CN108707157B - 一种螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮Ⅲ以邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物Ⅰ与亚硝基苯衍生物Ⅱ为原料，在碳酸铯的催化下反应制得：
Figure DDA0001767833390000011
其中R1、R2和R3分别为甲基、甲氧基、苯基、溴中的一种。本发明常温常压下即可进行，反应条件温和，无需过渡金属催化，具有步骤短、操作简单、收率高和环保压力小等优点。

Description

一种螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的简易制备方法。
背景技术
苯并噁嗪化合物具有有效的药理学活性，是许多生物活性分子的结构片段，其衍生物经常出现在生物活性化合物中，如FR 900482、FK 973、左氧沙星等。同样，螺环吡咯烷酮具有广泛的生物和药理活性，如抗惊厥活性、镉诱导毒性抑制剂等。可见，含有苯并噁嗪和吡咯烷酮结构的化合物都具有良好的药理活性。目前制备这种含有苯并噁嗪和螺吡咯烷酮结构的物质还未见报道。
因此亟需一种螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的简易制备方法来填补相关空白。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种操作简单、收率高的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，该螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法应用碳酸铯做催化剂可实现螺苯并噁嗪吡咯烷酮的制备，实验步骤短，一步反应即可得到目标产物。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮Ⅲ以邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物Ⅰ与亚硝基苯衍生物Ⅱ为原料，在碳酸铯的催化下反应制得：
Figure BDA0001767833370000021
其中R1、R2和R3分别为甲基、甲氧基、苯基、溴中的一种。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，本发明提供的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法包含如下步骤：
步骤一、将邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物、亚硝基苯衍生物、碳酸铯按摩尔比1:1.5:0.05～1:1.5：0.2混合在1,2-二氯乙烷溶剂中，室温下搅拌反应1-2h，得到反应液；
步骤二、将步骤一所得反应液过滤，滤液加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂得到粗品和硅胶粉的混合物，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂即得所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮。
作为上述技术方案的改进，所述步骤一中，邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物为4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛。
作为上述技术方案的改进，所述步骤一中，邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物与1,2-二氯乙烷溶剂的比例为0.1mol：1L。
作为上述技术方案的改进，所述步骤一中，通过规格为
Figure BDA0001767833370000031
F-254的薄层色谱板点板追踪反应是否完成。
作为上述技术方案的改进，所述步骤二中，硅胶柱层析分离纯化所用洗脱液为石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯的混合溶剂。
作为上述技术方案的改进，所述石油醚、二氯甲烷和乙酸乙醋的体积比为8：4：1。
作为上述技术方案的改进，所述步骤二中柱层析法的具体步骤如下：
步骤A、湿法装柱，将硅胶粉用石油醚调成糊状，然后倒入色谱柱中；
步骤B、压柱子，向色谱柱中加入石油醚，加压，直至流速恒定，柱床压缩至7/10体积；
步骤C、取权利要求1中所述步骤二所得的粗品和硅胶粉的混合物，干法上样；
步骤D、展开及洗脱，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：4：1，通过薄层色谱不断的点板，观察目标产物有没有被洗脱出来；
步骤E、产物点收集，收集目标产物的洗脱液合并后旋干溶剂即得提纯后的产品。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
碳酸铯在有机合成中表现出的众多性质来源于铯离子较软的路易斯酸性，相对于其它无机碱，如碳酸钾、醋酸钠、三乙胺、磷酸钾，表现出了非常明显的优越性。本发明应用碳酸铯做催化剂可实现螺苯并噁嗪吡咯烷酮的制备，实验步骤短，一步反应即可得到目标产物，操作简单、收率高。
本发明以简单易得的4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛：亚硝基苯为起始原料，以1,2-二氯乙烷为溶剂，以碳酸铯为催化剂。1,2-二氯乙烷的沸点为83.5℃，故可以采用反应结束后，可直接浓缩挥发。
并且反应简便易于操作，总体产率和产品纯度较现有方法大大提高。采用1,2-二氯乙烷做溶剂，1,2-二氯乙烷沸点不高易挥发。使用柱层析法的分离纯化，大大减轻对环境的压力，且纯化效果佳。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1为实施例1所得产物X射线谱图；
图2为实施例1所得产物核磁共振氢谱图；
图3为实施例1所得产物核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1
将4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛共64.8mg(0.2mmol)，亚硝基苯32.1mg(0.1mmol)和碳酸铯13mg(0.04mmol)加入到2mL1,2-二氯乙烷溶剂中，将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌，反应1h后，对反应液点板，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。反应液过滤后取滤液，然后后加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到螺环苯并噁嗪吡咯烷酮76.7mg，产率89％。
取10mg实施例1所得提纯后的产品溶解在0.10.1mL的DMSO-d6中，做核磁共振氢谱和碳谱。图1为实施例1所得产物X射线谱图，能直观的看出实施例1所得产物的结构；图2为实施例1所得产物核磁共振氢谱图；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.46(d,J＝1.2Hz,1H),7.39–7.34(m,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.23(s,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),5.95(d,J＝7.6Hz,1H),3.40(d,J＝18.8Hz,1H),3.32(q,J＝7.0Hz,2H),2.83(d,J＝18.8Hz,1H),2.36(s,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).图3为实施例1所得产物核磁共振碳谱图。13C NMR(126MHz,DMSO)δ175.34,173.95,146.01,139.44,139.20,132.76,132.63,129.24,126.56,126.07,122.80,121.39,92.41,72.05,37.82,34.29,18.28,12.53.
实施例2
将4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛共64.8mg(0.2mmol)，亚硝基苯32.1mg(0.1mmol)和碳酸铯13mg(0.04mmol)加入到2mL二氯甲烷溶剂中，将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌，反应1h后，对反应液点板，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。反应液过滤后取滤液，然后加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到螺环苯并噁嗪吡咯烷酮73.7mg，产率85％。
实施例3
将4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛共64.8mg(0.2mmol)，亚硝基苯32.1mg(0.1mmol)和碳酸铯13mg(0.04mmol)加入到2mL二甲亚砜溶剂中，将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌，反应1h后，对反应液点板，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。反应液过滤后取滤液，然后加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到螺环苯并噁嗪吡咯烷酮43.1mg，产率50％。
实施例4
将4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛共64.8mg(0.2mmol)，亚硝基苯32.1mg(0.1mmol)和碳酸铯13mg(0.04mmol)加入到2mL四氢呋喃溶剂中，将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌，反应1h后，对反应液点板，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。反应液过滤后取滤液，然后加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到螺环苯并噁嗪吡咯烷酮73.2mg，产率85％。实施例5
将4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛共64.8mg(0.2mmol)，亚硝基苯32.1mg(0.1mmol)和碳酸铯3.2mg(0.01mmol)加入到2mL1,2-二氯乙烷溶剂中，将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌，反应1.5h后，对反应液点板，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。反应液过滤后取滤液，然后加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到螺环苯并噁嗪吡咯烷酮77.6mg，产率90％。
实施例6
将4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛共64.8mg(0.2mmol)，亚硝基苯32.1mg(0.1mmol)和碳酸铯3.2mg(0.02mmol)加入到2mL1,2-二氯乙烷溶剂中，将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌，反应1h后，对反应液点板，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。反应液过滤后取滤液，然后加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到螺环苯并噁嗪吡咯烷酮81.3mg，产率94％。
实施例7
将4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛共64.8mg(0.2mmol)，亚硝基苯32.1mg(0.1mmol)和碳酸铯3.2mg(0.03mmol)加入到2mL1,2-二氯乙烷溶剂中，将反应液放在磁力搅拌器上室温搅拌，反应1h后，对反应液点板，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。反应液过滤后取滤液，然后加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到螺环苯并噁嗪吡咯烷酮82.0mg，产率95％。
通过以上实施案例的总结，我们发现：在其他条件保持不变的情况下，不同的溶剂对反应产率影响很大，其中二甲亚砜的溶剂效应最差，其他三个溶剂对反应产率的影响较接近，最终选择使反应产率最高的1,2-二氯乙烷作溶剂；同理，其他条件不变，将催化剂碳酸铯的量改变进行实验。以邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物为1.0倍当量，5％mol的碳酸铯的催化效果相对来说最差，10％mol和15％mol碳酸铯的催化效果没有明显变化，出于对工艺的成本考虑，因此选择10％mol的碳酸铯作为反应的催化剂。因此该反应的最佳合成系统就是：室温下以10％mol的碳酸铯为催化剂，1,2-二氯乙烷为溶剂。
本发明的创新性在于：1.通过该最佳合成系统合成了新的物质螺环苯并噁嗪吡咯烷酮及其衍生物；2.该反应体系与其他类似反应体系相比，其优越性在于a.该反应温度为室温，相比于其他加热反应来说，不用加热节约了能源；b.对于溶剂来说，选择1,2-二氯乙烷除了能使反应产率提高外，其对人体的伤害较低；c.该反应所需时间短，节约了时间提高了效率。
上述实施例中，柱层析法提纯产物的具体操作步骤为：
1.选择直径为3.5cm、高度为30cm的色谱柱进行装柱，上述实施例选择湿法装柱，将吸附剂硅胶粉用石油醚调成糊状，然后倒入柱中；
2.压柱子，加入石油醚，用气泵加压，直至流速恒定，柱床约被压缩至7/10体积；
3.干法上样，将加硅胶粉旋干二氯甲烷后得到的粗产品使用干法上样的方法上样到柱子上；
4.展开及洗脱，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：4：1，通过薄层色谱不断的点板，观察目标产物有没有被洗脱出来；
5.产物点收集，收集目标产物的洗脱液合并后旋干溶剂即得提纯后的产品。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮Ⅲ以邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物Ⅰ与亚硝基苯衍生物Ⅱ为原料，在碳酸铯的催化下反应制得：
Figure FDA0002249701470000011
其中R1、R2和R3分别为甲基、甲氧基、苯基、溴中的一种。
2.如权利要求1所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤一、将邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物、亚硝基苯衍生物、碳酸铯按摩尔比1:1.5:0.05～1:1.5：0.2混合在1,2-二氯乙烷溶剂中，室温下搅拌反应1-2h，得到反应液；
步骤二、将步骤一所得反应液过滤，滤液加硅胶粉在旋转蒸发仪旋干溶剂得到粗品和硅胶粉的混合物，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂即得所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮。
3.如权利要求2所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物为4-溴-2-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-6-甲基苯甲醛。
4.如权利要求2所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，邻琥珀酰亚胺取代苯甲醛衍生物与1,2-二氯乙烷溶剂的比例为0.1mol：1L。
5.如权利要求2所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，通过规格为
Figure FDA0002249701470000021
F-254的薄层色谱板点板追踪反应是否完成。
6.如权利要求2所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，硅胶柱层析分离纯化所用洗脱液为石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯的混合溶剂。
7.如权利要求6所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述石油醚、二氯甲烷和乙酸乙醋的体积比为8：4：1。
8.如权利要求2所述的螺环苯并噁嗪吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述步骤二中柱层析法的具体步骤如下：
步骤A、湿法装柱，将硅胶粉用石油醚调成糊状，然后倒入色谱柱中；
步骤B、压柱子，向色谱柱中加入石油醚，加压，直至流速恒定，柱床压缩至7/10体积；
步骤C、取权利要求1中所述步骤二所得的粗品和硅胶粉的混合物，干法上样；
步骤D、展开及洗脱，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：4：1，通过薄层色谱不断的点板，观察目标产物有没有被洗脱出来；
步骤E、产物点收集，收集目标产物的洗脱液合并后旋干溶剂即得提纯后的产品。
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