CN116018335A - 用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物的方法 - Google Patents

用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供工业上有用的且新颖的以高收率和极少杂质制备1,3‑苯并二氧杂环戊烯衍生物的方法，包括新颖的苯环氯化反应。在所述制备1,3‑苯并二氧杂环戊烯衍生物的新颖的方法中，已经发现，通过使用硫酰氯以高收率和极少杂质进行工业上有用的且新颖的苯环氯化反应。基于该发现，已经完成了本发明。

Description

用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物的新颖的方法，且具体地涉及包括新颖的苯环氯化反应的制备方法。
背景技术
已知1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物可用作药物或用于制备药物的原料，并可用于治疗肿瘤(专利文献1)。
专利文献1公开了各种1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法。在文献中公开的制备方法具有通过使用N-氯代琥珀酰亚胺将氯原子引入苯环中的特有特征(专利文献1，参考实施例2)。此外，已知使用氯气(非专利文献1)和试剂诸如t-BuOCl(非专利文献2)将氯原子引入苯环中的方法。但是，直到现在，以高收率和极少杂质使用硫酰氯引入氯原子的氯化反应还不为人所知。
引文列表
专利文献
专利文献1：WO2015141616
非专利文献
非专利文献1：Watson,W.D.J.Org.Chem.1985,50,2145；
非专利文献2：Lengyel,I.；Cesare,V.；Stephani,R.Synth.Commun.1998,28,1891。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种工业上有用且新颖的用于以高收率和极少杂质制备1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物的方法，包括新颖的苯环氯化反应。
问题的解决方案
本发明涉及以下(1)至(10)。
(1)一种制备方法，其包括在溶剂中用硫酰氯氯化由式(I)代表的化合物：
[式1]
Figure BDA0004023250560000021
以得到由式(II)代表的化合物：
[式2]
Figure BDA0004023250560000022
其中在式(I)和式(II)中，R代表C1-C6烷基。
(2)根据(1)所述的制备方法，其中所述溶剂是包含选自下列中的至少一种的溶剂：甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚和水。
(3)根据(1)或(2)所述的制备方法，其中所述溶剂是包含甲苯、乙腈和水的溶剂。
(4)根据(1)所述的制备方法，其中所述溶剂是选自下列中的至少一种的溶剂：乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基乙酰胺和环戊基甲基醚。
(5)根据(1)至(4)中的任一项所述的制备方法，进一步包括使用钌催化剂使由式(II)代表的化合物与(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯反应以得到由式(III)代表的化合物：
[式3]
Figure BDA0004023250560000031
其中在式(III)中，R与在(1)中所定义相同。
(6)根据(5)所述的制备方法，其中所述钌催化剂是包含Ru3(CO)12和P(o-Tol)3的催化剂。
(7)根据(1)至(6)中的任一项所述的制备方法，其中R是甲基。
(8)根据权利要求5至7中的任一项所述的制备方法，进一步包括对由式(III)代表的化合物进行
(i)进行水解的步骤，
(ii)使用光学活性胺进行光学拆分的步骤，
(iii)除去Boc基团的步骤，和
(iv)进行氮原子的二甲基化的步骤
以得到由式(IV)代表的化合物：
[式4]
Figure BDA0004023250560000032
或其药学上可接受的盐。
(9)根据(8)所述的制备方法，其中所述光学活性胺是(1S)-1-苯基乙胺。
(10)根据(8)或(9)所述的制备方法，进一步包括使由式(IV)代表的化合物与3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮或其盐缩合以得到由式(V)代表的化合物：
[式5]
Figure BDA0004023250560000041
或其药学上可接受的盐。
发明的有利效果
在用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物的新颖的方法中，已经发现，通过使用硫酰氯可以高收率和极少杂质进行工业上有用的且新颖的苯环氯化反应。基于该发现，已经完成了本发明。
附图简述
[图1]图1显示了在实施例7中制备的化合物的晶体的粉末X-射线衍射图。该图的垂直轴代表衍射强度作为相对X-射线强度，且水平轴代表衍射角2θ的值。
实施方案的描述
在本发明中，“C1-C6烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基和4-甲基戊基。
在本发明中，“钌催化剂”意指由含有钌原子的化合物和配体形成的催化剂。含有钌原子的化合物的例子包括Ru3(CO)12、[RuCl2(CO)3]2、Ru(acac)3、[RuCl2(苯)]、[RuCl2(mes)]2、[RuCl2(p-cym)]2和RuCl2(1,5-环辛二烯)。优选地，使用Ru3(CO)12。
配体的例子包括P(o-Tol)3、P(tBu)3(HBF)和P(2-MeOPh)3。优选地，使用P(o-Tol)3。
含有钌原子的化合物和配体的一种优选组合是Ru3(CO)12和P(o-Tol)3的组合。
在本发明中，使用极小量的钌催化剂可以进行反应。要使用的钌催化剂相对于由式(II)代表的化合物的当量量是0.1至10mol％，优选0.5至5mol％，且更优选1mol％。钌原子相对于由式(II)代表的化合物的当量量是0.3至30mol％，优选1.5至15mol％，且更优选3mol％。
可以用在本发明中的“光学活性胺”没有限制，只要它可以与具有酸性基团的外消旋化合物形成非对映异构的盐，并且基于所述非对映异构的盐在溶剂中的溶解度差异可以进行光学拆分。光学活性胺的例子包括(1S)-1-苯基乙胺和(2S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。优选地，使用(1S)-1-苯基乙胺。
在本发明中，“除去Boc基团的步骤”和“进行氮原子的二甲基化的步骤”不仅包括除去Boc基团以分离中间体和然后进行氮原子的二甲基化的两步反应，而且包括与氮原子的二甲基化同时除去Boc基团的一锅反应。
可以用于除去Boc基团的试剂的例子包括盐酸、对甲苯磺酸、甲酸和三氟乙酸。优选地，使用盐酸。可以用于进行氮原子的二甲基化的试剂的例子包括甲醛和甲酸，甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠。优选地，使用甲醛和甲酸。
可以用在本发明中的溶剂没有限制，只要它对于各个反应而言是惰性的。在使用硫酰氯的氯化反应中，不仅可以使用单一有机溶剂，而且可以使用有机溶剂和水的混合物。当单独使用有机溶剂时，可以使用选自乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基乙酰胺(DMAc)和环戊基甲基醚(CPME)等的至少一种溶剂。优选地，使用选自乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃和环戊基甲基醚(CPME)的至少一种溶剂。当使用有机溶剂和水的混合物时，例如，可以使用选自甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚(MTBE)和环戊基甲基醚的至少一种溶剂与水的混合物。优选地，使用甲苯、乙腈和水的混合物。在使用钌催化剂与(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯的反应中，例如，可以使用甲苯、α,α,α-三氟甲苯、氯苯、乙酸丁酯和/或甲基异丁基酮。优选地，使用甲苯。
在本发明中，在由式(I)代表的化合物、由式(II)代表的化合物、由式(III)代表的化合物、由式(IV)代表的化合物或其盐和由式(V)代表的化合物或其盐中，包括其所有异构体(非对映异构体、光学异构体、几何异构体、旋转异构体)。
在本发明中，“药学上可接受的盐”是指不具有显著毒性且能够用于药物组合物的盐。在本发明中，由式(IV)代表的化合物和由式(V)代表的化合物中的每一种可以通过使它与酸反应而形成盐。盐的例子包括氢卤酸的盐诸如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机盐诸如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；C1-C6烷基磺酸盐诸如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐诸如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机盐诸如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和己二酸盐；和氨基酸盐诸如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
在本发明中，当将它们置于空气中或重结晶时，由式(I)代表的化合物、由式(II)代表的化合物、由式(III)代表的化合物、由式(IV)代表的化合物或其盐和由式(V)代表的化合物或其盐有时吸收水分子以形成水合物。这些水合物也被包括在本发明中。
在本发明中，当将它们置于溶剂中或重结晶时，由式(I)代表的化合物、由式(II)代表的化合物、由式(III)代表的化合物、由式(IV)代表的化合物或其盐和由式(V)代表的化合物或其盐有时吸收某些溶剂以形成溶剂化物。这些溶剂化物也被包括在本发明中。
接着，将描述本发明。本发明的反应条件不应解释为限于下面描述的那些。在本发明中，有时用适当的保护基保护化合物的官能团。这样的官能团的例子包括羟基、羧基和氨基。关于保护基的类型和用于引入或除去保护基的条件，参考例如Protective Groups inOrganic Synthesis(T.W.Green和P.G.M.Wuts,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2006)。
实施例
将通过实施例的方式更详细地描述本发明，但是本发明的范围并不受限于这些实施例。在实施例中使用的缩写和它们的含义如下：
mg：毫克，g：克，kg：千克，mL：毫升，L：升，MHz：兆赫，rt：室温，ND：未检测。
在下述实施例中，使用四甲基硅烷作为参照物得到核磁共振(在下文中被称作1HNMR：500MHz)波谱，并通过δ值(ppm)表达化学位移值。作为裂分的模式，单峰用s指示，双重峰用d指示，三重峰用t指示，四重峰用q指示，多重峰用m指示，且宽峰(线)用br指示。在本发明的实施例中，使用HPLC 10A(SHIMADZU)或ACQUITY UPLC H-Class(WATERS)作为“液相色谱”。
在实施例中，用于X-射线粉末衍射分析的仪器和分析条件如下。
型号：RigakuRintTTR-III
样品：适当量
X-射线产生条件：50kV，300mA
波长：1.54埃(Co-Kα射线)
测量温度：室温
扫描速度：20°/min
扫描范围：2至40°
取样宽度：0.02°。
(参考实施例1)反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷甲酸乙酯的制备
[式6]
Figure BDA0004023250560000071
向反应容器中，在氮气氛下加入乙醇(624L)和反式-4-氨基环己烷甲酸乙酯单盐酸盐(138.7kg,667.8mol)。将反应溶液冷却，然后，将三乙胺(151.2kg,1495.5mol)和二碳酸二叔丁酯(160.9kg,737.2mol)各自逐滴加入，同时将它们保持在20℃或更低。将反应混合物在20-25℃搅拌4小时以后，在25℃或更低将水(1526kg)逐滴加入混合物中，并将混合物进一步搅拌2小时。通过过滤得到沉淀的固体物质，用乙醇:水＝1:4的混合物(500L)洗涤并在减压下在40℃干燥以得到标题化合物(169.2kg(收率93.4％))。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.37(br,1H),4.11(q,J＝2.8Hz,2H),3.41(br,1H),2.20(tt,J＝4.8,1.4Hz,1H),2.07(m,2H),2.00(m,2H),1.52(dq,J＝4.6,1.4Hz,2H),1.44(s,9H),1.24(t,J＝2.8Hz,3H),1.11(dq,J＝4.6,1.4Hz,2H)。
(参考实施例2)[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
[式7]
Figure BDA0004023250560000072
向反应容器中，在氮气氛下加入四氢呋喃(968kg)、反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷甲酸乙酯(110kg,405.4mol)、氯化锂(27.5kg,648.6mol)、硼氢化钾(32.8kg,608.1mol)和水(2.9L,162.2mol)。将反应溶液缓慢地温热至50℃，搅拌另外6小时并冷却至0-5℃。将丙酮(66L)和9重量％的氯化铵水溶液(1210kg)各自逐滴加入反应溶液中，同时将它们保持在20℃或更低。将溶液在20-25℃搅拌一小时。向溶液中进一步加入乙酸乙酯(550L)。将水层丢弃以后，将有机层浓缩到550L。向残余物中加入乙酸乙酯(1650L)和9重量％的氯化铵水溶液(605kg)。搅拌混合物以后，将水层丢弃并将有机层依次用9重量％的氯化铵水溶液(605kg)、9％的氯化钠水溶液(605kg)和水(550L)进一步洗涤。将有机层浓缩到880L。向残余物中加入乙酸乙酯(660L)。将混合物浓缩到880L，同时保持其内部温度在40-50℃。将残余物冷却到0-5℃并进一步搅拌一小时以后，将石油醚(1760L)历时30分钟逐滴加入残余物中。将混合物在相同温度搅拌2小时。通过过滤得到沉淀的固体物质，用冷却至0-5℃的石油醚:乙酸乙酯＝3:1的混合物(220L)洗涤，且在减压下在40℃干燥以得到标题化合物(86.0kg(收率92.3％))。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.37(br,1H),3.45(d,J＝2.2Hz,2H),3.38(br,1H),2.04(m,2H),1.84(m,2H),1.44(m,10H),1.28-1.31(m,1H),1.00-1.13(m,4H)。
(参考实施例3)[反式-4-(2,2-二溴乙烯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
[式8]
Figure BDA0004023250560000081
(步骤1)
向反应容器中，在氮气氛下加入乙酸乙酯(50L)、[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(2.5kg,10.90mol)、溴化钾(39.3g,0.33mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(51.1g,0.33mol)和4.8％碳酸氢钠溶液(26.25kg)。将反应溶液冷却至0-5℃并在5℃或更低将9.9％次氯酸钠(8.62kg,11.45mol)加入反应溶液中。将得到的反应溶液在0℃进一步搅拌4小时。向混合物中加入亚硫酸钠(250g)。在0-5℃搅拌30分钟以后，将溶液温热至20-25℃。此后，将水层丢弃，将有机层用20％氯化钠水溶液(12.5kg)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至7.5L。向残余物中加入乙酸乙酯(12.5L)并将混合物再次浓缩至7.5L以得到(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯溶液，将其进行后续反应。
(步骤2)
向反应容器中，在氮气氛下加入四氢呋喃(30L)和三苯基膦(5.72kg,21.8mol)。将反应溶液温热至40℃并搅拌5分钟。向反应溶液中历时30分钟加入四溴化碳(3.61kg,10.9mol)。将反应混合物在40-45℃进一步搅拌30分钟。向反应混合物中，在小于45℃历时20分钟加入(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯溶液和三乙胺(2.54kg,25.1mol)的混合物。将得到的反应混合物在40℃进一步搅拌15小时并冷却至0℃。此后，在10℃或更低将水(0.2L)加入混合物，并加入另外的水(25L)。将反应溶液温热至20-25℃以后，将水层丢弃。向有机层中加入乙酸乙酯(4.5kg)和10％氯化钠水溶液(25kg)。搅拌以后，再次丢弃水层。将得到的有机层浓缩到15L，并向其中加入2-丙醇(19.65kg)。将混合物浓缩到17.5L。向残余物中加入2-丙醇(11.78kg)和5mol/L盐酸(151.6g)。将混合物在25-35℃搅拌2.5小时。向得到的混合物中逐滴加入水(16.8L)。将混合物在20-25℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌2小时。通过过滤得到沉淀的固体物质，用冷却至0-5℃的乙腈:水＝60:40的混合物(11kg)洗涤，并在减压下在40℃干燥以得到标题化合物(3.05kg(收率73.0％))。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ6.20(d,J＝3.6Hz,1H),4.37(br,1H),3.38(br,1H),2.21(dtt,J＝3.6,4.6,1.4Hz,1H),2.05-2.00(m,2H),1.80-1.83(m,2H),1.44(s,9H),1.23(ddd,J＝9.9,5.3,1.2Hz,2H),1.13(ddt,J＝4.6,1.4,5.2Hz,2H)。
(参考实施例4)(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[式9]
Figure BDA0004023250560000091
向反应容器中，在氮气氛下加入甲苯(1436kg)、[反式-4-(2,2-二溴乙烯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(110kg,287.1mol)和N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(106.7kg,918.8mol)。将反应溶液冷却至-10℃。向反应溶液中，在-5℃或更低逐滴加入异丙基氯化镁-四氢呋喃溶液(2.0mol/L,418kg,863mol)。将反应溶液在-10℃搅拌30分钟。反应结束以后，在5℃或更低将5mol/L盐酸(465kg)加入反应溶液中。将反应溶液温热至20-25℃并用5mol/L盐酸(41.8kg)将溶液的pH调至5.0-6.0。将水层丢弃以后，将有机层用水(550L)洗涤2次并浓缩到550L。向浓缩物中加入2-丙醇(1296kg)。将混合物再次浓缩至550L。向残余物中进一步加入2-丙醇(1296kg)。将混合物浓缩到550L，然后，将水(770L)分成4份，将其分别逐滴加入混合物中。每次加入水时，将混合物搅拌30分钟。加入结束以后，将混合物搅拌一小时，并进一步在0℃搅拌一小时。通过过滤得到沉淀的固体物质，用冷却至0-5℃的2-丙醇:水＝5:7的混合物(550L)洗涤，并在减压下在40℃干燥以得到标题化合物(57.8kg(收率90.2％))。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.36(br,1H),3.43(br,1H),2.18-2.23(m,1H),1.97-2.04(m,5H),1.44-1.56(m,11H),1.06-1.14(m,2H)。
(参考实施例5)4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈的制备
[式10]
Figure BDA0004023250560000092
向反应容器中，在氮气氛下加入水(300L)、2-氰基乙酰胺(20kg,238mol)、1-戊烷-2-4-二酮(26.2kg,262mol)和碳酸钾(3.29kg,23.8mol)。将反应混合物在室温搅拌6小时或更久。反应结束以后，通过过滤得到沉淀的固体物质，用水(60L)洗涤，随后用甲醇(40L)和水(40L)的混合物洗涤，并在减压下在40℃干燥以得到标题化合物(34.3kg(收率97.3％))。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ2.22(s,3H),2.30(s,3H),6.16(s,1H),12.3(brs,1H)。
(参考实施例6)3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮单盐酸盐的制备
[式11]
Figure BDA0004023250560000101
向反应容器中，在氮气氛下加入水(171L)、甲醇(171L)、4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(17.1kg,116mol)、浓盐酸(15.8kg,152mol)和5％钯碳(55％水润湿)(3.82kg)。此后，将反应容器中的气体用氢气置换。然后，增加氢气的压强并将反应混合物在30℃搅拌过夜。反应结束以后，将反应容器中的气体用氮气置换。将钯碳滤出，并用70％2-丙醇水溶液(51L)洗涤。向滤液中加入活性炭(0.86kg)并将得到的混合物搅拌30分钟。将活性炭滤出，并用70％2-丙醇水溶液(51L)洗涤。将滤液在减压下浓缩到103L的体积，然后将2-丙醇(171L)加入浓缩物。将得到的溶液再次在减压下浓缩到103L的体积。此后，将2-丙醇(171L)加入溶液，将其搅拌一小时或更久。在证实固体物质的沉淀以后，将混合物浓缩到103L的体积。进一步，将2-丙醇(51L)加入浓缩物，然后，将混合物再次在减压下浓缩到103L的体积并在50℃搅拌30分钟。在保持混合物的内部温度在40℃或更高的同时，历时一小时将丙酮(171L)加入混合物中。将混合物在40至45℃搅拌30分钟，冷却到25℃，并搅拌2小时或更久。通过过滤得到沉淀的固体物质，用丙酮(86L)洗涤并在40℃在减压下干燥以得到标题化合物(19.7kg(收率90.4％))。
1HNMR(500MHz，甲醇-d4):δ2.27(s,3H),2.30(s,3H),4.02(s,2H),6.16(s,1H)。
(实施例1-1)5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
[式12]
Figure BDA0004023250560000102
向反应容器中，在氮气氛下加入水(420L)、甲苯(420L)、乙腈(420L)和3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1)(60kg,329mol)。冷却后，将硫酰氯(133.4kg,988mol)逐滴加入反应溶液中，同时保持其温度在20℃或更低。反应结束以后，将反应溶液分离成有机层1和水层。向水层中加入乙腈(60L)和甲苯(120L)。将混合物搅拌以后，将水层丢弃以得到有机层2。向有机层1中加入水(420L)和乙腈(210L)。冷却后，在20℃或更低将硫酰氯(88.9kg,659mol)逐滴加入混合物中，并将另外的硫酰氯(53.2kg,394mol)分成几份，将它们分别加入。反应结束以后，将混合物分离成有机层3和水层。向水层中加入有机层2。将混合物搅拌以后，将水层丢弃。将得到的有机层与有机层3合并。向合并的有机层中加入水(420L)和乙腈(210L)。向其中，在20℃或更低逐滴加入硫酰氯(44.5kg,329mol)，并将另外的硫酰氯(106.4kg,788mol)分成几份并加入。反应结束以后，将混合物分离成有机层4和水层。向水层中加入乙腈(60L)和甲苯(120L)。将混合物搅拌以后，将水层丢弃并将有机层与有机层4合并。将合并的有机层用20重量％氯化钠水溶液(300L)洗涤三次并在减压下浓缩到600L。向浓缩物中加入甲苯(300L)并将混合物再次在减压下浓缩到600L。将该操作重复2次，然后，将混合物在搅拌下在60℃加热一小时。将混合物冷却至室温以后，通过过滤得到沉淀的固体物质，用甲苯(120L)洗涤，并在40℃在减压下干燥以得到标题化合物(2)的粗产物(52.1kg(收率73.0％))。
向反应容器中，在氮气氛下加入甲苯(782L)和标题化合物的粗产物(52.1kg,241mol)。将反应混合物温热至80℃。确认晶体完全溶解以后，将混合物过滤并用加热的甲苯(261L)洗涤。将滤液冷却至60℃以结晶，随后搅拌0.5小时。将混合物冷却至10℃以后，通过过滤得到沉淀的固体物质，用甲苯(156L)洗涤并在40℃在减压下干燥以得到标题化合物(2)(47.9kg(收率91.9％))。
1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ2.41(s,3H),3.82(s,3H),7.41(s,1H)。
(实施例1-2)氯化条件的研究1
由于甚至在以后的步骤中难以除去作为原料的化合物(1)、和化合物(4)(其为反应副产物)，必须控制保持未反应的化合物(1)的量和要产生的化合物(4)的量。因此，使用化合物(1)作为原料以与实施例1-1相同的方式进行氯化。结果显示在表1中。
[式13]
Figure BDA0004023250560000121
[表1]
Figure BDA0004023250560000122
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺，DCH：1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲，
Na-diCl：二氯异氰脲酸钠，TriCl：三氯异氰尿酸
a)通过HPLC定量：33.5％。
HPLC条件
检测：220nm
柱：ACQUITYUPLC BEH C18(2.1mm ID×50mm，1.7μm，Waters)
柱温：40℃
流动相：A：0.1体积％三氟乙酸水溶液，B：乙腈
梯度条件：
[表2]
时间(min) 0 3 4 4.01 6
溶液B的浓度 10 70 90 10 10
流速：1.0mL/min
注射量：1μL
用于溶解样品的溶液：乙腈/水(1∶1)
洗涤溶液：乙腈/水(1∶1)
净化溶液：乙腈/水(1∶1)
密封洗涤溶液：乙腈/水(1∶1)
样品-冷却器温度：未指定
测量时间：5分钟
用于测量面积的时间：约0.5分钟-4.0分钟
化合物1：1.11min，化合物2：1.55min，
化合物3：1.44min，化合物4：1.70min。
(实施例1-3)氯化条件的研究2
使用化合物(1)作为起始材料和硫酰氯作为氯化试剂，调查了在各种溶剂中的氯化。结果显示在表3中。
[表3]
Figure BDA0004023250560000141
a)分离收率：73.0％
*当单独的甲苯用作溶剂时，反应几乎不进行。
(实施例2)(2RS)-2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯的制备
[式14]
Figure BDA0004023250560000142
向反应容器中，在氮气氛下加入甲苯(9.0L)、(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.23kg,9.99mol)、5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.80kg,8.31mol)、三(邻甲苯基)膦(76.0g,250mmol)和十二羰基三钌(53.0g,82.9mmol)。将反应溶液在搅拌下在80-90℃加热7小时，同时供给含氧的氮气。将反应溶液冷却到室温以得到标题化合物的甲苯溶液。
(实施例3)(2RS)-2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备
[式15]
Figure BDA0004023250560000151
向在实施例2中得到的(2RS)-2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯的甲苯溶液(13L,7.83mol当量)中加入甲醇(9.0L)、1,2-二甲氧基乙烷(3.6L)和5mol/L氢氧化钠水溶液(2.50L,12.5mol)。将反应溶液在55-65℃搅拌3小时。加入水(5.4L)以后，将反应溶液分离成有机层和水层。将水层冷却到室温以后，将1,2-二甲氧基乙烷(16.2L)加入水层并用3mol/L盐酸将其pH调至4.0至4.5，然后加入甲苯(5.4L)。加热至50-60℃以后，将混合物分离成有机层和水层。将有机层用20重量％氯化钠水溶液(7.2L)洗涤。然后，向有机层中加入1,2-二甲氧基乙烷(21.6L)。将混合物在减压下浓缩到9L，并在此后，将1,2-二甲氧基乙烷(21.6L)加入混合物中。此后，将混合物加热到50-60℃并过滤以除去无机物质。随后，将滤液用1,2-二甲氧基乙烷(1.8L)洗涤并在减压下浓缩到21.6L以得到标题化合物的1,2-二甲氧基乙烷溶液(定量值89.6％(从实施例2至3的总收率),7.45mol当量)。
(实施例4)(2R)-2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1S)-1-苯基乙胺的制备
[式16]
Figure BDA0004023250560000152
将在实施例3中得到的(2RS)-2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸的二甲氧基乙烷溶液(21.6L,7.45mol当量)温热至75-80℃。此后，将(1S)-1-苯基乙胺(1.02kg,8.42mmol)加入溶液并将混合物搅拌4小时。将加热至50-60℃的1,2-二甲氧基乙烷(9.2L)和水(3.4L)的混合物加入得到的溶液中。搅拌以后，将混合物冷却到室温。通过过滤得到沉淀的固体物质并用1,2-二甲氧基乙烷(9L)洗涤以得到标题化合物的粗产物(1.75kg(在干燥基础上)，收率38.5％(从实施例2开始的总收率)，光学纯度93.8％ee)。
向反应容器中，在氮气氛下加入1,2-二甲氧基乙烷水溶液(13.6L)和在步骤1中得到的(2R)-2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1S)-1-苯基乙胺的粗产物(相当于1.70kg的量，3.11mol)，然后，逐滴加入5mol/L盐酸(0.56L,2.8mol)。将反应溶液在室温搅拌10分钟或更久并加热到75℃或更高以后，向反应溶液中历时一小时或更久逐滴加入通过将(1S)-1-苯基乙胺(360g,2.97mmol)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(2.6L)中而制备的溶液。此后，将反应混合物用1,2-二甲氧基乙烷(0.9L)洗涤，搅拌2小时，并冷却到0-5℃。通过过滤得到沉淀的固体物质，用冷却至0-5℃的1,2-二甲氧基乙烷(5.1L)洗涤，以得到标题化合物(在干燥基础上1.56kg，收率91.9％，光学纯度99.5％ee)。
1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ1.15-1.23(m,2H),1.28-1.35(m,2H),1.42(s,9H),1.59(s,3H),1.60-1.61(d,3H,J＝7.0Hz,3H),1.80-1.86(dt,J＝12.0,3.0Hz,1H),1.95-1.96(m,4H),2.27(s,3H),3.24-3.28(m,1H),4.39-4.43(q,J＝7.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.37-7.45(m,5H)。
(实施例5)(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸单盐酸盐的制备A
[式17]
Figure BDA0004023250560000161
(步骤1)
向反应容器中，在氮气氛下加入1,2-二甲氧基乙烷(200L)、(2R)-2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1S)-1-苯基乙胺(相当于87.64kg的量,160mol)和35％盐酸(16.7kg,160mol)。将反应溶液加热至45-55℃并将35％盐酸(36.7kg,352mol)分成7份，将它们分别逐滴加入到其中，搅拌3小时，冷却到室温，并加入水(982L)和5mol/L氢氧化钠溶液(166.34kg,702mol)的混合物中。在30℃向得到的溶液中逐滴加入3mol/L盐酸(22.4kg)。确认晶体的沉淀以后，将混合物搅拌30分钟或更久，冷却至10℃，并进一步搅拌2小时。此后，进一步在10℃将3mol/L盐酸(95.1kg)逐滴加入混合物中以将pH调至7.0。通过过滤得到沉淀的固体物质，用冷却至10℃的水(293L)洗涤以得到(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸三水合物(57.63kg(在干燥基础上)，收率94.7％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4+D2O)：1.32-1.44(m,4H),1.61(s,3H),1.89-1.94(m,1H),2.01-2.13(m,4H),2.27(s,3H),2.99-3.07(m,1H),7.06(s,3H)。
(步骤2)
向反应容器中，在氮气氛下加入1,2-二甲氧基乙烷(115L)、(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸三水合物(相当于57.63kg的量，152mmol)、甲酸(34.92kg,759mol)和37％甲醛水溶液(93.59kg,1153mol)。将反应溶液在55-65℃搅拌2小时并冷却到室温。向反应溶液中加入2-丙醇(864L)。将溶液在减压下浓缩到576L。向溶液中加入2-丙醇(231L)并将溶液再次在减压下浓缩到576L。进一步，将2-丙醇(231L)加入溶液并将溶液在减压下浓缩到576L。此后，历时2小时将35％盐酸(20.40kg,196mol)逐滴加入溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟。历时30分钟向得到的浆液中加入乙酸乙酯(576L)。将混合物浓缩到692L。将乙酸乙酯(461L)加入混合物中以后，将混合物进一步浓缩到519L。向残余物中加入乙酸乙酯(634L)并将得到的残余物在室温搅拌2小时。通过过滤得到沉淀的固体物质，用乙酸乙酯(491L)洗涤并在40℃在减压下干燥以得到标题化合物(51.56kg，收率87.1％)。
1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ1.38-1.47(m,2H),1.53-1.61(m,2H),1.67(s,3H),1.99-2.05(m,1H),2.13-2.18(m,4H),2.38(s,3H),2.84(s,6H),3.19-3.25(dt,J＝12.5,3.5Hz,1H),7.53(s,1H)。
(实施例6)(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸单盐酸盐的制备B
[式18]
Figure BDA0004023250560000171
向反应容器中，在氮气氛下加入甲酸(20mL)、37％甲醛水溶液(15mL)、二甲氧基乙烷(10mL)和(2R)-2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1S)-1-苯基乙胺(10g,18.3mmol)。将反应溶液在80℃搅拌10小时并冷却到室温。将不溶物滤出以后，将2-丙醇(100mL)加入滤液中，将其随后在减压下浓缩到30mL的体积。在室温搅拌滤液的同时，将乙酸乙酯(120mL)和浓盐酸(6.1mL)加入滤液以得到浆液。将浆液在减压下浓缩到30mL，并向其中加入乙酸乙酯(120mL)，然后，将浆液再次在减压下浓缩到30mL。加入乙酸乙酯(120mL)以后，通过过滤得到沉淀的固体物质，用乙酸乙酯(50mL)洗涤并在40℃在减压下干燥以得到标题化合物(6.56g(收率92.0％))。
(实施例7)(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐的制备
[式19]
Figure BDA0004023250560000181
向反应容器中，在氮气氛下加入丙酮(6.5L)、纯净水(1.3L)、(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸单盐酸盐(650.4g,1.67mol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮单盐酸盐(330.1g,1.75mol)和三乙胺(337g,3.33mol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。此后，将1-羟基苯并三唑一水合物(255g,1.67mol)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(383g,2.00mmol)加入反应混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜。用5mol/L氢氧化钠溶液将反应溶液的pH调至11以后，向其中加入甲苯(9.8L)。将反应溶液搅拌，然后分离成有机层1和水层。向水层中加入甲苯(3.3L)。将混合物搅拌并丢弃水层。将如此得到的有机层与先前得到的有机层1合并。将合并的有机层在减压下浓缩到9.75L并向其中加入甲苯(6.5L)。将得到的混合物用纯净水(3.25L)洗涤两次。将得到的有机层在减压下浓缩到4.875L并向其中加入2-丙醇(1.625L)。通过将对甲苯磺酸一水合物(0.12kg,0.631mol)溶解在4-甲基-2-戊酮(1.14L)中来制备溶液，并历时1.5小时逐滴加入加热至68℃的有机层中。将混合物在68℃搅拌30分钟。进一步，历时3.5小时逐滴加入通过将对甲苯磺酸一水合物(0.215kg,1.13mol)溶解在4-甲基-2-戊酮(2.11L)中而制备的溶液。将得到的混合物在68℃搅拌30分钟。此后，历时一小时逐滴加入4-甲基-2戊酮(6.5L)。将混合物冷却到室温并通过过滤得到沉淀的固体物质，用4-甲基-2-戊酮(3.25L)洗涤并在40℃在减压下干燥以得到标题化合物的粗产物(1.035kg(收率94.2％))。
向反应容器中，在氮气氛下加入2-丙醇(6.65L)和上面得到的标题化合物的粗产物(950g)。将混合物搅拌并向其中加入纯净水(0.23L)。在68℃将固体物质完全溶解在溶液中以后，将溶液过滤，并用热2-丙醇(0.95L)洗涤。确认固体物质在68℃的内部温度完全溶解以后，将溶液冷却到50℃。此后，加入晶种*(9.5g,0.01wt)并将得到的浆液在50℃搅拌过夜。将分离成4份的叔丁基甲基醚(11.4L)分别逐滴加入混合物中，各用30分钟。每次加入一份时，将混合物搅拌30分钟。将得到的混合物冷却到室温以后，通过过滤得到沉淀的固体物质，用2-丙醇(0.38L)和叔丁基甲基醚(3.42L)的混合物洗涤，随后用叔丁基甲基醚(4.75L)洗涤，并在40℃在减压下干燥以得到标题化合物(915.6g，收率96.4％)。
1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ1.35-1.43(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.62(s,3H),1.94-2.00(dt,J＝12.5,3.0Hz,1H),2.09-2.13(m,4H),2.17(s,3H),2.24(s,3H),2.35(s,3H),2.36(s,3H),2.82(s,6H),3.16-3.22(dt,J＝12.0,3.5Hz,1H),4.42(s,2H),6.10(s,1H),6.89(s,1H),7.22-7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.69-7.71(dt,J＝8.0,1.5Hz,2H)
*形成晶种的方法向反应容器中，在氮气氛下加入2-丙醇(79.0L)和标题化合物的粗产物(7.90kg)。将反应混合物搅拌并向其中加入纯净水(7.9L)以完全溶解固体物质。进一步，加入活性炭(0.40kg)，搅拌，过滤并用2-丙醇(79.0L)洗涤。将滤液浓缩到58L。向残余物中加入2-丙醇(5L)并将混合物温热至64℃。向混合物中加入叔丁基甲基醚(19.8L)。确认晶体的沉淀以后，进一步将叔丁基甲基醚(75.1L)分成三份，将它们分别加入。每次加入一份时，将混合物搅拌30分钟。将得到的混合物冷却到室温以后，通过过滤得到沉淀的固体物质，用2-丙醇(7.9L)和叔丁基甲基醚(15.8L)的混合物洗涤并在40℃在减压下干燥以得到充当晶种的标题化合物(7.08kg，收率89.6％)。
通过粉末X-射线衍射分析在实施例7中得到的(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐的晶体。在粉末X-射线衍射图中的衍射角(2θ)、晶格间距(d值)和相对强度在表4中列出。
[表4]
Figure BDA0004023250560000201

Claims (10)

1.一种制备方法，其包括在溶剂中用硫酰氯氯化由式(I)代表的化合物：
[式1]
Figure FDA0004023250550000011
以得到由式(II)代表的化合物：
[式2]
Figure FDA0004023250550000012
其中在式(I)和式(II)中，R代表C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述溶剂是包含选自下列中的至少一种的溶剂：甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚和水。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述溶剂是包含甲苯、乙腈和水的溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述溶剂是选自下列中的至少一种溶剂：乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基乙酰胺和环戊基甲基醚。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的制备方法，进一步包括使用钌催化剂使由式(II)代表的化合物与(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯反应以得到由式(III)代表的化合物：
[式3]
Figure FDA0004023250550000021
其中在式(III)中，R与在权利要求1中所定义相同。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述钌催化剂是包含Ru3(CO)12和P(o-Tol)3的催化剂。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的制备方法，其中R是甲基。
8.根据权利要求5至7中的任一项所述的制备方法，进一步包括对由式(III)代表的化合物进行
(i)进行水解的步骤，
(ii)使用光学活性胺进行光学拆分的步骤，
(iii)除去Boc基团的步骤，和
(iv)进行氮原子的二甲基化的步骤
以得到由式(IV)代表的化合物：
[式4]
Figure FDA0004023250550000022
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述光学活性胺是(1S)-1-苯基乙胺。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，进一步包括使由式(IV)代表的化合物与3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮或其盐缩合以得到由式(V)代表的化合物：
[式5]
Figure FDA0004023250550000031
或其药学上可接受的盐。
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