CN114031619A - 一种图卡替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明提供了一种图卡替尼中间体的制备方法，属于药物化学领域。本发明以2‑甲基‑4‑硝基苯酚和2‑氯‑4‑硝基吡啶为起始原料，先进行芳香环的亲核取代反应得到4‑(2‑甲基‑4‑硝基苯氧基)‑2‑氯吡啶，然后依次发生取代、环合、还原和Dimroth重排反应，总计五步反应合成了图卡替尼中间体4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑氧基)‑3‑甲基苯胺。本发明合成路线简洁，操作简单，反应条件温和，成本低，环境友好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种图卡替尼中间体的制备方法。
背景技术
乳腺癌是全球妇女高发的恶性肿瘤之一，其中人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20％～25％，具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点。对于HER2阳性晚期乳腺癌，最基本的治疗原则是系统治疗联合抗HER2治疗，目前治疗的一线标准是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合紫杉类药物。图卡替尼(妥卡替尼，Tucatinib；Irbinitinib,ARRY-380,ONT-380)是一种具有高度选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有较高的靶向选择性，2020年4月图卡替尼被FDA批准应用于HER2阳性晚期乳腺癌。以往的研究证实，图卡替尼不论是作为单一疗法还是与化疗或其他HER2靶向药物联用，均具有较为优秀的抗癌活性。图卡替尼化学名为：N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，CAS号为937263-43-9，分子式是C26H24N8O2，分子量是480.52，结构式如下：
根据目前公开的图卡替尼的合成方法专利(WO2007059257和WO2013056108)和逆合成分析方法，其中一个关键的合成中间体是4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(1)，结构式如下：
此中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(1)的合成方法有如下几种：
一、专利WO2007059257公开的合成方法是以2-氯-4-硝基吡啶(2)为起始原料，在NaH作用下与苄醇发生亲核取代反应得到4-苄氧基-2-氯吡啶(8)，然后在Pd2dba3的催化下进行吡啶2位的氨化反应得到4-苄氧基-2-氨基吡啶(9)，接着用Boc保护氨基、钯碳氢化脱苄基得到4-羟基吡啶-2-氨基甲酸叔丁酯(11)，再与1-氟-2甲基-4-硝基苯(12)发生亲核取代反应得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-氨基甲酸叔丁酯(13)，脱掉Boc保护基后与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应得到甲脒中间体(15)，再与羟胺-O-磺酸环合为7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(16)，最后钯碳氢化还原硝基得到4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(1)，合成路线如下：
此路线合成步骤较多，操作繁琐，并且多次用到钯催化剂，生产成本较高，不适合工业化生产。
二、专利CN111825604公开的合成方法是以2-吡啶甲酸(17)为起始原料，经酰氯化和氨化反应得到4-氯-2-吡啶甲酰胺(18)，接着进行Hofmann降解反应得到4-氯-2-氨基吡啶(19)，再在高温高压下进行吡啶4位的水解反应得到4-羟基-2-氨基吡啶(20)，与1-氟-2甲基-4-硝基苯(12)发生亲核取代反应得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氨基吡啶(14)，随后采用类似于专利WO2007059257的方法，依次与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)和羟胺-O-磺酸反应、硝基还原反应得到4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(1)，合成路线如下：
此路线减少了昂贵钯催化剂的使用，但合成路线也较长，并且在第三步反应需要高温高压反应，不适合工业化生产。
三、专利CN109942576公开了另外一种合成路线，4-氯-2-氨基吡啶(19)与2-甲基-4-硝基苯酚(3)在高温下反应得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氨基吡啶(14)，再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应得到甲脒中间体(15)，随后与盐酸羟胺、三氟乙酸酐(TFAA)反应得到7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(16)，最后进行硝基还原得到4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(1)，合成路线如下：
此方法第一步反应需要130度以上的高温，反应路线较长，其中还用到刺激性和腐蚀性较强的三氟乙酸酐(TFAA)，较难达到绿色环保要求，不适合大规模生产。
综上所述，现有的相关图卡替尼中间体(1)的合成技术路线存在操作繁琐、反应条件苛刻、成本高等问题，因此工业上急需提供一条原料易得、工艺简洁、操作方便的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、成本低、后处理温和、适合大规模生产的图卡替尼中间体的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种图卡替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)2-甲基-4-硝基苯酚(化合物2)和2-氯-4-硝基吡啶(化合物3)在有机溶剂中，强碱的作用下发生取代反应得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶(化合物4)；
2)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶(化合物4)与水合肼加热反应得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶(化合物5)；
3)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶(化合物5)在对甲苯磺酸一水合物的催化下与原甲酸三甲酯发生环合反应，得到7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物6)；
4)7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物6)被氢化试剂还原硝基得到7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物7)；
5)7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物7)在吗啉的作用下加热发生Dimroth重排反应，得到图卡替尼中间体7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物1)。
合成路线如下：
进一步地，所述步骤1)2-甲基-4-硝基苯酚、2-氯-4-硝基吡啶和强碱的摩尔比为1.0:(1.0-2.0):(1.0-1.5)，优选为1.0:(1.0-1.5):(1.0-1.2)；强碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种，优选为氢化钠；有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种，优选为四氢呋喃。
进一步地，所述步骤2)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶与水合肼摩尔比为1.0:(1.0-10.0)，优选为1.0:(2.0-6.0)；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯苯、二甲亚砜中的一种，优选为二氧六环；反应温度为50-120℃，优选为90-110℃；反应时间为4-48小时，优选为15-24小时。
进一步地，所述步骤3)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶、对甲苯磺酸一水合物和原甲酸三甲酯的摩尔比为1.0:(0.5-2.0):(5-20)，优选为1.0:(0.8-1.5):(10-15)。
进一步地，所述步骤4)氢化试剂为钯碳、雷尼镍、氯化亚锡、锌粉、铁粉、硫代硫酸钠中的一种，优选为钯碳；7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶与钯碳的重量比为1.0:(0.1-0.001)，优选为1.0:(0.05-0.005)。
进一步地，所述步骤5)7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶与吗啉的摩尔比为1.0:(1.0-10.0)，优选为1.0:(2.0-5.0)；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯苯、二甲亚砜中的一种，优选为甲苯；反应温度为50-130℃，优选为80-120℃；
本发明具有以下有益效果：本发明以2-甲基-4-硝基苯酚和2-氯-4-硝基吡啶为起始原料，先进行芳香环的亲核取代反应得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶，然后依次发生取代、环合、还原和Dimroth重排反应，总计五步反应合成了图卡替尼中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺。本发明合成路线简洁，操作简单，反应条件温和，成本低，环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
将氢化钠(60％，42g，1.05mol)分散在1L四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，分批慢慢加入2-甲基-4-硝基苯酚(153g，1mol)，继续搅拌30分钟；滴加2-氯-4-硝基吡啶(174.4g,1.1mol)的THF(500mL)溶液，滴加完成后慢慢升到室温搅拌1小时，然后加热至回流反应24小时。反应液减压浓缩，向残留物中加入2L乙酸乙酯和水(1/1,v/v),分液，有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠(100g)干燥，抽滤，减压浓缩，得到黄色固体4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶241.1克，收率90.7％。
4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶(211克，0.8mol)溶解到1.5L的二氧六环中，加入水和肼(80％，200ml，3.2mol)，反应液加热至100℃搅拌反应18小时。反应液冷却，加入1.5L乙酸异丙酯和0.5L饱和碳酸氢钠水溶液，分液，有机相再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥；抽滤，减压浓缩得到200.2克橙色固体4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶，收率96.2％，产品直接用于下步反应。
4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶(200.2克，0.77mol)溶解到1.0L原甲酸三甲酯(9.14mol)中，加入对甲苯磺酸一水合物(146.5克，0.77mol)，反应液加热至60℃搅拌反应2小时；将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷溶解残留物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，用乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂重结晶得到163.6克黄色固体7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，收率78.6％。
7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(150g，0.55mol)溶解到1.0L无水乙醇中，加入1.0克10％钯碳，常压氢化搅拌反应20小时，抽滤，减压浓缩，得到白色固体7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶129.7克，收率98.2％。
7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(120克，0.5mol)悬浮在500ml甲苯中，加入吗啉(130ml，1.5mol)，然后回流搅拌反应4小时；反应液减压浓缩，所得残留物用水重结晶得到115.6g白色固体7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，收率96.3％。
实施例2
将氢化钠(60％，60g，1.5mol)分散在1L四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，分批慢慢加入2-甲基-4-硝基苯酚(153g，1.0mol)，继续搅拌30分钟；滴加2-氯-4-硝基吡啶(317g,2.0mol)的THF(1000mL)溶液，滴加完成后慢慢升到室温搅拌1小时，然后加热至回流反应24小时。反应液减压浓缩，向残留物中加入2L乙酸乙酯和水(1/1,v/v),分液，有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠(100g)干燥，抽滤，减压浓缩，得到黄色固体4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶214.4克，收率81.0％。
4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶(211克，0.8mol)溶解到1.5L的二氧六环中，加入水和肼(80％，50ml，0.8mol)，反应液加热至120℃搅拌反应4小时。反应液冷却，加入1.5L乙酸异丙酯和0.5L饱和碳酸氢钠水溶液，分液，有机相再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥；抽滤，减压浓缩得到177.6克橙色固体4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶，收率85.3％，产品直接用于下步反应。
4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶(170克，0.65mol)溶解到355mL原甲酸三甲酯(3.25mol)中，加入对甲苯磺酸一水合物(36.7克，0.325mol)，反应液加热至60℃搅拌反应2小时；将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷溶解残留物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，用乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂重结晶得到132.1克黄色固体7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，收率75.2％。
7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(130g，0.48mol)溶解到1.0L无水乙醇中，加入0.13克10％钯碳，常压氢化搅拌反应20小时，抽滤，减压浓缩，得到白色固体7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶93.9克，收率81.4％。
7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(90克，0.37mol)悬浮在500ml甲苯中，加入吗啉(32ml，0.37mol)，然后回流搅拌反应4小时；反应液减压浓缩，所得残留物用水重结晶得到74.1g白色固体7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，收率82.3％。
实施例3
将氢化钠(60％，40g，1.0mol)分散在1L四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，分批慢慢加入2-甲基-4-硝基苯酚(153g，1.0mol)，继续搅拌30分钟；滴加2-氯-4-硝基吡啶(158.5g,1.0mol)的THF(500mL)溶液，滴加完成后慢慢升到室温搅拌1小时，然后加热至回流反应24小时。反应液减压浓缩，向残留物中加入2L乙酸乙酯和水(1/1,v/v),分液，有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠(100g)干燥，抽滤，减压浓缩，得到黄色固体4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶230.5克，收率87.1％。
4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶(211克，0.8mol)溶解到1.5L的二氧六环中，加入水和肼(80％，250ml，4.0mol)，反应液加热至50℃搅拌反应48小时。反应液冷却，加入1.5L乙酸异丙酯和0.5L饱和碳酸氢钠水溶液，分液，有机相再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥；抽滤，减压浓缩得到192.6克橙色固体4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶，收率92.5％，产品直接用于下步反应。
4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶(190克，0.73mol)溶解到1.6L原甲酸三甲酯(14.6mol)中，加入对甲苯磺酸一水合物(277.8克，1.9mol)，反应液加热至60℃搅拌反应2小时；将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷溶解残留物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，用乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂重结晶得到138.1克黄色固体7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，收率70.0％。
7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(130g，0.48mol)溶解到1.0L无水乙醇中，加入13克10％钯碳，常压氢化搅拌反应20小时，抽滤，减压浓缩，得到白色固体7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶107.8克，收率93.5％。
7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100克，0.416mol)悬浮在500ml甲苯中，加入吗啉(360ml，4.16mol)，然后50℃搅拌反应4小时；反应液减压浓缩，所得残留物用水重结晶得到91.6g白色固体7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，收率91.6％。
本发明不局限于上述实施方式，任何人应得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。
Claims (9)
1.一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)2-甲基-4-硝基苯酚和2-氯-4-硝基吡啶在有机溶剂中，在强碱的作用下发生取代反应得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶；
2)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶与水合肼加热反应得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶；
3)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶在对甲苯磺酸一水合物的催化下与原甲酸三甲酯发生环合反应，得到7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；
4)7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶被氢化试剂还原硝基得到7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；
5)7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶在吗啉的作用下加热发生Dimroth重排反应，得到图卡替尼中间体7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
2.如权利要求1所述的图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中2-甲基-4-硝基苯酚、2-氯-4-硝基吡啶和强碱的摩尔比为1.0:(1.0-2.0):(1.0-1.5)。
3.如权利要求1所述的图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中强碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种；有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种。
4.如权利要求1所述的图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氯吡啶与水合肼摩尔比为1.0:(1.0-10.0)。
5.如权利要求1所述的图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应的溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯苯、二甲亚砜中的一种，反应温度为50-120℃，反应时间为4-48小时。
6.如权利要求1所述的图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-肼基吡啶、对甲苯磺酸一水合物和原甲酸三甲酯的摩尔比为1.0:(0.5-2.0):(5-20)。
7.如权利要求1所述的图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中氢化试剂为钯碳、雷尼镍、氯化亚锡、锌粉、铁粉、硫代硫酸钠中的一种；7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶与氢化试剂的重量比为1.0:(0.1-0.001)。
8.如权利要求1所述的图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶与吗啉的摩尔比为1.0:(1.0-10.0)。
9.如权利要求1所述的图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中Dimroth重排反应的溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯苯、二甲亚砜中的一种；反应温度为50-130℃。
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