CN109705139A - C-Met抑制剂中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种C‑Met抑制剂中间体(9‑X取代‑4‑甲基‑2H‑[1,4]噁嗪[3,2‑c]喹啉‑3(4H)酮)的纯化方法。通过本发明的制备工艺得到的目标产物收率高，纯度高，操作简洁，经济环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种C-Met抑制剂中间体的纯化方法。
背景技术
在癌症的病死率中，肝癌排列第二位(仅次于胃癌)，肝癌流行病数据显示，我国是一个肝癌高发国家，乙肝病毒携带者达9000万，肝癌例数占全球54％，每年死于肝癌的患者有37万。
近年,在研究肿瘤发生机制的基因调控上，发现一种原癌基因c-met与肿瘤的发生发展密切相关，c-met与其配体SF/HGF(Scatter factor/Hepatocyte growth factor)构成的信号通路在肿瘤转移中起着关键作用。选择性地阻滞肿瘤细胞的信号通路,控制肿瘤的生长和转移是当前极具吸引力的研究热点。通过合成一种或多种化合物直接作用于原癌基因c-met，从而抑制该原癌基因的转录。
本发明的主要方面为一种C-Met抑制剂中间体的纯化方法。该中间体为9-X取代-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮，现有技术已公开了该中间体或其类似物的纯化方法，但是用一般重结晶纯化方法制备的中间体收率不高，并且纯度不符合要求，用柱层析纯化的产品虽然纯度较高，但是不适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种收率较高同时纯度符合要求的一种C-Met抑制剂中间体化合物(a)9-X取代-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮的纯化工艺，本发明纯化后的化合物(a)的最大单杂含量降低到0.1％以下。
具体包括以下步骤：
步骤1，将式(a)化合物粗品加入至有机溶剂中；
步骤2，向上述体系中加入有机酸或无机酸中的一种、两种或多种，搅拌，加热；
步骤3，向反应体系中加入不良溶剂，搅拌、过滤、洗涤；
步骤4，将滤饼转移至一种或多种不易溶解该滤饼的质子性溶剂中，加入有机碱或无机碱溶液，调节pH到中性或碱性，搅拌、过滤、干燥、得纯品。
根据本发明的纯化工艺，步骤1中所述的有机溶剂选自二甲亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯甲烷或四氢呋喃等，优选N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的纯化工艺，步骤2中所述的有机酸或无机酸选自苹果酸、富马酸、马来酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、盐酸或氢溴酸的一种或多种，优选甲磺酸。有机酸或无机酸用量为化合物a的2～12当量，优选2～3当量；
步骤2中反应温度选自10～70℃，优选20～30℃，反应时间可以为任意时间，优选1～2小时；
步骤3中所加入的有机溶剂为化合物a及其盐的不良溶剂如乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、异丙醇、异丙醚等，优选乙酸乙酯；
步骤4中涉及到的质子性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水等，优选甲醇或甲醇/水混合溶液；有机碱或无机碱包括三乙胺、甲胺水溶液、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾等，优选氢氧化钠；pH值范围为8～13，优选9～11；游离反应时间为2～6小时，优选3～4小时；
步骤4中所用的干燥方式为鼓风干燥、真空干燥、沸腾干燥等中的一种，优选鼓风干燥方式，干燥温度选择为50～60℃，干燥时间为13～14小时。
本发明适合制药工业应用，提供的方法工艺稳定、可操作性强、收率较高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
实施例1
取化合物9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮(20g)加入至反应瓶中，加入THF(120mL)，缓慢加入甲磺酸(5.65g)，在25℃下搅拌1小时，不溶清，缓慢加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌4～5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯:THF＝3:1的混合溶液洗涤(60mL)，再用乙酸乙酯洗涤(60mL*2)，干燥至恒重得15.5g固体；取上述固体(15.5g)加入反应瓶中，加入异丙醇(150mL)，冷却至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠(2.0g)，水(150mL))，搅拌4～5小时后，过滤，滤饼用水洗涤(80mL*2)；取出滤饼干燥至恒重，得13.3g浅棕色固体，收率66.5％，纯度98.4％。
实施例2
取化合物9-溴-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮(10g)加入至反应瓶中，加入二甲亚砜(60mL)，缓慢加入甲磺酸(5.65g)，在25℃下搅拌1小时，缓慢加入乙醇(100mL)，搅拌3～4小时，过滤，滤饼用乙醇:二甲亚砜＝3:1的混合溶液洗涤(30mL)，再用乙醇洗涤(30mL*2)，干燥至恒重得8.7g固体；取上述固体(8.7g)加入反应瓶中，加入甲醇(85mL)，冷却至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠(1.2g)，水(85mL))，搅拌4小时后，过滤，滤饼用水洗涤(50mL*2)；取出滤饼干燥至恒重，得6.3g类白色固体，收率63％，纯度98.7％。
实施例4
取化合物9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮(20g)加入至反应瓶中，加入DMF(60mL)，缓慢加入盐酸(20ml)，在25℃下搅拌1小时，不溶清，缓慢加入正己烷(200mL)，搅拌4～5小时，过滤，滤饼用正己烷:DMF＝3:1的混合溶液洗涤(60mL)，再用正己烷洗涤(60mL*2)，干燥至恒重得17.2g固体；取上述固体(17.2g)加入反应瓶中，加入甲醇/水(170mL)，冷却至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠(2.5g)，水(170mL))，搅拌4～5小时后，过滤，滤饼用水洗涤(50mL*2)；取出滤饼干燥至恒重，得14.1g类白色固体，收率70.5％，纯度99.1％。
实施例5
取化合物9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮(2g)加入至反应瓶中，加入DMA(10mL)，缓慢加入苹果酸(1.58g)，在25℃下搅拌0.5小时，缓慢加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯:DMF＝3:1的混合溶液洗涤(3mL)，再用乙酸乙酯洗涤(3mL*2)，干燥至恒重得1.72g固体；取上述固体(1.72g)加入反应瓶中，加入甲醇(18mL)，冷却至0～5℃，缓慢加入氢氧化钾的水溶液(氢氧化钾(0.2g)，水(18mL))，搅拌4～4.5小时后，过滤，滤饼用水洗涤(10mL*2)；取出滤饼干燥至恒重，得1.21g类白色固体，收率60.5％，纯度98.7％。
实施例6
取化合物9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮(10g)加入至反应瓶中，加入DMF(60mL)，缓慢加入甲磺酸(5.65g)，在25℃下搅拌1小时，缓慢加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯:DMF＝3:1的混合溶液洗涤(30mL)，再用乙酸乙酯洗涤(30mL*2)，干燥至恒重得8.51g固体；取上述固体(8.51g)加入反应瓶中，加入甲醇(85mL)，冷却至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠(1.2g)，水(85mL))，搅拌4小时后，过滤，滤饼用水洗涤(50mL*2)；取出滤饼干燥至恒重，得8.07g类白色固体，收率80.7％，纯度99.5％，。
实施例7
取化合物9-氯-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮(2g)加入至反应瓶中，加入DMF(15mL)，缓慢加入甲磺酸(1.2g)，在25℃下搅拌1小时，缓慢加入乙酸乙酯(25mL)，搅拌4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯:DMF＝4:1的混合溶液洗涤(7mL)，干燥至恒重得8.51g固体；取上述固体(8.51g)加入反应瓶中，加入甲醇(85mL)，冷却至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠(0.25g)，水(18mL))，搅拌3小时后，过滤，滤饼用水洗涤(10mL*2)；取出滤饼干燥至恒重，得1.63g类白色固体，收率81.5％，纯度99.6％，其氢谱基本与实施例一致。
实施例8
取化合物9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)酮(2g)加入至反应瓶中，加入DMF(10mL)，缓慢加入盐酸(0.43g)，未溶清，在25℃下搅拌1小时，缓慢加入异丙醚(20mL)，搅拌4小时，过滤，滤饼用异丙醚:DMF＝3:1的混合溶液洗涤(6mL)，干燥至恒重得1.4g固体；取上述固体(1.4g)加入反应瓶中，加入乙醇(15mL)，冷却至0～5℃，缓慢加入碳酸钾的水溶液(碳酸钾(1.03g)，水(15mL))，搅拌3～4小时后，过滤，滤饼用水洗涤(10mL*2)；取出滤饼干燥至恒重，得1.17g浅褐色固体，收率58.5％，纯度98.9％。
Claims (11)
1.式(a)化合物的纯化方法，
X选自F、Cl、Br、I，纯化后的式(a)化合物的最大单杂含量降低到0.1％以下。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将式(a)化合物粗品加入至有机溶剂中；
步骤2，向上述体系中加入有机酸或无机酸中的一种、两种或多种，搅拌，加热；
步骤3，向反应体系中加入不良溶剂，搅拌、过滤、洗涤；
步骤4，将滤饼转移至一种或多种不易溶解该滤饼的质子性溶剂中，加入有机碱或无机碱溶液，调节pH到中性或碱性，搅拌、过滤、干燥、得纯品。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂选自二甲亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯甲烷或四氢呋喃等，优选N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤2中所述的有机酸或无机酸选自苹果酸、富马酸、马来酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、盐酸或氢溴酸的一种或多种，优选甲磺酸。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，步骤2中有机酸或无机酸用量为化合物a的2～12当量，优选2～3当量。
6.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤2中加热温度选自10～70℃，优选20～30℃。
7.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤3中所述不良溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、异丙醇或异丙醚等，优选乙酸乙酯。
8.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤4中所述的质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水，优选甲醇或甲醇/水混合溶液。
9.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤4中所述有机碱或无机碱选自三乙胺、甲胺水溶液、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤4中pH值范围为8～13，优选9～11。
11.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤4中搅拌时间为2～6小时，优选3～4小时。
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