CN110028436A - 一种沃诺拉赞关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种沃诺拉赞关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种沃诺拉赞关键中间体(I)的制备方法，通过将2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈(II)在钴催化剂催化下，用硼氢化钠等还原剂进行还原环合反应，一步制得目标产物。该方法不需高压反应设备及腐蚀性物料，操作方便，收率高，且制得的产品中无重金属残留，非常适合工业化生产。

Description

一种沃诺拉赞关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体制备技术领域，更具体地，涉及一种沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)的合成方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate)是一种可逆性质子泵抑制剂，由日本武田制药(Takeda)研发，于2014年12月在日本首次上市。通过抑制K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。此外，富马酸沃诺拉赞还具有相对较高的耐受性和安全性。
5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)是沃诺拉赞的关键中间体，其生产成本是沃诺拉赞原料药生产成本的主要组成部分。
目前已公开多种中间体(I)的合成方法。其中，以中间体2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)制备中间体(I)的方法有：
CN106432191、CN107162949等专利以中间体(II)为原料，经盐酸催化氰基水解环化得到5-(2-氟苯基)-3-氰基-2-氯-1H-吡咯中间体，然后氢化脱氯得到5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)，
该方法经过两步反应，总收率低，存在脱氯不完全影响产品质量的问题。并且，由于钯催化剂不溶于有机溶剂，导致产品中的钯残留难以去除干净，甚至残留在终产品沃诺拉赞中。
CN104211618中多个实施例报道了用钯碳或雷尼镍催化氢化，在醋酸条件下制得中间体(I)，实现了中间体(II)一步转化为中间体(I)，但是该反应的收率不稳定且整体偏低，范围在9.7-68.2％，且同样存在金属残留问题。
CN108026031报道了将钯-氧化铝催化剂填充至高压反应器中，在乙酸存在下，通入氢气，氢化氰基后在酸性条件下环合得到中间体(I)，虽然收率可达91.5％，但需要使用特殊的高压反应设备和大量酸。
Chem Cat Chem(2019)，11(7)，1943-1948公开了中间体(II)在Pd/C和HZSM-5催化氢化下，制得中间体(I)的反应。该反应收率可达97％，但是该反应仅为小量反应规模，需要使用氢化釜反应，安全隐患大，工业化生产应尽量避免。另一方面，反应使用的HZSM-5价格高且难以获得，而该反应在1g规模时就需要使用0.8g HZSM-5，大大增加了反应成本。最重要的是，该反应同样存在金属Pd残留的问题。
因此需要开发安全可控，无金属残留且适用于工业化大规模生产的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种避免使用钯催化剂，安全可控，物料节约，适用于工业化大规模生产的方法来制备沃诺拉赞的关键中间体(I)5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯。通过将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)在钴催化剂催化下，用还原剂进行还原环合反应，一步制得目标产物。该反应在均相下进行，反应时间短，反应完成后的催化剂可通过重结晶去除，体系无重金属残留，同时，该方法操作方便，安全可控，收率高，适合工业化生产。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)的制备方法，
将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)在钴催化剂催化下，用还原剂进行还原环合反应，生成5-(2-氟苯基)-3－氰基－1H-吡咯(I)。
本发明所述的钴催化剂为钴盐和配体混合物。
优选地，所述的钴盐选自CoI2、CoBr2、Co(OAc)2、CoCl2或Co(OTf)2，更优选CoCl2。
优选地，所述的配体选自以下结构：
其中R1和R2分别为C1-C8的烷烃，R3为氢或C1-C8的烷烃或C1-C8烷氧基或卤素取代基，R1优选甲基或叔丁基，R2优选正己基或环己基，R3优选氢。
更优选地，所述的配体选自以下结构：
本发明使用的钴催化剂可以溶解在有机溶剂中，催化反应在均相中进行，方便高效，且反应完成后，经过重结晶即可除去催化剂，保证产品中无金属残留。
在一种实施方式中，所述钴盐与配体的摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.25。
在一种实施方式中，所述的钴催化剂的摩尔量为2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)摩尔量的0.01％-10％，优选0.2％。
在一种实施方式中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氨硼烷、硼氢化锂或硼氢化锌中的任一种，优选硼氢化钠。
在一种实施方式中，所述还原剂为2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.1倍。
在一种实施方式中，所述反应的反应温度为0-100℃，优选40℃。
本发明制备方法可以在常用的有机溶剂中进行，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇或六氟异丙醇中的一种或任意两种的混合溶液，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇或乙醇。在还原环合反应后，生成的5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)经醇与水的混合溶液重结晶纯化，所述醇优选甲醇、乙醇或异丙醇。
与现有技术相比，本发明提供的5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)的制备方法具有以下的有益效果：
1、本发明制备方法避免使用盐酸等腐蚀性的物料，提高了生产的安全性，有利于人员、设备和环境的保护；
2、本发明制备方法无需特殊设备，易于控制，显著降低了生产成本，更有利于安全生产；
3、本发明制备方法使用的金属催化剂溶于有机溶剂，方便去除，保证了产品中无金属残留；
4、本发明制备方法操作简单，收率高，重现性好，适于放大量生产，可用于富马酸沃诺拉赞的工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制得的中间体(I)的HPLC色谱图；
图2是实施例5大量制备中间体(I)时产物的HPLC色谱图；
图3是对比实验中实施例8制得的中间体(I)的HPLC色谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
实施例1
反应瓶中加入四氢呋喃(150mL)，氮气氛围下加入2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)(41.3g，0.2mol)，CoCl2(52.5mg，0.4mmol)，二-[2-(二叔丁基膦基)乙基]胺(184mg，0.5mmol)，搅拌，升温至40℃，分批加入硼氢化钠(8.67g，0.22mol)，反应10h，降温至室温，反应液浓缩后，用乙醇与水的溶液(v/v＝90∶10，100mL)重结晶，过滤，真空干燥得到黄色固体产物(35.1g，收率：92.7％，纯度：98.3％，HPLC色谱图如图1所示，无重金属残留)。
实施例2
反应瓶中加入甲醇(150mL)，氮气氛围下加入2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)(41.3g，0.2mol)，CoT2(63.8g，0.2mmol)，N-[(吡啶-2-基)甲基]-2-(二-环己基膦基)乙-1-胺(100mg，0.3mmol)，搅拌，升温至60℃，分批加入氨硼烷(9.86g，0.3mol)，反应5h，降温至室温，反应液浓缩后，用甲醇与水的溶液(v/v＝70：30，100mL)重结晶，过滤真空干燥得到黄色固体产物(34.7g，收率：91.2％，纯度：98.5％，HPLC色谱图与图1相似，无重金属残留)。
实施例3
反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL)，氮气氛围下加入2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)(41.3g，0.2mol)，CoBr2(22.3mg，0.1mmol)，N，N’-[(吡啶-2，6-二基)二甲基]二(2-(二-环己基膦基)乙-1-胺(83.7mg，0.15mmol))，搅拌，室温反应，分批加入硼氢化钾(19.3g，0.35mol)，反应20h，反应液浓缩后，用异丙醇与水的溶液(v/v＝60∶40，100mL)重结晶，过滤真空干燥得到黄色固体产物(35.9g，收率：94.5％，纯度：97.2％，HPLC色谱图与图1相似，无重金属残留)。
实施例4
反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL)，氮气氛围下加入2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)(41.3g，0.2mol)，CoAc2(181mg，1mmol)，N-[2-(二甲基膦基)乙基]-N-[2-(1-正己基-1H-咪唑-2-)甲基]胺(269mg，1mmol)，搅拌，室温反应，分批加入硼氢化锂(4.08g，0.18mol)后反应15h，反应液浓缩后，用乙醇与水的溶液(v/v＝40∶60，100mL)重结晶，过滤，真空干燥得到黄色固体产物(34.4g，收率：90.5％，纯度：98.0％，HPLC色谱图与图1相似，无重金属残留)。
实施例5
于50L玻璃釜中加入四氢呋喃(15L)，氮气氛围下加入2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)(4.13kg，20mol)，CoCl2(5.25g，40mmol)，二-[2-(二叔丁基膦基)乙基]胺(18.4g，50mmol)，搅拌，升温至40℃，分批加入硼氢化钠(867g，22mol)，反应10h，降温至室温，反应液浓缩至干，用乙醇与水的溶液(v/v＝90∶10，10L)重结晶，过滤，真空干燥得到黄色固体产物(3.44kg，收率：90.8％，纯度：97.8％，HPLC色谱图如图2所示，无重金属残留)。
对比试验
实施例6
反应瓶中加入四氢呋喃(150mL)，氮气氛围下加入2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)(41.3g，0.2mol)，CoCl2(53mg，0.4mmol)，二-[2-(二叔丁基膦基)乙基]胺(184mg，0.5mmol)，搅拌，升温至40℃，常压通入氢气(500L)，反应30h，降温至室温，反应液浓缩后，用乙醇与水的溶液(v/v＝90∶10，100mL)重结晶，过滤，真空干燥得到黄色固体产物(6.9g，收率：19％)。
实施例7
高压釜中加入四氢呋喃(150mL)，氮气氛围下加入2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)(41.3g，0.2mol)，CoCl2(52.5mg，0.4mmol)，二-[2-(二叔丁基膦基)乙基]胺(184mg，0.5mmol)，搅拌，常压通入氢气置换氮气后氢气加压1.0MPa，升温至40℃，反应5h，降温至室温，卸压后反应液浓缩至干，用乙醇与水的溶液(v/v＝90∶10，100mL)重结晶，过滤真空干燥得到黄色固体产物(17.3g，收率：45.6％)。
实施例8
高压釜中加入四氢呋喃(150mL)，氮气氛围下加入2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)(41.3g，0.2mol)，Pd/C(4.13g，10％)，搅拌，常压通入氢气置换氮气后氢气加压1.0MPa，升温至40℃，反应5h，降温至室温，卸压后反应混合物过滤，滤液浓缩后，用乙醇与水的溶液(v/v＝90∶10，100mL)重结晶，过滤，真空干燥得到黄色固体产物(26.7g，收率：70.5％，纯度：89.5％，HPLC色谱图如图3所示，经ICPMS检测，Pd残留为436ppm)。
由以上实施例可以看出，同等条件下使用氢气作还原剂时，反应收率大大降低；使用Pd/C催化时获得的产物纯度较低，且有大量Pd残留；使用本发明的制备方法可以取得较满意的工艺效果。
需要指出的是，上述几个实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)的制备方法，其特征在于：2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)在钴催化剂催化下，用还原剂进行还原环合反应，生成5-(2-氟苯基)-3-氰基－1H-吡咯(I)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的钴催化剂为钴盐和配体混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的钴盐选自CoI2、CoBr2、Co(OAc)2、CoCl2或Co(OTf)2，优选CoCl2。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：
其中R1和R2分别为C1-C8的烷烃，R3为氢或C1-C8的烷烃或C1-C8烷氧基或卤素取代基，R1甲基或叔丁基，R2优选正己基或环己基，R3优选氢。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述钴盐与配体的摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.25。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述钴催化剂为2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)摩尔量的0.01％-10％，优选0.2％。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氨硼烷、硼氢化锂或硼氢化锌中的任一种，优选硼氢化钠；还原剂摩尔量为2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.1倍。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为0－100℃，优选40℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还原环合反应生成的5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)经醇与水的混合溶液重结晶纯化，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113651746A (zh) * 2021-08-16 2021-11-16 杭州煌森生物科技有限公司 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646453A (zh) * 2015-12-25 2016-06-08 寿光富康制药有限公司 5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐tak438的合成方法
WO2017002849A1 (ja) * 2015-06-30 2017-01-05 武田薬品工業株式会社 ピロール化合物の製造法
CN108558831A (zh) * 2018-06-08 2018-09-21 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017002849A1 (ja) * 2015-06-30 2017-01-05 武田薬品工業株式会社 ピロール化合物の製造法
CN105646453A (zh) * 2015-12-25 2016-06-08 寿光富康制药有限公司 5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐tak438的合成方法
CN108558831A (zh) * 2018-06-08 2018-09-21 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIANCHAO CHEN等: "An Efficient, Scalable and Eco-friendly Synthesis of 4,5-substituted Pyrrole-3-Carbonitriles by Intramolecular Annulation on Pd/C and HZSM-5", 《CHEMCATCHEM》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113651746A (zh) * 2021-08-16 2021-11-16 杭州煌森生物科技有限公司 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法

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