CN110845310A - 一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化合物的制备方法。一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，以苯甲醛类化合物和N‑碘代丁二酰亚胺为原料，在醋酸钯的催化下反应制得邻位碘代苯甲醛类化合物，其中苯甲醛类化合物中苯环上的取代基R为甲基、乙基、甲氧基、氯、溴、酯基、酰胺基、苯基中的任一种。本发明旨在解决苯甲醛类化合物邻位碘代产物合成步骤繁多，反应条件苛刻，难操作、产品产率低、反应后处理困难的问题。该方法避免了多步骤有机合成的弊端，相对于现有技术有很大的简化，一步即得目标产物，工艺简便、易操作，有机溶剂沸点低、消耗量小，后处理简单，产品具有较高的纯度和产率，环保压力小，更适宜于工业生产。

Description

一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法

技术领域

本发明涉及化合物的制备，尤其是涉及一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法。

背景技术

邻碘代苯甲醛及其衍生物在药物合成中占有重要地位，它可以作为过渡金属催化的交叉偶联反应的前驱体，或者用其合成抗肿瘤药物的中间体—苯并噻吩类化合物，其应用范围非常广泛。然而，由于醛基的导向能力较弱，且对氧化剂比较敏感，很难通过直接卤代的方法合成邻碘代苯甲醛。目前，苯甲醛类化合物邻位碘代的方法主要是取代苯胺经重氮化、再与碘化亚铜作用得到。上述方法涉及多步骤合成、操作繁琐、会有许多的反应中间体产生，影响反应产率；而且苯胺重氮化反应条件苛刻，对设备要求高、难以实现规模化生产。

因此，目前亟需一种合成方法简便、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，环保压力小，便于工业生产的苯甲醛类化合物邻位碘代方法。

发明内容

针对现有技术不足，本发明旨在提出一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，以解决苯甲醛类化合物邻位碘代产物合成步骤繁多，反应条件苛刻，难操作、产品产率低、反应后处理困难的问题。

本发明采用的技术方案：

一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，以苯甲醛衍生物和N-碘代丁二酰亚胺为原料，在醋酸钯的催化下进行苯甲醛类化合物邻位碘代反应，其化学反应方程式如下：

其中，苯甲醛类化合物中苯环上的取代基R为甲基、乙基、甲氧基、氯、溴、酯基、酰胺基、苯基中的任一种。

所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，包括以下步骤：

步骤1）将苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体（衍生物）和有机酸混合于溶剂中，在一定温度下搅拌反应，得反应液；

步骤2）将步骤1）所得的反应液过滤后，所得滤液用萃取剂萃取，得下层的萃取液；

步骤3）向步骤2）所得的萃取液中添加干燥剂，干燥后过滤；向所得滤液内加入硅胶粉后旋干、除去有机溶剂，得到硅胶粉与反应产物的混合物；

步骤4）用层析法提纯步骤3）所得混合物，即得邻位碘代苯甲醛类化合物。

所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，步骤1）中，苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体（衍生物）和有机酸的摩尔比为1：1.5～2.5：0.1：0.4：5~10；苯胺衍生物为2,5-二三氟甲基苯胺、3,5-二三氟甲基苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺中的一种，溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，有机酸为三氟乙酸、4-氯苯甲酸中的一种；步骤1）中，苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为40~80℃，反应时间为12~36h；反应过程中，追踪反应的完成所采用的方法包括通过规格为60 Å F-254的薄层色谱板点板法。

所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，步骤2）中，使用的萃取剂为体积比为1：2～3的水和二氯甲烷的混合液。步骤3）中，采用的干燥剂包括无水硫酸钠，萃取液和干燥剂无水硫酸钠的比例为1L：25g；向滤液加入硅胶粉的质量是滤液中溶质的质量的30～40倍。

所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，步骤4）中，分离、提纯步骤3）中所得混合物的方法包括柱层析法提纯，具体操作步骤如下：

步骤A、湿法装柱，用石油醚将硅胶粉调成糊状，然后倒入色谱柱中；

步骤B、压柱子，向色谱柱中加入石油醚，加压，流速恒定，柱床压缩至9/10体积；

步骤C、取步骤3）所得的硅胶粉与反应产物的混合物，即苯甲醛类化合物邻位碘代反应的粗产物，干法上样；

步骤D、以石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂，其体积比范围为1：1～20：1，洗脱、收集洗脱液，旋干洗脱液中有机溶剂即得产物。

和现有技术相比，本发明以苯甲醛类化合物为原料、N-碘代丁二酰亚胺为碘源、并配以可以与醛基通过缩合反应形成瞬时导向基团的苯胺衍生物、有机酸、溶剂等，通过醋酸钯的催化作用，使苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺和苯胺配体在形成瞬时导向基团的同时，选择性地在苯甲醛类化合物中醛基的邻位进行碘代反应，所得产物具有较高的纯度和产率，产率可达82%。

本发明以廉价、易得的苯甲醛类化合物为原料、N-碘代丁二酰亚胺为碘源、配以可以与醛基通过缩合反应形成瞬时导向基团的苯胺衍生物、有机酸、溶剂等，在醋酸钯的催化作用下，使苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺和苯胺配体在形成瞬时导向基团的同时，选择性地在苯甲醛类化合物中醛基的邻位进行碘代反应。该方法避免了多步骤有机合成的弊端，相对于现有技术有很大的简化，一步即得目标产物，工艺简便、易操作，有机溶剂沸点低、消耗量小，后处理简单，产品具有较高的纯度和产率，环保压力小，更适宜于工业生产。

附图说明

图1为实施例6所得产物核磁共振氢谱图；

图2为实施例6所得产物核磁共振碳谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式，对本发明技术方案做进一步的详细描述。

实施例1

本发明苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，以苯甲醛类化合物和N-碘代丁二酰亚胺为原料，在醋酸钯的催化下反应制得邻位碘代苯甲醛类化合物，其化学反应方程式如下：

其中，苯甲醛类化合物中苯环上的取代基R为甲基、乙基、甲氧基、氯、溴、酯基、酰胺基、苯基中的任一种。

所述邻位碘代苯甲醛类化合物的制备方法，包括步骤如下：

步骤1）将苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体/衍生物和有机酸混合于溶剂中，在一定温度下搅拌反应，得反应液；

步骤2）将步骤1）所得的反应液过滤后，所得滤液用萃取剂萃取，得下层的萃取液；

步骤3）向步骤2）所得的萃取液中添加干燥剂，干燥后过滤；向所得滤液内加入硅胶粉后旋干、除去有机溶剂，得到硅胶粉与反应产物的混合物；

步骤4）用层析法提纯步骤3）所得混合物，即得邻位碘代苯甲醛类化合物。

实施例2

本实施例的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，与实施例1不同的是，步骤1）中，苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体/衍生物和有机酸的摩尔比为1：1.5 ~2.5：0.1：0.4：5~10；采用的苯胺衍生物可为2,5-二三氟甲基苯胺、3,5-二三氟甲基苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺中的一种，采用的溶剂可为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，采用的有机酸为三氟乙酸、4-氯苯甲酸中的一种。

实施例3

本实施例的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，与实施例1或实施例2不同的是，步骤1）中，苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为40~80℃，反应时间为12~36h。反应过程中，通过规格为60 Å F-254的薄层色谱板点板追踪反应是否完成。

实施例4

本实施例的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，与前述各实施例不同的是，步骤2）中，使用的萃取剂为体积比为1：2～3的水和二氯甲烷的混合液。步骤3）中，采用的干燥剂为无水硫酸钠，萃取液和干燥剂无水硫酸钠的比例为1L：25g；向滤液加入硅胶粉的质量是滤液中溶质的质量的30～40倍。

实施例5

本实施例的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，与前述各实施例不同的是，步骤4）中，采用柱层析法提纯步骤3）所得混合物，提纯步骤如下：

步骤A、湿法装柱，用石油醚将硅胶粉调成糊状，然后倒入色谱柱中；

步骤B、压柱子，向色谱柱中加入石油醚，加压，流速恒定，柱床压缩至9/10体积；

步骤C、取步骤3）所得的硅胶粉与反应产物的混合物，即苯甲醛类化合物邻位碘代反应的粗产物，干法上样；

步骤D、以石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂，其体积比范围为1：1～20：1，洗脱、收集洗脱液，旋干洗脱液中有机溶剂即得产物。

下面是本发明邻碘苯甲醛的制备方法的实验室实现方式。

实施例6

将邻甲基苯甲醛12mg(0.1mmol)、N-碘代丁二酰亚胺56mg(0.25mmol)、醋酸钯2.2mg(0.01mmol)、2,5-二三氟甲基苯胺9.1mg(0.04mmol)、三氟乙酸114mg（1mmol）混合于1mL1,2-二氯乙烷中，将混合物于60℃反应24h，并通过规格为60 Å F-254的薄层色谱板点板追踪反应是否完成。反应结束后，向反应液中加入2mL水和6mL二氯甲烷萃取。取下层萃取液，加无水硫酸钠干燥除水。干燥完毕，过滤，将滤液中加硅胶粉，旋干二氯甲烷；通过柱层析法分离、提纯产物，再次旋干溶剂, 抽真空得到2-甲基-6-碘苯甲醛80.7mg，产率82%。

取10mg本实施例所得提纯后的产品溶解在1mL的CDCl₃中，做核磁共振氢谱和碳谱。图1为本实施例所得产物核磁共振氢谱图；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s,1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz,1H), 2.55 (s, 3H)。图2为本实施例所得产物核磁共振碳谱图；¹³C NMR (126 MHz, DMSO)δ 198.35, 142.35, 138.63, 133.73, 133.21, 132.45, 102.09, 21.01。

实施例7

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中与邻甲基苯甲醛缩合形成瞬时导向基团所用的配体为为3,5-二三氟甲基苯胺，其用量为9.1mg(0.04mmol)，其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为69.9mg，产率为71%。

实施例8

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中与邻甲基苯甲醛缩合形成瞬时导向基团所用的配体为为3-三氟甲基-4-氯苯胺，其用量为7.8mg(0.04mmol)，其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为16.7mg，产率为17%。

实施例9

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中溶剂为四氢呋喃，其用量为1mL，其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为26.6mg，产率为27%。

实施例10

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中三氟乙酸的用量为57mg（0.2mmol），其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为54.1mg，产率为55%。

实施例11

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中反应所用有机酸为4-氯苯甲酸，其用量为155mg（1mmol），其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为46.2mg，产率为47%。

实施例12

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为40℃，各原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为36.4mg，产率为37%。

实施例13

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为80℃，各原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为79.7mg，产率为81%。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

通过以上实验案例的总结，我们发现：在其他条件保持不变的情况下，配体的种类对反应产率影响很大，2,5-二三氟甲基苯胺作配体时产率最高，最终选择2,5-二三氟甲基苯胺作配体；溶剂的种类和极性对反应产率影响较大，和1,2-二氯乙烷相比四氢呋喃的溶剂效应很差，最终选择使反应产率最高的1,2-二氯乙烷作溶剂；其他条件不变，将三氟乙酸换成其4-氯苯甲酸进行实验，产率有很大程度的降低，因此选择三氟乙酸作反应用酸。本实验反应温度为40℃时，产率仅为37%；当反应温度升高至60℃时，产率最高，可达82%；继续升高反应温度至80℃时，产率略有下降。因此，苯甲醛类化合物邻位碘代反应的最佳合成系统就是：60℃下，以2,5-二三氟甲基苯胺为配体，1,2-二氯乙烷为溶剂，三氟乙酸作反应用酸。

由上述实施例可得出如下结论：1、本发明通过最佳合成系统合成了2-甲基-6-碘苯甲醛，建立了一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法。2、该反应体系与其他类似反应体系相比，其优越性在于a、该方法借助苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺和苯胺配体在形成瞬时导向基团的同时，选择性地在苯甲醛类化合物中醛基的邻位进行碘代反应，反应一步即得目标产物，和现有合成方法相比，大大缩短了合成路径；b、该方法避免了多步骤有机合成，反应产率较高，产品纯度高；c、和目前已有合成方法相比，本发明所述方法操作简单，反应条件温和，后续处理步骤简便，无需高温高压，更适宜规模化生产。

上述实施例中，柱层析法提纯产物的具体操作步骤为：

1、选择直径为3.5cm、高度为40cm的色谱柱进行装柱，上述实施例选择湿法装柱，用石油醚将吸附剂硅胶粉调成糊状，然后倒入柱中；

2、压柱子，加入石油醚，用手动泵加压，直至柱床约被压缩至9/10体积；

3、干法上样，将旋干二氯甲烷后的粗产品与硅胶粉的混合物加至层析柱中，均匀铺于柱床上部；

4、展开及洗脱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20：1，通过薄层色谱不断的点板，观察目标产物有没有被洗脱出来；

5、产物点收集，收集目标产物的洗脱液合并后旋干溶剂即得提纯后的产品。

本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数（如温度、时间等）的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

以上所述是本发明的优选实施方式而已，不能以此来限定本发明之权利范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：以苯甲醛类化合物和N-碘代丁二酰亚胺为原料，在醋酸钯的催化下反应制得邻位碘代苯甲醛类化合物，其化学反应方程式如下：

其中，苯甲醛类化合物中苯环上的取代基R为甲基、乙基、甲氧基、氯、溴、酯基、酰胺基、苯基中的任一种。

2.根据权利要求1所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1）将苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体和有机酸混合于溶剂中，在一定温度下搅拌反应，得反应液；

步骤2）将步骤1）所得的反应液过滤后，所得滤液用萃取剂萃取，得下层的萃取液；

步骤3）向步骤2）所得的萃取液中添加干燥剂，干燥后过滤；向所得滤液内加入硅胶粉后旋干、除去有机溶剂，得到硅胶粉与反应产物的混合物；

步骤4）用层析法提纯步骤3）所得混合物，即得邻位碘代苯甲醛类化合物。

3.根据权利要求2所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：步骤1）中，苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体和有机酸的摩尔比为1：1.5～2.5：0.1：0.4：5～10。

4.根据权利要求2或3所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：步骤1）中，苯胺配体为2,5-二三氟甲基苯胺、3,5-二三氟甲基苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺中的一种，溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，有机酸为三氟乙酸、4-氯苯甲酸中的一种。

5.根据权利要求2～4任一项所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：步骤1）中，苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为40～80℃，反应时间为12～36h。

6.根据权利要求5所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：反应过程中，通过规格为60 Å F-254的薄层色谱板点板追踪反应是否完成。

7.根据权利要求2～4任一项所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：步骤2）中，使用的萃取剂为体积比为1:2～3的水和二氯甲烷的混合液。

8.根据权利要求2～4任一项所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：步骤3）中，采用的干燥剂为无水硫酸钠，萃取液和干燥剂无水硫酸钠的比例为1L：25g；向滤液加入硅胶粉的质量是滤液中溶质的质量的30～40倍。

9.根据权利要求2～4任一项所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，其特征在于：步骤4）中，采用柱层析法提纯步骤3）所得混合物，提纯步骤如下：

步骤A、湿法装柱，用石油醚将硅胶粉调成糊状，然后倒入色谱柱中；

步骤B、压柱子，向色谱柱中加入石油醚，加压，流速恒定，柱床压缩至9/10体积；

步骤C、取步骤3）所得的硅胶粉与反应产物的混合物，即苯甲醛类化合物邻位碘代反应的粗产物，干法上样；

步骤D、以石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂，其体积比范围为1：1～20：1，洗脱、收集洗脱液，旋干洗脱液中有机溶剂即得产物。

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