CN112724077A - 一种劳拉替尼中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种劳拉替尼中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法为：以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3‑羟基‑2‑硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后硝基还原得到产品。该方法具有起始原料便宜易得（对氟苯甲酸的价格远低于现有技术的原料价格），立体选择性好，不需手性拆分和总收率高（现有20%左右，本专利大于40%）等优点，为劳拉替尼工艺研究提供了一条可行方案。

Description

一种劳拉替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种劳拉替尼中间体的合成方法。
背景技术
劳拉替尼是美国辉瑞公司通过对克唑替尼改造而开发出的的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用。作为第三代ALK抑制剂，劳拉替尼可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者，具有广阔的市场前景。
（R）-2-（1-（（2-氨基吡啶-3-基）氧基）乙基）-4-氟苯甲酸甲酯是合成劳拉替尼的关键中间体，结构如下。目前主要有以下几种方法：
Figure 724861DEST_PATH_IMAGE002
方法一：专利（WO2017/148325）报道了一种以5-氟-2-碘-苯乙酮为起始原料，通过硼氢化钠还原，上MsCl，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方法原料价格昂贵，收率很低，不适宜工业化生产，且根据此方法得到的产品不具备手性。
Figure 566915DEST_PATH_IMAGE004
方法二：专利（WO2013/132076）报道了一种以（1S）-1-（5-氟-2-碘苯基）乙醇为起始原料，通过上OMS，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方法起始原料即为手性原料，价格昂贵，收率较低，不适宜工业化生产。
Figure 962124DEST_PATH_IMAGE006
方案三：[Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 11, p. 4720- 4744]报道了一种以5-氟-2-羟基苯乙酮为起始原料，经过碘代，手性还原，上OMS，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方案解决了手性问题，不过起始原料仍然相对昂贵，且未解决对接3-羟基-2-氨基吡啶时收率极低的问题，不适合工业化生产。
Figure 838813DEST_PATH_IMAGE008
以上三种方法，均采用3-羟基-2-氨基吡啶与甲磺酸酯反应，收率非常低，通常只有30%左右，导致产品的最终收率只有20%左右。因此，一种成本廉价的和原子利用率较高的可工业化的合成（R）-2-（1-（（2-氨基吡啶-3-基）氧基）乙基）-4-氟苯甲酸甲酯的方案成为迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，其具有原料便宜、收率高等优点，所述方案如下：
本发明实施例提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，该方法包括：
以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3-羟基-2-硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后将硝基还原为氨基得到产品；其反应路线为：
Figure 661276DEST_PATH_IMAGE010
。
其中，Mitsunobu反应的过程为：S构型的化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、催化剂A、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅵ。其中，化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和催化剂A的当量比为1:1-3:1-2:1-3；催化剂A选自DIAD或DEAD等。在Mitsunobu反应中，现有技术的原料为3-羟基-2-氨基吡啶，氨基会影响Mitsunobu反应的进行，其与化合物Ⅴ基本不进行或副反应非常多。本专利无需如现有技术那样将OH基变为OMs基。
具体地，本发明提供的劳拉替尼中间体的合成方法，该方法包括：
(1)于溶剂A中，化合物Ⅱ与二氯亚砜在催化剂DMF和30至80℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质；再于溶剂B中，与有机胺在有机碱或者无机碱（加入当量要略大于二氯亚砜加入量，反应体系要保证碱性或者弱碱性）和-20至30℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅲ。其中，化合物Ⅱ、二氯亚砜和有机胺的当量比为1:1-3:1.5-4；其中，有机胺选自甲胺、异丙胺、叔丁胺、二异丙胺或水合肼等。
(2)于溶剂C中，化合物Ⅲ与N,N-二甲基乙酰胺在氮气保护下、超强碱和-100至-20℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅳ。其中，化合物Ⅲ、超强碱和N,N-二甲基乙酰胺的当量比为1:1-3:1-3.5。其中，超强碱选自正丁基锂、氢化钠或叔丁醇钾等。
(3)于溶剂D中，化合物Ⅳ与还原剂A在手性还原催化剂和-30至50℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅴ。其中，化合物Ⅳ、还原剂A和手性还原催化剂的当量比为1:1-5:0.001-0.05。其中，还原剂A选自甲酸三乙胺或（-）-DIP-Cl等，手性还原催化剂选自NADP、KRED或(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌等。
(4)于溶剂E中，化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、催化剂A、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅵ。其中，化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和催化剂A的当量比为1:1-3:1-2:1-3。其中，催化剂A选自DIAD或DEAD等。
(5)化合物Ⅵ和盐酸甲醇在30至80℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅶ。其中，化合物Ⅵ和盐酸甲醇的质量比为1:1-10，盐酸甲醇的浓度为10-30wt%。
(6)于溶剂F中，化合物Ⅶ和还原剂B在催化剂B和0至70℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅰ。其中，化合物Ⅶ、还原剂B和催化剂B的当量比为1:1.5-3:0.05-0.5。其中，还原剂B选自铁粉、锌粉、氢气或者连二亚硫酸钠等，催化剂B选自无机酸、氯化铵、钯碳或者雷尼镍等。
具体地，在步骤(1)中，溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚等；优选地，溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃。溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚等；优选地，溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃。有机碱或者无机碱选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠等；优选为三乙胺。优选地，有机胺为二异丙胺。
具体地，在步骤(2)中，溶剂C选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或二氯乙烷等；优选地，溶剂C选自四氢呋喃、甲苯或甲基叔丁基醚。
具体地，在步骤(3)中，溶剂D选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水等；优选地，溶剂D选自甲醇、乙醇或异丙醇。优选地，还原剂A为甲酸三乙胺，手性还原催化剂为 (5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌。
具体地，在步骤(4)中，溶剂E选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或丙酮等；优选地，溶剂E选自甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。优选地，催化剂A为DIAD
具体地，在步骤(6)中，溶剂F选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或乙腈等；优选地，溶剂E选自甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。优选地，还原剂B为氢气，催化剂B为钯碳（浓度为0.5-10wt%）。
优选地，在步骤(1)中，有机胺为二异丙胺；在步骤(2)中，超强碱为正丁基锂；在步骤(3)中，还原剂A为甲酸三乙胺，手性还原催化剂为 (5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌；在步骤(4)中，催化剂A为DIAD；在步骤(6)中，还原剂B为氢气，催化剂B为钯碳。
具体地，本发明提供的劳拉替尼中间体的合成方法，该方法包括：
(1)于溶剂A（具体可以为二氯甲烷）中，化合物Ⅱ与二氯亚砜在催化剂DMF和30至80℃的条件下反应，反应完毕后浓缩至干；再于溶剂B（具体可以为二氯甲烷）中，与二异丙胺在有机碱或者无机碱（具体为三乙胺）和-20至30℃的条件下反应，反应完毕后水洗，有机相浓干，再打浆（具体采用石油醚）和过滤得到化合物Ⅲ。其中，化合物Ⅱ、二氯亚砜和二异丙胺的当量比为1:1-3:1.5-4。
(2)于溶剂C（具体为四氢呋喃）中，化合物Ⅲ与N,N-二甲基乙酰胺在氮气保护下、正丁基锂和-100至-20℃的条件下反应，反应完毕后，通过饱和氯化铵溶液淬灭，浓缩、萃取（具体可以为二氯甲烷）、打浆和过滤得到化合物Ⅳ。其中，化合物Ⅲ、正丁基锂和N,N-二甲基乙酰胺的当量比为1:1-3:1-3.5。
(3)于溶剂D（具体可以为异丙醇）中，化合物Ⅳ与甲酸三乙胺在(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌和-30至50℃的条件下反应，反应完毕后，浓缩、水洗和重结晶（具体采用甲基叔丁基醚）得到化合物Ⅴ。其中，化合物Ⅳ、甲酸三乙胺和(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌的当量比为1:1-5:0.001-0.05。在本实施例中，甲酸三乙胺采用甲酸与三乙胺新鲜制备。
(4)于溶剂E（具体为甲苯）中，化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、DIAD、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后，加入无水乙醇和无水氯化锌，搅拌反应、过滤、浓干和结晶（具体采用异丙醇）得到化合物Ⅵ。其中，化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和DIAD的当量比为1:1-3:1-2:1-3。该步骤中加入了比较多的三苯基膦，三苯基膦在该反应完成后会转化成三苯基氧膦，常规方法比较难除掉。通过在乙醇中，三苯基膦和氯化锌生成络合物沉淀出来即可除掉大部分三苯基氧膦，再通过异丙醇重结晶即可完全除掉三苯基氧膦。
(5)化合物Ⅵ和盐酸甲醇在30至80℃的条件下反应，反应完毕后，浓干和重结晶（具体采用异丙醇）得到化合物Ⅶ。其中，化合物Ⅵ和盐酸甲醇的质量比为1:1-10，盐酸甲醇的浓度为10-30wt%。 (6)于溶剂F中，化合物Ⅶ和氢气在钯碳和0至70℃的条件下反应，反应完毕后，过滤、浓干和重结晶（具体采用甲醇）到化合物Ⅰ。其中，化合物Ⅶ和钯碳的当量比为1:0.05-0.5。
该方法具有起始原料便宜易得（对氟苯甲酸的价格远低于现有技术的原料价格），立体选择性好（相对于现有技术可大大提升收率），不需手性拆分和总收率高（现有20%左右，本专利大于40%）等优点，为劳拉替尼工艺研究提供了一条可行方案。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
（R） -2-（1-（（2-氨基吡啶-3-基）氧基）乙基）-4-氟苯甲酸甲酯的合成路线如下：
Figure 928309DEST_PATH_IMAGE010
上述合成路线，以R为二异丙胺基举例说明。R可以为选择前述所定义的任意其他基团。本领域技术人员可以对某一步或几步进行调整，这些均未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
一、化合物III的合成
1.1在2L的三口反应瓶中加入140g的化合物Ⅱ，14g的DMF，700ml的二氯甲烷，搅拌溶清，水浴降温，控制温度低于30℃下滴加238g二氯亚砜，1-2小时滴加完毕。体系升温至回流，反应3-5小时，浓缩至干，加入300ml的二氯甲烷，搅拌溶清，控温10-30℃滴加入由150g的三乙胺和132g的二异丙胺组成的混合体系，1-2小时滴完，常温反应5-8小时。反应完毕后加入水洗涤，有机相浓缩至干，用石油醚打浆，过滤，烘干，得到米白色产品211g，收率95%。
1.2在2L的三口反应瓶中加入140g的化合物Ⅱ，20g的DMF，560ml的二氯乙烷，搅拌溶清，水浴降温，控制温度低于30℃下滴加252g二氯亚砜，1-2小时滴加完毕。体系升温至回流，反应3-5小时，控温10-30℃滴加入由135g的三乙胺和120g的二异丙胺组成的混合体系，1-2小时滴完，常温反应5-8小时。反应完毕后加入水洗涤，有机相浓缩至干，用石油醚打浆，过滤，烘干，得到米白色产品204g，收率92%。
二、化合物Ⅳ的合成
2.1在1L的反应瓶中加入44.6g的化合物III，450ml的无水四氢呋喃，氮气保护下降温至-70℃以下，逐渐滴加96ml的正丁基锂，约1.5-3小时滴完，保温反应1.5小时。然后控温-70℃以下滴加23g的N,N-二甲基乙酰胺，约2小时滴完，继续反应2小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭，反应液浓缩，加二氯甲烷萃取后脱溶，加甲基叔丁基醚打浆，过滤，烘干，得到类白色粉末状固体40g，收率75%。
2.2在1L的反应瓶中加入44.6g的化合物III，520ml的无水甲基叔丁基醚，氮气保护下降温至-70℃以下，逐渐滴加100ml的正丁基锂，约1.5-3小时滴完，保温反应1.5小时。然后控温-70℃以下滴加30g的N,N-二甲基乙酰胺，约2小时滴完，继续反应2小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭，反应液浓缩，加二氯甲烷萃取后脱溶，加甲基叔丁基醚打浆，过滤，烘干，得到类白色粉末状固体41g，收率77%。
三、化合物Ⅴ的合成
3.1在1L的反应瓶中加入19.5g的甲酸（88%），212ml的异丙醇，搅拌混合均匀，控温30℃以下逐渐滴加21.74g的三乙胺，滴加完毕后保温反应30min，向反应瓶中加入21.2g的化合物Ⅳ，0.17g的(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌，氮气保护下逐渐升温至50-55℃，保温反应4-6小时。反应液浓缩，水洗，用甲基叔丁基醚重结晶，得到类白色固体20.3g，收率95%，手性纯度99.7%。
3.2在1L的反应瓶中加入21.5g的甲酸（88%），220ml的甲醇，搅拌混合均匀，控温30℃以下逐渐滴加23.9g的三乙胺，滴加完毕后保温反应30min，向反应瓶中加入21.2g的化合物Ⅳ，0.2g的(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌，氮气保护下逐渐升温至50-55℃，保温反应4-6小时。反应液浓缩，水洗，用甲基叔丁基醚重结晶，得到类白色固体20.1g，收率94%，手性纯度99.5%。
四、化合物Ⅵ的合成
4.1在1L的反应瓶中加入26.7g的化合物Ⅴ，14g的3-羟基-2-硝基吡啶，31.5g的三苯基膦以及135ml甲苯，氮气保护下常温滴加24.3g的DIAD，约2小时滴加完毕，常温反应过夜。反应完毕后浓缩脱溶，加135ml无水乙醇和30g无水氯化锌，常温搅拌5h，过滤，滤液浓缩至干，用异丙醇重结晶，得淡黄色固体33g，收率85%。
4.2在1L的反应瓶中加入26.7g的化合物Ⅴ，16g的3-羟基-2-硝基吡啶，34.1g的三苯基膦以及160ml四氢呋喃，氮气保护下常温滴加26.3g的DIAD，约2小时滴加完毕，常温反应过夜。反应完毕后浓缩脱溶，加160无水甲醇和35g无水氯化锌，常温搅拌5h，过滤，滤液浓缩至干，用异丙醇重结晶，得淡黄色固体32.2g，收率83%。
五、化合物Ⅶ的合成
5.1在1L的带有回流和缓冲装置的密闭反应瓶中加入40g的化合物Ⅵ，400ml的盐酸甲醇（含量30%），缓慢升温至50-60℃，保温反应24-36小时。反应完毕后浓缩至干，用异丙醇重结晶，得到白色固体26.5g，收率80%。
5.2在1L的带有回流和缓冲装置的密闭反应瓶中加入40g的化合物Ⅵ，800ml的盐酸甲醇（含量25%），缓慢升温至50-60℃，保温反应24-36小时。反应完毕后浓缩至干，用异丙醇重结晶，得到白色固体26.5g，收率80%。
六、化合物Ⅰ的合成
6.1在1L的高压反应釜中加入32g的化合物Ⅶ，150ml的二氯甲烷，1.6g的钯碳（钯含量10%），通入氢气至0.5Mpa，常温反应5-8小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，用甲醇重结晶，得到白色粉末状固体26g，收率90%。
6.2在1L的高压反应釜中加入32g的化合物Ⅶ，300ml的二氯甲烷，3.2g的钯碳（钯含量5%），通入氢气至0.5Mpa，常温反应5-8小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，用甲醇重结晶，得到白色粉末状固体26g，收率90%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3-羟基-2-硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后将硝基还原为氨基得到产品；其反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述Mitsunobu反应的过程为：S构型的化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、催化剂A、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅵ，所述化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和催化剂A的当量比为1:1-3:1-2:1-3；所述催化剂A选自DIAD或DEAD。
3.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)于溶剂A中，化合物Ⅱ与二氯亚砜在催化剂DMF和30至80℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质；再于溶剂B中，与有机胺在有机碱或者无机碱和-20至30℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ、二氯亚砜和有机胺的当量比为1:1-3:1.5-4；所述有机胺选自甲胺、异丙胺、叔丁胺、二异丙胺或水合肼；
(2)于溶剂C中，化合物Ⅲ与N,N-二甲基乙酰胺在氮气保护下、超强碱和-100至-20℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、超强碱和N,N-二甲基乙酰胺的当量比为1:1-3:1-3.5；所述超强碱选自正丁基锂、氢化钠或叔丁醇钾；
(3)于溶剂D中，化合物Ⅳ与还原剂A在手性还原催化剂和-30至50℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅴ，所述化合物Ⅳ、还原剂A和手性还原催化剂的当量比为1:1-5:0.001-0.05；所述还原剂A选自甲酸三乙胺或（-）-DIP-Cl，所述手性还原催化剂选自NADP、KRED或(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌；
(4)于溶剂E中，化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、催化剂A、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅵ，所述化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和催化剂A的当量比为1:1-3:1-2:1-3；所述催化剂A选自DIAD或DEAD；
(5)化合物Ⅵ和盐酸甲醇在30至80℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅶ，所述化合物Ⅵ和盐酸甲醇的质量比为1:1-10，所述盐酸甲醇的浓度为10-30wt%；(6)于溶剂F中，化合物Ⅶ和还原剂B在催化剂B和0至70℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅰ，所述化合物Ⅶ、还原剂B和催化剂B的当量比为1:1.5-3:0.05-0.5；所述还原剂B选自铁粉、锌粉、氢气或者连二亚硫酸钠，所述催化剂B选自无机酸、氯化铵、钯碳或者雷尼镍。
4.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，所述溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，所述有机碱或者无机碱选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂C选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述溶剂D选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水。
7.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述溶剂E选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或丙酮。
8.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(6)中，所述溶剂F选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或乙腈。
9.根据权利要求3所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，
在步骤(1)中，所述有机胺为二异丙胺；
在步骤(2)中，所述超强碱为正丁基锂；
在步骤(3)中，所述还原剂A为甲酸三乙胺，所述手性还原催化剂为 (5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌；
在步骤(4)中，所述催化剂A为DIAD；
在步骤(6)中，所述还原剂B为氢气，所述催化剂B为钯碳。
10.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)于溶剂A中，化合物Ⅱ与二氯亚砜在催化剂DMF和30至80℃的条件下反应，反应完毕后浓缩至干；再于溶剂B中，与二异丙胺在有机碱或者无机碱和-20至30℃的条件下反应，反应完毕后水洗，有机相浓干，再打浆和过滤得到化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ、二氯亚砜和二异丙胺的当量比为1:1-3:1.5-4；
(2)于溶剂C中，化合物Ⅲ与N,N-二甲基乙酰胺在氮气保护下、正丁基锂和-100至-20℃的条件下反应，反应完毕后，通过饱和氯化铵溶液淬灭，浓缩、萃取、打浆和过滤得到化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、正丁基锂和N,N-二甲基乙酰胺的当量比为1:1-3:1-3.5；
(3)于溶剂D中，化合物Ⅳ与甲酸三乙胺在(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌和-30至50℃的条件下反应，反应完毕后，浓缩、水洗和重结晶得到化合物Ⅴ，所述化合物Ⅳ、甲酸三乙胺和(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌的当量比为1:1-5:0.001-0.05；
(4)于溶剂E中，化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、DIAD、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后，加入无水乙醇和无水氯化锌，搅拌反应、过滤、浓干和结晶得到化合物Ⅵ，所述化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和DIAD的当量比为1:1-3:1-2:1-3；
(5)化合物Ⅵ和盐酸甲醇在30至80℃的条件下反应，反应完毕后，浓干、打浆和过滤得到化合物Ⅶ，所述化合物Ⅵ和盐酸甲醇的质量比为1:1-10，所述盐酸甲醇的浓度为10-30wt%；(6)于溶剂F中，化合物Ⅶ和氢气在钯碳和0至70℃的条件下反应，反应完毕后，过滤、浓干和重结晶到化合物Ⅰ，所述化合物Ⅶ和钯碳的当量比为1:0.05-0.5。
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