TWI421253B - 製備西他列汀（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）的方法以及其中所使用的中間產物 - Google Patents

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Description

製備西他列汀(SITAGLIPTIN)的方法以及其中所使用的中間產物 發明領域
本發明係有關於一種新穎的製備西他列汀的方法，以及其中所使用的中間產物。
 發明背景
磷酸西他列汀為第二代二肽基肽酶IV(DPP-4)之選擇性抑制劑以及使用來維持腸促胰液素激素之全身濃度在最佳的位準。磷酸西他列汀一水合物係於2006年10月經美國食品及藥物管理局(FDA)許可為於膳食學或運動療法作為一佐藥用於治療具有第二型糖尿病之病人以及其係以JANUVIATM (作為單一製劑)的商標名於美國和韓國上市。
已經發展出製備西他列汀及磷酸西他列汀的各種方法。舉例而言，國際專利公開案WO 2003/004498揭示一種使用對掌性吡衍生物來導入一對掌性胺基基團以及藉由使用第三丁氧基羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸作為西他列汀的中間產物之阿爾登特-埃斯特爾特同系化(Arndt-Eistert Homologation)來製備西他列汀，如反應方案1中顯示的。
其中，
Boc為第三丁氧基羰基，TEA為三甲基胺，HOBT為1-羥苯并三唑，EDC為N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)二亞胺，以及DIPEA為N,N-二異丙基乙胺。
國際專利公開案WO 2004/087650揭示一種製備磷酸西他列汀的方法，其包含以下步驟：令(2,4,5-三氟苯基)乙酸接受2個步驟的反應以獲得4-(2,4,5-三氟苯基)-3-側氧苯基丁酸甲酯；在高氫壓於(S)-BINAP-RuCl2 ‧Et3 N的存在下實施所產生的化合物之立體選擇性還原；使還原的產物水解以獲得(3S)-3-羥基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸，一關鍵的西他列汀中間產物；以及令(3S)-3-羥基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸接受7個步驟的方法的以獲得磷酸西他列汀，如反應方案2中顯示的。
其中，
BINAP為2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘，EDC為N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)二亞胺，Bn為苯甲基，DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯，NMM為N-甲基嗎福啉，以及ACN為乙腈。
再者，國際專利公開案WO 2004/085661揭示一種製備西他列汀的方法，其係藉由使用一鉑催化劑，PtO2 ，而立體選擇性地還原一烯胺，如反應方案3中顯示的。
再者，WO 2005/097733揭示一種製備西他列汀的方法，其係藉由使用帶有一對掌性二膦配體之銠為主的催化劑，[Rh(cod)Cl]2 而立體選擇性地還原一烯胺，如反應方案4中顯示的。
文件[J. Am. Chem. Soc.,2009,131 ,p.11316-11317]揭示一種製備西他列汀的方法，其係藉由使用帶有一對掌性二膦配體之釕為主的催化劑，Ru(OAc)2 來立體選擇性地還原一烯胺，以及WO 2009/064476揭示一種製備西他列汀的方法，其係藉由使用Ru(OAc)2 和一對掌性二膦配體，或是使用一對掌性酸與一硼氫化物還原劑(諸如NaBH4 )一起來立體選擇性地還原一烯胺。
本發明人已經努力發展使用一新穎的中間產物之改良的製備西他列汀的方法，以及意外地發現到西他列汀可以藉由簡單且低成本的方法予以製備，其係使用由商業上可得的表氯醇所製備之對掌性環氧乙烷。
 發明概要
於是，本發明的一目的是要提供一新穎的製備西他列汀的方法以及其中所使用的中間產物。
依據本發明的一態樣，提供了一種製備式(I)的西他列汀的方法，其包含以下步驟：
(i)　允許(S)-表氯醇經歷芳化、環氧化，及乙烯化反應以獲得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇；
(ii)　活化式(II)的該化合物之羥基以實施疊氮化以獲得式(III)的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯；
(iii)使式(III)的該化合物氧化以獲得式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸；
(iv)令式(IV)的該化合物接受與式(VI)的三唑衍生物之縮合反應以獲得式(V)的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮；以及
(v)　使式(V)的該化合物之疊氮基基團還原：
依據本發明的另一態樣，提供了式(II)的化合物，其可以使用作為製備式(I)的西他列汀之一中間產物：
依據本發明之進一步的態樣，提供了式(III)的化合物，其可以使用作為製備式(I)的西他列汀之一中間產物：
依據本發明之更進一步的態樣，提供了式(IV)的化合物，其可以使用作為製備式(I)的西他列汀之一中間產物：
依據本發明之更進一步的態樣，提供了式(V)的化合物，其可以使用作為製備式(I)的西他列汀之一中間產物：
 較佳實施例之詳細說明
在下文中，將詳細地提供本發明。
依據本發明之西他列汀之製備的方法係特徵在於使用對掌性環氧乙烷，其具有商業上可得的(S)或(R)異構物形式，俾以以低成本製備西他列汀。
本發明提供製備西他列汀的方法，其包含以下步驟：
(i)　允許(S)-表氯醇經歷芳化、環氧化，及乙烯化反應以獲得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇；
(ii)　活化式(II)的該化合物之羥基以實施疊氮化以獲得式(III)的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯；
(iii)使式(III)的該化合物氧化以獲得式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸；
(iv)令式(IV)的該化合物接受與式(VI)的三唑衍生物之縮合反應以獲得式(V)的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮；以及
(iv)使式(V)的該化合物之疊氮基基團還原。
本發明之式(I)的西他列汀可以藉由反應方案5中所顯示的程序所製備。
於步驟(i)中，令(S)-表氯醇接受以相繼地經歷芳化、環氧化，及乙烯化反應，以獲得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇。
特別地，格林那試劑係與催化量的鹵化銅(CuX)混合，以及接而於低溫緩慢地添加(S)-表鹵基醇((S)-epihalohydrin)至該處用於芳化作用以獲得的(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇。(步驟ia)。
格林那試劑可以藉由用鎂(Mg)及有機鹵化烷基(諸如，1,2-二溴乙烷)；Mg和I2 ；或是異丙基氯化鎂(i -PrMgCl)來處理2,4,5-三氟鹵化苯而製備。
該2,4,5-三氟鹵化苯可以選自於以下構成的群組：2,4,5-三氟溴化苯、2,4,5-三氟氯化苯，及其等之混合物。
該環氧乙烷(例如(S) -表氯醇)包含商業上可得的(S) 或(R) 異構物。
該鹵化銅可以選自於以下構成的群組：CuI、CuBr、CuBrS(CH3 )2 ，及其等之混合物。
接而，將如此獲得的(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶解於一溶劑內以及藉由添加強鹼而接受環氧化反應，以獲得(2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷。(步驟ib)。
本反應中使用的溶劑可以為四氫呋喃、二乙醚，及類似物。
本反應中使用的強鹼可以為一鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，及其等之混合物，以及較佳為，氫氧化鈉。
令如此獲得的(2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷於催化量的鹵化銅的存在下，使用鹵化乙烯基鎂接受乙烯化反應以選擇性地導入該乙烯基於終端位置，以獲得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇。(步驟ic)。
該鹵化銅可以選自於以下構成的群組：CuI、CuBr、CuBrS(CH3 )2 ，及其等之混合物。
該鹵化乙烯基鎂可以選自於以下構成的群組：溴化乙烯基鎂、氯化乙烯基鎂，及其等之混合物。
該反應係於一溶劑內進行，例如：四氫呋喃、二乙醚，及類似物。
於步驟(ii)中，步驟(i)中獲得的式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇係與具有甲磺醯基或甲苯磺醯基之活化劑反應以活化該羥基。接而，產生的化合物可以實施疊氮化用於導入疊氮基基團以獲得式(III)的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯。
本反應中使用的活化劑可以選自於以下構成的群組：甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、苯磺醯氯(bezenesulfonyl chloride)、三氟甲磺醯氯，及其等之混合物，其具有甲磺醯基或甲苯磺醯基。
疊氮化較佳係使用具有疊氮基基團的化合物(例如疊氮化鈉)來實施。
於步驟(iii)中，步驟(ii)中獲得的式(III)的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯被允許於一氧化劑的存在下使式(III)的該化合物之烯基氧化以及導入羧基以獲得式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸。
本反應中使用的氧化劑可以選自於以下構成的群組：NaIO4 、NaMnO4 、KMnO4 、H2CrO4 、OsO4 、NaOCl，及其等之混合物。於反應中，該氧化劑可以以式(III)的該化合物為基準之1至5當量的量來使用。
較佳地，步驟(iii)較佳係於一催化劑的存在下進行。該催化劑可以選自於以下構成的群組：RuCl3 、RuO44 、OsO4 、KMnO4 ，及其等之混合物。於反應中，該催化劑可以以式(III)的該化合物為基準之0.0001至0.1當量的量來使用。
於步驟(iv)中，令步驟(iii)中獲得的式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸接受與式(VI)的三唑衍生物之縮合反應以獲得式(V)的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮。
在縮合反應之前，式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸係用羧基活化劑處理以活化羧基。
該羧基活化劑可以選自於以下構成的群組：N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)二亞胺(EDC)、N,N’-二環己基二亞胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、DCC與1-羥苯并三唑(HOBT)的混合物、DCC與1-羥基琥珀醯亞胺的混合物，以及其等之組合。
於步驟(v)中，使步驟(iv)中獲得的式(V)的化合物之疊氮基基團還原以獲得式(I)的西他列汀。
於本反應中，還原劑可以為PPh3 與H2 O的混合物、PPh3 與HCl的混合物、PPh3 與NH4 OH的混合物、PPh3 與H2 S的混合物，及類似物。並且，該還原劑可以為氫、HCOOH、(NH4 )O2 H、NH2 NH2 、BH3 、NaBH4 、Zn與HCl的混合物，以及其等之組合，於一金屬催化劑的存在下，例如：雷尼鎳(Raney Ni)、Pd、Pt、Pd/C、Pd/Al2 O3 、Pd(OH)2 /C，及類似物。
依據本發明之方法，高產量的西他列汀可以藉由簡單且低成本的方法予以製備，其尚未於先前技藝達成。
並且，本發明提供了新穎的化合物，式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇、式(III)的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯、式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸以及式(V)的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮，其等為本發明中所使用之關鍵的中間產物。
以下的實施例係打算進一步闡釋本發明而不限制其之範疇。
製備實施例1：製備(2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷
步驟1：製備(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇
將鎂(Mg)(1.26g)懸浮於四氫呋喃(THF)(10ml)內，且將一滴的1,2-二溴甲烷添加至該處。將2,4,5-三氟溴化苯(0.55g)緩慢地逐滴添加至形成的混合物，以及接且攪拌歷時30min。將溶解於THF(50ml)內之2,4,5-三氟溴化苯(9.0g)緩慢地逐滴添加至產生的混合物歷時30min，以及接且於室溫攪拌歷時1小時。將CuI(0.72g)添加至產生的混合物以及將反應溫度冷卻至0℃。將溶解於THF(40ml)內之(S)-表氯醇(4.1ml)於30min的期間緩慢地逐滴添加至產生的混合物，加熱至室溫，以及攪拌歷時2小時。將飽和的NH4 Cl(50ml)及乙酸乙酯(50ml)添加至該產生的混合物，以及分離之後形成的有機層。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物。
步驟2：製備(2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷
將步驟1中獲得的(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶解於甲醇(50ml)內，以及逐滴地添加NaOH(2.3g)至該處。令產生的混合物攪拌歷時1小時且於減低的壓力下從該處移除甲醇。將水(50ml)及乙酸乙酯(50ml)添加至該產生的混合物，以及分離之後形成的有機層。該經分離的有機層係用飽和的鹽水予以清洗，於MgSO4 上乾燥，以及過濾以移除MgSO4 。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物(6.8g；產率：80%)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )：δ7.17-7.05(2H，m)，6.96-6.88(2H，m)，3.16-3.13(1H，m)3.14(1H，dd，J=4.68，14.7)，2.82-2.77(2H，m)，2.54-2.47(1H，m)。
製備實施例2：製備(2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷
步驟1：製備(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇
將懸浮於THF之內的2N i-PrMgCl(26ml)逐滴地添加至溶解於THF(30ml)內之2,4,5-三氟溴化苯(9.55g)於-15℃歷時60min。將CuI(0.72g)添加至該處於-15℃，以及加熱至-10℃。將溶解於THF(40ml)內之(S)-表氯醇(4.1ml)緩慢地添加至產生的混合物，以及於0℃攪拌歷時1小時。將飽和的NH4 Cl(50ml)及乙酸乙酯(50ml)添加至該產生的混合物，以及分離之後形成的有機層。該經分離的有機層係用50ml飽和的鹽水予以清洗，於MgSO4 上乾燥，以及過濾以移除MgSO4 。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物。
步驟2：製備(2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷
將步驟1中獲得的(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶解於50ml的甲醇內，以及逐滴地添加NaOH(2.3g)至該處。令混合物攪拌歷時1小時，且於減低的壓力下從該處移除甲醇。將水(50ml)及乙酸乙酯(50ml)添加至該處，以及分離之後形成的有機層。該經分離的有機層係用飽和的鹽水予以清洗，於MgSO4 上乾燥，以及過濾以移除MgSO4 。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物(7.6g；產率：85%)。
實施例1：西他列汀的製備 步驟1：製備(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇
將CuBr(CH3 )2 (3.3g)於氮氣的氛圍下添加至一反應器且冷卻至-78℃。將溴化乙烯基鎂(240ml)緩慢地添加至該反應器以及攪拌歷時20min。將溶解於THF(90ml)內的(2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷(30g)於30min的期間緩慢地逐滴添加，於-78℃攪拌歷時30min，以及加熱至0℃。將2N含水的HCl(300ml)緩慢地添加至產生的混合物，以及分離之後形成的有機層。該經分離的有機層係用飽和的鹽水予以清洗二次，於MgSO4 上乾燥，以及過濾。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物(34.5g；產率：100%)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )：δ7.15-7.06(1H，m)，6.94-6.86(1H，m)，5.85-5.79(1H，m)，5.20-5.14(2H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.82(1H，dd，J=4.6，18.5)，2.69(1H，dd，J=7.9，14.0)，2.37-2.32(1H，m)，2.24-2.17(1H，m)，1.86(1H，Br)。
步驟2：製備(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯
將步驟1中獲得的二氯甲烷(300ml)添加至(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇，以及冷卻至0℃。將三乙胺(20.4ml)與4-二甲胺基吡啶(DMAP)(1.57g)相繼地添加至混合物，以及逐滴地添加甲磺醯氯(11.2ml)至該處歷時30min。將產生的混合物攪拌歷時1小時，添加水(150ml)，以及分離之後形成的有機層。該經分離的有機層係用飽和的鹽水予以清洗二次，於MgSO4 上乾燥，以及過濾。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除。將如此獲得的殘餘物溶解於DMF(300ml)內，以及逐滴地添加NaN3 (9.91g)至該處。將產生的混合物加熱至70℃，攪拌歷時2小時，以及冷卻至室溫。而且接而將水(150ml)及乙酸乙酯(150ml)添加至該產生的混合物，以及分離之後形成的有機層。該有機層係用150ml的飽和鹽水予以清洗二次，於MgSO4 上乾燥，以及過濾。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物(31.5g；產率：94%)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )：δ7.11-7.02(1H，m)，7.97-6.87(1H，m)，5.89-5.80(1H，m)，5.23-5.17(1H，m)，3.63-3.59(1H，m)，2.87(1H，dd，J=4.7，18.7)，2.68(1H，dd，J=7.9，13.7)，2.38-2.17(2H，m)。
步驟3：製備(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸
將乙腈(300ml)與水(300ml)添加至步驟2中獲得的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯，以及冷卻至0℃。將RuCl3 (0.5g)與NaIO4 (93g)相繼地添加至該混合物，以及攪拌歷時5小時。將乙酸乙酯(90ml)添加至產生的混合物，以及分離之後形成的有機層。該經分離的有機層係相繼地用1N HCl(300ml)、飽和的含水Na2 S2 O3 (300ml)及飽和的鹽水(300ml)予以清洗，於MgSO4 上乾燥，以及過濾。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物(32.2g；產率：100%)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )：δ10.5(1H，br)，7.17-7.05(1H，m)，7.02-6.87(1H，m)，4.14-4.03(1H，m)，2.94-2.78(2H，m)，2.65-2.51(2H，m)。
步驟4：製備(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮
將步驟3中獲得的(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸(buryric acid)(5g)與式(VI)的三唑衍生物(5.3g)添加至DMF(40ml)與水(20ml)，攪拌歷時15min，以及冷卻至10℃。將N-甲基嗎福啉(2.4ml)添加至混合物，攪拌歷時10min，以及冷卻至0℃。將EDC(5.6g)添加至產生的混合物，以及攪拌歷時1小時。將乙酸乙酯(50ml)及水(25ml)添加至該產生的混合物，以及分離之後形成的有機層。該經分離的有機層係用50ml的飽和鹽水予以清洗四次，於MgSO4 上乾燥，以及過濾。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物(7.8g；產率：93%)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )：δ7.20-7.11(1H，m)，6.99-6.90(1H，m)，5.20-4.96(2H，m)，4.28-4.05(5H，m)，2.98-2.67(4H，m)
步驟5：製備西他列汀
將步驟4中獲得的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮(6.4g)及三苯膦(4.3g)溶解於THF(74ml)內，加熱至50℃，以及攪拌歷時2小時。將含水的NH4 OH(37ml)添加至產生的混合物且攪拌歷時10小時。THF係於降低的壓力下自該產生的混合物移除，將HCl(30ml)及乙酸乙酯(60ml)添加至該處，以及攪拌。從混合物分離的水層係用30ml的n-己烷予以清洗二次，將飽和的碳酸氫鈉添加至水層，以及用60ml的乙酸乙酯予以萃取三次。產生的萃取物係於MgSO4 上乾燥，以及過濾。有機溶劑係於減低的壓力下從濾液移除以獲得標題化合物(5.2g；產率：86%)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )：δ7.14-7.06(1H，m)，7.00-6.88(1H，m)，5.13-4.88(2H，m)，4.24-3.80(4H，m)，3.58(1H，m)，2.85-2.66(2H，m)，2.61-2.46(2H，m)，2.11(3H，br)
縱然本發明已經在以上的特定具體例方面說明，應該承認本發明之各種修飾與變化亦落在由以下的申請專利範圍所定義之本發明的範疇內。

Claims (14)

  1. 一種製備式(I)的西他列汀(sitagriptan)的方法，其包含下列步驟：(i)允許(S)-表氯醇經歷芳化、環氧化，及乙烯化反應以獲得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇；(ii)活化式(II)的該化合物之羥基以實施疊氮化以獲得式(III)的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯；(iii)使式(III)的該化合物氧化以獲得式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸；(iv)令式(IV)的該化合物接受與式(VI)的三唑衍生物之縮合反應以獲得式(V)的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮；以及(v)使式(V)的該化合物之該疊氮基基團還原：
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(i)包含以下構成的步驟：於鹵化銅(CuX)的存在下，使用格林那試劑使(S)-表氯醇芳化以獲得(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇；藉由使(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶解於一溶劑內且添加一強鹼來實施一環氧化反應，以獲得(2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷；以及於鹵化銅的存在下，使用鹵化乙烯基鎂來實施 (2S)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-環氧乙烷之乙烯化反應。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該鹵化銅係選自於以下構成的群組：CuI、CuBr、CuBrS(CH3 )2 ，及其等之混合物。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該強鹼係選自於以下構成的群組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，及其等之混合物。
  5. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該鹵化乙烯基鎂係選自於以下構成的群組：氯化乙烯基鎂、溴化乙烯基鎂，及其等之混合物。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(ii)係於一活化劑的存在下予以實施，該活化劑係選自於以下構成的群組：甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、苯磺醯氯(bezenesulfonyl chloride)、三氟甲磺醯氯，及其等之混合物。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(iii)中使用的該氧化劑係選自於以下構成的群組：NaIO4 、NaMnO4 、KMnO4 、H2 CrO4 、OSO4 、NaOCl，及其等之混合物。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(iii)係於一催化劑的存在下予以實施，該催化劑係選自於以下構成的群組：RuCl3 、RuO4 、OsO4 、KMnO4 ，及其等之混合物。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含在該步驟(iv)的縮合反應之前，藉由用一羧基活化劑來處理(3R)-3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸之羧基而活化的 步驟，其中該羧基活化劑係選自於以下構成的群組：N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)二亞胺(EDC)、N,N’-二環己基二亞胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、DCC與1-羥苯并三唑(HOBT)的混合物、DCC與1-羥基琥珀醯亞胺的混合物，以及其等之組合。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(v)係使用一還原劑予以實施，該還原劑係選自於以下構成的群組：PPh3 與H2 O的混合物、PPh3 與HCl的混合物、PPh3 與NH4 OH的混合物，以及PPh3 與H2 S的混合物。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟(v)係使用一還原劑予以實施，該還原劑係選自於以下構成的群組：氫、HCOOH、NH2 NH2 、BH3 、NaBH4 、Zn與HCl的混合物，以及其等之組合，於選自於以下構成的群組之金屬催化劑的存在下：雷尼鎳(Raney Ni)、Pd、Pt、Pd/C、Pd/Al2 O3 、Pd(OH)2 /C，及其等之混合物。
  12. 一種式(III)的化合物：
  13. 一種式(IV)的化合物：
  14. 一種式(V)的化合物：
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