CN106045983A - 阿法替尼的制备方法 - Google Patents

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CN106045983A CN201610383145.3A CN201610383145A CN106045983A CN 106045983 A CN106045983 A CN 106045983A CN 201610383145 A CN201610383145 A CN 201610383145A CN 106045983 A CN106045983 A CN 106045983A
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莫国宁
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

一种阿法替尼的制备方法，以6‑硝基‑7‑氟‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮为原料，与S‑3‑羟基四氢呋喃进行醚化反应；将得到的6‑硝基‑7‑[S‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮进行氯代反应；将得到的4‑氯‑6‑硝基‑7‑[S‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉进行缩合反应；将得到的4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑硝基‑7‑[S‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉进行硝基还原反应；由E‑4‑二甲基胺基巴豆酸进行酰氯化反应，将E‑4‑二甲基胺基巴豆酰氯和4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑氨基‑7‑[S‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉进行酰胺化反应，得到成品。

Description

阿法替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼的制备方法。
背景技术
阿法替尼(Afatinib，I)的化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，其化学结构式为：
是德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研发的一种口服的抗肿瘤靶向药物，应用于EGFR(ErB1)突变阳性的非小细胞肺癌治疗，适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。阿法替尼是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶具有非可逆性双重抑制作用，当具有EGFR突变的NSCLC患者对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，阿法替尼仍对其有着抗瘤活性的潜力。一系列的临床研究结果证实阿法替尼是比较有前途的抗肿瘤靶向药物，患者接受阿法替尼治疗后，由于肿瘤显著缩小，因而生存期较长。
Boehringer Ingelheim公司的专利WO2007085638和US20050085495公开了阿法替尼的制备方法：以6-硝基-7-氯-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为起始原料，通过氯代、两次缩合、取代、硝基还原、酰胺化反应，最后烯烃化，制备得到阿法替尼(I)，合成路线如下所示：
由于4-位的缩合反应过程中，7-位的Cl将会产生相应的竞争性副反应，引入杂质，影响中间体产品质量以及往下的各步反应，因而需要通过柱层析来分离和纯化，于是操作繁琐，不利于工业化放大生产和工业化操作。
专利WO2011084796A2报道的阿法替尼制备方法是以4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉为起始原料，依次发生缩合、醚化、硝基还原和酰胺化反应，制备得到阿法替尼(I)，合成路线如下所示：
上述方法由于在开始的两次缩合反应中，均产生竞争性副反应，引入杂质，影响各步的中间体产品质量，因而需要通过柱层析来分离和纯化，操作繁琐，同样不利于放大生产和工业化操作。
中国专利公布号CN105330652A所公开的阿法替尼制备合成路线也使用了中间体(II)与4-(N,N-二甲氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰胺化的方法，得到阿法替尼(I)，并且其中给出了4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯的制备方法，即通过N,N-二甲氨基乙醛亚硫酸氢盐与膦酰基乙酸三乙酯进行缩合反应，生成4-(N,N-二甲氨基)-2-烯-丁酸盐酸盐，然后酰氯化得到。
公布号CN103242303A和CN103288808A公开了阿法替尼的制备方法：以母核4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉或6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为起始原料，依次发生醚化、酰胺化和缩合反应得到阿法替尼(I)，合成路线如下所示：
4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉与(S)-3-羟基四氢呋喃的醚化反应，以及6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的酰胺化反应，均有可能产生相应的竞争性副反应，引入杂质，影响中间体产品质量和往下的各步反应，需要通过柱层析来分离和纯化，操作繁琐，不利于放大生产和工业化操作。
公布号CN103254182A和CN103254183A公开了利用关环路线来合成阿法替尼的方法，以下2个化合物(III、IV)为起始原料，通过其中之一先和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合生成希夫碱，然后和另一原料进行环合，合成得到阿法替尼。
关于前述中间体化合物(IV)的制备方法，公布号CN103254156A公开了其合成路线，即以4-羟基苯甲腈为起始原料，依次经过硝化、醚化、还原、酰胺化、再次硝化和再次还原等反应得到中间体(IV)，合成路线如下所示：
公布号CN104478863A所公开的阿法替尼制备方法，以4-氟苯甲腈为起始原料，用与专利CN103254156A相似的合成路线，即经过硝化、醚化、还原、酰胺化、再次硝化和再次还原等反应，制备得到中间体(IV)，然后关环并与3-氯-4-氟苯硼酸进行偶合反应，得到阿法替尼(I)。由于羟基与羟基的对接醚化反应需要价格昂贵的缩合剂，成本较高，不利于产业化生产推广。为此有必要探索一种新的操作简洁、成本低廉、适合工业化生产的阿法替尼的制备方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种阿法替尼的制备方法，由该方法制备阿法替尼有助于显著降低成本、有利于提高总收率和有益于体现绿色环保而藉以满足工业化放大生产要求。
本发明的任务是这样来完成的，一种阿法替尼的制备方法，包括以下步骤：
A)醚化反应，以6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，与(S)-3-羟基四氢呋喃在溶剂和碱试剂的反应体系中进行醚化反应，得到6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
B)氯代反应，将由步骤A)得到的6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮在溶剂和氯代试剂的反应体系中进行氯代反应，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
C)缩合反应，由步骤B)得到的4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺在溶剂和缚酸剂碱的反应体系中进行缩合反应，得到4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
D)硝基还原反应，由步骤C)得到的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉在溶剂、还原试剂和催化剂的反应体系中进行硝基还原反应，得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
E)酰胺化反应，先由(E)-4-二甲基胺基巴豆酸在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯，再将(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯和由步骤D)得到的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的反应体系中进行酰胺化反应，得到阿法替尼(I)。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮、(S)-3-羟基四氢呋喃与碱试剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.3∶1.0～1.6；所述的醚化反应的温度为40～100℃，反应时间为4～24h；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、1,4-二氧六环或乙腈；所述的碱试剂为金属钠、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤B)中所述的6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与氯代试剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.6；所述的氯代反应的温度为30～100℃，反应时间为4～12h；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DMA)、1,4-二氧六环或乙腈；所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷或三氯化磷。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤C)中所述4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、3-氯-4-氟苯胺与缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.3∶1.0～1.6；所述的缩合反应的温度为50～100℃，反应时间为4～24h；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啡啉或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤D)中所述的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、还原试剂和催化剂的摩尔比为1.0∶1.5～3.5∶0.01～0.25；所述的硝基还原反应的温度为30～80℃，反应时间为4～12h；所述的溶剂为醚类、醇类、酰胺类溶剂或它们的混合物；所述的硝基还原反应采用钯炭氢化体系、铁粉醋酸体系或水合肼三氯化铁体系。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤E)中所述的(E)-4-二甲基胺基巴豆酸和酰氯化试剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.5；所述的(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉和缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.5；所述的酰氯化反应的温度为20～80℃，反应时间为1～5h；所述的酰胺化反应的温度为25～60℃，反应时间为4～12h；所述的酰氯化反应用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚；所述的酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯；所述的酰胺化反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍或N-甲基吗啡啉。
本发明提供的技术方案与已有技术相比的技术效果在于：简化和优化了工艺路线，工艺步骤简短并且对环境友好，降低成本，产品得率高，能满足工业化放大生产要求。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例。本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
A)醚化反应，将(S)-3-羟基四氢呋喃10.0g(0.113mol)溶于100mL的四氢呋喃，在氮气保护下加入2.85g(0.124mol)金属钠，25℃下搅拌2h，得到(S)-3-羟基四氢呋喃钠盐的四氢呋喃溶液，将21.6g(0.10mol)6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮溶于60mL的四氢呋喃，在30℃下滴加到处于搅拌状态的(S)-3-羟基四氢呋喃钠盐的四氢呋喃溶液，70℃下回流反应10小时至反应完全，冷却至室温，减压旋蒸浓缩至干，加入1L乙酸乙酯和1L水萃取，分层有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，乙醇重结晶，60℃真空干燥12h，得类白色至淡黄色粉末状固体，即得到6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮25.0g，收率87.4％。本步骤的反应式如下：
B)氯代反应，将步骤A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮加入到19.4g(0.126mol)三氯氧磷和100mL的四氢呋喃混合液中，70℃下回流反应6h，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14h，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，浅黄色固体，24.7g，收率92.5％。本步骤的反应在式如下：
C)缩合反应，将由步骤B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的异丙醇，搅拌溶解，加入14.5g(0.10mol)3-氯-4-氟苯胺和12.6g(0.124mol)三乙胺，50℃搅拌反应10h至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(2L)，搅拌30分钟后，过滤，滤饼与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌30分钟，过滤，水洗滤饼，异丙醇-乙醇混合溶剂重结晶，60℃真空干燥12小时，得类白色至淡黄色粉末状固体，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.0g，收率83.6％。本步骤的反应式如下：
D)硝基还原反应，取由步骤C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL四氢呋喃，加入3.5g(0.0016mol)5％钯炭，氢气压力0.5MPa进行35℃的氢化反应5h至反应完全，过滤，减压旋蒸浓缩至干，60℃真空干燥12h，得到淡黄色固体，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，24.1g，收率92.8％。本步骤的反应式如下：
E)酰胺化反应，先将11.6g(0.09mol)(E)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70mL的1,2-二氯乙烷，缓慢滴加13.0g(0.11mol)氯化亚砜，20℃搅拌反应5h，TLC点板确定转化完全，反应液旋蒸浓缩至干，得到浅黄色油状物，即得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL二氯甲烷，待用，再将由步骤D)得到的35.4g(0.0945mol)的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的二氯甲烷，加入9.1g(0.09mol)三乙胺，体系反应液冷却至5～10℃，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的二氯甲烷溶液，升至室温，控温在35℃下搅拌反应6h至反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，异丙醇-乙醇重结晶，60℃真空干燥12h，得淡黄色固体，阿法替尼(I)，26.1g，收率83.8％。本步骤的反应式如下：
由本实施例1可知；步骤A)所述的醚化反应在实质上是6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的合成步骤；步骤B)所述的氯化反应实质上是4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步骤：步骤C)所述的缩合反应实质上是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步骤；步骤D)所述的硝基还原反应实质上是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步骤；步骤E)所述的酰胺化反应实质上是目标产品阿法替尼(Ⅰ)的合成步骤。下面的实施例同例，不再赘述。
实施例2：
A)醚化反应，将(S)-3-羟基四氢呋喃8.8g(0.10mol)溶于100mL的甲基叔丁基醚，在氮气保护下加入4.0g(0.10mol)60％氢化钠，25℃下搅拌2h，得到(S)-3-羟基四氢呋喃钠盐的甲基叔丁基醚溶液，将21.6g(0.10mol)6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮溶于60mL的甲基叔丁基醚，在30℃下滴加到处于搅拌状态的(S)-3-羟基四氢呋喃钠盐的甲基叔丁基醚溶液，40℃下反应4h至反应完全，冷却至室温，减压旋蒸浓缩至干，加入1L乙酸乙酯和1L水萃取，分层有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，乙醇重结晶，60℃真空干燥12h，得类白色至淡黄色粉末状固体，即得到6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮26.1g，收率91.3％，本步骤的反应式同实施例1；
B)氯代反应，将步骤A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮加入到19.0g(0.16mol)氯化亚砜和100mL的甲基叔丁基醚混合液中，30℃下反应4h，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14h，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，浅黄色固体，24.0g，收率90.0％，本步骤的反应式同实施例1；
C)缩合反应，将由步骤B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的甲醇，搅拌溶解，加入1.16g(0.08mol)3-氯-4-氟苯胺和9.1g(0.124mol)二乙胺，100℃搅拌反应4h至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(2L)，搅拌30分钟后，过滤，滤饼与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌30分钟，过滤，水洗滤饼，异丙醇-乙醇混合溶剂重结晶，60℃真空干燥12小时，得类白色至淡黄色粉末状固体，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.5g，收率85.0％，本步骤的反应式同实施例1；
D)硝基还原反应，取由步骤C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL乙醇，加入11.7g铁粉(0.21mol)和0.84g醋酸(0.014mol)，50℃反应8h至反应完全，过滤，减压旋蒸浓缩至干，60℃真空干燥12h，得到淡黄色固体，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，23.8g，收率91.8％，本步骤的反应式同实施例1；
E)酰胺化反应，先将11.6g(0.09mol)(E)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70mL的二氯甲烷，缓慢滴加11.4g(0.09mol)草酰氯，30℃搅拌反应4h，TLC点板确定转化完全，反应液旋蒸浓缩至干，得到浅黄色油状物，即得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL二氯乙烷，待用，再将由步骤D)得到的33.7g(0.09mol)的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的二氯乙烷，加入17.5g(0.135mol)N,N-二异丙基乙胺，体系反应液冷却至5～10℃，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的二氯乙烷溶液，升至25℃下搅拌反应4h至反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，异丙醇-乙醇重结晶，60℃真空干燥12h，得淡黄色固体，阿法替尼(I)，26.5g，收率85.0％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例3：
A)醚化反应，将(S)-3-羟基四氢呋喃11.5g(0.13mol)溶于100mL的N,N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下加入8.6g(0.16mol)甲醇钠，25℃下搅拌2h，得到(S)-3-羟基四氢呋喃钠盐的N,N-二甲基甲酰胺溶液，将21.6g(0.10mol)6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮溶于60mL的N,N-二甲基甲酰胺，在30℃下滴加到处于搅拌状态的(S)-3-羟基四氢呋喃钠盐的N,N-二甲基甲酰胺溶液，60℃下反应24小时至反应完全，冷却至室温，减压旋蒸浓缩至干，加入1L乙酸乙酯和1L水萃取，分层有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，乙醇重结晶，60℃真空干燥12h，得类白色至淡黄色粉末状固体，即得到6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮25.2g，收率88.0％，本步骤的反应式同实施例1；
B)氯代反应，将步骤A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮加入到20.8g(0.10mol)五氯化磷和100mL的N,N-二甲基甲酰胺混合液中，50℃下反应12h，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14h，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，浅黄色固体，24.4g，收率91.2％，本步骤的反应式同实施例1；
C)缩合反应，将由步骤B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的乙醇，搅拌溶解，加入15.1(0.104mol)3-氯-4-氟苯胺和12.9g(0.10mol)N,N-二异丙基乙胺，80℃搅拌反应16h至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(2L)，搅拌30分钟后，过滤，滤饼与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌30分钟，过滤，水洗滤饼，异丙醇-乙醇混合溶剂重结晶，60℃真空干燥12小时，得类白色至淡黄色粉末状固体，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，29.3g，收率87.6％，本步骤的反应式同实施例1；
D)硝基还原反应，取由步骤C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL的N,N-二甲基甲酰胺，加入12.2g的80％水合肼(0.195mol)和2.5g三氯化铁(0.0155mol)，70℃反应12h至反应完全，过滤，减压旋蒸浓缩至干，60℃真空干燥12h，得到淡黄色固体，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，23.8g，收率91.5％，本步骤的反应式同实施例1；
E)酰胺化反应，先将11.6g(0.09mol)(E)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70mL的氯仿，缓慢滴加18.4g(0.135mol)氯甲酸异丁酯，60℃搅拌反应3h，TLC点板确定转化完全，反应液旋蒸浓缩至干，得到浅黄色油状物，即得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL氯仿，待用，再将由步骤D)得到的37.1g(0.099mol)的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的氯仿，加入7.9g(0.10mol)吡啶，体系反应液冷却至5～10℃，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的氯仿溶液，升至60℃下搅拌反应12h至反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，异丙醇-乙醇重结晶，60℃真空干燥12h，得淡黄色固体，阿法替尼(I)，26.3g，收率84.5％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例4：
A)醚化反应，将(S)-3-羟基四氢呋喃10.6g(0.12mol)溶于100mL的乙腈，在氮气保护下加入13.5g(0.14mol)叔丁醇钠，25℃下搅拌2h，得到(S)-3-羟基四氢呋喃钠盐的乙腈溶液，将21.6g(0.10mol)6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮溶于60mL的乙腈，在30℃下滴加到处于搅拌状态的(S)-3-羟基四氢呋喃钠盐的乙腈溶液，100℃下反应18小时至反应完全，冷却至室温，减压旋蒸浓缩至干，加入1L乙酸乙酯和1L水萃取，分层有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，乙醇重结晶，60℃真空干燥12h，得类白色至淡黄色粉末状固体，即得到6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮25.6g，收率89.6％，本步骤的反应式同实施例1；
B)氯代反应，将步骤A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮加入到19.9g(0.145mol)三氯化磷和100mL的乙腈混合液中，100℃下反应10h，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14h，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，浅黄色固体，25.0g，收率93.5％，本步骤的反应式同实施例1；
C)缩合反应，将由步骤B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的正丙醇，搅拌溶解，加入13.1g(0.09mol)3-氯-4-氟苯胺和20.4g(0.11mol、)三正丁胺，60℃搅拌反应24h至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(2L)，搅拌30分钟后，过滤，滤饼与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌30分钟，过滤，水洗滤饼，异丙醇-乙醇混合溶剂重结晶，60℃真空干燥12小时，得类白色至淡黄色粉末状固体，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.6g，收率85.4％，本步骤的反应式同实施例1；
D)硝基还原反应，取由步骤C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL四氢呋喃，加入7g(0.0032mol)5％钯炭，氢气压力0.4MPa进行室温的氢化80℃反应8h至反应完全，过滤，减压旋蒸浓缩至干，60℃真空干燥12h，得到淡黄色固体，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，24.4g，收率94.0％，本步骤的反应式同实施例1；
E)酰胺化反应，先将11.6g(0.09mol)(E)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70mL的甲基叔丁基醚，缓慢滴加18.4g(0.12mol)三氯氧磷，80℃搅拌反应1h，TLC点板确定转化完全，反应液旋蒸浓缩至干，得到浅黄色油状物，即得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL四氢呋喃，待用，再将由步骤D)得到的36.0g(0.096mol)的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的四氢呋喃，加入10.2g(0.12mol、)哌啶，体系反应液冷却至5～10℃，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的四氢呋喃溶液，升至40℃下搅拌反应9h至反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，异丙醇-乙醇重结晶，60℃真空干燥12h，得淡黄色固体，阿法替尼(I)，26.8g，收率86.1％，本步骤的反应式同实施例1。

Claims (6)

1.一种阿法替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A)醚化反应，以6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，与(S)-3-羟基四氢呋喃在溶剂和碱试剂的反应体系中进行醚化反应，得到6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；
B)氯代反应，将由步骤A)得到的6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮在溶剂和氯代试剂的反应体系中进行氯代反应，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
C)缩合反应，由步骤B)得到的4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺在溶剂和缚酸剂碱的反应体系中进行缩合反应，得到4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
D)硝基还原反应，由步骤C)得到的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉在溶剂、还原试剂和催化剂的反应体系中进行硝基还原反应，得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
E)酰胺化反应，先由(E)-4-二甲基胺基巴豆酸在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯，再将(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯和由步骤D)得到的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的反应体系中进行酰胺化反应，得到阿法替尼（I）。
2.根据权利要求1所述的阿法替尼的制备方法，其特征在于步骤A）中所述的6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮、(S)-3-羟基四氢呋喃与碱试剂的摩尔比为1.0∶1.0~1.3∶1.0~1.6；所述的醚化反应的温度为40~100℃，反应时间为4~24h；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、1,4-二氧六环或乙腈；所述的碱试剂为金属钠、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述的阿法替尼的制备方法，其特征在于步骤B）中所述的6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与氯代试剂的摩尔比为1.0∶1.0~1.6；所述的氯代反应的温度为30~100℃，反应时间为4~12h；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二乙基甲酰胺（DMA）、1,4-二氧六环或乙腈；所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷或三氯化磷。
4.根据权利要求1所述的阿法替尼的制备方法，其特征在于步骤C）中所述4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、3-氯-4-氟苯胺与缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶1.0~1.3∶1.0~1.6；所述的缩合反应的温度为50~100℃，反应时间为4~24h；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啡啉或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
5.根据权利要求1所述的阿法替尼的制备方法，其特征在于步骤D）中所述的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、还原试剂和催化剂的摩尔比为1.0∶1.5~3.5∶0.01~0.25；所述的硝基还原反应的温度为30~80℃，反应时间为4~12h；所述的溶剂为醚类、醇类、酰胺类溶剂或它们的混合物；所述的硝基还原反应采用钯炭氢化体系、铁粉醋酸体系或水合肼三氯化铁体系。
6.根据权利要求1所述的阿法替尼的制备方法，其特征在于步骤E）中所述的(E)-4-二甲基胺基巴豆酸和酰氯化试剂的摩尔比为1.0∶1.0~1.5；所述的(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉和缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶1.0~1.1∶1.0~1.5；所述的酰氯化反应的温度为20~80℃，反应时间为1~5h；所述的酰胺化反应的温度为25~60℃，反应时间为4~12h；所述的酰氯化反应用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚；所述的酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯；所述的酰胺化反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍或N-甲基吗啡啉。
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