CN110088111A - (S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法 - Google Patents

(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

描述了制备苯并氧氮杂卓噁唑烷酮化合物以及合成中间体的方法，所述化合物以及中间体包括具有以下结构的化合物18：

Description

(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6- 二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰 胺的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月15日提交的美国临时申请号62/434,836的优先权益，将该申请的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及制备苯并氧氮杂卓噁唑烷酮化合物及有用中间体的方法。
背景技术
PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发的一个具有吸引力的靶标，因为这些药物预期会抑制细胞增殖，抑制来自保障癌细胞存活和化学抗性的基质细胞的信号，逆转细胞凋亡的抑制并克服癌细胞对细胞毒性药剂的固有耐药性。PI3K是通过受体酪氨酸激酶信号传导以及PI3K的p110催化亚基突变的激活、肿瘤抑制基因PTEN的丧失、或通过AKT中的罕见激活突变而激活。
苯并氧氮杂卓化合物具有作为PI3Kα同工型的抑制剂的强效和选择性活性。塔西利司(GDC-0032,Roche RG7604,CAS登录号1282512-48-4,Genentech Inc.)，名称为2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺，具有强效的PI3K活性(Ndubaku,C.O等人(2013)J.Med.Chem.56:4597-4610；WO 2011/036280；US 8242104；US 8343955)并且正在患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中加以研究。塔西利司(GDC-0032)是PI3K催化亚基的一种β-同工型保留抑制剂，与β亚基相比，对α亚基的选择性提高了31倍。与野生型PI3Kα相比，塔西利司对突变PI3Kα同工型显示出更高的选择性(Olivero AG等人,AACR 2013.摘要DDT02-01)。塔西利司目前正在被开发用于治疗患有雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性转移性乳腺癌(mBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。需要突变PI3Kα同工型的新选择性抑制剂。
GDC-0077，也因以下IUPAC名称而为人所知：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺，具有高效PI3K活性(WO 2017/001645，US 2017/0015678，Edgar K等人,#156,“Preclinicalcharacterization of GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor in earlyclinical development”，以及Staben.S.#DDT02-0“Discovery of GDC-0077,a highlyisoform selective inhibitor of PI3K alpha that promotes selective loss ofmutant-p110alpha”,American Assoc.for Cancer Res.(AACR)annual meeting,2017年4月2日,Washington DC)，并且正在患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中加以研究。仍需要用于制备苯并氧氮杂卓噁唑烷酮化合物(如GDC-0077)的新方法。
发明内容
本发明涉及制备苯并氧氮杂卓噁唑烷酮化合物及其中间体的方法。
在一方面，提供了一种用于制备具有以下结构的化合物18的方法：
所述方法包括使具有以下结构的化合物17：
与氨(或氨等效物)和肽偶联试剂反应，以形成化合物18。在一些实施方案中，肽偶联试剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)/N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、EDC/1-羟基苯并三唑(HOBt)以及1,1'-羰二咪唑(CDI)。在一些实施方案中，肽偶联试剂为EDC/HOSu。
在一些实施方案中，化合物17是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物16：
与(S)-2-氨基丙酸和铜(I)催化剂(例如，氧化铜(I))反应，以形成化合物17。
在一些实施方案中，化合物16是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物15：
与具有以下结构的化合物10：
铜盐(例如，乙酸铜(II))和配体(例如，反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺或3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉)反应，以形成化合物16。
在一些实施方案中，化合物10是通过以下方法制备，所述方法包括：
(a)使具有以下结构的化合物6：
与邻苯二甲酰亚胺钾反应，以形成具有以下结构的化合物7：
(b)使化合物7与肼在水中反应，以形成具有以下结构的化合物8：
(c)使化合物8与盐酸反应，以形成具有以下结构的化合物9：
以及
(d)使化合物9与三光气反应，以形成化合物10。
在一些实施方案中，化合物15是通过以下方法制备，所述方法包括：
(a)使具有以下结构的化合物12：
与氯乙醛反应，以形成具有以下结构的化合物13：
(b)使化合物13与N-碘代丁二酰亚胺(NIS)反应，以形成具有以下结构的化合物14：
以及
(c)使化合物14与乙基溴化镁反应，以形成化合物15。
在一些实施方案中，提供了一种用于制备具有以下结构的化合物18的方法：
所述方法包括使具有以下结构的化合物17：
与N-羟基丁二酰亚胺、氨和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐反应，以形成化合物18。
在一些实施方案中，化合物17是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物16：
与(S)-2-氨基丙酸和氧化铜(I)反应，以形成化合物17。
在一些实施方案中，化合物16是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物15：
与具有以下结构的化合物10：
乙酸铜(II)以及反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺反应，以形成化合物16。
在另一方面，提供了化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酸铵(化合物17)，其具有以下结构：
具体实施方式
定义
术语“手性”是指具有镜像配偶体非重叠性特性的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间上的排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序例如电泳和色谱法下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。
本文使用的立体化学定义和惯例大体上遵循S.P.Parker,编辑,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心(立体中心)，并因此以不同的立体异构形式存在。据预期，本发明的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体、以及它们的混合物(例如外消旋混合物)，构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们是彼此的镜像以外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其可经由低能垒互变。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子重组的互变。
本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐(“甲磺酸盐”)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电荷的原子。如果多个带电荷原子是药学上可接受的盐的一部分，则可有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是一种碱，则可以通过本领域可用的任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等处理游离碱。
如果本发明的化合物是一种酸，则可以通过任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机碱或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性例子包括但不限于衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明的化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的例子包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的络合物。
苯并氧氮杂卓噁唑烷酮化合物的制备
本发明包括用于合成氧氮杂卓噁唑烷酮化合物的过程、方法、试剂以及中间体，这些化合物包括具有以下结构的(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺18：
据预期，本发明的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体、以及它们的混合物(例如外消旋混合物)，构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。在本文显示的结构中，当未指定任何特定手性原子的立体化学时，则涵盖并包括所有立体异构体作为本发明化合物。当立体化学由表示一种特定构型的实心楔形或虚线指定时，则该立体异构体按如此指定和定义。
本发明化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，并且旨在本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式。
本发明化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其可经由低能垒互变。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子重组的互变。
本发明的化合物还包括与本文所述的化合物具有同一性但一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子替代的同位素标记化合物。所指出的任何特定原子或元素的所有同位素都涵盖在本发明化合物及其用途的范围内。可纳入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I以及125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(3H)同位素和碳-14(14C)同位素因其易于制备和可检测性而可用。此外，用较重的同位素(例如氘，即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于其具有更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少)，并且因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物通常可以通过类似于下文实施例中公开的那些的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
在一方面，提供了一种用于制备具有以下结构的化合物18的方法：
所述方法包括使具有以下结构的化合物17：
通过酰胺键形成反应(即，在一种或多种肽偶联剂存在的情况下或通过与一种或多种肽偶联剂接触)与氨或氨等效物反应。
可使用肽偶联试剂促进化合物17与氨或氨等效物之间形成化合物18的酰胺键形成反应，这些肽偶联试剂例如是一种试剂或是两种试剂的组合，包括但不限于：N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)与N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)与EDC、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)与EDC、2-羟基吡啶-1-氧化物与EDC、乙基(羟基亚氨基)氰乙酸酯(Oxyma)与EDC、3-[双(二甲基氨基)甲基]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、及1,1'-羰二咪唑(CDI)。脱水试剂EDC可以用其他碳化二亚胺替代，如N,N'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)或N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)。
在一些实施方案中，用于制备化合物18的方法包括使化合物17与氨或氨等效物和肽偶联试剂反应。在一些实施方案中，肽偶联试剂包含碳化二亚胺(例如，EDC)和助剂(例如，HOSu或HOBt)。在一些实施方案中，肽偶联试剂包含CDI。与使用诸如HATU和HBTU等偶联试剂的方法相比，诸如EDC/HOSu、EDC/HOBt或CDI等偶联剂提供效率更高且成本更低的方法以及产生更易于去除的环境友好型副产品，尤其对于公斤及以上规模的合成而言。在一些实施方案中，用于制备化合物18的方法包括使化合物17与氨或氨等效物及选自EDC/HOSu、EDC/HOBt和CDI的肽偶联试剂反应。在一个实施方案中，用于制备化合物18的方法包括使化合物17与氨、HOSu和EDC反应。
氨等效物的例子包括但不限于乙酸铵、碳酸氢铵、氨基甲酸铵、碳酸铵、氯化铵、氢氧化铵和磷酸铵。
在一些实施方案中，化合物17是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物16：
与(S)-2-氨基丙酸通过铜催化的C-N偶联(即在铜催化剂存在下或通过与铜催化剂接触)反应。
在一些实施方案中，化合物16与(S)-2-氨基丙酸之间形成化合物17的C-N偶联可以使用铜催化剂、碱和溶剂进行。铜催化剂的例子包括但不限于氧化铜(I)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸铜(I)和氧化铜(II)。碱的例子包括但不限于磷酸钾、碳酸铯和碳酸钾。溶剂可以选自但不限于二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、以及N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，化合物17是通过以下方法制备，所述方法包括使化合物16与铜(I)催化剂(例如，氧化铜(I))反应。在一些实施方案中，化合物17是通过以下方法制备，所述方法包括使化合物16与(S)-2-氨基丙酸在铜(I)催化剂(例如，氧化铜(I))和碱(例如，磷酸三钾)存在下在溶剂(如DMSO)中反应。
由化合物16和(S)-2-氨基丙酸的偶联形成的羧酸不稳定，难以分离，且易于分解。酸向铵盐(化合物17)的转化提供了一种稳定的中间体化合物，该化合物可以从未反应的起始材料和副产物中分离出来。
在一些实施方案中，化合物16是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物15：
与具有以下结构的化合物10：
通过铜催化的C-N偶联发生反应。
在一个实施方案中，化合物15与化合物10之间形成化合物16的C-N偶联反应可以使用铜盐、配体、碱和溶剂进行。合适铜盐的例子包括但不限于氧化铜(I)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸铜(I)、乙酸铜(II)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)和三氟甲磺酸铜(II)。合适配体的例子包括但不限于1,2-二胺(例如，反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、和N,N’-二甲基乙二胺)、1,10-菲咯啉或衍生物(例如，3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉)、甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、2,2,6-三甲基庚烷-3,5-二酮、以及2-异丁酰基环己-1-酮。合适碱基的例子包括但不限于磷酸钾、碳酸铯、以及碳酸钾。合适溶剂的例子包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲苯、以及1,4-二噁烷。在一些实施方案中，化合物16是通过以下方法制备，所述方法包括使化合物15、化合物10、铜盐(例如，乙酸铜(II))以及配体(例如，反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺或3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉)反应。在一些实施方案中，化合物16是通过以下方法制备，所述方法包括使化合物15、化合物10、铜盐(例如，乙酸铜(II))以及配体(例如，反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺或3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉)在碱(例如，碳酸铯或磷酸三钾)存在下在溶剂(例如，2-甲基四氢呋喃或乙腈)中反应。在一个实施方案中，化合物16是通过以下方法制备，所述方法包括使化合物15、化合物10、乙酸铜(II)和反式-N，N-二甲基环己烷-1,2-二胺在碳酸铯存在下在2-甲基四氢呋喃中反应。在另一个实施方案中，化合物16是通过以下方法制备，所述方法包括使化合物15、化合物10、乙酸铜(II)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉在磷酸三钾存在下在乙腈中反应。
在一些实施方案中，化合物10是通过以下方法制备，所述方法包括：
(a)使具有以下结构的化合物6：
与邻苯二甲酰亚胺钾反应，以形成具有以下结构的化合物7：
(b)使化合物7与肼在水中反应，以形成具有以下结构的化合物8：
(c)使化合物8与盐酸反应，以形成具有以下结构的化合物9：
以及
(d)使化合物9与三光气反应，以形成化合物10。
在一些实施方案中，化合物15是通过以下方法制备，所述方法包括：
(a)使具有以下结构的化合物13：
与碘化试剂(例如，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、碘或一氯化碘)反应，以形成具有以下结构的化合物14：
并且
(b)使化合物14与格氏试剂(例如，乙基溴化镁或异丙基氯化镁)反应，以形成化合物15。
在一些实施方案中，具有以下结构的化合物13：
是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物12：
与氯乙醛反应，以形成化合物13。
在一个实施方案中，化合物12与氯乙醛之间形成化合物13的缩合反应可在碱存在下在溶剂中进行。合适的碱包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾。合适的溶剂包括但不限于异丙醇和2-甲基四氢呋喃。
用于制备方案1和2中化合物的起始材料和试剂通常可从商业来源获得或者可使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,N.Y.(1967-1999版)，或BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库获得)中描述的方法制备)。
以下方案和实施例说明了用于合成苯并氧氮杂卓噁唑烷酮化合物以及某些中间体和试剂的化学反应、过程和方法。
方案1：
方案1显示了(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮10的制备。使用高碘酸钠将甘露糖醇(D-甘露糖醇，CAS登录号69-65-8)的双缩丙酮，(1S,2S)-1,2-双((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙烷-1,2-二醇1氧化形成(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛2。使用二乙胺基三氟化硫(DAST)或其他氟化试剂如(CAS登录号63517-29-3)或(CAS登录号63517-33-9)使醛2发生脱氧氟化反应得到(R)-4-(二氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环3。3在酸性条件下的缩丙酮分裂得到(R)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇4。叔丁基二甲基氯硅烷对4的伯羟基的化学选择性保护得到(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇5。使用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride或trifluoromethanesulfonic anhydride)将5的仲羟基转化为三氟甲磺酸盐，以形成(R)-3-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-基三氟甲烷磺酸盐6。通过邻苯二甲酰亚胺钾的立体化学构型反转使三氟甲磺酸盐移位，得到(S)-2-(3-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮7。用含水肼使7的苯邻二甲酰亚胺基团分裂，得到伯胺，(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-胺8。用盐酸除去8的甲硅烷基基团，得到呈盐酸盐的(S)-1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-氯化铵9。随后用三光气：CCl3OCO2CCl3(双(三氯甲基)碳酸盐(BTC)，CAS登录号32315-10-9)将9环化，得到(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮10。
方案2：
a：i)Mg(OEt)2，MeOH，MeTHF，ii)HCl，n-PrOH；b：ClCHCHO，KHCO3，MeTHF，H2O，c：NIS，DMF；d：EtMgBr，THF；e：10，Cu(OAc)2，反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺，Cs2CO3，MeTHF；f：i)(S)-2-氨基丙酸，Cu2O，K3PO4，DMSO，ii)NH3，MeOH，THF；g：i)NH3，HOSu，EDC，THF，iPrOH，ii)EtOH，H2O。
方案2显示(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺18的制备。用甲醇中的乙醇镁(Mg(OEt)2)将2-(5-溴-2-氰基苯氧基)乙-1-氯化铵11环化，并在正丙醇中用盐酸溶液酸化，以得到8-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-胺盐酸盐12。在作为碱的碳酸氢钾存在下，用氯乙醛水溶液将12环化，得到9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓13。用N-碘代丁二酰亚胺、NIS或其他碘化试剂(如碘或一氯化碘)使咪唑13双碘化，得到9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓14。使用格氏试剂(如乙基溴化镁或异丙基氯化镁)通过碘-金属交换将14选择性还原，得到9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓15。在铜催化剂(如乙酸铜(II))、配体(如反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、1,10-菲咯啉或3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉)、无机碱(如碳酸铯或磷酸三钾)、以及作为溶剂的2-甲基四氢呋喃或乙腈存在下，用(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮10将15中的碘进行化学选择性替代，得到(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮16。在铜催化剂(如乙酸铜(I))、无机碱(如磷酸三钾)、以及作为溶剂的DMSO存在下，用(S)-2-氨基丙酸替代16中的溴，随后使用氨在甲醇中的溶液作为氨源在THF中形成铵盐，得到(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酸铵17。用氨的2-丙醇溶液、添加剂(如N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)或1-羟基苯并三唑(HOBt))、以及脱水试剂(如N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐，THF中的EDC)实现将羧酸盐17转化为甲酰胺，以得到18。
实施例
方案2步骤a：向2-(5-溴-2-氰基苯氧基)乙醇-1-氯化铵11(20.4kg，97.8wt％，71.9mol，100mol％)在MeOH(64.0kg)中的悬浮液中装入固态乙醇镁(Mg(OEt)2)(17.9kg，219mol％)。在25℃下将混合物搅动30min，并且随后添加2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(140kg)，将反应混合物加热至回流并搅拌40h。反应完成后，将所述批次在40℃以下减压浓缩至大约50L。在添加2-MeTHF(172kg)后，在15℃以下添加氯化氢在正丙醇中的溶液(83.0kg，5.00M)。在15℃下将悬浮液搅拌4h并过滤。用2-MeTHF(10kg)洗涤所得固体，并在50℃下减压干燥以得到呈吸湿性固体的8-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-胺盐酸盐12(17.6kg，88％产率)，将其用于下一个步骤。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,3H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),4.44(t,J＝5.2Hz,2H),3.24(t,J＝5.2Hz,2H)。
方案2步骤b：向8-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-胺盐酸盐12(17.6kg，63.4mol，100mol％)与2-MeTHF(122kg)的混合物中装入40％氯乙醛水溶液(16.4kg，132mol％)和水(10kg)。将混合物加热至40℃并装入碳酸氢钾水溶液。在45℃下将反应混合物搅拌21h。反应完成后，将反应混合物冷却至20℃，搅拌30min并过滤。将所得滤饼用2-MeTHF(33.0kg)冲洗，并使合并后的滤液沉淀。用亚硫酸氢钠水溶液(30kg)洗涤所得有机层，在45℃以下将其减压浓缩至大约26L。在添加DMF(25kg)后，在45℃以下将混合物减压浓缩至大约26L。在40℃下装入水(154kg)，随后装入9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓13(1.20kg)的种子。将混合物在40℃下再搅拌1.5h并冷却至20℃。在20℃搅拌10h后，过滤悬浮液。用水洗涤所得固体两次(25kg×2)，并在45℃下减压干燥，得到9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓13(16.3kg，97.5wt％，95％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.06(s,1H),4.45(q,J＝5.3Hz,4H)；C11H10BrN2O的HRMS计算值为[M+H]+：264.9971，实测值为264.9976。
方案2步骤c：在40℃下向9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓13(16.3kg，97.5wt％，59.9mol，100mol％)在DMF(78.0kg)中的溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(29.0kg，215mol％)。将反应混合物缓慢加热至70℃并搅拌6h。反应完成后，在45℃下装入10％亚硫酸钠水溶液(78.0kg)，随后装入水(154kg)。将所得悬浮液在45℃下搅拌1h并冷却至20℃。在20℃下搅拌8h后，过滤悬浮液。用水(160kg)洗涤所得固体，并在45℃下减压干燥，以得到呈灰白色固体的9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓14(29.7kg，100wt％，96％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),4.51-4.45(m,2H),4.39-4.34(m,2H)；C11H8BrI2N2O的HRMS计算值为[M+H]+：516.7904，实测值为516.7911。
方案2步骤d：在10℃下向9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓14(39.4kg，76.2mol，100mol％)在四氢呋喃(THF)(180kg)中的溶液中添加2.0M乙基溴化镁在2-甲基四氢呋喃中的溶液(44.0kg，120mol％)。在10℃下将反应混合物搅拌2h。反应完成后，在将该批次温度维持在30℃以下的同时装入5％乙酸(133kg)。装入乙酸乙酯(168kg)，并且将所得混合物在20℃下搅拌1h。分离各层并用乙酸乙酯(77.8kg)萃取水层。用水(76.0kg)洗涤合并的有机层，并通过硅胶垫(19.8kg)进行过滤。用乙酸乙酯(69.6千克)冲洗硅胶垫。在50℃以下将合并的滤液减压浓缩至大约100L，并添加THF(146kg)。将所得混合物加热至60℃，直到获得澄清溶液，之后在50℃以下减压浓缩至大约100L，然后冷却至30℃。装入正庚烷(86.8kg)，并在30℃下将所得混合物搅拌2h。在35℃以下通过三个批次减压浓缩循环至大约180L并装入正庚烷(47.6kg×3)，将所述批次溶剂切换为正庚烷。将所得悬浮液冷却至20℃，搅拌12h并过滤。用正庚烷(64.0kg)洗涤所得固体并在45℃下减压干燥，得到呈淡棕褐色固体的9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓15(25.3kg，98.7wt％，84％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.32-7.24(m,2H),4.44(q,J＝5.4Hz,4H)；C11H9BrIN2O的HRMS计算值为[M+H]+：390.8937，实测值为390.8949。
方案2步骤e：将9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓15(6.90kg，98.7wt％，17.4mol，100mol％)装入反应器中，随后装入(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮10(2.68kg，112mol％)、乙酸铜(II)(0.653kg，20.6mol％)和Cs2CO3(11.7kg，206mol％)。将反应器抽空，并用氮气进行三次重填。然后将2-甲基四氢呋喃(36.0kg)和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.764kg，30mol％)装入反应器中。将反应器抽空，并用氮气进行三次重填。将反应混合物加热至78℃并搅拌22h。在反应完成后，缓慢添加20wt％NaHSO4水溶液(42.0kg)，同时维持内部温度在60℃-70℃之间。在65℃下分离各层并去除水层。在60℃-70℃下通过减压恒容蒸馏通过添加乙腈(62.3kg)将所述批次溶剂切换为乙腈。将水(14.1kg)添加到反应器中，同时维持批次温度在60℃-70℃之间。以0.5℃/min速率将悬浮液冷却至20℃，搅拌18h并过滤。用乙腈和水(50kg，44:56，w/w)的混合物洗涤所得固体，并在90℃下减压干燥，以得到呈棕褐色固体的(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮16(5.85kg，91.9wt％，77％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.28-7.19(m,2H),6.71-6.62(m,1H),4.90(ddd,J＝24.0,9.3,3.8Hz,1H),4.75(dd,J＝9.4,3.9Hz,1H),4.56(t,J＝9.3Hz,1H),4.51-4.44(m,2H),4.41-4.35(m,2H)；C15H13BrF2N3O3的HRMS计算值为[M+H]+：400.0103，实测值为400.0134。
方案2步骤f：将(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮16(3.96kg，91.9wt％，9.19mol，100mol％)装入反应器中，随后装入(S)-2-氨基丙酸(L-丙氨酸)(2.49kg，307mol％)、K3PO4(5.84kg，303mol％)以及DMSO(19.9kg)。将混合物用氮气喷射1h并加热至95℃。然后将预先用氮气喷射30min的氧化铜(I)在DMSO(2.21kg)中的浆液(67.1g，5.16mol％)转移到反应器中。将反应混合物在95℃下搅拌4h。在反应完成后，将反应混合物冷却至20℃。向反应器中添加DCM(37.3kg)，随后添加水(24.2kg)。分离各层并去除有机层。用二氯甲烷DCM(26.6kg)再次洗涤水层。依次将THF(35.2kg)和亚硫酸氢钠水溶液(19wt％，20.7kg)装入反应器中。分离各层并去除水层。用15wt％盐水(2×12kg)洗涤有机层。装入DMT(Silicycle Inc.，1.60kg)，并且将该批次在25℃搅拌15h并过滤，以清除残余金属。DMT是2,4,6-三巯基三嗪(三硫氰酸，TMT)的二氧化硅结合等效物，并且是多种金属(包括钌催化剂和受阻钯配合物)的通用金属清除剂。使用四氢呋喃(THF)(24.8kg)冲洗过滤器。将合并的滤液加热至50℃。添加氨在甲醇中的7N溶液(1.02kg，100mol％)，随后添加种子((S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酸铵17，19.5g)在THF(0.395kg中的浆液。将所得悬浮液在50℃搅拌2h，并在40℃-60℃下进行减压恒容蒸馏，以通过添加无水THF(60.1kg)去除残余水。添加氨在甲醇中的7N溶液(1.02kg，100mol％)。将悬浮液在50℃下搅拌15h并过滤。用THF(21.8kg)洗涤所得固体并在25℃下减压干燥，得到呈米色固体的(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酸铵17(3.19kg，98.0wt％，81％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.74-6.69(m,1H),6.38(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.02-4.91(m,1H),4.64-4.52(m,2H),4.40-4.30(m,4H),3.63(q,J＝6.1,5.5Hz,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。C18H19F2N4O5的HRMS计算值为[M+H]+：409.1318，实测值为409.1318。
方案2步骤g：将(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酸铵17(5.60kg，13.2mol，100mol％)装入反应器中，随后装入N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)(1.52kg，102mol％)和THF(49.6kg)。将该批次用氮气喷射40分钟并冷却至10℃。将氨在2-丙醇中的2N溶液(5.05kg，101mol％)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(5.20kg，210mol％)依次装入反应器中。将反应混合物在10℃下搅拌20h。在反应完成后，将混合物加温至20℃并添加15wt％盐水(33.7kg)。在35℃下分离各层并去除水层。依次用15wt％盐水(2×16.9kg)以及15wt％盐水(8.97kg)与28.0wt％-30.0wt％氢氧化铵(7.55kg)的混合物洗涤有机层，然后通过抛光过滤装置过滤。用THF(5.05kg)冲洗过滤装置。在50℃下将合并的滤液减压蒸馏至其原始体积的大约一半。在50℃下装入乙醇(8.90kg)，随后装入种子((S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺18(27.1g)在乙醇(0.340kg)中的浆液。在50℃下将所得悬浮液搅拌30min，并通过在40℃-60℃下减压恒容蒸馏通过添加乙醇(39.9kg)将溶剂切换为乙醇。在50℃下添加水(0.379kg)。将悬浮液冷却至20℃，搅拌23h并过滤。用乙醇和水90:10(w/w)混合物(27.9kg)洗涤所得固体，并在80℃下减压干燥，以得到呈淡粉色固体的(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺18(4.37kg，99.7wt％，83％产率)。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.86-6.50(m,1H),6.41(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H),4.87(dd,J＝23.8,8.8Hz,1H),4.67-4.50(m,2H),4.43-4.33(m,2H),4.33-4.26(m,2H),3.82(q,J＝7.0Hz,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)(注：为清楚起见，省略N-H质子)；13C NMR(151MHz,CD3CN)δ178.2,157.0,155.1,149.1,141.6,135.4,130.8,113.3,108.9,108.1,107.7,102.1,68.5,61.7,56.1,53.1,49.6,18.2；C18H20F2N5O4的HRMS计算值为[M+H]+：408.1478，实测值为408.1473。
尽管出于清楚理解的目的，已经通过说明和例子的方式详细地描述了前述发明，但是描述和例子不应被解释为限制本发明的范围。因此，所有合适的修改和等效物可视为落入下文权利要求书所定义的本发明范围内。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容明确地通过引用以其整体并入。

Claims (11)

1.一种用于制备具有以下结构的化合物18的方法：
所述方法包括使具有以下结构的化合物17：
与氨及选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐/N-羟基丁二酰亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、和1,1'-羰二咪唑(CDI)的肽偶联试剂反应，以形成化合物18。
2.权利要求1的方法，其中所述肽偶联试剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐/N-羟基丁二酰亚胺。
3.权利要求1或2的方法，其中化合物17是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物16：
与(S)-2-氨基丙酸和铜(I)催化剂反应，以形成化合物17。
4.权利要求3的方法，其中所述铜(I)催化剂是氧化铜(I)。
5.权利要求3或4的方法，其中化合物16是通过以下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的化合物15：
与具有以下结构的化合物10：
铜盐和配体反应，以形成化合物16。
6.权利要求5的方法，其中所述铜盐是乙酸铜(II)。
7.权利要求5或6的方法，其中所述配体是反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺。
8.权利要求5或6的方法，其中所述配体是3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉。
9.权利要求5至8中任一项的方法，其中化合物10是通过以下方法制备，所述方法包括：
(a)使具有以下结构的化合物6：
与邻苯二甲酰亚胺钾反应，以形成具有以下结构的化合物7：
(b)使化合物7与肼在水中反应，以形成具有以下结构的化合物8：
(c)使化合物8与盐酸反应，以形成具有以下结构的化合物9：
以及
(d)使化合物9与三光气反应，以形成化合物10。
10.权利要求5至9中任一项的方法，其中化合物15是通过以下方法制备，所述方法包括：
(a)使具有以下结构的化合物12：
与氯乙醛反应，以形成具有以下结构的化合物13：
(b)使化合物13与N-碘代丁二酰亚胺反应，以形成具有以下结构的化合物14：
以及
(c)使化合物14与乙基溴化镁反应，以形成化合物15。
11.(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酸铵(化合物17)，其具有以下结构：
CN201780078083.8A 2016-12-15 2017-12-15 (S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法 Active CN110088111B (zh)

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