CN115894441A - 一种左旋烟碱的不对称合成方法 - Google Patents

一种左旋烟碱的不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左旋烟碱的不对称合成方法，所述不对称合成方法包括按照如下合成路线合成所述左旋烟碱；

Description

一种左旋烟碱的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及左旋烟碱的制备技术领域，具体涉及一种左旋烟碱的不对称合成方法。
背景技术
尼古丁(nicotine)，俗名烟碱广泛存在于烟草植株和各种茄科植物中例如番茄、枸杞子等,是一种含吡啶和四氢叱咯环的手性胺类生物碱，由于其特殊的结构而具有独特的生理活性。在农业生产中，烟碱类化合物是一种广泛使用的杀虫剂：另一方面在医药领域,已有临床研究表明，烟碱能作用于乙酰胆碱受体有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病的有效药物。除此之外，在化学合成领域中，有研究报道，左旋烟碱还可以作为手性离子液体参与各种不对称化学反应。消旋尼古丁(R,S-烟碱)与天然尼古丁(S-烟碱)具有本质类似的药理活性作用，经科学研究证实，左旋烟碱对乙酰胆碱受体的亲和力是右旋烟碱的10-100倍，在市场上其应用也更为广泛。而目前市场上所用的左旋烟碱主要米源于植物提取，其来源受到了原材料、气候以及周期等诸多方面因素的影响，仅仅依靠从植物中提取左旋烟碱已经不能满足市场的需要。因此，借助化学合成制备技术去实现左旋烟碱的大规模生产具有重要的意义。
1828年德国化学家Posselt和Reamann首次从烟草中分离出来天然烟碱，并在1904年由A.Pictet和Crepieux在实验室中首次合成了天然烟碱。经过了一百多年的发展，出现了很多化学制备左旋烟碱的研究工作报道。
现有的左旋烟碱的化学合成方法主要分为两大类,第一类是先合成消旋烟碱再通过手性拆分的方法得到左旋烟碱，这种方法合成步骤简单，但对映体超量低，而且成本较高。如:文献Journal of organic Chemistry,1990,55,1736-1744；Journal of theChemical Society,perkTransactions i,202②2),143-154；文献Synlett,2009(15),2497-2499；文献Journal of heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258；专利CN102617547A；专利CN07406411A等。
第二类是直接通过不对称合成的方法得到左旋烟碱，不需要额外的手性拆分试剂，可以直接获得光学活性的烟碱，但这些方法大部分都使用了昂贵的重金属，整体路线较长，手性选择性低，生产成本高。
1982年Chavdarian等报道了以L-proline为起始物料的不对称合成方法，改路线通过五步反应得到(S)-nicotine,本路线合成步骤长，反应需要-70℃低温，还用到氢化钠，条件苛刻，不适合工业化。
Figure BDA0003915236570000021
Helmchen采用金属铱手性催化烯丙基胺化反应，得到手性烯产物，经四步反应得到(S)-nicotine，本路线从原子经济学角度看原子利用率低，不适合工业化生产。
Figure BDA0003915236570000022
O’Brien等通过锂化，转金属，钯催化Negishi偶联反应，以N-Boc-四氢吡咯出发，得到(S)-nicotine
Figure BDA0003915236570000023
专利CN104341390公布了以铱-磷噁唑手性催化剂催化还原吡啶亚胺基团，高ee值得到手性中间体，再甲醛、甲酸及钯催化氢化得到(S)-nicotine。
Figure BDA0003915236570000031
献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,vo1.46,#6,p.1252-1258；报道了一条从3-溴吡啶为起始原料在丁基锂的作用西下亲核取代，硼氢化钠还原，Ms酯化，甲胺关环得到R,S-尼古丁。该方法涉及的丁基锂需要在-78℃的低温下进行反应，不利于在生产上进行放大生产。
Figure BDA0003915236570000032
Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1,2002(2)143-154；和专利US2014003154A1都报道了从烟酸为起始原料，制备得到酰胺，再与格式试剂反应得到4,4-二甲氧基-1-(吡啶-3-基)丁酮最后胺化关环还原得到R,S-尼古丁。本路线的主要问题在于使用的试剂并不且各对映体超量都偏低，生产成放大生产困难。
Figure BDA0003915236570000033
总体来说，现有制备尼古丁的方法,不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温反应(或超低温)，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左旋烟碱的不对称合成方法，以解决现有制备尼古丁的方法存在的不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温反应(或超低温)，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产的问题。
本发明提供一种左旋烟碱的不对称合成方法，包括按照如下合成路线合成左旋烟碱；
Figure BDA0003915236570000041
其中，烯胺在配体和铱金属前体原位络合得到的铱金属催化剂和卤素单质存在的情况下，且在具有一定压力的氢气氛围中与氢气反应。
本发明中，采用烯胺和氢气作为原料，在铱金属催化剂作为催化和碘单质存在的溶液中发生氢化反应，该合成为一步合成法，缩短了反应周期(反应周期为3～60小时)。本发明公开的左旋烟碱的不对称合成方法具有以下优点：1.原子经济性高；2.整个合成过程不产生对环境有害的物质，能够大大降低三废的排放，因此是一条绿色无污染的合成方法；3.合成得到的左旋烟碱具有良好的对映体超量，高于96％。
本发明中，所述氢气氛围可以由一次性通入氢气也可以持续通入氢气形成，优选持续通入氢气。整个合成过程中，氢气氛围的压力一般为0.1～2Mpa；更合适地，0.1～0.8Mpa；最合适地，0.1～0.2Mpa。
本发明中，整个合成过程中，所需的温度一般为20～140℃；更合适地，20～100℃；最合适地，50～60℃。
本发明中，整个合成过程中，所需的时间一般为3～60小时；更合适地，3～20小时；最合适地，4～6小时。
本发明中，所述铱金属催化剂为铱金属前体和配体原位络合得到的络合物。所述铱金属催化剂可以现配现用也可以采用市面所销售的产品直接添加于合成过程中。比如如下所示结构的铱金属催化剂：
Figure BDA0003915236570000042
本发明不对铱金属催化剂的具体种类进行限定。所述铱金属前体可以为Ir(COD)Cl2等。本发明不对铱金属前体的具体种类进行限定。所述配体可以为具有如下结构的物质或其延伸物。
Figure BDA0003915236570000051
本发明中，所述配体不仅限于上述结构。
本发明中，所述烯胺可以是现有市面所售也可以采用现有技术中公开的方法合成得到，比如采用公开号CN110627769A中关于中间体合成的实施例所公开的方法路线合成得到。
合成烯胺的成路线如下：
(a)
Figure BDA0003915236570000052
(b)
Figure BDA0003915236570000053
本发明中，所述溶剂为一般常用溶剂即可，比如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、水等，有利于节约合成成本。合适地，所述溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯以及水中的任意一种或几种形成的混合液。
本发明中，所述烯胺和所述铱金属催化剂的摩尔比一般为2mmol:1～500nmol；更合适地，2mmol:1～100nmol；最合适地，2mmol:1～50nmol，有利于提高经济效益。
本发明中，在合成结束后还包括对所得混合物进行提纯得到所述左旋烟碱；合适地，所述提纯中除去溶剂后采用色谱法纯化残留物。
其中，溶剂的去除可以采用常规的方式进行，比如真空法等。采用色谱法纯化残留物，比如石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱进行纯化。
本发明中，将合成烯胺和左旋烟碱的过程实现工业化生产时，整个工业化生产过程中发生的合成路线如下：
(a)
Figure BDA0003915236570000061
(b)
Figure BDA0003915236570000062
(c)
Figure BDA0003915236570000063
由此可知，在整个工业化生产中，首先，大部分原料和合成助剂均易获得且价格低廉，因此大大降低了成本。其次，整个合成过程中所使用的原料、合成助剂以及合成过程中得到的产物和副产物均是对环境物无污染的，因此整个合成过程是绿色环保的。最后，整个生产过程分3步反应进行，整个合成工艺简单，有利于缩短整个合成过程的周期，提高单位时间内左旋烟碱的生产效率。
附图说明
图1为实施例1合成产物的氢谱图；
图2为实施例1合成产物的碳谱图；
图3为实施例1合成产物的手性相测量结果图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下各实施例中所使用的烯胺合成如下。
表1投料表
Figure BDA0003915236570000064
Figure BDA0003915236570000071
实验步骤2000mL三口瓶中加入72g N-甲基吡咯烷酮和1000mL甲苯，磁力搅拌，呈无色澄清液。加入44g 60％NaH，放出气泡，内温无明显变化，呈灰色浑浊液。加入100g烟酸甲酯，放出气泡，油浴升温至110℃回流。反应过夜(15h)，液相监控反应完毕，反应液为棕黄色浑浊液。
0℃冷浴下滴加900mL浓盐酸，部分棕黄色固体溶解，控制内温在10℃内，滴毕后分液，下层水相呈深红色，上层甲苯相，加入到5000ml闷罐中，外浴160℃反应16小时，减压蒸去大部分溶剂，用6N的氢氧化钠调节Ph值10左右，加入二氧二氯甲烷萃取，两次合并有机相，浓缩蒸馏得到浅黄色油状烯胺94.5克，收缩率81％。
实施例1
本实施例合成左旋烟碱，合成路线如下：
Figure BDA0003915236570000072
各原料如表2所示。本实施例中，烯胺和铱金属催化剂的摩尔比为2mmol：50nmol。
表2
Figure BDA0003915236570000073
具体包括以下步骤：
向装有搅拌的高压反应釜中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)(167.8mg，250μmol)，N-二[(R)-1-苯乙基]-[(S)-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二基]亚磷酰胺((Ra,S,S)-SIPHOS-pe)(404.5mg，800μmol)和无水THF(30mL)，氮气置换三次，在室温下搅拌混合物20分钟后，加入碘(126.9mg，0.5mmol)和3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)吡啶(烯胺)(1600mg,10mmol)，通入氢气置换三次，最后持续通入氢气参与反应，将反应体系的温度升至目标温度55℃，反应5小时，在整个反应过程中保持H2目标压力0.2MPa，反应完全后真空除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上通过快速色谱纯化残留物。使用手性柱通过SFC分析测定对映体超量。本实施例中对映体超量为99.4％，由此可知，采用本发明的方法合成左旋烟碱，左旋烟碱的对映体超量高，合成的副产物少，说明原子经济性高，值得工业化推广使用。
实施例2
本实施例合成左旋烟碱，各原料如表3所示。本实施例中，烯胺和铱金属催化剂的摩尔比为2mmol：1nmol。
表3
Figure BDA0003915236570000081
具体包括以下步骤：
向装有搅拌的高压反应釜中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)(3.3mg，4.9μmol)，N-二[(R)-1-苯乙基]-[(S)-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二基]亚磷酰胺((Ra,S,S)-SIPHOS-pe)(10.9mg，22μmol)和及四氢呋喃30ml，氮气置换三次，在室温下搅拌混合物20分钟后，加入碘(151.8mg，0.5mmol)和3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)吡啶(烯胺)(1569.0mg,9.8mmol)，通入氢气置换三次，最后持续通入氢气参与反应，将反应体系的温度升至目标温度40℃，保持H2目标压力2MPa下反应60小时，反应完全后真空除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上通过快速色谱纯化残留物。使用手性柱通过SFC分析测定对映体超量。本实施例中对映体超量为98.8％，由此可知，采用本发明的方法合成左旋烟碱，左旋烟碱的对映体超量高，合成的副产物少，说明原子经济性高，值得工业化推广使用。
实施例3
本实施例合成左旋烟碱，各原料如表4所示。本实施例中，烯胺和铱金属催化剂的摩尔比为2mmol：100nmol。
表4
Figure BDA0003915236570000082
Figure BDA0003915236570000091
具体包括以下步骤：
向装有搅拌棒高压反应釜中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)(329.1mg，0.49mmol)，N-二[(R)-1-苯乙基]-[(S)-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二基]亚磷酰胺((Ra,S,S)-SIPHOS-pe)(495.5mg，0.98mmol)和乙酸乙酯(30mL)，氮气置换三次，在室温下搅拌混合物20分钟后，加入碘(248.7mg，0.98mmol)和3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)吡啶(烯胺)(1600mg,10mmol)，通入氢气置换三次，最后持续通入氢气参与反应，将反应体系的温度升至目标温度70℃，保持H2目标压力0.8MPa下反应20小时，反应完全后真空除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上通过快速色谱纯化残留物。使用手性柱通过SFC分析测定对映体超量。本实施例中对映体超量为97.3％，由此可知，采用本发明的方法合成左旋烟碱，左旋烟碱的对映体超量高，合成的副产物少，说明原子经济性高，值得工业化推广使用。
实施例4
本实施例合成左旋烟碱，各原料如表5所示。本实施例中，烯胺和铱金属催化剂的摩尔比为2mmol：500nmol。
表5
Figure BDA0003915236570000092
具体包括以下步骤：
向装有搅拌棒高压反应釜中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)(1645.7mg，2.45mmol)，N-二[(R)-1-苯乙基]-[(S)-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二基]亚磷酰胺((Ra,S,S)-SIPHOS-pe)(4954.8mg，9.8mmol)和四氢呋喃(30mL)，氮气置换三次，在室温下搅拌混合物20分钟后，加入碘(2487.34mg，9.8mmol)和3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)吡啶(烯胺)(1600mg,10mmol)，通入氢气置换三次，最后持续通入氢气参与反应，将反应体系的温度升至目标温度40℃，保持H2目标压力0.1MPa下反应40小时，反应完全后真空除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上通过快速色谱纯化残留物。使用手性柱通过SFC分析测定对映体超量。本实施例中对映体超量为97％，由此可知，采用本发明的方法合成左旋烟碱，左旋烟碱的对映体超量高，合成的副产物少，说明原子经济性高，值得工业化推广使用。
综上所述，本发明公开的左旋盐碱的不对称合成方法具有步骤少和操作简单的特点，有利于缩短整个合成过程的周期，提高单位时间内左旋烟碱的生产效率；实现原料和合成过程对环境无污染，以及采用价格较为低廉的原料即可成功合成左旋盐碱的优点，最主要的是：原子经济性高，合成得到的左旋烟碱具有良好的对映体超量，高于96％。
现对实施例1合成产物进行结构确认，碳谱和氢谱结果如图1-2。
在测试条件为25℃，溶剂为甲醇，实施例1合成产物的浓度为2.0g/100ml以及检测波长为589mm的情况下，实施例1合成产物的比旋度为-142.34°。
对实施例1合成产物的手性相进行确认，结果如图3所示。
由图1-3和比旋度可知，实施例1合成产物为左旋烟碱。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，所述不对称合成方法包括按照如下合成路线合成所述左旋烟碱；
Figure FDA0003915236560000011
其中，烯胺在配体和铱金属前体原位络合得到的铱金属催化剂和卤素单质存在的情况下，且在具有一定压力的氢气氛围中与氢气反应得到所述左旋烟碱。
2.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，所述烯胺和所述铱金属催化剂的摩尔比为2mmol:1～500nmol；优选2mmol:1～100nmol；更优选2mmol:1～50nmol。
3.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，所述配体选自：
Figure FDA0003915236560000012
中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，所述氢气氛围的压力为0.1～2Mpa；优选0.1～0.8Mpa；更优选0.1～0.2Mpa。
5.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，合成过程的温度为20～140℃；优选20～100℃；更优选50～60℃。
6.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，合成过程的时间为3～60小时；优选3～20小时；更优选4～6小时。
7.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，合成过程中通过持续通入氢气形成压力维持在0.1～2Mpa范围内的氢气氛围。
8.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，合成过程在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯以及水中的一种或几种的混合物。
9.根据权利要求8所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，在合成结束后还包括所得混合物进行提纯得到所述左旋烟碱；优选地，所述提纯中除去溶剂后采用色谱法纯化残留物。
10.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，按照如下的合成路线合成所述烯胺；
(a)
Figure FDA0003915236560000021
(b)
Figure FDA0003915236560000022
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