CN107445894B - 一种手性环丙基氨基酸的制备方法 - Google Patents
一种手性环丙基氨基酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107445894B CN107445894B CN201710670424.2A CN201710670424A CN107445894B CN 107445894 B CN107445894 B CN 107445894B CN 201710670424 A CN201710670424 A CN 201710670424A CN 107445894 B CN107445894 B CN 107445894B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chiral
- reaction
- acid
- preparation
- cyclopropylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种手性环丙基氨基酸的制备方法,将N‑(2‑甲酰基‑4‑甲苯基)‑4‑甲苯磺酰胺与乙基‑2‑苯甲酰‑1‑氯代环丙烷羧酸和碳酸铯混合在N,N‑二甲基甲酰胺溶剂中;混合溶液中N‑(2‑甲酰基‑4‑甲苯基)‑4‑甲苯磺酰胺:乙基‑2‑苯甲酰‑1‑氯代环丙烷羧酸:碳酸铯为1:1:2(摩尔比);反应温度为室温,反应时间为1‑2h;反应结束之后,向反应液中加水和二氯甲烷萃取,再将二氯甲烷旋干,通过柱层析法提纯产物,再次旋干溶剂得到环丙基氨基酸。该合成方法简便、反应步骤短、易操作,有机溶剂消耗量小,后处理简单,产品纯度高,环保压力小,便于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性环丙基氨基酸的简易制备方法。
背景技术
环丙基氨基酸可以作为生物探针、酶抑制剂和原始氨基酸类似物。目前制备方法有通过氨基环丙基羧酸与1,2,3,4-四氢基喹啉-2-羧酸结合得到;这种方法操作繁琐,反应步骤繁多以及复杂,会有许多的反应中间体产生,影响反应产率。
碳酸铯在有机合成中表现出的众多性质来源于铯离子较软的路易斯酸性,使得它能够溶于有机溶剂如醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和乙醚中。在有机溶剂中较好的溶解性使得碳酸铯能够作为一个有效的无机碱参与到钯试剂催化的化学反应如Heck、Suzuki和Sonogashira反应中。碳酸铯相对于其它无机碱,如碳酸钾、醋酸钠、三乙胺、磷酸钾,表现出了非常明显的优越性。此外,由于碳酸铯在有机溶剂中良好的溶解性,使得它在固体支持的有机反应中也具有重要的用途。将碳酸铯应用到手性环丙基氨基酸的制备过程中可以简化实验步骤,使实验简洁,一步反应即可得到目标产物。
发明内容
基于以上现有技术的不足,本发明所解决的技术问题在于提供一种制备手性环丙基氨基酸的方法,合成方法简便、反应步骤短、易操作,有机溶剂消耗量小,后处理简单,产品纯度高,环保压力小,便于工业生产。
为了解决上述技术问题,本发明提供一种手性环丙基氨基酸的制备方法,以苯磺酰胺类衍生物与1-氯代环丙烷衍生物为原料,在碳酸铯的催化下反应制得:
其中R1和R2分别为甲基、甲氧基、苯基、苄基、氟、氯、溴中的一种。
作为上述技术方案的优选,本发明提供的手性环丙基氨基酸的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部:
作为上述技术方案的改进,所述手性环丙基氨基酸的制备方法,包含如下步骤:
步骤一、将苯磺酰胺类衍生物与1-氯代环丙烷衍生物和碳酸铯按照摩尔比1:1-1.5:2-3混合在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,在室温条件下搅拌反应1-2h;
步骤二、向步骤一所得的反应液中加萃取剂萃取,反应液与萃取剂的体积比为1:2-3;
步骤三、向步骤二所得的萃取液中添加干燥剂干燥除水后过滤,向滤液加入硅胶粉后挥去二氯甲烷,其中硅胶粉的质量是滤液中溶质的质量的30-40倍,得到手性环丙基氨基酸的粗产品;
步骤四、用层析法提纯步骤三所得粗产品制备高纯度的手性环丙基氨基酸。
作为上述技术方案的改进,所述步骤一中,苯磺酰胺类衍生物为N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺,1-氯代环丙烷衍生物为乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸,产物为(1aS,7R,7aS)-乙基-7a-苯甲酰基-5-甲基-2-甲苯磺酰基-1,2,7,7a-四氢化-1aH-环丙烷[b]喹啉-1a-羧酸。具体的反应如下:
作为上述技术方案的改进,所述步骤一中,苯磺酰胺类衍生物与N,N-二甲基甲酰胺溶剂的比例范围为1mol:3-5L。
作为上述技术方案的改进,所述步骤二中,萃取剂为体积比为1:2-3的水和二氯甲烷的混合液。
作为上述技术方案的改进,所述步骤三中,萃取液和干燥剂的比例为1L:25g。
作为上述技术方案的改进,所述步骤三中,干燥剂为无水硫酸钠。
作为上述技术方案的改进,所述步骤四中层析法为柱层析法。
作为上述技术方案的改进,所述步骤四中柱层析法的具体步骤如下:
步骤A、湿法装柱,将硅胶粉用石油醚调成糊状,然后倒入色谱柱中;
步骤B、压柱子,像色谱柱中加入石油醚,加压,直至流速恒定,柱床压缩至9/10体积;
步骤C、取权利要求1中所述步骤三所得的手性环丙基氨基酸粗产品,干法上样;
步骤D、收集产物。
与现有技术相比,本发明的技术方案具有如下有益效果:
本发明以简单易得的N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺:乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸为起始原料,以N,N二甲基甲酰胺为溶剂,以碳酸铯为催化剂。N,N二甲基甲酰胺的沸点为153℃,故可以采用反应结束后,加水和二氯甲烷萃取有机物。
并且反应简便易于操作,总体产率和产品纯度较现有方法大大提高。采用N,N二甲基甲酰胺做溶剂,N,N二甲基甲酰胺沸点高不易挥发。后处理中加入水和二氯甲烷萃取,旋干二氯甲烷即得粗产品,相对于现有技术有很大的简化,易于工业放大。产品用柱层析法提纯,大大减轻对环境的压力,且纯化效果佳。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,而可依照说明书的内容予以实施,并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂,以下结合优选实施例,详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1为实施例1所得产物X射线谱图;
图2为实施例1所得产物核磁共振氢谱图;
图3为实施例1所得产物核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式,其作为本说明书的一部分,通过实施例来说明本发明的原理,本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1
将N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺共30.4mg(0.1mmol),乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸25.3mg(0.1mmol)和碳酸铯65.2mg(0.2mmol)加入到2mLN,N-二甲基甲酰胺溶剂中,将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌,反应1-2h后,对反应液点板,判断反应是否反应完全,或者某一反应物已经全部反应,停止反应。向反应液中加水和二氯甲烷萃取,再加无水硫酸钠干燥除水,过滤后取滤液,最后加硅胶粉旋干二氯甲烷,在通过柱层析法提纯产物,在次旋干溶剂,抽真空得到环丙基氨基酸41.3mg,产率82%。
实施例2
将N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺共30.4mg(0.1mmol),乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸25.3mg(0.1mmol)和碳酸铯65.2mg(0.2mmol)加入到2mL二甲基亚砜溶剂中,将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌,反应1-2h后,对反应液点板,判断反应是否反应完全,或者某一反应物已经全部反应,停止反应。向反应液中加水和二氯甲烷萃取,再加无水硫酸钠干燥除水,过滤后取滤液,最后加硅胶粉旋干二氯甲烷,在通过柱层析法提纯产物,在次旋干溶剂,抽真空得到环丙基氨基酸40.2mg,产率80%。
实施例3
将N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺共30.4mg(0.1mmol),乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸25.3mg(0.1mmol)和碳酸铯65.2mg(0.2mmol)加入到2mL乙腈溶剂中,将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌,反应1-2h后,对反应液点板,判断反应是否反应完全,或者某一反应物已经全部反应,停止反应。向反应液中加水和二氯甲烷萃取,再加无水硫酸钠干燥除水,过滤后取滤液,最后加硅胶粉旋干二氯甲烷,在通过柱层析法提纯产物,在次旋干溶剂,抽真空得到环丙基氨基酸34.3mg,产率68%。
实施例4
将N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺共30.4mg(0.1mmol),乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸25.3mg(0.1mmol)和碳酸铯65.2mg(0.2mmol)加入到2mL四氢呋喃溶剂中,将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌,反应1-2h后,对反应液点板,判断反应是否反应完全,或者某一反应物已经全部反应,停止反应。向反应液中加水和二氯甲烷萃取,再加无水硫酸钠干燥除水,过滤后取滤液,最后加硅胶粉旋干二氯甲烷,在通过柱层析法提纯产物,在次旋干溶剂,抽真空得到环丙基氨基酸7.6mg,产率15%。
实施例5
将N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺共30.4mg(0.1mmol),乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸25.3mg(0.1mmol)和氢氧化钠8mg(0.2mmol)加入到2mLN,N-二甲基甲酰胺溶剂中,将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌,反应1-2h后,对反应液点板,判断反应是否反应完全,或者某一反应物已经全部反应,停止反应。向反应液中加水和二氯甲烷萃取,再加无水硫酸钠干燥除水,过滤后取滤液,最后加硅胶粉旋干二氯甲烷,在通过柱层析法提纯产物,在次旋干溶剂,抽真空得到环丙基氨基酸12mg,产率23%。
实施例6
将N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺共30.4mg(0.1mmol),乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸25.3mg(0.1mmol)和碳酸钾28mg(0.2mmol)加入到2mLN,N-二甲基甲酰胺溶剂中,将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌,反应1-2h后,对反应液点板,判断反应是否反应完全,或者某一反应物已经全部反应,停止反应。向反应液中加水和二氯甲烷萃取,再加无水硫酸钠干燥除水,过滤后取滤液,最后加硅胶粉旋干二氯甲烷,在通过柱层析法提纯产物,在次旋干溶剂,抽真空得到环丙基氨基酸3mg,产率5%。
实施例7
将N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺共30.4mg(0.1mmol),乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸25.3mg(0.1mmol)和磷酸三钾42.5mg(0.2mmol)加入到2mLN,N-二甲基甲酰胺溶剂中,将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌,反应1-2h后,对反应液点板,判断反应是否反应完全,或者某一反应物已经全部反应,停止反应。向反应液中加水和二氯甲烷萃取,再加无水硫酸钠干燥除水,过滤后取滤液,最后加硅胶粉旋干二氯甲烷,在通过柱层析法提纯产物,在次旋干溶剂,抽真空得到环丙基氨基酸28mg,产率56%。
通过以上实施案例的总结,我们发现:在其他条件保持不变的情况下,不同的溶剂对反应产率影响很大,其中四氢呋喃的溶剂效应最差,其他三个溶剂对反应产率的影响较接近,最终选择使反应产率最高的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂;同理,其他条件不变,将碳酸铯换成其他几种催化剂进行实验,碳酸钾的催化效果最差,最好的是碳酸铯,因此选择碳酸铯作反应的催化剂。因此该反应的最佳合成系统就是:室温下以碳酸铯为催化剂,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂。
实验的创新性在于:1.通过该最佳合成系统合成了新的物质环丙基氨基酸及其衍生物;2.该反应体系与其他类似反应体系相比,其优越性在于a.该反应温度为室温,相比于其他加热反应来说,不用加热节约了能源;b.对于溶剂来说,选择DMF除了能使反应产率提高外,其对人体的伤害较低,侵入机体后,主要由肝内代谢,排泄较快,而乙腈、四氢呋喃和二甲基亚砜对于人体的伤害较大,不慎吸入或者沾染立即会有头晕、头痛等症状表现出来,难以自身排解,此外乙腈、四氢呋喃和二甲基亚砜都具有易燃特点;c.该反应所需时间短,节约了时间提高了效率。
上述实施例中,柱层析法提纯产物的具体操作步骤为:
1.选择直径为3.5cm、高度为30cm的色谱柱进行装柱,上述实施例选择湿法装柱,将吸附剂硅胶粉用石油醚调成糊状,然后倒入柱中;
2.压柱子,加入石油醚,用气泵加压,直至流速恒定,柱床约被压缩至9/10体积;
3.干法上样,将加硅胶粉旋干二氯甲烷后得到的粗产品使用干法上样的方法上样到柱子上;
4.展开及洗脱,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1,通过薄层色谱不断的点板,观察目标产物有没有被洗脱出来;
5.产物点收集,收集目标产物的洗脱液合并后旋干溶剂即得提纯后的产品。
取10mg实施例1所得提纯后的产品溶解在0.10.1mL的DMSO-d6中,做核磁共振氢谱和碳谱。图1为实施例1所得产物X射线谱图;图2为实施例1所得产物核磁共振氢谱图;图3为实施例1所得产物核磁共振碳谱图。
本发明所列举的各原料,以及本发明各原料的上下限、区间取值,以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明,在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已,当然不能以此来限定本发明之权利范围,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和变动,这些改进和变动也视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种手性环丙基氨基酸的制备方法,其特征在于,以苯磺酰胺类衍生物与1-氯代环丙烷衍生物为原料,在碳酸铯的催化下反应制得:
其中R1和R2分别为甲基、甲氧基、苯基、苄基、氟、氯、溴中的一种;
具体的,包含如下步骤:
步骤一、将苯磺酰胺类衍生物与1-氯代环丙烷衍生物和碳酸铯按照摩尔比1:1-1.5:2-3混合在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,在室温条件下搅拌反应1-2h;
步骤二、向步骤一所得的反应液中加萃取剂萃取,反应液与萃取剂的体积比为1:2-3;
步骤三、向步骤二所得的萃取液中添加干燥剂干燥除水后过滤,向滤液加入硅胶粉后挥去二氯甲烷,其中硅胶粉的质量是滤液中溶质的质量的30-40倍,得到手性环丙基氨基酸的粗产品;
步骤四、用层析法提纯步骤三所得粗产品制备高纯度的手性环丙基氨基酸。
2.如权利要求1所述的手性环丙基氨基酸的制备方法,其特征在于:所述步骤一中,苯磺酰胺类衍生物为N-(2-甲酰基-4-甲苯基)-4-甲苯磺酰胺,1-氯代环丙烷衍生物为乙基-2-苯甲酰-1-氯代环丙烷羧酸。
3.如权利要求1所述的手性环丙基氨基酸的制备方法,其特征在于:所述步骤一中,苯磺酰胺类衍生物与N,N-二甲基甲酰胺溶剂的比例范围为1mol:3-5L。
5.如权利要求1所述的手性环丙基氨基酸的制备方法,其特征在于:所述步骤二中,萃取剂为体积比为1:2-3的水和二氯甲烷的混合液。
6.如权利要求1所述的手性环丙基氨基酸的制备方法,其特征在于:所述步骤三中,萃取液和干燥剂的比例为1L:25g。
7.如权利要求1所述的手性环丙基氨基酸的制备方法,其特征在于:所述步骤三中,干燥剂为无水硫酸钠。
8.如权利要求1所述的手性环丙基氨基酸的制备方法,其特征在于:所述步骤四中层析法为柱层析法。
9.如权利要求8所述的手性环丙基氨基酸的制备方法,其特征在于:所述步骤四中柱层析法的具体步骤如下:
步骤A、湿法装柱,将硅胶粉用石油醚调成糊状,然后倒入色谱柱中;
步骤B、压柱子,向 色谱柱中加入石油醚,加压,直至流速恒定,柱床压缩至9/10体积;
步骤C、取权利要求1中所述步骤三所得的手性环丙基氨基酸粗产品,干法上样;
步骤D、收集产物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710670424.2A CN107445894B (zh) | 2017-08-08 | 2017-08-08 | 一种手性环丙基氨基酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710670424.2A CN107445894B (zh) | 2017-08-08 | 2017-08-08 | 一种手性环丙基氨基酸的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107445894A CN107445894A (zh) | 2017-12-08 |
CN107445894B true CN107445894B (zh) | 2020-10-30 |
Family
ID=60490917
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710670424.2A Expired - Fee Related CN107445894B (zh) | 2017-08-08 | 2017-08-08 | 一种手性环丙基氨基酸的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107445894B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108774170B (zh) * | 2018-05-31 | 2021-05-14 | 中南大学 | 一种具有三个连续手性中心的八氢吖啶骨架及其制备方法 |
CN112898202B (zh) * | 2021-01-27 | 2022-11-22 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种杂环基并环丙烷化合物、合成方法 |
-
2017
- 2017-08-08 CN CN201710670424.2A patent/CN107445894B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Highly Regioselective Cascade Formal Nucleophilic Substitution and Aldol Condensation of 2-Aroyl-1-chlorocyclopropanecarboxylic Esters;Min Zhang et al.;《Eur. J. Org. Chem.》;20140123;1942-1950 * |
PREPARATION OF A 1-UNSUBSTITUTED-2,3-DIHYDRO-1-BENZAZEPINE DERIVATIVE;Atsuko Nishiguchi et al.;《HETEROCYCLES》;20070309;第71卷(第5期);1183-1192 * |
Synthesis of (Z)-1,2-dihydro-1-tosylbenzo[b]azepin-3-ones by two-step, one-pot gold-catalyzed tandem heterocyclization/PetasiseFerrier rearrangement of 2-(N-(prop-2-ynyl)-N-tosylamino)benzaldehydes;Ella Min Ling Sze et al.;《Tetrahedron》;20130418;第69卷;5558-5565 * |
单氟代环丙烷衍生物的合成及原位生成的环丙烯参与的反应研究;章敏;《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20150715;B014-41 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107445894A (zh) | 2017-12-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Li et al. | Regioselective and stereoselective sulfonylation of alkynylcarbonyl compounds in water | |
Cai et al. | Preparation of N-aryl compounds by amino acid-promoted Ullmann-type coupling reactions | |
Cravotto et al. | The Suzuki homocoupling reaction under high-intensity ultrasound | |
Liang et al. | Asymmetric fluorinative dearomatization of tryptophol derivatives by chiral anion phase‐transfer catalysis | |
Yuan et al. | Organocatalytic asymmetric synthesis of arylindolyl indolin-3-ones with both axial and central chirality | |
CN107445894B (zh) | 一种手性环丙基氨基酸的制备方法 | |
CN114920775A (zh) | 一种轴手性双吲哚催化剂及其合成方法与应用 | |
CN109369503B (zh) | 一种手性异吲哚啉酮类化合物及其制备方法 | |
Tang et al. | Efficient palladium-catalyzed cross-coupling reaction of alkynyl halides with organoboronic acids under aerobic conditions | |
JP2015172025A (ja) | 連続的フロー多段階反応による医薬品の製造方法 | |
CN111393332B (zh) | 一种烷基取代乙酸乙酯基胍离子液体及其制备和应用 | |
CN107915653B (zh) | 催化酯和胺进行反应制备酰胺的方法 | |
CN108707157B (zh) | 一种螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法 | |
CN112209935B (zh) | 一种吡嗪并稠合喹唑啉酮类物质的制备方法 | |
CN109651241B (zh) | 一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法 | |
CN110041274B (zh) | 一种空气氧化的多组分一锅法制备5-氟烷基化三氮唑类化合物的方法 | |
CN110256217B (zh) | 一种邻甲氧基苯甲醛的制备方法 | |
CN108863905B (zh) | 一种茚并琥珀酰亚胺类化合物的制备方法 | |
CN110668960A (zh) | 一种α-芳基α-氨基酮类化合物的制备方法 | |
CN110437277B (zh) | 一种磷酸烯基酯类化合物的合成方法 | |
CN108212214B (zh) | 温控相转移手性催化体系及其应用 | |
CN110845310A (zh) | 一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法 | |
Ji et al. | Copper-catalyzed cyclization reaction: synthesis of trifluoromethylated indolinyl ketones | |
CN116082268B (zh) | 手性苯并吗啉类化合物及其制备方法 | |
CN109694335B (zh) | 双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20201030 Termination date: 20210808 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |