2°，15.2±0.2°，17.2±0.2°和18.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於5.8±0.2°，7.4±0.2°，20.9±0.2°，30.9±0.2°，31.4±0.2°和37.9±0.2°，的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第4圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表2所示：
本發明提供式I化合物游離鹼晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於12.8±0.2°，14.8±0.2°，18.0±0.2°和20.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於8.9±0.2°，9.2±0.2°，10.6±0.2°，15.8±0.2°和20.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於5.3±0.2°，5.9±0.2°，12.0±0.2°，14.0±0.2°，17.3±0.2°和19.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第5圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表3所示：
發明提供式I化合物游離鹼晶型IV，其粉末X射線衍射圖包括位於8.9±0.2°，12.6±0.2°，17.0±0.2°和17.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於13.2±0.2°，14.5±0.2°，20.5±0.2°，23.9±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第7圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表4所示：
本發明另一方面提供了結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽。
該酸式鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽；該無機酸鹽較佳係鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽，更佳係鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；該有機酸鹽較佳係2,5-二羥基苯甲酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、醋酸鹽、二氯醋酸鹽、三氯醋酸鹽、乙醯氧肟酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、4-胺基苯甲酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天門冬胺酸鹽、樟腦酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷胺酸鹽、異抗壞血酸鹽、乳酸鹽、天門冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸 鹽、焦谷胺酸鹽、酒石酸鹽、十二烷基硫酸鹽、二苯甲醯酒石酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、蟻酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、2-酮戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、月桂酸鹽、樟腦酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、、硫氰酸鹽、十一碳烯酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸鹽，更佳係甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽。
本發明提供式I化合物鹽酸鹽多晶型，包含一種晶型，指定為晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於8.1±0.2°，19.2±0.2°，24.1±0.2°和26.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於9.1±0.2°，11.3±0.2°，13.4±0.2°，29.7±0.2°和23.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第8圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表5所示：
本發明提供式I化合物硫酸鹽多晶型，共包含兩種晶型，分別指定為晶型I、晶型II。
本發明提供式I化合物硫酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於18.4±0.2°，19.7±0.2°，23.8±0.2°和24.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於12.8±0.2°，14.4±0.2°，17.0±0.2°，20.0±0.2°和21.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於8.7±0.2°，13.2±0.2°，19.1±0.2°，26.3±0.2°，26.6±0.2°和29.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第9圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表6所示：
本發明提供式I化合物硫酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於6.3±0.2°，8.7±0.2°，12.7±0.2°和18.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於8.3±0.2°，17.5±0.2°，18.7±0.2°，20.4±0.2°和25.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於9.1±0.2°，15.9±0.2°，16.8±0.2°，24.0±0.2°，25.2±0.2°和28.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第10圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表7所 示：
本發明提供式I化合物磷酸鹽多晶型，共包含四種晶型，分別指定為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。
本發明提供式I化合物磷酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於7.9±0.2°，12.8±0.2°，15.9±0.2°和18.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於5.3±0.2°，10.6±0.2°，13.4±0.2°，20.9±0.2°和24.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於16.5±0.2°，18.7±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，26.2±0.2°和27.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第11圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表8所 示：
本發明提供式I化合物磷酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.6±0.2°和18.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於15.6±0.2°，17.2±0.2°，23.7±0.2°，25.1±0.2°和27.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於5.0±0.2°，12.2±0.2°，13.2±0.2°，21.0±0.2°，24.8±0.2°和27.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第12圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表9所示：
本發明提供式I化合物磷酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於9.7±0.2°，15.6±0.2°，16.8±0.2°和24.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於4.8±0.2°，21.2±0.2°，25.0±0.2°，27.8±0.2°和28.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於5.2±0.2°，12.8±0.2°，14.5±0.2°，18.0±0.2°，20.1±0.2°和23.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第13圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表10所示：
本發明提供式I化合物磷酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖包括位於7.8±0.2°，17.9±0.2°，25.0±0.2°和27.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於6.7±0.2°，10.8±0.2°，15.6±0.2°，23.4±0.2°和24.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於5.2±0.2°，12.8±0.2°，20.9±0.2°，21.7±0.2°，22.3±0.2°和26.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第14圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表11所示：
本發明提供式I化合物甲磺酸鹽多晶型，共包含五種晶型，分別指定為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V。
本發明提供式I化合物甲磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於15.6±0.2°，17.0±0.2°，25.6±0.2°和26.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於9.8±0.2°，21.8±0.2°，23.5±0.2°，23.8±0.2°和27.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於6.6±0.2°，15.3±0.2°，17.2±0.2°，18.3±0.2°，19.7±0.2°和26.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第15圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表12 所示：
本發明提供式I化合物甲磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於9.4±0.2°，17.0±0.2°，18.9±0.2°和27.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於6.6±0.2，14.9±0.2，21.1±0.2°，26.1±0.2°和26.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第16圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表13所示：
本發明提供式I化合物甲磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於16.7±0.2°，19.3±0.2°，23.2±0.2°和26.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於8.7±0.2°，19.5±0.2°，21.8±0.2°，23.6±0.2°和24.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於11.7±0.2°，13.6±0.2°，14.1±0.2°，17.2±0.2°，18.7±0.2°和27.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第17圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表14所示：
本發明提供式I化合物甲磺酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖包括位於16.8±0.2°，19.1±0.2°，19.3±0.2°和22.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於21.9±0.2°，23.2±0.2°，24.4±0.2°，26.0±0.2°和27.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於8.7±0.2°，13.4±0.2°，13.6±0.2， 19.6±0.2°，21.6±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第19圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表15所示：
本發明提供式I化合物甲磺酸鹽晶型V，其粉末X射線衍射圖包括位於25.2±0.2°，9.3±0.2°，16.6±0.2°和19.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於22.7±0.2°，16.3±0.2°，21.2±0.2°，8.9±0.2°和12.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於23.7±0.2°，20.0±0.2°，15.9±0.2°，24.6±0.2°，28.6±0.2°和25.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第20圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表16所示：
本發明提供式I化合物對甲苯磺酸鹽多晶型，共包含 三種晶型，分別指定為晶型I、晶型II、晶型III。
本發明提供式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於13.0±0.2°，15.4±0.2°，24.3±0.2°和25.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於5.3±0.2°，12.1±0.2°，18.4±0.2°，22.6±0.2°和23.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於14.6±0.2°，16.9±0.2°，18.8±0.2°，19.9±0.2°，25.3±0.2°和29.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第21圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表17所示：
本發明提供式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於13.7±0.2°，16.1±0.2°，25.7±0.2°和26.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於11.0±0.2°，14.6±0.2°，17.0±0.2， 22.8±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於6.8±0.2°，20.3±0.2°，20.8±0.2°，22.2±0.2°，24.6±0.2°和27.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第22圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表18所示：
本發明提供式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於8.2±0.2°，14.4±0.2°，25.9±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於10.3±0.2°，12.8±0.2°，17.2±0.2，18.0±0.2°和19.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於4.8±0.2°，13.2±0.2°，15.1±0.2°，19.3±0.2°，24.2±0.2°和24.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第23圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表19所示：
本發明提供式I化合物1,5-萘二磺酸鹽多晶型，共包含三種晶型，分別指定為晶型I、晶型II、晶型III。
本發明提供式I化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於10.8±0.2°，16.8±0.2°，21.8±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於10.2±0.2°，16.0±0.2°，19.1±0.2°，20.8±0.2°和26.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於8.1±0.2°，13.6±0.2°，18.2±0.2°，18.7±0.2°，26.4±0.2°和30.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第24圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表20所示：
本發明提供式I化合物1，5-萘二磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於4.2±0.2°，16.4±0.2°，22.8±0.2°和27.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於8.5±0.2°，17.8±0.2°，19.1±0.2°，22.3±0.2°和28.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於10.4±0.2°，13.5±0.2°，15.1±0.2°， 21.2±0.2°，24.0±0.2°和26.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第25圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表21所示：
本發明提供式I化合物1，5-萘二磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於13.0±0.2°，22.7±0.2°，24.1±0.2°和25.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
較佳還包括位於15.4±0.2°，18.8±0.2°，23.2±0.2°，25.4±0.2°和26.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
更佳還包括位於12.6±0.2°，14.5±0.2°，16.9±0.2°，18.5±0.2°，20.0±0.2°和21.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
最佳其X射線粉末衍射圖與第26圖中顯示的衍射角 (2 θ)處的峰基本上相同，其X射線粉末衍射資料如表22所示：
本文所使用的關於X射線衍射峰位置的術語“基本上相同的”意指考慮典型的峰位置和強度可變性。例如，本領域技術人員將理解，峰位置(2 θ)將由於XRPD儀器不同，而造成測量值有所變化，有時這種變化達有時多達 0.2°。此外，本領域技術人員將理解，XRPD樣品制樣方法，XRPD儀器，樣品結晶度，樣品用量以及晶體擇優取向等因素將導致樣品XRPD衍射圖中相對峰強度的改變。
本發明另一方面提供了結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(式I化合物)的游離鹼的製備方法，包括，藉由將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮在含水溶劑、有機溶劑或溶劑混合物中藉由升溫溶解，然後降溫析出或與反溶劑混合析出的方法獲得；或者藉由快速或緩慢揮發9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮溶液或混懸液獲得；或者藉由往9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮溶液中加入原化合物固體或其他固體顆粒添加劑作為異核晶種誘導結晶；或者藉由將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮分散在含水溶劑、有機溶劑或溶劑混合物中以及分散在這些媒介的氣氛中得到晶體；或者藉由將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮加熱，或昇華，或研磨，或冷凍，或熔融-降溫的方法處理化合物而得到化合物晶體；或者藉由將上述方法的聯合使用以獲得晶體。
包括但不限定於以下所列舉的方法，如有機溶劑是指包括但不限定於下列所列舉的溶劑醇類、氯代烷烴、酮類、醚類、環醚類、酯類、烷烴類、環烷烴類、苯類、醯胺類、亞碸類有機溶劑或其混合物，較佳係甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環己烷、環戊烷、乙醚、甲基第三丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其組合物，超臨界流體如二氧化碳液體、離子液體，高分子溶液等。
例如：
1)游離鹼晶型I製備
在式I化合物游離鹼中加入適當的溶劑(包括但不限於異丙醇、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、2-甲氧基乙醇或其混合物)，使其分散在溶劑中形成含量為1至200mg/mL的混懸液。攪拌混懸液至完全轉化成游離鹼晶型I後，固液分離得到化合物游離鹼晶型I。
2)游離鹼晶型II製備
在式I化合物游離鹼中加入適當的溶劑(包括但不限於甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或其混合物)使其分散在溶劑 中形成含量為1至200mg/mL的混懸液，攪拌混懸液至完全轉化成游離鹼晶型II後，固液分離得到化合物游離鹼晶型II。
3)游離鹼晶型III製備
於式I化合物游離鹼中加入乙腈使其分散在乙腈中形成含量為1至200mg/mL的混懸液。在40-60℃下攪拌攪拌混懸液至完全轉化成游離鹼晶型III後，固液分離得到化合物游離鹼晶型III。
4)游離鹼晶型IV製備
將式I化合物游離鹼加熱至100℃以上(較佳係120℃以上)使其熔解，然後緩慢降溫至室溫，得到游離鹼晶型IV。
本發明再一方面提供了一種結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽的製備方法，包括，
1)將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼溶解或分散於含水溶劑或適合的有機溶劑中，於上述體系中加入無機酸或有機酸的液體或固體或者酸的溶液，製備9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽；
或者將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基 [3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼固體加入酸的溶液中，製備9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽； 2)收集上述成鹽反應過程中析出的固體產物、或者藉由製造成鹽體系中的過飽合度來得到固體產物，製造過飽合度的方法包括：揮發溶劑、或者加入反溶劑、或者藉由降溫的方法得到結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽； 和/或， 藉由晶型轉化的方法，將酸式鹽的一種晶型轉化為該鹽的另外一種晶型。晶型轉化的方法包括：加熱或在合適的溶劑中懸浮液轉晶的方法。
該步驟1)成鹽過程中該適合的有機溶劑醇類、氯代烷烴、酮類、醚類、環醚類、酯類、烷烴類、環烷烴類、苯類、醯胺類、亞碸類有機溶劑或其混合物，較佳係甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、1,4-二噁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、2-甲氧基乙醚或其混合物； 前述的“酸式鹽”本文前述的“酸式鹽”指本發明化合物與酸性物所形成的適合於藥用的鹽，包括無機酸鹽或有機酸鹽；該酸式鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽；該無機酸鹽較佳係鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸 鹽或磷酸鹽，更佳係鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；該有機酸鹽較佳係2,5-二羥基苯甲酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、醋酸鹽、二氯醋酸鹽、三氯醋酸鹽、乙醯氧肟酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、4-胺基苯甲酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天門冬胺酸鹽、樟腦酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷胺酸鹽、異抗壞血酸鹽、乳酸鹽、天門冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、焦谷胺酸鹽、酒石酸鹽、十二烷基硫酸鹽、二苯甲醯酒石酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、蟻酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、2-酮戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、月桂酸鹽、樟腦酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫氰酸鹽、十一碳烯酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸鹽，更佳係甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽。
例如：
1)鹽酸鹽晶型I製備
在式I化合物游離鹼中加入適當的溶劑(包括但不限於甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或其混合物)，再加入同等或過量莫耳當量的鹽酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進 行固液分離即得到鹽酸鹽晶型I。
2)硫酸鹽晶型I製備
在式I化合物游離鹼中加入適當的溶劑(包括但不限於乙腈、丙酮或其混合物)，再加入同等或過量莫耳當量的硫酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到硫酸鹽晶型I。
3)硫酸鹽晶型II製備
在式I化合物游離鹼中加入體積比為5至95%乙醇水溶液，再加入同等或過量莫耳當量的硫酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到硫酸鹽晶型II。
4)磷酸鹽晶型I製備
在式I化合物游離鹼中加入甲醇或體積比為5至95%乙醇水溶液，再加入同等或過量莫耳當量的磷酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到磷酸鹽晶型I。
5)磷酸鹽晶型II製備
在式I化合物游離鹼中加入適當的溶劑(包括但不限於乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃或其混合物)，再加入同等或過量莫耳當量的磷酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到磷酸鹽晶型II。
6)磷酸鹽晶型III製備
在式I化合物游離鹼中加入適當的溶劑(包括但不限於丙酮)，再加入同等或過量莫耳當量的磷酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到磷酸鹽晶型III。
7)磷酸鹽晶型IV製備
式I化合物游離鹼中加入適當的溶劑(包括但不限於甲醇)，再加入同等或過量莫耳當量的磷酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離，得到磷酸鹽晶型IV。
8)甲磺酸鹽晶型I製備
在式I化合物游離鹼中加入適當的溶劑(包括但不限於丙酮、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、2-甲氧基乙醚、1,4-二噁烷或其混合物)，再加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到甲磺酸鹽晶型I。
9)甲磺酸鹽晶型II製備
在式I化合物游離鹼中加入體積比為5%-95%的甲醇水溶液，混合攪拌，再加入等量或過量莫耳當量的甲磺酸至溶液澄清，待成甲磺酸鹽析出後，進行固液分離即得到甲磺酸鹽晶型II。
10)甲磺酸鹽晶型III製備
在式I化合物游離鹼中加入甲醇，再緩慢滴加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，至化合物溶解後，立即加入甲磺酸晶型III的晶種，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到甲磺酸鹽晶型III。
或者在不加晶種的情況下，先得到甲磺酸鹽晶型IV，將甲磺酸鹽晶型IV在100至120℃下真空乾燥，甲磺酸晶型IV將轉化為甲磺酸鹽晶型III。
或將甲磺酸鹽晶型V分散在單一或混合反溶劑中，如 正庚烷/乙酸乙酯溶液，在室溫或加熱條件下攪拌，將甲磺酸鹽晶型V轉化成晶型III。
11)甲磺酸鹽晶型IV製備
在式I化合物游離鹼中加入甲醇，再緩慢滴加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得甲磺酸鹽晶型IV。
12)甲磺酸鹽晶型V製備
在式I化合物游離鹼中加入二甲亞碸(DMSO)，再緩慢滴加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，加入適量乙酸乙酯，繼續攪拌，然後進行固液分離即得甲磺酸鹽晶型V。
13)對甲苯磺酸鹽晶型I製備
在式I化合物游離鹼中加入適當溶劑(包括但不限於甲醇、乙腈、丙酮或其混合物)，再加入同等或過量莫耳當量的對甲苯磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到對甲苯磺酸鹽晶型I。
14)對甲苯磺酸鹽晶型II製備
在式I化合物游離鹼中加入適當溶劑(包括但不限於乙酸乙酯)，再加入同等或過量莫耳當量的對甲苯磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到對甲苯磺酸鹽晶型II。
15)對甲苯磺酸鹽晶型III製備
在式I化合物游離鹼中加入體積比為5%至95%乙醇水溶液，再加入同等或過量莫耳當量的對甲苯磺酸，混合攪 拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到對甲苯磺酸鹽晶型III。
16)1,5-萘二磺酸鹽晶型I製備
在式I化合物游離鹼中加入適當溶劑(包括但不限於甲醇、乙腈、丙酮或其混合物)，再加入同等或過量莫耳當量的1,5-萘二磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到1,5-萘二磺酸鹽晶型I。
17)1,5-萘二磺酸鹽晶型II製備
在式I化合物游離鹼中加入適當溶劑(包括但不限於乙酸乙酯)，再加入同等或過量莫耳當量的1,5-萘二磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到1,5-萘二磺酸鹽晶型II。
18)1,5-萘二磺酸鹽晶型III製備
在式I化合物游離鹼中加入適當溶劑(包括但不限於甲醇)，再加入同等或過量莫耳當量的1,5-萘二磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離，得到1,5-萘二磺酸鹽晶型III。
應當說明的是，本領域的普通技術人員應當理解，可以對發明的技術方案進行修改或者等同替換，例如，採用本發明前述部分所例舉的一些有機溶劑，也包含了本發明技術方案的精神和範圍，其均應涵蓋在本發明的發明內容之內。
本發明的另一個方面提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效劑量的前述式I化合物結晶型游離鹼 或前述結晶型酸式鹽，或藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明另一個方面提供了前述式I化合物結晶型游離鹼、前述游離鹼多晶型、前述結晶型酸式鹽、前述酸式鹽多晶型、前述醫藥組成物在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物中的用途，其中該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
本發明另一個方面提供了前述式I化合物結晶型游離鹼、前述游離鹼多晶型、前述結晶型酸式鹽、前述酸式鹽多晶型、前述醫藥組成物製備蛋白激酶抑制劑的用途，其中該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
本發明的另一個方面提供了一種調節蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將該蛋白激酶與前述式I化合物結晶型游離鹼、前述游離鹼多晶型、前述結晶型酸式鹽、前述酸式鹽多晶型、前述醫藥組成物相接觸，該蛋白激酶選自c-met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
本發明前述式I化合物結晶型游離鹼、前述游離鹼多晶型、前述結晶型酸式鹽、前述酸式鹽多晶型、前述醫藥組成物復可以用於在製備治療癌症和轉移，包括癌症(實體瘤)、淋巴系統造血腫瘤、骨髓系統造血瘤、間充質起因的腫瘤、中樞和外周神經系統的腫瘤或其他腫瘤藥物中的用途。包括但不限於：該癌症選自膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、胃癌、肺癌(非小細胞肺癌)或皮膚癌；該淋巴系統造血腫瘤選自白血病、急性淋巴細胞白血病或慢性淋巴細胞白血病；該骨髓系統造血瘤選自急性或慢性骨髓 性白血病、骨髓發育不良綜合征或前髓細胞白血病；該間充質起因的腫瘤選自纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤或骨肉瘤；該中樞和外周神經系統的腫瘤選自星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤或神經末梢瘤；該其他腫瘤選自惡性黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、甲狀腺濾泡癌或卡波西肉瘤。
較佳在製備治療肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌的藥物中的用途。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以或其他組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
第1圖為式I化合物游離鹼晶型I的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第2圖為式I化合物游離鹼晶型I的DSC圖；橫坐標為溫度(攝氏度)，縱坐標為熱流(W/g)，放熱峰向下；其中所示峰的峰面積(Area)：121.2J/g，熔點(Peak)：276.8℃，起始溫度(Onset)：274.4℃，終止溫度(End)：278.7℃，峰高(Height)：6.716mW/mg。
第3圖為式I化合物游離鹼晶型I的TGA圖；橫坐標為溫度(攝氏度)，縱坐標為失重百分比(%)。
第4圖為式I化合物游離鹼晶型II的X射線粉末衍射 圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第5圖為式I化合物游離鹼晶型III的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第6圖為式I化合物游離鹼晶型III的DSC/TGA疊加圖；橫坐標為溫度(攝氏度)，左側縱坐標為熱流(W/g)，放熱峰向上；右側縱坐標為失重百分比(%)。
第7圖為式I化合物游離鹼晶型IV的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第8圖為式I化合物鹽酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第9圖為式I化合物硫酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第10圖為式I化合物硫酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第11圖為式I化合物磷酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第12圖為式I化合物磷酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第13圖為式I化合物磷酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第14圖為式I化合物磷酸鹽晶型IV的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第15圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第16圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第17圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第18圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型III的DSC/TGA疊加圖；橫坐標為溫度(攝氏度)，右側縱坐標為熱流(W/g)，放熱峰向上；左側縱坐標為失重百分比(%)。
第19圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型IV的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第20圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型V的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第21圖為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第22圖為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第23圖為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第24圖為式I化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第25圖為式I化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第26圖為式I化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型III的X射線粉末衍射圖；橫坐標為角度2 θ(°)，縱坐標為強度。
第27圖為式I化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型III的DSC 圖。橫坐標為溫度(攝氏度)，縱坐標為熱流(W/g)，放熱峰向上。
第28圖為式I化合物甲磺酸鹽晶型III與游離鹼晶型I的血藥濃度-時間曲線。
以下提供的具體實施例以及製備方法例將進一步舉例說明本發明實施方案的特定方面。下列實施例的範圍將不以任何方式限制本發明的範圍。
方法和材料
式I化合物的游離鹼晶型及其鹽晶型由它們的X射線粉末衍射圖表徵。因此，在具有使用CuK α輻射(1.54Å)以反射方式操作的GADDS(一般面積衍射檢測器系統)CS的Bruker D8 Discover X射線粉末衍射儀上採集該鹽的X射線粉末衍射圖。管電壓和電流量分別設置為40kV和40mA採集掃描。在3.0°至40°或45°的2 θ範圍內掃描樣品60秒的時期。針對2 θ表示的峰位置，使用剛玉標準品校準衍射儀。在通常是20℃至30℃的室溫下實施所有分析。使用用於4.1.14T版WNT軟體的GADDS，採集和積分資料。使用2003年發行的具有9.0.0.2版Eva的Diffrac Plus軟體，分析衍射圖。XRPD樣品的製備，藉由是將樣品至於單晶矽片上，用玻璃片或等效物壓樣品粉末以確保樣品的表面平坦並有適當的高度。然後將樣品支架放入Bruker XRPD儀器，並使用上文描述的儀器參數採集X射線粉末衍射圖。由包括以下的多種因素產生與這類X射線粉末衍射分析結 果相關的測量差異：(a)樣品製備物(例如樣品高度)中的誤差，(b)儀器誤差，(c)校準差異，(d)操作人員誤差(包括在測定峰位置時出現的那些誤差)，和(e)物質的性質(例如較佳的定向誤差)。校準誤差和樣品高度誤差經常導致所有峰在相同方向中的位移。一般地說，這個校準因數將使測量的峰位置與預期的峰位置一致並且可以在預期的2 θ值±0.2°的範圍中。本發明實施例所得各多晶型的角度2 θ值(°)和強度值(作為最高峰值的%)已列入表1至表22中。
無定形游離鹼的製備
無定形式I化合物游離鹼是根據中國專利CN201310173581.4及其PCT申請(PCT/CN2014/072825)實施例二十二製備而得，具體操作為：30mL微波管中依次加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(93mg,0.375mmol),9-溴-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(100mg,0.341mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(20mg,0.034mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg,0.068mmol)，第三丁醇鈉(40mg,0.409mmol)和無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)。氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應4個小時。反應結束後，旋乾N,N二甲基甲醯胺，反相柱層析分離，得到36mg白色無定型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮22。
無定形游離鹼於不同類比生物媒介中的溶解度
操作方法：秤取約10mg的無定形游離鹼置於2-mL玻 璃小瓶中，再加1mL類比生物媒介(類比人工胃液，類比人工腸液-空腹，類比人工腸液-飽腹)，加入磁力攪拌子後.並密封小瓶，在37攝氏度下磁力攪拌，在不同時間點取樣約0.4mL，用過濾離心管(濾膜孔徑0.45um)，過濾離心，取過濾液，用HPLC分析其中的化合物I的含量。測量結果見下表：
實施例1 游離鹼晶型I製備
秤取一定量的式I化合物游離鹼(無定形)置於容器中，加入溶劑使式I化合物游離鹼分散在溶劑中形成含量為1至200mg/mL的混懸液。室溫下(20至25℃)攪拌混懸液至無定形式I化合物轉化成游離鹼晶型I後，固液分離得到的固體即為化合物游離鹼晶型I，其X射線粉末衍射圖如第1圖所示。
用差示量熱掃描器(DSC，型號Neszsch DSC 204 F1)測量游離鹼晶型I的熔點。測量條件為從室溫加熱到300攝 氏度，升溫速率為10攝氏度每分鐘，加熱於氮氣氣氛下進行，氮氣流量為20mL每分鐘。游離鹼晶型I的DSC圖如第2圖所示。游離鹼晶型I的熔點(起始溫度點)為：274.4攝氏度。用熱重分析儀(TGA，型號TA Q500)測量游離鹼晶型I的熱失重情況。測量條件為從室溫加熱到350攝氏度，升溫速率為10攝氏度每分鐘，加熱於氮氣氣氛下進行，氮氣流量為50mL每分鐘。游離鹼晶型I的TGA圖如第3圖所示。在100攝氏度以內幾乎不失重，因此可以判定化合物游離鹼晶型I為無水合物。
化合物游離鹼晶型I在不同類比生物媒介中的溶解度
操作方法：秤取約10mg的化合物游離鹼晶型I置於2-mL玻璃小瓶中，再加1mL類比生物媒介(類比人工胃液，類比人工腸液-空腹，類比人工腸液-飽腹)，加入磁力攪拌子後並密封小瓶，在37攝氏度下磁力攪拌，在不同時間點取樣約0.4mL，用過濾離心管(濾膜孔徑0.45um)，過濾離心，取過濾液，用HPLC分析其中的化合物I的含量。測量結果見下表：
實施例2 游離鹼晶型II製備
秤取一定量的式I化合物游離鹼(無定形)置於容器中，加入溶劑使式I化合物游離鹼分散在溶劑中形成含量為1至200mg/mL的混懸液。加入的適當的溶劑。室溫下(20至25℃)攪拌混懸液至無定形式I化合物轉化成游離鹼晶型II後，固液分離得到的固體即為化合物游離鹼晶型II，其X射線粉末衍射圖如第4圖所示。
實施例3 游離鹼晶型III製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼晶型II置於2-Ml HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的乙腈，50℃下磁力攪拌約1天，使其充分結晶得到固體，即為化合物游離鹼晶型III，其X射線粉末衍射圖如第5圖所示。
用差示量熱掃描器(DSC，型號TAQ2000)測量有游離鹼晶型III的熔點。測量條件為從室溫加熱到300攝氏度，升溫速率為10攝氏度每分鐘，加熱在氮氣氣氛下進行，氮氣流量為20mL每分鐘。游離鹼晶型III的DSC圖如第5圖所示。游離鹼晶型III的熔點(起始溫度點)為：275.5攝氏度。 用熱重分析儀(TGA，型號TAQ500)測量游離鹼晶型III的熱失重情況。測量條件為從室溫加熱到350攝氏度，升溫速率為10攝氏度每分鐘，加熱於氮氣氣氛下進行，氮氣流量為50mL每分鐘。游離鹼晶型III的TGA圖如第6圖所示。在100攝氏度以內幾乎不失重，因此可以判定化合物游離鹼III為無水合物。
化合物游離鹼晶型III於不同類比生物媒介中的溶解度
操作方法：秤取約10mg的化合物游離鹼晶型III置於2-mL玻璃小瓶中，再加1mL類比生物媒介(類比人工胃液，類比人工腸液-空腹，類比人工腸液-飽腹)，加入磁力攪拌子後並密封小瓶，在37攝氏度下磁力攪拌，在不同時間點取樣約0.4mL，用過濾離心管(濾膜孔徑0.45um)，過濾離心，取過濾液，用HPLC分析其中的化合物I的含量。測量結果見下表：
實施例4 游離鹼晶型IV製備
秤取約10mg的式I化合物游離鹼晶型II置於TGA(熱重分析儀中，型號TA Q500)中，加熱至從室溫25℃以10℃/min速率加熱至120攝氏度脫去溶劑後緩慢降至室溫(10℃/min)得到固體。其X射線粉末衍射圖如第7圖所示。
實施例5 鹽酸鹽晶型I製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的甲醇，再加入4.8μL37%鹽酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到鹽酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第8圖所示。
實施例6 硫酸鹽晶型I製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的乙腈或丙酮，再加入4.9μL 98%濃硫酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到硫酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如圖9所示。
實施例7 硫酸鹽晶型II製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的50%乙醇溶液，再加入4.9μL 98%濃硫酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到硫酸鹽，得到硫酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如第10圖所示。
實施例8 磷酸鹽晶型I製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的甲醇或50%乙醇，再加入7.5μL 85%磷酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到磷酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如第11圖所示。
化合物磷酸鹽晶型I於不同類比生物媒介中的溶解度
操作方法：秤取約10mg的化合物磷酸鹽晶型I置於2-mL玻璃小瓶中，再加1mL類比生物媒介(類比人工胃液，類比人工腸液-空腹，類比人工腸液-飽腹)，加入磁力攪拌子後並密封小瓶，在37攝氏度下磁力攪拌，在不同時間點取樣約0.4mL，用過濾離心管(濾膜孔徑0.45um)，過濾離心，取過濾液，用HPLC分析其中的化合物I的含量。測量結果見下表：
磷酸鹽晶型I的溶解度，遠大於游離鹼的溶解度，提高了式I化合物的溶解性，有利於增加生物利用度。
實施例9 磷酸鹽晶型II製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃，再加入7.5μL 85%磷酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到磷酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如第12圖所示。
實施例10 磷酸鹽晶型III製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的丙酮，再加入7.5μL85%磷酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到磷酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖如第13圖所示。
實施例11 磷酸鹽晶型IV製備
秤取約100mg的式I化合物游離鹼置於20-mL玻璃瓶中，然後加入5.0mL的甲醇，再加入37.5μL 85%磷酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到磷酸鹽晶型IV，其X射線粉末衍射圖如第14圖所示。
實施例12 甲磺酸鹽晶型I製備
秤取一定品質的式I化合物的游離鹼置於容器中，然後加入適當的溶劑，再加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離，得到甲磺酸鹽晶型I(水合物)，其X射線粉末衍射圖如第15圖所示。例如： 秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mLHPLC小瓶中，然後加入1.0mL的丙酮，再加入6.2μL98%甲磺酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到甲磺酸鹽晶型I。
實施例13 甲磺酸鹽晶型II製備
秤取約為一定品質的式I化合物的游離鹼置於容器中，然後加入甲醇/水混合溶劑(甲醇/水比例5%至95%體積/體積)，混合攪拌，再加入等量或過量莫耳當量的甲磺酸至溶液澄清，待成甲磺酸鹽析出後，進行固液分離，得到甲磺酸鹽晶型II(水合物)，其X射線粉末衍射圖如第16圖所示。
實施例14 甲磺酸鹽晶型III製備 方法一：
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的甲醇，再加入6.2μL 98%甲磺酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到甲磺酸鹽，然後在100攝氏度的真空乾燥箱中乾燥1天，得到甲磺酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖如第17圖所示。
方法二：
將甲磺酸鹽晶型IV在100℃下真空乾燥，過夜。甲磺酸晶型IV將轉化為甲磺酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖與如第17圖一致。
方法三：
秤取約300mg甲磺酸鹽晶型V置於20mL玻璃瓶中，加入15mL 25%乙酸乙酯/正庚烷溶液(v/v)，40℃下攪拌24小時，過濾得到甲磺酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖與如第17圖一致。
用差示量熱掃描器(DSC，型號TA Q2000)測量有化合 物甲磺酸鹽晶型III的熔點。測量條件為從室溫加熱到300攝氏度，升溫速率為10攝氏度每分鐘，加熱在氮氣氣氛下進行，氮氣流量為20mL每分鐘。甲磺酸鹽晶型III的DSC圖如第18圖所示。甲磺酸鹽晶型III的熔點(起始溫度點)為：252.4攝氏度。用熱重分析儀(TGA，型號TA Q500)測量甲磺酸鹽晶型III的熱失重情況。測量條件為從室溫加熱到350攝氏度，升溫速率為10攝氏度每分鐘，加熱在氮氣氣氛下進行，氮氣流量為50mL每分鐘。甲磺酸鹽晶型III的TGA圖如第18圖所示。在100攝氏度以內幾乎不失重，因此可以判定化合物甲磺酸鹽晶型III為無水合物。
化合物I甲磺酸鹽晶型III在不同類比生物媒介中的溶解度
操作方法為，秤取約10mg的化合物I甲磺酸鹽晶型III置於2-mL玻璃小瓶中，再加1mL類比生物媒介(類比人工胃液，類比人工腸液-空腹，類比人工腸液-飽腹)，加入磁力攪拌子後並密封小瓶，在37攝氏度下磁力攪拌，在不同時間點取樣約0.4mL，用過濾離心管(濾膜孔徑0.45um)，過濾離心，取過濾液，用HPLC分析其中的化合物I的含量。測量結果見下表：
甲磺酸鹽晶型III的溶解度，遠大於游離鹼的溶解度，提高了式I化合物的溶解性，有利於提高生物利用度。 甲磺酸鹽晶型III加速穩定性試驗用於考察甲磺酸鹽晶型III的物理和化學穩定性。具體操作方法為，取100mg甲磺酸鹽置於加速穩定箱中，設定好下表中的實驗條件，當樣品放置下表中的足夠時間後，取出用流動相溶解，用HPLC測定其純度。加速穩定性試驗開始前，初始樣品用HPLC測定樣品的純度。用加速穩定性試驗樣品純度與初始樣品純度的比值，作為化合物穩定性評判標準，若純度比值小於95%，則認為樣品不穩定，具體實驗條件和實驗結果列於下表：
從上表結果可知，甲磺酸酸鹽晶型III在上述條件下物理穩定性和化學穩定性良好。從第28圖可見，甲磺酸鹽晶型III與游離鹼晶型I相比，生物利用度可以提高5倍。試驗條件為：實驗動物為狗，劑量為5mg/kg，灌胃，單次給藥。因此鹽型化合物相對於游離鹼相比具有極大改進意義。
實施例15 甲磺酸鹽晶型IV製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的甲醇，再加入6.2μL 98%甲磺酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到甲磺酸鹽晶型IV(甲醇溶劑合物)，其X射線粉末衍射圖如第19圖所示。
實施例16 甲磺酸鹽晶型V製備
秤取約100mg的式I化合物游離鹼置於10-mL玻璃瓶中，然後加入2.0mL的DMSO，再加入31.2μL 98%甲磺酸溶液，室溫攪拌至澄清，過濾。向所得濾液中加入3-mL的乙酸乙酯溶液，攪拌平衡24小時後，過濾得到甲磺酸鹽晶型V(DMSO溶劑合物)。其X射線粉末衍射圖如第20圖 所示。
甲磺酸鹽晶型V，DMSO溶劑合物的形成，起到了對式I化合物的提純和精製的作用。
此外，形成甲磺酸鹽晶型V，在單元操作上也可以帶來極大便利，因為式I化合物可以溶解於DMSO，易於實現線上過濾，並藉由管道將溶液輸送到GMP車間中，藉由與甲磺酸成鹽反應結晶，從溶液中析出，過濾得到甲磺酸鹽晶型V而提純。甲磺酸鹽晶型VI作為這種先進的提純方法的重要產物，因此具有實際的應用價值。
實施例17 對甲苯磺酸鹽晶型I製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的甲醇，再加入8.6uL 98%對甲苯磺酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到對甲苯磺酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如表17所示。
實施例18 對甲苯磺酸鹽晶型II製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的乙酸乙酯，再加入8.6uL98%對甲苯磺酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到對甲苯磺酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如表18所示。
實施例19 對甲苯磺酸鹽晶型III製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的50%乙醇溶液，再加入8.6uL98%對甲苯磺酸溶液，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到對甲苯磺酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖如表19所示。
實施例20 1,5-二萘磺酸鹽晶型I製備
秤取一定品質的式I化合物游離鹼置於容器中，然後加入甲醇、乙腈或丙酮，再加入同等或過量莫耳當量的1,5-萘二磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離，得到1,5-萘二磺酸鹽晶型I。例如： 秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的丙酮，再加入23.8mg的1,5-萘二磺酸，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到1,5-萘二磺酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖如表20所示。
實施例21 1,5-萘二磺酸鹽晶型II製備
秤取約20mg的式I化合物游離鹼置於2-mL HPLC小瓶中，然後加入1.0mL的乙酸乙酯，再加入23.8mg的1,5- 萘二磺酸，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到1,5-萘二磺酸鹽晶型II，其X射線粉末衍射圖如第20圖所示。
實施例22 1,5-萘二磺酸鹽晶型III製備
秤取約100mg的式I化合物游離鹼置於20-mL HPLC小瓶中，然後加入5.0mL的甲醇，再加入119mg的1,5-萘二磺酸，室溫下磁力攪拌約2天，使其充分反應結晶得到1,5-萘二磺酸鹽晶型III，其X射線粉末衍射圖如第27圖所示。
用差示量熱掃描器(DSC，型號TA Q2000)測量有化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型III的熔點。測量條件為從室溫加熱到300攝氏度，升溫速率為10攝氏度每分鐘，加熱在氮氣氣氛下進行，氮氣流量為20mL每分鐘。1,5-萘二磺酸鹽III的DSC圖如第26圖所示。甲磺酸鹽晶型III的熔點(起始溫度點)為：321.2攝氏度。
化合物I的1,5-萘二磺酸鹽晶型III在不同類比生物媒介中的溶解度
操作方法為，秤取約10mg的化合物I1,5-萘二磺酸鹽晶型III置於2-mL玻璃小瓶中，再加1mL類比生物媒介(類比人工胃液，類比人工腸液-空腹，類比人工腸液-飽腹)，加入磁力攪拌子後並密封小瓶，在37攝氏度下磁力攪拌，在不同時間點取樣約0.4mL，用過濾離心管(濾膜孔徑0.45um)，過濾離心，取過濾液，用HPLC分析其中的化合物I的含量。測量結果見下表：
1,5-萘二磺酸鹽晶型III的溶解度，遠大於游離鹼的溶解度，提高了式I化合物的溶解性，有利於增加生物利用度。
最後應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制本發明，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和範圍，其均應涵蓋在本發明的申請專利範圍之範圍內。

Claims (42)

  1. 一種結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼，該結晶型游離鹼係選自晶型I、晶型II、晶型III或晶型IV，該游離鹼晶型I，其粉末X射線衍射圖係包括位於13.0±0.2°、17.9±0.2°、21.2±0.2°和31.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該游離鹼晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於8.6±0.2°、11.5±0.2°、14.1±0.2°和19.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該游離鹼晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於12.8±0.2°、14.8±0.2°、18.0±0.2°和20.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該游離鹼晶型IV，其粉末X射線衍射圖包括位於8.9±0.2°、12.6±0.2°、17.0±0.2°和17.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼，其中，該游離鹼晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於10.3±0.2°、11.1±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°和33.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該游離鹼晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於11.9±0.2°、14.7±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°和18.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該游離鹼晶型III，其粉末X射線衍射圖還包括位於8.9±0.2°、9.2±0.2°、10.6±0.2°、15.8±0.2°和20.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該游離鹼晶型IV，其粉末X射線衍射圖還包括位於13.2±0.2°、14.5±0.2°、20.5±0.2°、23.9±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼，其中，該游離鹼晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於15.7±0.2°、17.7±0.2°、26.8±0.2°、28.0±0.2°、31.7±0.2°和32.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該游離鹼晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於5.8±0.2°、7.4±0.2°、20.9±0.2°、30.9±0.2°、31.4±0.2°和37.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該游離鹼晶型III，其粉末X射線衍射圖還包括位於5.3±0.2°、5.9±0.2°、12.0±0.2°、14.0±0.2°、17.3±0.2°和19.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼，其中，該游離鹼晶型I，其粉末X射線衍射圖與第1圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該游離鹼晶型II，其粉末X射線衍射圖與第4圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該游離鹼晶型III，其粉末X射線衍射圖與第5圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該游離鹼晶型IV，其粉末X射線衍射圖與第7圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同。
  5. 一種結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該酸式鹽係鹽酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於8.1±0.2°、19.2±0.2°、24.1±0.2°和26.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該鹽酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於9.1±0.2°、11.3±0.2°、13.4±0.2°、29.7±0.2°和23.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該鹽酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖圖與第8圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同。
  8. 一種結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該酸式鹽係硫酸鹽晶型I或硫酸鹽晶型II，該硫酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於18.4±0.2°、19.7±0.2°、23.8±0.2°和24.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該硫酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於6.3±0.2°、8.7±0.2°、12.7±0.2°和18.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該硫酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於12.8±0.2°、14.4±0.2°、17.0±0.2°、20.0±0.2°和21.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該硫酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於8.3±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、20.4±0.2°和25.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該硫酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖含包括位於8.7±0.2°，13.2±0.2°，19.1±0.2°，26.3±0.2°，26.6±0.2°和29.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該硫酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於9.1±0.2°，15.9±0.2°，16.8±0.2°，24.0±0.2°，25.2±0.2°和28.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該硫酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖與第9圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該硫酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖與第10圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同。
  12. 一種結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該酸式鹽係磷酸鹽晶型I、磷酸鹽晶型II、磷酸鹽晶型III或磷酸鹽晶型IV，該磷酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於7.9±0.2°、12.8±0.2°、15.9±0.2°和18.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於6.6±0.2°、7.7±0.2°、10.6±0.2°和18.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於9.7±0.2°、15.6±0.2°、16.8±0.2°和24.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖包括位於7.8±0.2°、17.9±0.2°、25.0±0.2°和27.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的結晶型結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該磷酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於5.3±0.2°、10.6±0.2°、13.4±0.2°、20.9±0.2°和24.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於15.6±0.2°、17.2±0.2°、23.7±0.2°、25.1±0.2°和27.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖還包括位於4.8±0.2°、21.2±0.2°、25.0±0.2°、27.8±0.2°和28.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖還包括位於6.7±0.2°、10.8±0.2°、15.6±0.2°、23.4±0.2°和24.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的結晶型結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該磷酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於16.5±0.2°、18.7±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、26.2±0.2°和27.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於5.0±0.2°、12.2±0.2°、13.2±0.2°、21.0±0.2°、24.8±0.2°和27.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖還包括位於5.2±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、20.1±0.2°和23.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該磷酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖還包括位於5.2±0.2°、12.8±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°和26.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的結晶型結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該磷酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖與第11圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該磷酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖與第12圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該磷酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖與第13圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該磷酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖與第14圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同。
  16. 一種結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該酸式鹽係甲磺酸鹽晶型I、甲磺酸鹽晶型II、甲磺酸鹽III、甲磺酸鹽晶型IV或甲磺酸鹽晶型V，該甲磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於15.6±0.2°、17.0±0.2°、25.6±0.2°和26.0±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於9.4±0.2°、17.0±0.2°、18.9±0.2°和27.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於16.7±0.2°、19.3±0.2°、23.2±0.2°和26.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖包括位於16.8±0.2°、19.1±0.2°、19.3±0.2°和22.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型V，其粉末X射線衍射圖包括位於25.2±0.2°、9.3±0.2°、16.6±0.2°和19.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該甲磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於9.8±0.2°、21.8±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°和27.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於6.6±0.2°、14.9±0.2°、21.1±0.2°、26.1±0.2°和26.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於8.7±0.2°，19.5±0.2°，21.8±0.2°，23.6±0.2°和24.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖還復包括位於21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.4±0.2°、26.0±0.2°和27.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型V，其粉末X射線衍射圖佳還包括位於22.7±0.2°、16.3±0.2°、21.2±0.2°、8.9±0.2°和12.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該甲磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於6.6±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°和26.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於11.7±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°和27.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於8.7±0.2°、13.4±0.2°、13.6±0.2°、19.6±0.2°、21.6±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該甲磺酸鹽晶型V，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於23.7±0.2°、20.0±0.2°、15.9±0.2°、24.6±0.2°、28.6±0.2°和25.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該甲磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖與第15圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該甲磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位與第16圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該甲磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖與第17圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該甲磺酸鹽晶型IV，其粉末X射線衍射圖與第19圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該甲磺酸鹽晶型V，其粉末X射線衍射圖與第20圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同。
  20. 一種結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該酸式鹽係對甲苯磺酸鹽晶型I、對甲苯磺酸鹽晶型II或對甲苯磺酸鹽晶型III，該對甲苯磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於13.0±0.2°、15.4±0.2°、24.3±0.2°和25.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該對甲苯磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於13.7±0.2°、16.1±0.2°、25.7±0.2°和26.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該對甲苯磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於8.2±0.2°、14.4±0.2°、25.9±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該對甲苯磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於5.3±0.2°、12.1±0.2°、18.4±0.2°、22.6±0.2°和23.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該對甲苯磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於11.0±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、22.8±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該對甲苯磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖復包括位於10.3±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°和19.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該對甲苯磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於14.6±0.2°、16.9±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°，25.3±0.2°和29.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該對甲苯磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於6.8±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、22.2±0.2°、24.6±0.2°和27.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該對甲苯磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖還包括位於4.8±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、19.3±0.2°、24.2±0.2°和24.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該對甲苯磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖與第21圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該對甲苯磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖與第22圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該對甲苯磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖與第23圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同。
  24. 一種結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該酸式鹽係1,5-萘二磺酸鹽晶型I、1,5-萘二磺酸鹽晶型II或1,5-萘二磺酸鹽晶型III，該1,5-萘二磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖包括位於10.8±0.2°、16.8±0.2°、21.8±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該1,5-萘二磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖包括位於4.2±0.2°、16.4±0.2°、22.8±0.2°和27.3±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該1,5-萘二磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖包括位於13.0±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°和25.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該1,5-萘二磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖還包括位於10.2±0.2°、16.0±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°和26.7±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該1,5-萘二磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖還包括位於8.5±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、22.3±0.2°和28.1±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該1,5-萘二磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖還包括位於15.4±0.2°、18.8±0.2°、23.2±0.2°、25.4±0.2°和26.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該1,5-萘二磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於8.1±0.2°、13.6±0.2°、18.2±0.2°、18.7±0.2°、26.4±0.2°和30.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該1,5-萘二磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於10.4±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°、21.2±0.2°、24.0±0.2°和26.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；該1,5-萘二磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°、20.0±0.2°和21.4±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，其中，該1,5-萘二磺酸鹽晶型I，其粉末X射線衍射圖與第24圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該1,5-萘二磺酸鹽晶型II，其粉末X射線衍射圖與第25圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同；該1,5-萘二磺酸鹽晶型III，其粉末X射線衍射圖與第26圖中顯示的衍射角(2 θ)處的峰基本上相同。
  28. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼的製備方法，包括下述任一者，1)藉由將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮在含水溶劑、有機溶劑或溶劑混合物中藉由升溫溶解，然後降溫析出或與反溶劑混合析出的方法獲得；2)藉由揮發9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮溶液或混懸液獲得；3)藉由往9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮溶液中加入原化合物固體或其他固體顆粒添加劑作為異核晶種誘導結晶；4)藉由將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮分散在含水溶劑、有機溶劑或溶劑混合物中得到晶體；5)藉由將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮加熱，或昇華，或研磨，或冷凍，或熔融-降溫的方法處理化合物而得到化合物晶體；6)藉由將上述方法的聯合使用以獲得晶體；其中，該有機溶劑係選自異丙醇、乙腈、四氫呋喃、三甲氧基乙醇、乙酸異丙酯或其混合物。
  29. 一種申請專利範圍第5至27項中任一項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽的製備方法，包括，1)將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼溶解或分散在含水溶劑或適合的有機溶劑中，在上述體系中加入無機酸或有機酸的液體或固體酸的溶液，製備9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽；或者將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼固體加入酸的溶液中，製備9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽；2)收集上述成鹽反應過程中析出的固體產物、或者藉由製造成鹽體系中的過飽和度來得到固體產物，製造過飽和度的方法包括：揮發溶劑、或者加入反溶劑、或者藉由降溫的方法得到結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽；前述步驟1)成鹽過程中該適合的有機溶劑係選自正庚烷、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或其混合物。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中該方法包括藉由加熱或於合適的溶劑中混懸液轉晶的方法將酸式鹽的一種晶型轉化為該鹽的另一種晶型。
  31. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，於9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼中加入適當的溶劑，再加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到甲磺酸鹽晶型I，該適當的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯或其混合物。
  32. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，於9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼中加入體積比為5%至95%的甲醇水溶液，混合攪拌，再加入等量或過量莫耳當量的甲磺酸至溶液澄清，待成甲磺酸鹽析出後，進行固液分離即得到甲磺酸鹽晶型II。
  33. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，於9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼中加入甲醇，再緩慢滴加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，至化合物溶解後，立即加入甲磺酸晶型III的晶種，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得到甲磺酸鹽晶型III。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的製備方法，其中，於不佳晶種的情況下，先得到甲磺酸鹽晶型IV，將甲磺酸鹽晶型IV於100至120℃下真空乾燥，過夜，甲磺酸晶型IV將轉化為甲磺酸鹽晶型III。
  35. 如申請專利範圍第33項所述的製備方法，其中，將甲磺酸鹽晶型V分散於單一或混合反溶劑中，於室溫或加熱條件下攪拌，將甲磺酸鹽晶型V轉化成晶型III。
  36. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，於9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼中加入甲醇，再緩慢滴加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，進行固液分離即得甲磺酸鹽晶型IV。
  37. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，於9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼中加入二甲基亞碸，再緩慢滴加入同等或過量莫耳當量的甲磺酸，混合攪拌，待成鹽反應完全後，加入適量乙酸乙酯，繼續攪拌，然後進行固液分離即得甲磺酸鹽晶型V。
  38. 一種醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係包含有效量的如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼或如申請專利範圍第5至27項中任意一項所述的結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮酸式鹽，及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  39. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項所述結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼、如申請專利範圍第5至27項中任一項所述的結晶型酸式鹽、如申請專利範圍第38項所述醫藥組成物的用途，其用在製備蛋白激酶抑制劑或治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物，其中該等蛋白激酶係選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
  40. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項所述結晶型9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜聯氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮游離鹼、如申請專利範圍第5至27項中任意一項所述的結晶型酸式鹽、如申請專利範圍第38項所述醫藥組成物的用途，其用於製備治療癌症和轉移的藥物，其中，該癌症包括膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胃癌或皮膚癌、淋巴系統造血腫瘤、骨髓系統造血瘤、間充質起因的腫瘤、中樞和外周神經系統的腫瘤。
  41. 如申請專利範圍第40項所述的用途，其中，該淋巴系統造血腫瘤選自白血病、急性淋巴細胞白血病或慢性淋巴細胞白血病；該骨髓系統造血瘤選自急性或慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良綜合症或前髓細胞白血病；該間充質起因的腫瘤選自纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤或骨肉瘤；該中樞和外周神經系統的腫瘤選自星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤或神經末梢瘤；該其他腫瘤選自惡性黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、甲狀腺濾泡癌或卡波西肉瘤。
  42. 如申請專利範圍第40項所述的用途，其中，該癌症係肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN204182492U (zh) * 2013-12-05 2015-03-04 刘玥萌 一种离心过滤管
CN106883250B (zh) * 2015-12-15 2021-05-18 江苏豪森药业集团有限公司 C-Met酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
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RU2019104974A (ru) * 2016-07-22 2020-08-24 Медшайн Дискавери Инк. Кристалл и соль нитроимидазола и способ их изготовления
CN109705139A (zh) * 2017-10-26 2019-05-03 连云港恒运药业有限公司 C-Met抑制剂中间体的纯化方法
CN114835682B (zh) * 2022-06-17 2024-04-26 华东理工常熟研究院有限公司 一种吡虫啉的盐及其制备方法与用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013038362A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2924809B1 (fr) 2007-12-06 2010-03-05 Commissariat Energie Atomique Procede et dispositif de mesure de l'effusivite thermique d'une surface d'etude
CN103958509B (zh) * 2011-09-15 2015-12-23 诺华股份有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013038362A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase

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