WO2022009911A1 - １，３－ベンゾジオキソール誘導体の製造方法 - Google Patents

１，３－ベンゾジオキソール誘導体の製造方法 Download PDF

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剛 上田
雄士 海谷
貴久 内田
誠 今井
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第一三共株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a 1,3-benzodioxole derivative, and more particularly to a production method including a novel chlorination reaction of a benzene ring.
  • Patent Document 1 discloses various 1,3-benzodioxole derivatives and methods for producing the same.
  • One of the features of the production method disclosed in the document is that a chlorine atom is introduced into the benzene ring using N-chlorosuccinimide (Patent Document 1, Reference Example 2).
  • Patent Document 1 discloses various 1,3-benzodioxole derivatives and methods for producing the same.
  • One of the features of the production method disclosed in the document is that a chlorine atom is introduced into the benzene ring using N-chlorosuccinimide (Patent Document 1, Reference Example 2).
  • a method using a reagent such as chlorine gas
  • Non-Patent Document 2 t-BuOCl
  • An object of the present invention is to provide a novel method for producing a 1,3-benzodioxole derivative, which comprises a novel chlorination reaction of a benzene ring, which has a high yield and is industrially useful with few impurities. ..
  • the present invention relates to the following (1) to (10).
  • R is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the solvent is a solvent consisting of one or more selected from toluene, acetonitrile, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether and water.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystal of the compound produced in Example 7 is shown.
  • the vertical axis of the figure shows the diffraction intensity as a relative line intensity, and the horizontal axis shows the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • C 1 -C 6 alkyl group is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Examples thereof include an isobutyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a 2-methylbutyl group, a neopentyl group, a 1-ethylpropyl group, a hexyl group, an isohexyl group, and a 4-methylpentyl group.
  • the "ruthenium catalyst” means a catalyst composed of a compound containing a ruthenium atom and a ligand.
  • the compound containing a ruthenium atom include Ru 3 (CO) 12 , [RuCl 2 (CO) 3 ] 2 , Ru (acac) 3 , [RuCl 2 (benzene)], [RuCl 2 (mes)] 2 , and the like.
  • [RuCl 2 (p-cym)] 2 , RuCl 2 (1,5-cyclooctadiene) and the like can be mentioned. It is preferably Ru 3 (CO) 12 .
  • Examples of the ligand include P (o-Tol) 3 , P (tBu) 3 (HBF), P (2-MeOPh) 3, and the like.
  • P (o-Tol) 3 is preferable.
  • Preferred combinations of compounds containing ruthenium atoms and ligands include combinations of Ru 3 (CO) 12 and P (o-Tol) 3 .
  • the present invention can carry out the reaction using a very small amount of ruthenium catalyst.
  • the equivalent of the ruthenium catalyst used is 0.1-10 mol% with respect to the compound of formula (II). It is preferably 0.5 to 5 mol%, and more preferably 1 mol%.
  • the equivalent as a ruthenium atom is 0.3 to 30 mol% with respect to the compound of the formula (II). It is preferably 1.5 to 15 mol%, more preferably 3 mol%.
  • the "optically active amine” that can be used in the present invention is one that forms a diastereomeric salt with a racemic compound having an acidic group and can be optically resolved by the difference in the solubility of the diastereomeric salt in a solvent.
  • a solvent for example, (1S) -1-phenylethaneamine, (2S) -2-amino-3-phenyl-1-propanol and the like can be mentioned. It is preferably (1S) -1-phenylethaneamine.
  • the "step of deprotecting the Boc group” and the “step of dimethylating the nitrogen atom” are two-step reactions of deprotecting the Boc group to isolate the intermediate and then dimethylating the nitrogen atom. It also includes a one-pot reaction that dimethylizes nitrogen atoms at the same time as deprotecting the Boc group.
  • Reagents that can be used to deprotect the Boc group include, for example, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like. Hydrochloric acid is preferable.
  • Reagents that can be used to dimethylate nitrogen atoms include, for example, formaldehyde and formic acid, formaldehyde and sodium triacetoxyborohydride. Formaldehyde and formic acid are preferred.
  • the solvent that can be used in the present invention may be any one that is inert to each reaction.
  • either only an organic solvent or a mixed solution of an organic solvent and water can be used.
  • one or more solvents selected from acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylacetamide (DMAc), cyclopentyl methyl ether (CPME) and the like can be used.
  • it is one or more solvents selected from acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and cyclopentyl methyl ether (CPME).
  • a mixed solution of an organic solvent and water for example, a mixed solution of one or more selected from toluene, acetonitrile, methyl tert-butyl ether (MTBE), cyclopentyl methyl ether and the like and water can be used.
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • a mixture of toluene, acetonitrile, and water is preferred.
  • a ruthenium catalyst for example, toluene, ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorotoluene, chlorobenzene, butyl acetate, methyl isobutyl ketone and the like are used. be able to. Toluene is preferred.
  • the compound represented by the formula (I), the compound represented by the formula (II), the compound represented by the formula (III), the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof, and the compound represented by the formula (V) of the present invention includes all isomers (diastereo isomers, optical isomers, geometric isomers, rotational isomers, etc.).
  • the "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt that does not have significant toxicity and can be used as a pharmaceutical composition.
  • the compound represented by the formula (IV) and the compound represented by the formula (V) of the present invention can be converted into a salt by reacting with an acid.
  • hydrohalogenates such as hydrofluoride, hydrochlorides, hydrobromide, hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulfates, inorganic acid salts such as phosphates; benzenesulfonate, ants such as p- toluenesulfonic acid salt - Rusuruhon salt; methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, C 1 -C 6 alkyl sulfonate, such as ethanesulfonic acid salt acetate , Organic acid salts such as apple acid salt, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, adipate; and glycine, lysine, arginine, Amino acid salts such as ornithine salts, glutamates, asparaginates can be mentioned.
  • the compound represented by the formula (I), the compound represented by the formula (II), the compound represented by the formula (III), the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof, and the compound represented by the formula (V) of the present invention may take up water molecules and become a hydrate by being left in the air or recrystallized, and such a hydrate is also included in the present invention.
  • the compound represented by the formula (I), the compound represented by the formula (II), the compound represented by the formula (III), the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof, and the compound represented by the formula (V) of the present invention may absorb a certain solvent and become a solvent by being left in a solvent or recrystallized, and such a solvent is also described in the present invention. Included.
  • the reaction conditions of the present invention should not be construed as being limited to these.
  • the functional groups of the compound may be protected by an appropriate protecting group. Examples of such functional groups include hydroxyl groups, carboxy groups, amino groups and the like, and the types of protecting groups and the conditions for introducing and removing those protecting groups are described in, for example, Protective Groups in Organic Synthesis (T.D.). W. Green and PGM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2006) can be referred to.
  • the nuclear magnetic resonance (hereinafter, 1 H NMR: 500 MHz) spectrum is described with a chemical shift value of ⁇ value (ppm) using tetramethylsilane as a standard substance.
  • the split pattern is s for single line, d for double line, t for triple line, q for quadruple line, m for multiple line, and br for broad.
  • HPLC 10A SHIMADZU
  • ACQUITY UPLC H-Class WATERS
  • the equipment and measurement conditions in the powder X-ray diffraction measurement in the examples are as follows.
  • Acetone (66 L) and a 9 wt% ammonium chloride aqueous solution (1210 kg) were added dropwise while keeping the temperature below 20 ° C., and the mixture was stirred at 20-25 ° C. for 1 hour. Further, ethyl acetate (550 L) was added, the aqueous layer was discarded, and the organic layer was concentrated to 550 L. Ethyl acetate (1650 L) and 9 wt% ammonium chloride aqueous solution (605 kg) were added to the residue, and after stirring, the aqueous layer was discarded, and further 9 wt% ammonium chloride aqueous solution (605 kg) and 9% sodium chloride aqueous solution (605 kg) were added.
  • Activated carbon (0.86 kg) was added to the filtrate and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the activated carbon was removed by filtration, and the activated carbon was washed with 70% aqueous 2-propanol solution (51 L).
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure until the volume reached 103 L, and 2-propanol (171 L) was added.
  • the mixture was concentrated again under reduced pressure until the liquid volume reached 103 L, then 2-propanol (171 L) was added, and the mixture was stirred for 1 hour or more. Precipitation of the solid was confirmed, and the mixture was concentrated until the liquid volume reached 103 L.
  • Example 1-2 Examination of chlorination conditions 1 Since the compound (1) which is a raw material and the compound (4) which is a by-product of the reaction are difficult to remove even in a later step, it is necessary to control the residual and formation in the reaction. Therefore, using compound (1) as a raw material, chlorination was examined by the same method as in Example 1-1. The results are shown in Table 1.
  • HPLC condition detection 220 nm
  • Example 1-3 Examination of chlorination conditions 2 Using compound (1) as a raw material and sulfuryl chloride as a chlorination reagent, chlorination in various solvents was investigated. The results are shown in Table 3.
  • Methyl (2RS) -2- ⁇ trans-4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexyl ⁇ -7-chloro-2,4-dimethyl-1,3-benzodioxol obtained in Example 2 Methanol (9.0 L), 1,2-dimethoxyethane (3.6 L), 5 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (equivalent to 13 L, 7.83 mol) in a toluene solution of -5-carboxylate (equivalent to 13.3 mol). 2.50 L, 12.5 mol) was added, and the mixture was stirred at 55-65 ° C. for 3 hours.
  • 1,2-dimethoxyethane (21.6 L) was added to the organic layer, concentrated under reduced pressure to 9 L, then 1,2-dimethoxyethane (21.6 L) was added, and the mixture was heated to 50-60 ° C. After that, filtration was performed to remove inorganic substances. Then, after washing with 1,2-dimethoxyethane (1.8 L), the mixture was concentrated under reduced pressure to 21.6 L to obtain a 1,2-dimethoxyethane solution of the title compound (quantitative value: 89.6% (Example 2). (Total yield from), equivalent to 7.45 mol) was obtained.
  • Step 1 1,2-Dimethoxyethane (200 L), (1S) -1-phenylethaneaminium (2R) -2- ⁇ trans-4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexyl ⁇ in a reaction vessel under a nitrogen atmosphere.
  • 35% hydrochloric acid 36.7 kg, 352 mol was added dropwise in 7 portions, and the mixture was stirred for 3 hours after the addition.
  • Step 2 1,2-Dimethoxyethane (115 L), (2R) -2- (trans-4-aminocyclohexyl) -7-chloro-2,4-dimethyl-1,3-benzodioki in a reaction vessel under a nitrogen atmosphere.
  • Sole-5-carboxylic acid trihydrate (57.63 kg equivalent, 152 mmol)
  • formic acid 34.92 kg, 759 mol
  • 37% formaldehyde aqueous solution 93.59 kg, 1153 mol

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Abstract

本発明の課題は、高収率で不純物が少なく工業的に有用な、ベンゼン環の新規なクロル化反応を包含する１，３－ベンゾジオキソール誘導体の新規な製造方法を提供することである。 １，３－ベンゾジオキソール誘導体の新規な製造方法において、塩化スルフリルを用いることで、高収率で不純物が少ない工業的に有用なベンゼン環の新規なクロル化反応を見出し、発明を完成させた。

Description

１，３－ベンゾジオキソール誘導体の製造方法
　本発明は、１，３－ベンゾジオキソール誘導体の新規な製造方法に関し、特にベンゼン環の新規な塩素化反応を包含する製造方法に関する。
　１，３－ベンゾジオキソール誘導体は、医薬あるいはその製造原料として有用であり、腫瘍の治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
　特許文献１において、種々の１，３－ベンゾジオキソール誘導体およびその製造方法が開示されている。当該文献に開示されている製造方法の特徴の一つとして、Ｎ－クロロスクシンイミドを用いてベンゼン環に塩素原子を導入している点が挙げられる（特許文献１、参考例２）。その他ベンゼン環に塩素原子を導入する方法としては、塩素ガス（非特許文献１）やｔ－ＢｕＯＣｌのような試薬を用いる方法が知られている（非特許文献２）。しかし、これまで塩化スルフリルを用い、高収率かつ不純物が少ない形で塩素化反応は知られていなかった。
ＷＯ２０１５１４１６１６
Ｗａｔｓｏｎ，Ｗ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２１４５． Ｌｅｎｇｙｅｌ，Ｉ．；Ｃｅｓａｒｅ，Ｖ．；Ｓｔｅｐｈａｎｉ，Ｒ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１８９１．
本発明の課題は、高収率で不純物が少なく工業的に有用な、ベンゼン環の新規なクロル化反応を包含する１，３－ベンゾジオキソール誘導体の新規な製造方法を提供することである。
本発明は、次の（１）～（１０）に関する。
（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で示される化合物を、溶媒中、塩化スルフリルを用いて塩素化する工程を包含する、
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で示される化合物の製造方法。
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）中、Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示す。］
（２）溶媒が、トルエン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、およびシクロペンチルメチルエーテルから選ばれる１種以上および水からなる溶媒である、（１）に記載の製造方法。
（３）溶媒が、トルエン、アセトニトリル、および水からなる溶媒である、（１）または（２）に記載の製造方法。
（４）溶媒が、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびシクロペンチルメチルエーテルから選ばれる１種以上である、（１）に記載の製造方法。
（５）（１）から（４）のいずれか１つに記載の製造方法を用いて製造された式（ＩＩ）で示される化合物を、ルテニウム触媒を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル＝（ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシル）カルバマートと反応させる工程を包含する
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で示される化合物の製造方法。
［式（ＩＩＩ）中、Ｒは、（１）に記載のものと同義である。］
（６）ルテニウム触媒が、Ｒｕ３（ＣＯ）１２、およびＰ（ｏ－Ｔｏｌ）３からなる触媒である、（５）に記載の製造方法。
（７）Ｒがメチル基である、（１）から（６）のいずれか１つに記載の製造方法。
（８）（５）から（７）のいずれか１つに記載の製造方法を用いて製造された式（ＩＩＩ）で示される化合物を、
（ｉ）加水分解する工程、
（ｉｉ）光学活性アミンを用いて光学分割を行なう工程、
（ｉｉｉ）Ｂｏｃ基を脱保護する工程、および
（ｉｖ）窒素原子をジメチル化する工程
を包含する
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で示される化合物または製薬上許容される塩の製造方法。
（９）光学活性アミンが（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミンである、（８）に記載の製造方法。
（１０）（８）または（９）に記載の製造方法を用いて製造された式（ＩＶ）で示される化合物を、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンまたはその塩と縮合させる工程を包含する
式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で示される化合物または製薬上許容される塩の製造方法。
　１，３－ベンゾジオキソール誘導体の新規な製造方法において、塩化スルフリルを用いることで、高収率で不純物が少ない工業的に有用なベンゼン環の新規なクロル化反応を見出し、発明を完成させた。
実施例７で製造された化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、および４－メチルペンチル基等が挙げられる。
本発明において、「ルテニウム触媒」とは、ルテニウム原子を含む化合物および配位子からなる触媒を意味する。ルテニウム原子を含む化合物としては、例えば、Ｒｕ３（ＣＯ）１２、［ＲｕＣｌ２（ＣＯ）３］２、Ｒｕ（ａｃａｃ）３、［ＲｕＣｌ２（ｂｅｎｚｅｎｅ）］、［ＲｕＣｌ２（ｍｅｓ）］２、［ＲｕＣｌ２（ｐ－ｃｙｍ）］２、およびＲｕＣｌ２（１，５－ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅ）等が挙げられる。好ましくはＲｕ３（ＣＯ）１２である。
配位子としては、例えば、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３、Ｐ（ｔＢｕ）３（ＨＢＦ）、およびＰ（２－ＭｅＯＰｈ）３等が挙げられる。好ましくは、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３である。
ルテニウム原子を含む化合物と配位子の好ましい組み合わせとしては、Ｒｕ３（ＣＯ）１２およびＰ（ｏ－Ｔｏｌ）３の組み合わせがあげられる。
　本発明は、極微量のルテニウム触媒を用いて反応を行なうことができる。使用するルテニウム触媒としての当量は、式（ＩＩ）の化合物に対して、０．１～１０ｍｏｌ％である。好ましくは０．５～５ｍｏｌ％であり、より好ましくは、１ｍｏｌ％である。ルテニウム原子としての当量は、式（ＩＩ）の化合物に対して、０．３～３０ｍｏｌ％である。好ましくは１．５～１５ｍｏｌ％であり、より好ましくは、３ｍｏｌ％である。
　本発明において用いることのできる「光学活性アミン」は、酸性基を有するラセミ体の化合物とジアステレオマー塩を形成し、ジアステレオマー塩の溶媒への溶解度の差により光学分割ができるものであればよい。例えば、（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン、および（２Ｓ）－２－アミノ－３―フェニルー１－プロパノール等があげられる。好ましくは（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミンである。
　本発明において、「Ｂｏｃ基を脱保護する工程」および「窒素原子をジメチル化する工程」は、Ｂｏｃ基を脱保護して中間体を単離した後に、窒素原子をジメチル化する２工程の反応だけでなく、Ｂｏｃ基の脱保護と同時に窒素原子をジメチル化するワンポット反応も含む。
Ｂｏｃ基を脱保護するのに用いることのできる試薬としては、例えば、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、およびトリフルオロ酢酸等があげられる。好ましくは塩酸である。窒素原子をジメチル化するのに用いることのできる試薬としては、例えば、ホルムアルデヒドおよびギ酸、ホルムアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等があげられる。好ましくはホルムアルデヒドおよびギ酸である。
本発明において用いることのできる溶媒は、各反応に対して不活性なものであればよい。塩化スルフリルを用いた塩素化反応においては、有機溶媒のみ、および、有機溶媒と水の混合液のいずれも用いることができる。有機溶媒のみを用いる場合、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、およびシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）等から選ばれる１種以上の溶媒を用いることができる。好ましくは、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）から選ばれる１種以上の溶媒である。有機溶媒と水との混合液を用いる場合、例えば、トルエン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、およびシクロペンチルメチルエーテル等から選ばれる１種以上と水の混合液を用いることができる。好ましくは、トルエン、アセトニトリル、および水の混合液である。ルテニウム触媒を用いた、ｔｅｒｔ－ブチル＝（ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートとの反応においては、例えば、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン等を用いることができる。好ましくはトルエンである。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物、式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその塩、および式（Ｖ）で示される化合物もしくはその塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。
本発明において「製薬学的に許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬組成物として使用され得る塩をいう。本発明の式（ＩＶ）で示される化合物、式（Ｖ）で示される化合物は、酸と反応させることにより塩にすることができる。例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩のような有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物、式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその塩、および式（Ｖ）で示される化合物もしくはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物、式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその塩、および式（Ｖ）で示される化合物もしくはその塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
　次に本発明について説明する。本発明の反応条件はこれらに限定して解釈されるべきではない。本発明では、化合物の官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。
　以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，ｋｇ：キログラム，ｍＬ：ミリリットル，Ｌ：リットル，ＭＨｚ：メガヘルツ, rt：室温，ND：未検出。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ　ＮＭＲ：５００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。本実施例の“液体クロマトグラフィー”は、ＨＰＬＣ　１０Ａ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）またはＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｈ－Ｃｌａｓｓ（ＷＡＴＥＲＳ）を使用した。
実施例における粉末Ｘ線回折測定における機器および測定条件は以下のとおりである。
機種：　Ｒｉｇａｋｕ　Ｒｉｎｔ　ＴＴＲ－ＩＩＩ
試料：　適量
Ｘ線発生条件：　５０　ｋＶ，　３００　ｍＡ
波長：　１．５４　Å　（銅のＫα線）
測定温度：室温
走査速度：　２０°／ｍｉｎ
走査範囲：　２～４０°
サンプリング幅：　０．０２°
（参考例１）エチル＝ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシラートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　窒素雰囲気下、反応容器にエタノール（６２４　Ｌ）、エチル＝ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサンカルボキシラート一塩酸塩（１３８．７　ｋｇ、６６７．８　ｍｏｌ）を加え冷却し、トリエチルアミン（１５１．２　ｋｇ、１４９５．５　ｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボナート（１６０．９　ｋｇ、７３７．２　ｍｏｌ）を２０℃以下に保ちながらそれぞれ滴下した。２０－２５℃で４時間撹拌した後、水（１５２６　ｋｇ）を２５℃以下で滴下し、さらに２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、エタノール：水　１：４の混合物（５００　Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を１６９．２　ｋｇ（収率９３．４％）で取得した。
1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ4.37(br,1H),4.11(q,J=2.8Hz,2H),3.41(br,1H),2.20(tt,J=4.8,1.4 Hz,1H),2.07(m,2H),2.00(m,2H),1.52(dq,J=4.6,1.4Hz,2H),1.44(s,9H),1.24(t,J=2.8Hz,3H),1.11(dq,J=4.6,1.4 Hz,2H)
（参考例２）ｔｅｒｔ－ブチル＝［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバマートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　窒素雰囲気下、反応容器にテトラヒドロフラン（９６８　ｋｇ）、エチル＝ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシラート（１１０　ｋｇ、４０５．４　ｍｏｌ）、塩化リチウム（２７．５　ｋｇ、６４８．６　ｍｏｌ）、水素化ホウ素カリウム（３２．８　ｋｇ、６０８．１　ｍｏｌ）、水（２．９　Ｌ、１６２．２　ｍｏｌ）を加え５０℃にゆっくり昇温し、さらに６時間撹拌した後、０－５℃に冷却した。アセトン（６６　Ｌ）、９ｗｔ％塩化アンモニウム水溶液（１２１０　ｋｇ）を２０℃以下に保ちながらそれぞれ滴下し、２０－２５℃で１時間撹拌した。さらに酢酸エチル（５５０　Ｌ）を加え、水層を廃棄し、有機層を５５０　Ｌまで濃縮した。残渣に酢酸エチル（１６５０　Ｌ）、９ｗｔ％塩化アンモニウム水溶液（６０５　ｋｇ）を加え、撹拌後水層を廃棄し、さらに９ｗｔ％塩化アンモニウム水溶液（６０５　ｋｇ）、９％塩化ナトリウム水溶液（６０５　ｋｇ）、水（５５０　Ｌ）で順に洗浄した。有機層を８８０　Ｌまで濃縮し、残渣に酢酸エチル（６６０　Ｌ）を加え、内温を４０－５０℃に保ちながら８８０　Ｌまで濃縮した。残渣を０－５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した後、石油エーテル（１７６０　Ｌ）を３０分かけて滴下し、同温にて２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却した石油エーテル：酢酸エチル　３：１の混合物（２２０　Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を８６．０　ｋｇ（収率９２．３％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ4.37(br,1H),3.45(d,J=2.2Hz,2H),3.38(br,1H),2.04(m,2H),
1.84(m,2H),1.44(m,10H),1.28-1.31(m,1H),1.00-1.13(m,4H)
（参考例３）ｔｅｒｔ－ブチル＝［ｔｒａｎｓ－４－（２，２－ジブロモエテニル）シクロヘキシル］カルバマートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（工程１）
　窒素雰囲気下、反応容器に酢酸エチル（５０　Ｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル＝［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバマート（２．５　ｋｇ、１０．９０　ｍｏｌ）、臭化カリウム（３９．３　ｇ、０．３３　ｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５１．１　ｇ、０．３３　ｍｏｌ）、４．８％炭酸水素ナトリウム水溶液（２６．２５　ｋｇ）を加え０－５℃に冷却し、９．９％次亜塩素酸ナトリウム（８．６２　ｋｇ、１１．４５　ｍｏｌ）を５℃以下で添加し、さらに０℃で４時間撹拌した。混合物に亜硫酸ナトリウム（２５０　ｇ）を加え、０－５℃で３０分撹拌した後、２０－２５℃に加温した。その後、水層を廃棄し２０％塩化ナトリウム水溶液（１２．５　ｋｇ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、７．５　Ｌまで濃縮した。残渣に酢酸エチル（１２．５　Ｌ）を添加し、再び７．５　Ｌまで濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル＝（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバマート溶液として次反応に用いた。
（工程２）
窒素雰囲気下、反応容器にテトラヒドロフラン（３０　Ｌ）、トリフェニルホスフィン（５．７２　ｋｇ、２１．８　ｍｏｌ）を加え４０℃に加温して５分撹拌した。四臭化炭素（３．６１　ｋｇ、１０．９　ｍｏｌ）を３０分かけて添加し、さらに４０－４５℃で３０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル＝（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバマート溶液とトリエチルアミン（２．５４　ｋｇ、２５．１　ｍｏｌ）の混液を４５℃未満で２０分かけて添加し、４０℃でさらに１５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、水（０．２　Ｌ）を１０℃以下で添加し、さらに水（２５　Ｌ）を添加した。２０－２５℃に加温した後に水層を廃棄し、酢酸エチル（４．５　ｋｇ）と１０％塩化ナトリウム水溶液（２５　ｋｇ）を添加して撹拌後、再び水層を廃棄した。得られた有機層を１５　Ｌまで濃縮した後、２－プロパノール（１９．６５　ｋｇ）を添加し１７．５　Ｌまで濃縮した。残渣に２－プロパノール（１１．７８　ｋｇ）と５　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５１．６　ｇ）を添加し、２５－３５℃で２．５時間撹拌した。得られた溶液に水（１６．８　Ｌ）を滴下し、２０－２５℃で３０分撹拌した後、０℃で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却したアセトニトリル：水　６０：４０の混合物（１１　ｋｇ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を３．０５　ｋｇ（収率７３．０％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.20(d,J=3.6Hz,1H),4.37(br,1H),3.38(br,1H),2.21(dtt,J=3.6,4.6,1.4Hz,1H),2.05-2.00(m,2H),1.80-1.83(m,2H),1.44(s,9H),1.23(ddd,J=9.9,5.3,1.2 Hz,2H),　1.13(ddt,J=4.6,1.4,5.2 Hz,2H)
（参考例４）ｔｅｒｔ－ブチル＝（ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシル）カルバマートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
窒素雰囲気下、反応容器にトルエン（１４３６　ｋｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル＝［ｔｒａｎｓ－４－（２，２－ジブロモエテニル）シクロヘキシル］カルバマート（１１０　ｋｇ、２８７．１　ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（１０６．７　ｋｇ、９１８．８　ｍｏｌ）を加え－１０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド－テトラヒドロフラン溶液（２．０　ｍｏｌ／Ｌ、４１８　ｋｇ、８６３　ｍｏｌ）を－５℃以下で滴下し、－１０℃で３０分撹拌した。反応後、５　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４６５　ｋｇ）を５℃以下で添加し、２０－２５℃に加温してさらに５　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４１．８　ｋｇ）を用いてｐＨを５．０－６．０に調整した。水層を廃棄した後、有機層を水（５５０　Ｌ）で２度洗浄し、５５０　Ｌまで濃縮した。濃縮液に、２－プロパノール（１２９６　ｋｇ）を添加し、再び５５０　Ｌまで濃縮した。さらに残渣に２－プロパノール（１２９６　ｋｇ）加え、５５０　Ｌまで濃縮した後、水（７７０　Ｌ）を４回に分けて滴下した。その際、添加ごとに３０分撹拌した。添加後１時間撹拌し、さらに０℃で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却した２－プロパノール：水　５：７の混合物（５５０　Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を５７．８　ｋｇ（収率９０．２％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ4.36(br,1H),3.43(br,1H),2.18-2.23(m,1H),1.97-2.04(m,5H),　1.44-1.56(m,11H),1.06-1.14(m,2H)
（参考例５）４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
窒素雰囲気下、反応容器に水（３００　Ｌ）、２－シアノアセトアミド（２０　ｋｇ、２３８　ｍｏｌ）、１－ペンタン－２－４－ジオン（２６．２　ｋｇ、２６２　ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２９　ｋｇ、２３．８　ｍｏｌ）を加え、室温で６時間以上攪拌した。反応後、析出した固体を濾取、水（６０　Ｌ）で洗浄した後、さらにメタノール（４０　Ｌ）と水（４０　Ｌ）の混合液で洗浄し４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を３４．３　ｋｇ（収率９７．３％）で取得した。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ2.22(s,3H),2.30(s,3H),6.16(s,1H),12.3(brs, 1H)
（参考例６）３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン一塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　窒素雰囲気下、反応容器に水（１７１　Ｌ）、メタノール（１７１　Ｌ）、４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル（１７．１　ｋｇ、１１６　ｍｏｌ）、濃塩酸（１５．８　ｋｇ、１５２　ｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（５５％水湿潤品）（３．８２　ｋｇ）を加えた後、反応容器内を水素で置換した。その後水素で加圧し３０℃で終夜攪拌した。反応後、反応容器を窒素で置換した後、パラジウム炭素をろ過で除去し、７０％の２－プロパノール水溶液（５１　Ｌ）にてパラジウム炭素を洗浄した。ろ液に活性炭（０．８６　ｋｇ）を添加し３０分攪拌した。活性炭をろ過で除去し、７０％の２－プロパノール水溶液（５１　Ｌ）にて活性炭を洗浄した。ろ液を液量が１０３　Ｌになるまで減圧濃縮し、２－プロパノール（１７１　Ｌ）を加えた。再び液量が１０３　Ｌになるまで減圧濃縮し、その後２－プロパノール（１７１　Ｌ）を加え、１時間以上攪拌した。固体の析出を確認し、液量が１０３　Ｌになるまで濃縮した。さらに２－プロパノール（５１　Ｌ）を加え、再び液量が１０３　Ｌになるまで減圧濃縮した後、５０℃で３０分攪拌した。内温を４０℃以上に保ちながらアセトン（１７１　Ｌ）を１時間かけて添加した後、４０～４５℃で３０分攪拌した。溶液を２５℃まで冷却し２時間以上攪拌し、析出した固体を濾取、アセトン（８６　Ｌ）で洗浄し４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を１９．７　ｋｇ（収率９０．４％）で取得した。
1H NMR(500 MHz,methanol-d4):δ2.27(s,3H),2.30(s,3H),4.02(s,2H),6.16(s,1H)
（実施例１－１）メチル＝５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　窒素雰囲気下、反応容器に水（４２０　Ｌ）、トルエン（４２０　Ｌ）、アセトニトリル（４２０　Ｌ）、メチル＝３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（１）（６０　ｋｇ、３２９　ｍｏｌ）を加え冷却後、塩化スルフリル（１３３．４　ｋｇ、９８８　ｍｏｌ）を２０℃以下を保ちながら滴下した。反応後、有機層１と水層に分け、水層にアセトニトリル（６０　Ｌ）、トルエン（１２０　Ｌ）を加え攪拌した後、水層を廃棄し、有機層２とした。有機層１に水（４２０　Ｌ）、アセトニトリル（２１０　Ｌ）を加え冷却後、塩化スルフリル（８８．９　ｋｇ、６５９　ｍｏｌ）を２０℃以下で滴下し、さらに塩化スルフリル（５３．２　ｋｇ、３９４　ｍｏｌ）を分割して添加した。反応後、有機層３と水層に分け、水層に有機層２を加え攪拌した後、水層は廃棄し、有機層３と合致した。合致した有機層に水（４２０　Ｌ）、アセトニトリル（２１０　Ｌ）を添加し、塩化スルフリル（４４．５　ｋｇ、３２９　ｍｏｌ）を２０℃以下で滴下し、さらに塩化スルフリル（１０６．４　ｋｇ、７８８　ｍｏｌ）を分割して添加した。反応後、有機層４と水層に分離し、水層にアセトニトリル（６０　Ｌ）、トルエン（１２０　Ｌ）を加え攪拌した後、水層を廃棄し、有機層４と合致した。合致した有機層を２０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（３００　Ｌ）で３度洗浄した後、６００　Ｌまで減圧濃縮した。トルエン（３００　Ｌ）を添加し、再び６００　Ｌまで減圧濃縮する操作を２回繰り返した後、６０℃で１時間加熱攪拌した。室温に冷却後、析出した固体を濾取し、トルエン（１２０　Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで粗体の標記化合物（２）を５２．１　ｋｇ（収率７３．０％）で取得した。
　窒素雰囲気下、反応容器にトルエン（７８２　Ｌ）、標記化合物の粗体（５２．１　ｋｇ、２４１　ｍｏｌ）を加え、８０℃に加温した。結晶が完溶したのを確認した後、ろ過し、加熱したトルエン（２６１　Ｌ）で洗浄した。６０℃まで冷却し起晶後０．５時間攪拌した。１０℃に冷却後、析出した固体を濾取し、トルエン（１５６　Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物（２）を４７．９　ｋｇ（収率９１．９％）で取得した。
1H NMR(500 MHz,methanol-d4):δ2.41(s,3H),3.82(s,3H),7.41(s,1H)
（実施例１－２）クロル化条件検討１
原料である化合物（１）および、反応の副生成物である化合物（４）は後の工程においても除去が困難なため、反応における残存、生成を制御する必要がある。そこで化合物（１）を原料として、実施例１－１と同様の方法にてクロル化の検討を行った。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
ＨＰＬＣ条件
検出：２２０　ｎｍ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（２．１　ｍｍ　ＩＤｘ５０　ｍｍ，１．７　μｍ，Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０°Ｃ
　移動相：Ａ：０．１ｖｏｌ％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル
グラジエント条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
流量：１．０　ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１　μＬ
試料溶解液：アセトニトリル／水（１：１）
ウォッシュ溶液：アセトニトリル／水（１：１）
パージ溶液：アセトニトリル／水（１：１）
シールウォッシュ溶液：アセトニトリル／水（１：１）
サンプルクーラー温度：なし
測定時間：５分
面積測定時間：約０．５分－４．０分
Ｃｏｍｐ．１：１．１１　ｍｉｎ，　Ｃｏｍｐ．２：１．５５　ｍｉｎ，
Ｃｏｍｐ．３：１．４４　ｍｉｎ，　Ｃｏｍｐ．４：１．７０　ｍｉｎ
（実施例１－３）クロル化条件検討２
化合物（１）を原料とし、クロル化試薬として塩化スルフリルを用い、各種溶媒中でのクロル化の検討を行った。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
（実施例２）メチル　（２ＲＳ）－２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　窒素雰囲気下、反応容器にトルエン（９．０　Ｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシル）カルバマート（２．２３　ｋｇ、９．９９　ｍｏｌ）、メチル＝５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾアート（１．８０　ｋｇ、８．３１　ｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（７６．０　ｇ、２５０　ｍｍｏｌ）、トリルテニウムドデカカルボニル（５３．０　ｇ、８２．９　ｍｍｏｌ）を加え、酸素含有窒素通気下、８０－９０℃で７時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、標記化合物のトルエン溶液を得た。
（実施例３）（２ＲＳ）－２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例２で得られたメチル＝（２ＲＳ）－２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラートのトルエン溶液（１３　Ｌ、７．８３　ｍｏｌ相当）に、メタノール（９．０　Ｌ）、１，２－ジメトキシエタン（３．６　Ｌ）、５　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５０　Ｌ、１２．５　ｍｏｌ）を添加し、５５－６５℃で３時間攪拌した。水（５．４　Ｌ）を加えた後、静置し有機層と水層を分けた。室温まで冷却後、水層に１，２－ジメトキシエタン（１６．２　Ｌ）を加え、３　ｍｏｌ／Ｌ塩酸にてｐＨ４．０～４．５に調整した後、トルエン（５．４　Ｌ）を添加した。５０－６０℃に加熱した後、有機層と水層に分け、有機層を２０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（７．２　Ｌ）で洗浄した。次いで、有機層に１，２－ジメトキシエタン（２１．６　Ｌ）を添加し、９　Ｌまで減圧濃縮した後に１，２－ジメトキシエタン（２１．６　Ｌ）を添加し、５０－６０℃まで加熱した後、ろ過を行って無機物を除去した。次いで、１，２－ジメトキシエタン（１．８　Ｌ）で洗浄した後、２１．６　Ｌまで減圧濃縮することで標記化合物の１，２－ジメトキシエタン溶液（定量値　８９．６％（実施例２からの通算収率）、７．４５　ｍｏｌ相当）を得た。
（実施例４）（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミニウム　（２Ｒ）－２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例３で得られた（２ＲＳ）－２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸のジメトキシエタン溶液（２１．６　Ｌ、７．４５　ｍｏｌ相当）を７５－８０℃まで昇温した後、（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（１．０２　ｋｇ、８．４２　ｍｍｏｌ）を添加し４時間攪拌した。５０－６０℃に加熱した１，２－ジメトキシエタン（９．２　Ｌ）、水（３．４　Ｌ）の混液を添加し攪拌後、室温まで冷却した。析出した固体を濾取し、１，２－ジメトキシエタン（９　Ｌ）で洗浄することで標記化合物の粗体を（１．７５　ｋｇ（乾燥体換算）、収率３８．５％（実施例２からの通算収率）、光学純度９３．８％ｅｅ）で得た。
　窒素雰囲気下、反応容器に１，２－ジメトキシエタン水溶液（１３．６　Ｌ）、工程１で取得した（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミニウム　（２Ｒ）－２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラートの粗体（１．７０　ｋｇ相当量、３．１１　ｍｏｌ）を加えた後、５　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５６　Ｌ、２．８　ｍｏｌ）を滴下した。室温で１０分間以上攪拌した後、７５℃以上まで加熱し、（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（３６０　ｇ、２．９７　ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（２．６　Ｌ）に溶解した溶液を１時間以上かけて滴下した。その後１，２－ジメトキシエタン（０．９　Ｌ）で洗浄し、２時間攪拌し、０―５℃まで冷却した。スラリー液を濾取し、０－５℃に冷却した１，２－ジメトキシエタン（５．１　Ｌ）で洗浄し、標記化合物を乾燥体換算で（１．５６　ｋｇ、収率９１．９％、光学純度９９．５％ｅｅ）で得た。
1HNMR(500MHz,methanol-d4):δ1.15-1.23(m,2H), 1.28-1.35(m,2H), 1.42(s,9H),
1.59(s,3H),1.60-1.61(d,3H,J=7.0Hz,3H),1.80-1.86(dt,J=12.0,3.0Hz,1H),1.95-1.96(m,4H),　2.27(s,3H),3.24-3.28(m,1H),4.39-4.43(q,J=7.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.37-7.45(m,5H)
（実施例５）（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸一塩酸塩の製造Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（工程１）
窒素雰囲気下、反応容器に１，２－ジメトキシエタン（２００　Ｌ）、（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミニウム　（２Ｒ）－２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート（８７．６４　ｋｇ相当量、１６０　ｍｏｌ）、３５％塩酸（１６．７　ｋｇ、１６０　ｍｏｌ）を添加し、４５－５５℃に加熱した後、３５％塩酸（３６．７　ｋｇ、３５２　ｍｏｌ）を７分割して滴下し、滴下後３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を水（９８２　Ｌ）および５　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（１６６．３４　ｋｇ、７０２　ｍｏｌ）の混液に添加した。得られた溶液に３０℃で３　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２２．４　ｋｇ）を滴下し結晶析出を確認し、３０分以上撹拌した後、１０℃に冷却しさらに２時間撹拌した。撹拌後、さらに１０℃で３　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（９５．１　ｋｇ）を滴下し、ｐＨを７．０へ調整した。スラリー液を濾取し、１０℃に冷却した水（２９３　Ｌ）で洗浄し、（２Ｒ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸　三水和物を（５７．６３　ｋｇ（乾燥体換算）、収率９４．７％）で取得した。
1H NMR(500 MHz,methanol-d4+D2O):1.32-1.44(m,4H),1.61(s,3H),1.89-1.94(m,1H),2.01-2.13(m,4H),2.27(s,3H),2.99-3.07(m,1H),7.06(s,3H)
（工程２）
窒素雰囲気下、反応容器に１，２－ジメトキシエタン（１１５　Ｌ）、（２Ｒ）－２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸　三水和物（５７．６３　ｋｇ相当量、１５２　ｍｍｏｌ）、ギ酸（３４．９２　ｋｇ、７５９　ｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（９３．５９　ｋｇ、１１５３　ｍｏｌ）を加え、５５－６５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、２－プロパノール（８６４　Ｌ）を添加し、５７６　Ｌまで減圧濃縮した。そこに２－プロパノール（２３１　Ｌ）を添加し、再び５７６　Ｌまで減圧濃縮し、さらに２－プロパノール（２３１　Ｌ）を添加し、５７６　Ｌまで減圧濃縮した。濃縮後、３５％塩酸（２０．４０　ｋｇ、１９６　ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、室温で３０分攪拌した。得られたスラリー液に酢酸エチル（５７６　Ｌ）を３０分かけて添加し、６９２　Ｌになるまで濃縮した。酢酸エチルを（４６１　Ｌ）添加した後、さらに５１９　Ｌになるまで濃縮した。残渣に酢酸エチルを（６３４　Ｌ）添加し、室温で２時間攪拌し、析出した固体を濾取し、酢酸エチル（４９１　Ｌ）で洗浄し４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を（５１．５６　ｋｇ、収率８７．１％）で取得した。
1H NMR(500 MHz,methanol-d4):δ1.38-1.47(m,2H),1.53-1.61(m,2H),1.67(s,3H),1.99-2.05(m,1H),2.13-2.18(m,4H),2.38(s,3H),2.84(s,6H), 3.19-3.25(dt,J=12.5,3.5Hz,1H),
7.53(s,1H)
（実施例６）（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸一塩酸塩の製造Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　窒素雰囲気下、反応容器にギ酸（２０　ｍＬ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５　ｍＬ）、ジメトキシエタン（１０　ｍＬ）、（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミニウム　（２Ｒ）－２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝－７－クロロ－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート（１０　ｇ、１８．３　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。室温まで冷却し、不溶物をろ過後、２－プロパノール（１００　ｍＬ）を添加し、液量が３０　ｍＬになるまで減圧濃縮した。室温で攪拌中、酢酸エチル（１２０　ｍＬ）と濃塩酸（６．１　ｍＬ）を添加し、スラリー液とした。これを３０　ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（１２０　ｍＬ）を添加した後、再び３０　ｍＬまで減圧濃縮した。酢酸エチル（１２０　ｍＬ）を添加後、析出した固体を濾取し、酢酸エチル（５０　ｍＬ）で洗浄し４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を６．５６ｇ（収率９２．０％）で取得した。
（実施例７）（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　窒素雰囲気下、反応容器にアセトン（６．５　Ｌ）、精製水（１．３　Ｌ）、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸一塩酸塩（６５０．４　ｇ、１．６７　ｍｏｌ）、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン一塩酸塩（３３０．１　ｇ、１．７５　ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３７　ｇ、３．３３　ｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。その後、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２５５　ｇ、１．６７　ｍｏｌ）、１－エチル－３－（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８３　ｇ、２．００　ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。５　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調整後、トルエン（９．８　Ｌ）を添加し、攪拌後、有機層１と水層に分けた。水層にトルエン（３．３　Ｌ）を添加し、攪拌後、水層を廃棄し、得られた有機層を先の有機層１と合わせた。合致した有機層を９．７５　Ｌまで減圧濃縮し、トルエン（６．５　Ｌ）を添加して、精製水（３．２５　Ｌ）で２度洗浄した。得られた有機層を４．８７５　Ｌまで減圧濃縮し、２－プロパノール（１．６２５　Ｌ）を添加した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１２　ｋｇ、０．６３１　ｍｏｌ）を４－メチル－２－ペンタノン（１．１４　Ｌ）で溶解させた溶液を、６８℃に加熱した有機層へ１．５時間かけて滴下し、６８℃で３０分攪拌した。さらにｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２１５　ｋｇ、１．１３　ｍｏｌ）を４－メチル－２－ペンタノン（２．１１　Ｌ）で溶解させた溶液を３．５時間かけて滴下し、６８℃で３０分攪拌した。その後、４－メチル－２ペンタノン（６．５　Ｌ）を１時間かけて滴下した。室温まで冷却し、析出した固体を濾取、４－メチル－２－ペンタノン（３．２５　Ｌ）で洗浄し４０℃で減圧乾燥することで標記化合物の粗体を１．０３５　ｋｇ（収率９４．２％）で取得した。
窒素雰囲気下、反応容器に２－プロパノール（６．６５　Ｌ）、および取得した標記化合物の粗体（９５０　ｇ）を添加し攪拌した。精製水（０．２３　Ｌ）を添加し６８℃で固体を完溶させ、ろ過し、温２－プロパノール（０．９５　Ｌ）で洗浄した。内温６８℃下で、固体が完溶しているのを確認後、５０℃まで冷却した。冷却後、種晶＊（９．５　ｇ、０．０１　ｗｔ）を添加し、５０℃で終夜攪拌した。そこにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１１．４　Ｌ）を４回にわけて、それぞれ３０分かけて滴下した。その際、添加ごとに３０分撹拌した。室温まで冷却後、析出した固体を濾取、２－プロパノール（０．３８　Ｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３．４２　Ｌ）の混液で洗浄し、さらにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４．７５　Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を（９１５．６ｇ、収率９６．４％）で得た。
1HNMR(500MHz,methanol-d4):δ1.35-1.43(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.62(s,3H),
1.94-2.00(dt,J=12.5,3.0Hz,1H),2.09-2.13(m,4H),2.17(s,3H),2.24(s,3H), 2.35(s,3H),2.36(s,3H),2.82(s,6H), 3.16-3.22(dt,J=12.0,3.5Hz,1H),4.42(s,2H),
6.10(s,1H),6.89(s,1H), 7.22-7.24(d,J=8.0 Hz,2H),7.69-7.71(dt,J=8.0,1.5 Hz,2H)
＊種晶作成法
窒素雰囲気下、反応容器に２－プロパノール（７９．０　Ｌ）、および取得した標記化合物の粗体（７．９０　ｋｇ）を添加し攪拌した。精製水（７．９　Ｌ）を添加し固体を完溶させ、さらに活性炭（０．４０　ｋｇ）を添加し攪拌した。活性炭をろ過後、２－プロパノール（７９．０　Ｌ）で洗浄し、５８　Ｌまで濃縮した。残渣に２－プロパノール（５　Ｌ）を添加し、６４℃まで加温後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１９．８　Ｌ）を添加し、結晶析出を確認後、さらにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７５．１　Ｌ）を３回にわけて添加した。その際、添加ごとに３０分撹拌した。室温まで冷却後、析出した固体を濾取、２－プロパノール（７．９　Ｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５．８　Ｌ）の混液で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで種晶となる標記化合物を（７．０８　ｋｇ、収率８９．６％）で得た。
実施例７で得た（２Ｒ）－７－クロロ－２－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶について、表４に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で示される化合物を、溶媒中、塩化スルフリルを用いて塩素化する工程を包含する、
    式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される化合物の製造方法。
    ［式（Ｉ）および式（ＩＩ）中、Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示す。］
  2. 溶媒が、トルエン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、およびシクロペンチルメチルエーテルから選ばれる１種以上および水からなる溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 溶媒が、トルエン、アセトニトリル、および水からなる溶媒である、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 溶媒が、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、およびシクロペンチルメチルエーテルから選ばれる１種以上の溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
  5. 請求項１から４のいずれか１項に記載の製造方法を用いて製造された式（ＩＩ）で示される化合物を、ルテニウム触媒を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル＝（ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシル）カルバマートと反応させる工程を包含する
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される化合物の製造方法。
    ［式（ＩＩＩ）中、Ｒは、請求項１に記載のものと同義である。］
  6. ルテニウム触媒が、Ｒｕ３（ＣＯ）１２、およびＰ（ｏ－Ｔｏｌ）３からなる触媒である、請求項５に記載の製造方法。
  7. Ｒがメチル基である、請求項１から６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 請求項５から７のいずれか１項に記載の製造方法を用いて製造された式（ＩＩＩ）で示される化合物を、
    （ｉ）加水分解する工程、
    （ｉｉ）光学活性アミンを用いて光学分割を行なう工程、
    （ｉｉｉ）Ｂｏｃ基を脱保護する工程、および
    （ｉｖ）窒素原子をジメチル化する工程
    を包含する
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される化合物または製薬上許容される塩の製造方法。
  9. 光学活性アミンが（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミンである、請求項８に記載の製造方法。
  10. 請求項８または９に記載の製造方法を用いて製造された式（ＩＶ）で示される化合物を、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンまたはその塩と縮合させる工程を包含する
    式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で示される化合物または製薬上許容される塩の製造方法。
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