CN109942576A - Irbinitinib的制备方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及治疗乳腺癌药物Irbinitinib的制备方法及中间体，包括步骤：2‑甲基‑4‑硝基苯酚(式8)与4‑氯‑2‑硝基吡啶(式9)经取代、环合、加氢还原生成式14化合物，式14化合物与式2化合物经环合、加氢还原生成式16化合物，2‑氨基‑2‑甲基‑1‑丙醇与二(1H‑咪唑‑1‑基)甲硫酮经环合、取代生成式19化合物，式16化合物与式19化合物反应得到式20的Irbinitinib。本发明方法原料易得，反应条件温和，操作简便，环境友好，成本低且收率高，具有良好的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及Irbinitinib与合成Irbinitinib的中间体及制备方法。
背景技术
Irbinitinib(ARRY-380，ONT-380)是高效的选择性的HER2抑制剂，IC50值为8nM，由Array BioPharma,Cascadian Therapeutics公司研发，目前处于II期临床研究，用于治疗脑转移乳腺癌。其化学结构如式I所示：
目前Irbinitinib的制备方法主要如WO2013142875、WO2013056108、WO2007059257中记载，由(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒、2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮经取代、环化等反应制备Irbinitinib，合成如路线I所示。
该方法使用价格昂贵的试剂，如二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮作原料合成化合物6的收率约为34％，故成本很高。(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒、2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮经取代、环化等反应得到Irbinitinib的总收率约为30％，一定程度上制约了Irbinitinib工业化生产。
因此，针对现有技术存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，提供Irbinitinib的新制备方法，该方法原料易得，工艺简洁，操作方便，收率高，成本低，易于工业化生产。
本发明还提供制备Irbinitinib的中间体及中间体的制备方法。
本发明Irbinitinib的制备如路线Ⅱ所示：
合成Irbinitinib的新中间体，为式14的化合物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。
式14的化合物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法如路线Ⅱ所示，步骤包括：
a.含碱的有机溶剂中，式8的化合物2-甲基-4-硝基苯酚与式9的化合物4-氯-2-硝基吡啶反应制备得到式10的化合物4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺；
b.有机溶剂中，式10的化合物4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应后，再加入盐酸羟胺反应得到式12的化合物N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒；
c.冰浴环境下，有机溶剂中，三氟乙酸酐作用下，式12的化合物N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒环化得到式13的化合物7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
d.氢气氛围，催化剂作用下，式13的化合物7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶于有机溶剂中还原得到式14的化合物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。
步骤a，2-甲基-4-硝基苯酚的浓度为0.5～1.5mol/L，优选为0.7～1mol/L；2-甲基-4-硝基苯酚、4-氯-2-硝基吡啶与碱的摩尔比1：0.5～1.5：1～3.5，优选为1：0.6～1：1.2～3，更优选为1：1：3；有机溶剂包括乙腈、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺，优选为N-甲基吡咯烷酮；碱包括碳酸钾、二异丙基乙胺或者氢氧化钠，优选为二异丙基乙胺。
步骤a，2-甲基-4-硝基苯酚与4-氯-2-硝基吡啶于100℃～160℃反应18～24小时，温度优选为130℃～150℃，时间优选为20～23小时。
步骤a，2-甲基-4-硝基苯酚与4-氯-2-硝基吡啶反应结束后，去除溶剂，置于冰水中，过滤，烘干，即得4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺。去除溶剂方式为减压浓缩。
步骤b，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺的浓度为0.5～1mol/L，优选为0.6～0.8mol/L；4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛：盐酸羟胺的摩尔比为1：1～2：1～2，优选为1：1～1.5：1～1.5，更优选为1：1.2：1.2；有机溶剂包括乙醇、异丙醇或正丙醇，优选为乙醇。
步骤b，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛于50℃～120℃反应1～5小时，温度优选为90℃～110℃，时间优选为2～3小时。加入盐酸羟胺后于40℃～100℃反应，温度优选为50℃～70℃。
步骤b，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应后，冷至室温，再加入盐酸羟胺。
步骤c，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒的浓度为0.2～0.5mol/L，优选为0.23～0.25mol/L；N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒与三氟乙酸酐的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1～1.2，更优选为1：1；有机溶剂包括四氢呋喃或甲苯。
步骤c，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒与三氟乙酸酐于-10℃～80℃反应2～6小时，温度优选为20℃～50℃，时间优选为3～4小时。
步骤c，冰浴环境下，加入氯化钙干燥管，向N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒与有机溶剂的混合液中滴加三氟乙酸酐，控温<15℃，控制内温在-10℃～30℃，优选0～10℃。
步骤c，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒环化结束后，向环化反应液中加入乙酸乙酯并混合，分别用水与饱和碳酸钠溶液洗涤，减压浓缩后，加入乙酸乙酯并混合，再加入石油醚并混匀，得到7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
还可将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶溶于甲醇并加入活性炭，回流纯化，热滤后冷至室温，即得纯化的7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
步骤d，于室温～60℃催化还原8～20小时，温度优选为室温～40℃，时间优选为13～15小时；7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的浓度为0.1～0.5mol/L，优选为0.15～0.2mol/L；有机溶剂包括四氢呋喃或甲苯，优选为四氢呋喃，催化剂包括Pd-C、氯化亚锡或雷尼镍，优选为Pd-C。
如路线Ⅱ所示，Irbinitinib的制备方法，包括步骤：
(1)式14的化合物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺与式2的化合物(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒于醋酸中反应得到式15的化合物N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺；
(2)氢气氛围，催化剂作用下，式15的化合物N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺于有机溶剂中还原得到式16的化合物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺；
(3)含碱的有机溶剂中，式16的化合物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺与式19的化合物4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐反应得到式20的化合物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢呋喃-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(Irbinitinib)。
步骤(1)，4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺与(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒于60℃～120℃反应1～5小时，温度优选为75℃～85℃，时间优选为2～3h；(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒的浓度为0.4～0.8mol/L，优选为0.4～0.5mol/L，更优选为0.4～0.45mol/L；4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺与(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒的摩尔比为1：0.8～1.3，优选为1：1。
步骤(1)，4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺与(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒反应结束后，去除部分溶剂，将反应液倒入水中，析出固体，滤过，得到N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺。去除溶剂的方式为减压浓缩。
步骤(1)，式2的化合物(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒的制备步骤包括：式1的化合物2-氨基-5-硝基苯甲腈与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式2的化合物(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒。
2-氨基-5-硝基苯甲腈与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛于30℃～80℃反应2～6小时，温度优选为45℃～65℃，时间优选为3～4小时；2-氨基-5-硝基苯甲腈的浓度为1～2mol/L，优选为1～1.5mol/L，更优选为1.25mol/L；2-氨基-5-硝基苯甲腈与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1：1～8，优选为1：3～6，更优选为1：6。
2-氨基-5-硝基苯甲腈与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应结束后，去除溶剂，烘干，得到(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒。去除溶剂的方式为减压浓缩。
步骤(2)，于室温～45℃下催化还原2～12小时，温度优选为20℃～30℃，时间优选为3～5小时；N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的浓度为0.1～0.5mol/L，优选为0.13～0.2mol/L；催化剂包括Pd-C、氯化亚锡或雷尼镍，优选为Pd-C；有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯或甲醇，优选为四氢呋喃。
步骤(2)，N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺还原反应结束后，硅藻土滤过，浓缩，干燥，得到N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺。
步骤(3)，含碱的有机溶剂中，4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐的浓度为0.5～1mol/L，优选为0.5～0.8mol/L，更优选为0.5～0.55mol/L；碱、N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺与4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为3～5：1：3～5，优选为4：1：4；有机溶剂包括DMF、乙醇、四氢呋喃或甲苯，优选DMF；碱包括碳酸铯、碳酸钾或吡啶，优选碳酸铯。
步骤(3)，含碱的有机溶剂中，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺与4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐于100℃～150℃反应18～24h，温度优选为110℃～120℃，时间优选为20～22h。
步骤(3)，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺与4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐反应结束后，反应液冷至室温后倒入冰水中混匀，滤过，得到N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢呋喃-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
如路线Ⅱ所示，提供式19的化合物4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐的新制备方法，步骤包括：Ⅰ.有机溶剂中，式4的化合物2-氨基-2-甲基-1-丙醇与式5的化合物二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮反应得到式17的化合物4,4-二甲基-2-硫酮；
Ⅱ.有机溶剂中，式17的化合物4,4-二甲基-2-硫酮与式18的化合物三氟甲磺酸甲酯反应得到式19的化合物4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐。
步骤Ⅰ，2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮于室温～50℃反应10～20小时，温度优选为20℃～30℃，时间优选为15～18小时；二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮的浓度为0.04～0.08mol/L，优选为0.04～0.045mol/L；2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮的摩尔比为1：0.8～1.5，优选为1：1；有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯，优选二氯甲烷。
步骤Ⅰ，2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮反应结束后，水洗，萃取，减压浓缩，得到4,4-二甲基-2-硫酮。
步骤Ⅱ，4,4-二甲基-2-硫酮与三氟甲磺酸甲酯于室温～50℃反应10～20小时，温度优选为20℃～30℃，时间优选为15～17小时；有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯，优选二氯甲烷；4,4-二甲基-2-硫酮的浓度为0.07～0.1mol/L，优选为0.075～0.08mol/L；4,4-二甲基-2-硫酮与三氟甲磺酸甲酯的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1。
步骤Ⅱ，4,4-二甲基-2-硫酮与三氟甲磺酸甲酯反应结束后，向反应液中加入甲基叔丁基醚并混匀，滤过，得到4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐。
本发明方法以2-氨基-5-硝基苯甲腈、2-甲基-4-硝基苯酚、4-氯-2-硝基吡啶、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮等为原料，经环合、取代、还原、等7步常规反应，制备得到目标化合物(Irbinitinib，式20)，总收率在40％以上；以4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺计，本发明方法制备Irbinitinib的总收率可达50％。相对于现有技术，本发明方法的优点在于：
(1)以较为常见的2-氨基-5-硝基苯甲腈、2-甲基-4-硝基苯酚、4-氯-2-硝基吡啶、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等为起始原料，中间步骤使用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、盐酸羟胺、三氟乙酸酐等常见化学品和常规溶剂，具有原料易得的优点。
(2)本发明方法的工艺简洁，反应步骤少，反应条件温和，操作更为方便；且反应后处理方法简单方便，降低实验废物排放；适合放大制备。
(3)本发明方法采用汇聚式合成策略，利于提高总收率，降低化学合成风险，更适合于放大制备。
(4)本发明方法各步骤的收率及总收率高，反应条件和原料简单，可降低成本。目标化合物为治疗乳腺癌药物Irbinitinib，目前处于II期临床研究，故而有利于该原料药上市后的工业化生产，促进经济技术的发展，有良好的应用前景。
(5)本发明提供合成Irbinitinib的新中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(式14)的新制备方法。
具体实施方式
按照路线Ⅱ的合成路径，结合具体的实施例对本发明的技术方案加以说明。
实施例1 化合物2的制备(1)
将化合物1(4g，0.025mo1)加入到50mL茄形瓶中，加入DMF-DMA(20mL，0.15mo1)，将反应液加热到75℃，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，5h后TLC显示反应结束。停止加热，将反应液减压浓缩，烘干得4.5g红色固体化合物2，产率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),3.17(s,3H),3.09(s,3H).
实施例2 化合物10的制备(1)
将化合物8(4g，0.03mol)加入到100mL的茄形瓶中，加入NMP 30mL，搅拌，依次加入二异丙基乙胺(10g，0.08mol)、化合物9(4.8g，0.03mol)，然后再150℃反应24h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，24h后TLC显示反应结束，减压蒸出部分溶剂，剩余物加入冷水100mL，搅拌，抽滤，烘干，重结晶，得3.20g灰色固体化合物10，收率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝2.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.88(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.21(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),6.10(s,2H),5.90(d,J＝2.1Hz,1H),2.28(s,3H).
实施例3 化合物12的制备(1)
将化合物10(15g，0.06mol)加入到250mL的反应器中，加入无水乙醇100mL，加入DMF-DMA(8g，0.07mol)，于75℃回流反应3h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，3h后TLC显示反应结束，自然冷却至40℃。向上述反应物加入盐酸羟胺(5.1g，0.073mol)，析出黄色固体，而后于50℃搅拌3h，生成大量黄色固体，抽滤，烘干，得14.3g浅黄色固体化合物12，收率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.37(d,J＝9.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),8.10(d,J＝5.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.9Hz,1H),7.32(t,J＝10.6Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),6.55(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),2.28(s,3H).
实施例4 化合物14的制备(1)
将化合物12(2.21g，7.7mmol)反应器中，加入重蒸THF 32mL，加氯化钙干燥管，置于冰水浴搅拌，得到白色悬浊液，冷至内温5℃。滴加TFAA(1.70g，8mmol)，控温<15℃，滴完后反应液逐渐溶清，而后于20℃～25℃反应5h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，3h后TLC显示反应结束。减压浓干溶剂，加入乙酸乙酯20mL，搅拌，依次水洗、饱和碳酸氢钠洗，减压浓干，得褐色油状物(2.40g)，向其中加入乙酸乙酯200mL，50℃搅溶，再加入石油醚150mL，室温搅拌，析出固体，抽滤，得淡黄色固体1.60g。TLC显示仍有杂点。向上述固体加入无水甲醇8mL，加入活性炭(1.5g)，回流搅拌0.5h，反应液溶清，热滤，得淡黄色母液，自然冷却，搅拌6h，析出黄色固体，抽滤，烘干，得1.0g浅黄色固体化合物13，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝7.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝7.4,2.5Hz,1H),2.36(s,3H).
向反应瓶加入化合物13(1.0g，3.7mmol)，加入THF 24mL，加入1.5g、5％湿Pd-C，抽3次真空后，经氢气球通入氢气，于40℃加热反应15h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，15h后TLC显示反应结束，冷却至室温，硅藻土滤过，旋蒸，得淡黄色油状物。向反应瓶加入甲醇10mL，搅拌，加入水10mL，室温搅拌，冰浴析晶，得0.81g灰色固体化合物14，收率93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.4Hz,1H),8.34(s,1H),6.95(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),6.54(s,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.34(s,1H),1.99(s,3H).
实施例5 化合物16的制备(1)
将化合物2(3.6g，0.017mol)和化合物14(4g，0.017mol)加入到100mL的茄形瓶中，加入醋酸40mL，将反应液加热到85℃，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，2.5h后TLC显示反应结束。停止加热，减压浓缩除去部分溶剂，将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，干燥，得到6.2g橙黄色固体化合物15，收率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.69(s,1H),8.95(d,J＝7.5Hz,1H),8.75(s,1H),8.57(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),8.39(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝11.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),2.22(s,3H).
将化合物15(4g，0.01mol)和Pd-C(0.5g)加入到100mL的茄形瓶中，加入THF 50mL，氢气保护，将反应液于室温下反应5h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，5h后TLC显示反应结束。硅藻土过滤，浓缩，得到3.5g黄色固体化合16，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝13.8Hz,1H),8.93(d,J＝7.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.36(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.59(s,2H),2.19(d,J＝5.5Hz,3H).
实施例6 化合物17的制备(1)
将化合物4(0.4mL，5.23mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液加入搅拌的化合物5(932mg，5.23mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。在室温下搅拌反应17小时，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，17h后TLC显示反应结束。水洗，萃取，减压浓缩，得到480mg白色固体化合物17，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(d,J＝48.8Hz,1H),4.27(s,2H),1.26(s,6H).
将化合物17(205mg，1.56mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中并加入化合物18(0.2mL，1.56mmol)，搅拌，于室温下反应17h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，17h后TLC显示反应结束，将反应溶液倒入甲基叔丁基醚中，搅拌，过滤，搅拌，得到434mg白色固体化合物19，收率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.56(s,2H),2.61(s,3H),1.39(s,6H).
实施例7 化合物20的制备(1)
将化合物19(0.62g，2.1mmol)溶于DMF(4mL)溶液中，加入Cs2CO3(0.68g，2.1mmoL)于室温下搅拌1h并将溶液转入封管中，将化合物16(0.2g，0.52mmol)加入到反应瓶中，在125℃搅拌反应20小时，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，20h后TLC显示反应结束，将反应液倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，得到175mg化合物20，产率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.94(d,J＝7.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.59–7.41(m,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),4.08(s,2H),2.19(s,3H),1.29(s,6H).
实施例8 化合物2的制备(2)
将化合物1(4g，0.025moL)加入到50mL茄形瓶中，加入DMF-DMA(20mL)，将反应液加热到75℃，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，5h后TLC显示反应结束。停止加热，将反应液减压浓缩，烘干得4.5g红色固体化合物2，产率83％。
谱图检测同实施例1。
实施例9 化合物10的制备(2)
将化合物8(12g，0.078mol)加入到250mL的茄形瓶中，加入DMF 100mL，搅拌，依次加入K2CO3(14g，0.1mol)、化合物9(12.4g，0.078mol)，然后再150℃反应25h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，25h后TLC显示反应结束，减压蒸出部分溶剂，剩余物加入冷水250mL，搅拌，抽滤，烘干，重结晶，得9g灰色固体化合物10，总收率48％。
谱图检测同实施例2。
实施例10 化合物12的制备(2)
将化合物10(15g，0.06mol)加入到250mL的反应器中，加入异丙醇100mL，加入DMF-DMA(8g，0.07mol)，于85℃回流反应2h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，2h后TLC显示反应结束，自然冷却至30℃。向上述反应物加入盐酸羟胺(5.1g，0.073mol)，析出黄色固体，而后于50℃搅拌3h，生成大量黄色固体，抽滤，烘干，得13.5g浅黄色固体化合物12，收率77％。
谱图检测同实施例3。
实施例11 化合物14的制备(2)
将化合物12(2.21g，7.5mmol)反应器中，加入重蒸甲苯32mL，加氯化钙干燥管，置于冰水浴搅拌，得到白色悬浊液，冷至内温5℃。滴加TFAA(1.70g，8mmol)，控温<15℃，滴完后反应液逐渐溶清，而后于20℃～25℃反应5h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，3h后TLC显示反应结束。减压浓干溶剂，加入乙酸乙酯20mL，搅拌，依次水洗(10mL×1次)、饱和碳酸氢钠洗(10mL×2次)，减压浓干，得褐色油状物(2.40g)，向其中加入乙酸乙酯200mL，50℃搅溶，再加入石油醚150mL，室温搅拌，析出固体，抽滤，得淡黄色固体1.60g。TLC显示仍有杂点。向上述固体加入无水甲醇8mL，加入活性炭(1.5g)，回流搅拌0.5h，反应液溶清，热滤，得淡黄色母液，自然冷却，搅拌6h，析出黄色固体，抽滤，烘干，得1.1g浅黄色固体化合物13，收率48％。
向反应瓶加入化合物13(1.g，3.7mmol)，加入THF 24mL，加入雷尼镍1g，抽3次真空后，经氢气球通入氢气，于40℃加热反应18h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，18h后TLC显示反应结束，冷却至室温，硅藻土滤过，旋蒸，得淡黄色油状物。向反应瓶加入甲醇10mL，搅拌，加入水10mL，室温搅拌，冰浴析晶，得0.79g灰色固体化合物14，收率92％。
谱图检测同实施例4。
实施例12 化合物16的制备(2)
将化合物2(7.2g，0.033mol)和化合物14(8g，0.033mol)加入到250mL的茄形瓶中，加入醋酸80mL，将反应液加热到85℃，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，2.5h后TLC显示反应结束。停止加热，减压浓缩除去部分溶剂，将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，干燥，得到13g橙黄色固体化合物15，收率79％。
将化合物15(8g，0.02mol)和氯化亚锡(0.5g)加入到100mL的茄形瓶中，加入150mLTHF，氢气保护，将反应液于室温下反应10h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，10h后TLC显示反应结束。硅藻土过滤，浓缩，得到6.8g黄色固体化合物16，收率91％。
谱图检测同实施例5。
实施例13 化合物17的制备(2)
将化合物4(0.4mL，5.23mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液加入搅拌的化合物5(932mg，5.23mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。在室温下搅拌反应17小时，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，17h后TLC显示反应结束。萃取，得到480mg白色固体化合物17，收率72％。
将化合物17(205mg，1.56mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中并加入化合物18(0.2mL，1.56mmol)。搅拌，于室温下反应17h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，17h后TLC显示反应结束，将反应溶液倒入甲基叔丁基醚中，搅拌，过滤，得到434mg白色固体化合物19，收率83％。
谱图检测同实施例6。
实施例14 化合物20的制备(2)
将化合物19(0.62g，2.1mmol)溶于DMF(4mL)溶液中，加入K2CO3(0.29g，2.1mmol)于室温下搅拌1h并将溶液转入封管中，将化合物16(0.2g，0.52mmol)加入到反应瓶中，在125℃搅拌反应20小时，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，20h后TLC显示反应结束，将反应液倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，得到170mg化合物20，收率68％。
谱图检测同实施例7。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.合成Irbinitinib的中间体，其特征在于，
为式14的化合物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。
2.权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤包括：
a.含碱的有机溶剂中，2-甲基-4-硝基苯酚与4-氯-2-硝基吡啶反应制备得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺；
b.有机溶剂中，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应后，再加入盐酸羟胺反应得到N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒；
c.冰浴环境下，有机溶剂中，三氟乙酸酐作用下，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒环化得到7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
d.氢气氛围，催化剂作用下，7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶于有机溶剂中还原得到4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a，于100℃～160℃反应18～24小时，2-甲基-4-硝基苯酚的浓度为0.5～1.5mol/L，2-甲基-4-硝基苯酚、4-氯-2-硝基吡啶与碱的摩尔比1：0.5～1.5：1～3.5，有机溶剂包括乙腈、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺，碱包括碳酸钾、二异丙基乙胺或者氢氧化钠；步骤b，于50℃～120℃反应1～5小时，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺的浓度为0.5～1mol/L，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛：盐酸羟胺的摩尔比为1：1～2：1～2，有机溶剂包括乙醇、异丙醇或正丙醇；
步骤c，于-10℃～80℃反应2～6小时，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒的浓度为0.2～0.5mol/L，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒与三氟乙酸酐的摩尔比为1：1～1.5，有机溶剂包括四氢呋喃或甲苯；
步骤d，于室温～60℃催化还原8～20小时，7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的浓度为0.1～0.5mol/L，有机溶剂包括四氢呋喃或甲苯，催化剂包括Pd-C、氯化亚锡或雷尼镍。
4.Irbinitinib的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺与(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒于醋酸中反应得到N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺；
(2)氢气氛围，催化剂作用下，N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺于有机溶剂中还原得到N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺；
(3)含碱的有机溶剂中，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺与4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐反应得N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢呋喃-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)，于60℃～120℃反应1～5小时，(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒的浓度为0.4～0.8mol/L，4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺与(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒的摩尔比为1：0.8～1.3；
步骤(2)，于室温～45℃下催化还原2～12小时，N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的浓度为0.1～0.5mol/L，催化剂包括Pd-C、氯化亚锡或雷尼镍，有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯或甲醇。
步骤(3)，于100℃～150℃反应18～24h，4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐的浓度为0.5～1mol/L，碱、N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺与4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为3～5：1：3～5，有机溶剂包括DMF、乙醇、四氢呋喃或甲苯，碱包括碳酸铯、碳酸钾或吡啶。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)，(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒的制备包括步骤：2-氨基-5-硝基苯甲腈与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，于30℃～80℃反应2～6小时，2-氨基-5-硝基苯甲腈的浓度为1～2mol/L，2-氨基-5-硝基苯甲腈与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1：1～8。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)，4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐的制备包括步骤：
Ⅰ.有机溶剂中，2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮反应得到4,4-二甲基-2-硫酮；
Ⅱ.有机溶剂中，4,4-二甲基-2-硫酮与三氟甲磺酸甲酯反应得到4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤Ⅰ，于室温～50℃反应10～20小时，二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮的浓度为0.04～0.08mol/L，2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮的摩尔比为1：0.8～1.5，有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯；
步骤Ⅱ，于室温～50℃反应10～20小时，4,4-二甲基-2-硫酮的浓度为0.07～0.1mol/L，4,4-二甲基-2-硫酮与三氟甲磺酸甲酯的摩尔比为1：1～1.5，有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯。
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