DE60031299T2

DE60031299T2 - Verfahren zur industriellen Herstellung von (Aminomethyl)trifluormethlcarbinol-Derivaten

Info

Publication number: DE60031299T2
Application number: DE60031299T
Authority: DE
Inventors: Fuminori Kobe-shi SATO; Tomoki Kawanishi-shi OMODANI; Ryotaro Tennoji-ku Osaka-shi SHIRATAKE; Yasunao Nishinomiya-shi INOUE; Takashi Kobe-shi DEGUCHI
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-02-23
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2020-02-24
Also published as: WO2001044165A1; EP1243576B1; AU2690100A; ATE342250T1; EP1243576A1; ES2272258T3; US6646150B1; EP1243576A4; DE60031299D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur industriellen Herstellung von (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivaten, insbesondere optisch aktiven Verbindungen davon, die als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Arzneimitteln nützlich sind.
STAND DER TECHNIK
(Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivate, insbesondere optisch aktive Verbindungen davon, sind wichtige Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln wie Proteaseinhibitoren etc., und einige Verfahren zur Herstellung derselben sind veröffentlicht worden.
Zum Beispiel offenbaren die JP-A-10-513173 (WO 96/23812) (im Weiteren gelegentlich als Ref. 1 bezeichnet) und J. Med. Chem. 40, 3173-3181 (1997) (im Weiteren gelegentlich als Ref. 2 bezeichnet) ein Verfahren zur Herstellung von (2R,3S)-3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol, wie das in dem folgenden Reaktionsschema (1) angegeben ist.
Dieses Verfahren besteht jedoch aus vielen Schritten bzw. Stufen und enthält weiterhin Schritte zur optischen Trennung, wodurch die Gesamtausbeute der Zielverbindung niedrig ist, und somit ist dieses Verfahren für den großtechnischen Maßstab nicht geeignet.
Reaktionsschema (1)
Die Reaktionsbedingungen für jeden Schritt:

(1) NaNO₂, DMF;
(2) CF₃H)CH(OOEt, K₂CO₃, t-BuOMe, fraktionierte Kristallisation, Destillation unter reduziertem Druck;
(3) LiAlH₄, Et₂O;
(4) Triphosgen, NaOH;
(5) (1) BuLi/THF, (–)-Menthylchlorformiat; (2) fraktionierte Kristallisation;
(6) KOH

Ferner offenbart J. Med. Chem., 35, 641–662 (1992) (im Weiteren gelegentlich als Ref. 3 bezeichnet) ein Verfahren zur Herstellung von (3S,2RS)-3-Amino-4-phenyl-1,1,1-trifluormethyl-2-butanol, das die Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-L-phenylalaninal (einer Aldehydverbindung) aus N-t-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin, und anschließende Umsetzung des Reaktionsprodukts mit Trimethyl(trifluormethyl)silan (Ruppert-Reagens) umfasst, wie das in dem folgenden Reaktionsschema (2) angegeben ist. Jedoch kann es schwierig sein, die Zwischenstufe für dieses Verfahren herzustellen, d.h. eine Aldehydverbindung, und zwar in Abhängigkeit von den Aminosäurearten, und wenn eine Aminosäure mit hoher sterischer Hinderung wie Valin verwendet wird, kann die Reaktion mit Trimethyl(trifluormethyl)silan nicht ablaufen. Daher kann dieses Verfahren kein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivaten sein.
Reaktionsschema (2)
Wie in dem folgenden Reaktionsschema (3) gezeigt, offenbart J. Org. Chem., 63, 5179–5192 (1998) (im Weiteren gelegentlich als Ref. 4 bezeichnet), dass die 5-OH-Verbindung, ausgehend von einer optisch aktiven Aminosäure, worin die Aminogruppe über die Verbindung 1-8 geschützt ist, synthetisiert wurde, und dass die 5-OH-Verbindung nicht durch Säurezersetzung in eine Trifluormethylketonverbindung umgewandelt werden konnte. Ferner findet sich keine Beschreibung in Bezug auf die Reduktion der 5-OH-Verbindung.
Des Weiteren illustriert die WO 97/19681 (im Weiteren gelegentlich als Ref. 5 bezeichnet) formelmäßig die Synthese einer Trifluormethylketonverbindung, ausgehend von der Verbindung 1-8, wie in dem folgenden Reaktionsschema (3) gezeigt. Jedoch offenbart diese Literaturstelle nicht die Umwandlung der 5-OH-Verbindung in eine Trifluormethylketonverbindung. Die Literaturstelle deutet lediglich die Synthese der Trifluormethylketonverbindung durch Behandlung der 5-OH-Verbindung, worin die 2-Position durch eine 4-Methoxyphenylgruppe oder t-Butylgruppe substituiert ist, mit einem Ionenaustauscherharz an.
Reaktionsschema (3)
Des Weiteren offenbart J. Org. Chem., 63, 6529–6534 (1998) die Herstellung von Anti-(trifluormethyl)-β-aminoalkoholen durch Umsetzung von I-(Trifluormethyl)epoxyethern mit Dimethylaluminiumamid.
Die benannten Erfinder haben umfangreiche Studien durchgeführt, um ein Verfahren zur großtechnischen Herstellung optisch aktiver (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivate aufzufinden und entdeckt, dass optisch aktive (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivate überraschender Weise in hoher Ausbeute erhalten werden können, indem die 5-OH-Verbindung wie die Verbindung 1b oder 4b, wie in dem obigen Reaktionsschema (3) gezeigt, reduziert wird, und weiterhin gefunden, dass (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivate leicht in hoher Ausbeute durch die Reaktion jedes Schritts des obigen Reaktionsschemas (3), ausgehend von Verbindung (1-8), stufenweise oder in einer Eintopfreaktion erhalten werden können, und haben die vorliegende Erfindung gemacht.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt neue Verfahren zur Herstellung von (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivaten durch das folgende Verfahren A oder Verfahren B bereit.
Verfahren A der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivaten der Formel (I):
worin R¹ eine Gruppe ist, die der Seitenkette einer natürlichen oder nicht natürlichen α-Aminosäure entspricht, R² ein Wasserstoffatom oder R²¹ ist, worin R²¹ für eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe mit einer Carbonylgruppe an der Bindungsstelle zu dem Stickstoffatom steht, mit der Maßgabe, dass, wenn eine funktionelle Gruppe in R¹ vorliegt, solche funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützt sein können,
oder eines Säureadditionssalzes davon,
umfassend die Reduktion eines 5-Hydroxy-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-Derivats der Formel (II):
worin R¹ und R²¹ wie oben definiert sind,
die Entfernung einer Schutzgruppe für die Aminogruppe R²¹ aus dem Produkt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist, falls erforderlich, und die anschließende Umwandlung des Produkts in ein Säureadditionssalz, falls erforderlich.
Ferner ist Verfahren B der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivaten der Formel (I):
worin R¹ und R² wie oben definiert sind,
oder eines Säureadditionssalzes davon,
umfassend die Durchführung der folgenden Schritte (a), (b) und (c)
aufeinander folgend schrittweise oder in einer Ein-Topf-Reaktion, die Entfernung einer Schutzgruppe für die Aminogruppe R²¹ aus dem Produkt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist, und die anschließende Umwandlung des Produkts in ein Säureadditionssalz davon, falls erforderlich,
Schritt (a): Schritt der Herstellung des 5-Trialkylsilyloxy-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-Derivats der Formel (IV) (nachfolgend gelegentlich als die 5-Trialkylsilyloxy-Verbindung bezeichnet):
worin R¹ und R²¹ wie oben definiert sind,
durch Umsetzung eines 1,3-Oxazolidin-5-on-Derivats der Formel (III) (nachfolgend gelegentlich als die 5-Ketonverbindung bezeichnet):
worin R¹ und R²¹ wie oben definiert sind,
mit einem Trialkyl(trifluormethyl)silan;
Schritt (b): Schritt der Entfernung einer Trialkylsilylgruppe aus der Verbindung (IV) unter Erhalt einer 5-Hydroxyverbindung der Formel (II):
worin R¹ und R²¹ wie oben definiert sind; und
Schritt (c): Schritt der Reduktion der Verbindung (II).
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Begriffe werden nachstehend erläutert.
Die "Gruppe, die der Seitenkette einer natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure entspricht", wie sie durch R¹ definiert wird, bedeutet eine Gruppe, die der Aminosäurenseitenkette einer natürlich vorkommenden oder künstlich hergestellten α-Aminosäure entspricht, d.h. eine Gruppe, erhalten durch Entfernung eines -CH(NH₂)COOH-Restes von einer α-Aminosäure, und wenn eine funktionelle Gruppe mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom in dieser Gruppe vorhanden ist, dann können diese funk tionellen Gruppen geschützt sein. Die Schutzgruppe kann jede Gruppe sein, die die Herstellung der 5-Hydroxyverbindung (II) nicht chemisch, sterisch und/oder elektronisch hemmt.
Beispiele für die funktionellen Gruppen mit einem Stickstoffatom sind eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Guanidinogruppe, eine 3-Indolylgruppe, eine 4-Imidazolylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Piperidylgruppe, eine 3-Morpholinylgruppe, eine 2-Piperazinylgruppe etc..
Beispiele für die funktionellen Gruppen mit einem Sauerstoffatom sind eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe, etc..
Beispiele für die funktionellen Gruppen mit einem Schwefelatom sind eine Mercaptogruppe, eine Sulfogruppe (-SO₃H), etc..
Für diese funktionellen Gruppen ist es bevorzugt, Schutzgruppen auszuwählen, die unter den Bedingungen für die Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe R²¹ stabil sind. Beispiele für die Schutzgruppen sind im Stand der Technik gut bekannt und können leicht unter Bezugnahme auf z.B. Schutzgruppen in Organic Synthesis, 2. Auflage, Hrsg. (Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc., 1991) (im Weiteren gelegentlich als Ref. 6 bezeichnet), etc. ausgewählt werden.
Geeignete Beispiele für die "Gruppe, die der Seitenkette einer natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure entspricht", wie sie durch R¹ definiert wird, sind eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, und diese Gruppen können substituiert sein.
Beispiele für die "Niederalkylgruppe" als R¹ sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, etc.. Außerdem bedeutet der Begriff "niedrig" bzw. "Nieder-" eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern nichts Anderes angegeben ist. Des Weiteren schließt der Substituent der "Niederalkylgruppe" beispielsweise 1 bis 3 Gruppen von einer Hydroxy-, Mercapto-, Carboxyl-, Amino-, Mononiederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Guanidino-, einer substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, einer substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder einer substituierten oder nicht-substituierten heterocyclischen Gruppe ein. Die "Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclische Gruppe" und die Substituenten an diesen Gruppen werden nachstehend erläutert.
Die "Cycloalkylgruppe" als R¹ schließt solche mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ein, und Beispiele hierfür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl etc., und diese Gruppen können gegebenenfalls weiter durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, Phenyl-, Carboxyl-, Hydroxy-, Amino-, einer Mono- oder Diniederalkylamino-, Mercaptogruppe, etc. substituiert sein.
Die "Arylgruppe" als R¹ schließt beispielsweise Phenyl, Naphthyl etc. ein, und diese Gruppen können gegebenenfalls weiter durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, Trifluormethyl, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Arylalkyloxy-, Phenyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, einer Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, etc. substituiert sein.
Die "heterocyclische Gruppe" als R¹ schließt eine monocyclische, bicyclische oder tricyclische, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, ein. Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Dibenzothienyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, 1,3- oder 1,4-Dioxanyl, 1-Piperazinyl, 1-Morpholinyl oder 1-Piperidinyl etc.. Diese "heterocyclischen Gruppen" können gegebenenfalls weiter durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, Carboxylgruppe etc. substituiert sein.
Mehr bevorzugte Beispiele für R¹ sind Methyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl, 4-Aminobutyl, 3-Guanidinopropyl, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carboxyethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-Carbamoylethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, Benzyl, (4-Hydroxyphenyl)methyl, (4-Imidazolyl)methyl, (3-Indolyl)methyl, und die Gruppen, die für R¹ in der Tabelle gelistet sind, welche die in den unten beschriebenen Beispielen 9–36 hergestellten Produkte zusammenfasst.
Wenn eine funktionelle Gruppe, wie Amino, Guanidino, Carboxyl, Hydroxy und Mercapto in R¹ enthalten ist, werden diese funktionellen Gruppen üblicherweise durch eine Schutzgruppe geschützt.
Die "Schutzgruppe für eine Aminogruppe mit einer Carbonylgruppe an der Bindungsstelle zu dem Stickstoffatom", wie sie durch R²¹ definiert ist, kann jede beliebige sein, die üblicherweise auf dem Gebiet der chemischen Synthese verwendet wird, und vorzugsweise ist sie eine Gruppe der Formel: -COR³. Darin ist R³ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine Niederalkenyloxygruppe, eine Arylgruppe, eine Ary loxygruppe, eine Arylalkylgruppe, eine Arylalkyloxygruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroaryloxygruppe oder eine Niederalkoxygruppe, und diese Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Der Begriff "substituiert oder unsubstituiert" bedeutet, so wie er hier verwendet wird, dass die durch diesen Begriff modifizierte Gruppe einen Substituienten aufweisen kann, der auf dem Gebiet des Aminogruppenschutzes gut bekannt ist.
Beispiele für die "Niederalkylgruppe", wie sie durch R³ definiert wird, sind diejenigen, die beispielhaft für R¹ angegeben sind, und Beispiele für die Alkenylgruppe der "Niederalkenylgruppe" oder der "Niederalkenyloxygruppe" sind Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, etc.. Diese Niederalkylgruppe, die Niederalkenylgruppe und die Niederalkenyloxygruppe, wie sie hier verwendet werden, können gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom und Phenyl etc., substituiert sein.
Beispiele für den Arylrest der "Arylgruppe", der "Aryloxygruppe", der "Arylalkylgruppe" und der "Arylalkyloxygruppe" sind diejenigen für R¹ beispielhaft angegebenen, und diese Arylreste können gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, Nitro, etc., substituiert sein.
Der Heteroarylrest der "Heteroarylgruppe" und der "Heteroaryloxygruppe" bedeutet eine monocyclische oder bicyclische Heteroarylgruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, und Beispiele hierfür sind Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl etc.. Diese Heteroarylgruppen können gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe etc., substituiert sein.
Beispiele für den Alkylrest der "Niederalkoxygruppe" sind die für R¹ beispielhaft angegeben, und diese Gruppen können gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Trialkylsilylgruppe, einem Niederalkoxy etc., substituiert sein.
Beispiele für die "Schutzgruppe für eine Aminogruppe mit einer Carbonylgruppe an der Bindungsstelle zu dem Stickstoffatom", wie sie durch R²¹ definiert wird, sind eine Benzyloxycarbonylgruppe, 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonylgruppe, Vinyloxycarbonylgruppe, Allyloxycarbonylgruppe, Cinnamyloxycarbonylgruppe, 3,5-Dimethoxyphenyloxycarbonylgruppe, Formylgruppe, Acetylgruppe, Trichloracetylgruppe, Trifluoracetylgruppe, Phenylacetylgruppe, 3-Phenylpropanoylgruppe, 3-Butenoylgruppe, Benzoylgruppe, 3-Pyridylcarbonylgruppe etc.. Im Hinblick auf die Reak tivität und Handhabbarkeit sind die Benzyloxycarbonylgruppe und die t-Butoxycarbonylgruppe bevorzugt.
Erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivaten werden detaillierter erläutert.
Verfahren A
Das Verfahren A wird durchgeführt, indem die 5-Hydroxyverbindung (II) mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird.
Das Reduktionsmittel kann jedes beliebige sein, das gegenüber der Schutzgruppe für die Aminogruppe R²¹ inaktiv ist und für die Reduktion der Ketocarbonylgruppe zu einer alkoholischen Hydroxygruppe geeignet ist. Beispiele für das Reduktionsmittel sind Metallborhydrid-Reduktionsmittel, wie Zinkborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumtriethylborhydrid, Kaliumtriethylborhydrid, Lithiumtri-s-butylborhydrid, Bismethoxyethanlithiumdimethylborhydrid, Lithiumborhydridcyanid, Natriumborcyanidhydrid, etc.. Darunter sind Zinkborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und Kaliumborhydrid bevorzugt, und insbesondere sind Zinkborhydrid und Natriumborhydrid mehr bevorzugt. Jedoch ist Zinkborhydrid instabil, und es ist üblich, das Zinkborhydrid frisch herzustellen, indem Zinkchlorid und Natriumborhydrid in Ethern, wie t-Butylmethylether, Diethylether etc., in Kontakt gebracht werden, wenn es verwendet wird.
Die Menge des Reduktionsmittels kann von den Arten des Reduktionsmittels abhängen und liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0,4 bis etwa 4 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 Äquivalent, bezogen auf die 5-Hydroxyverbindung (II).
Das Lösungsmittel kann jedes beliebige sein, das die Reaktion nicht stört, d.h. Wasser, Ether, wie t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Diglyme etc., Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, t-Butanol, Cyclohexanol etc., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan etc., Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon etc.. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren der Lösungsmittel eingesetzt werden. Wenn Zinkborhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, dann ist das Lösungsmittel t-Butylmethylether besonders bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur kann von den Arten der Ausgangsverbindungen, der Arten der Reduktionsmittel etc. abhängen, liegt aber üblicherweise im Bereich von etwa –40°C bis etwa 80°C, vorzugsweise im Bereich von etwa 0°C bis etwa 30°C.
In dieser Reaktion wird zunächst die Verbindung der folgenden Formel (V) hergestellt und anschließend in die Verbindung (I) umgewandelt:
worin R¹ und R²¹ wie oben definiert sind.
Wenn die Geschwindigkeit der Umwandlung der Verbindung (V) in die Verbindung (I) langsam ist, kann eine basische Substanz oder eine saure Substanz dem Reaktionssystem zugesetzt werden, um die Umwandlung in die Verbindung (I) zu beschleunigen.
Beispiele für die saure Substanz sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc..
Die basische Substanz kann entweder eine anorganische oder eine organische Substanz sein.
Beispiele für die anorganischen basischen Substanzen sind Ammoniak, Alkalimetallhydrogencarbonate (z.B. Lithiumhydrogencarbonat Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), Alkalimetallcarbonate (z.B. Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydroxide (z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallphosphat oder -hydrogenphosphat (z.B. Kaliumphosphat, Natriumhydrogenphosphat).
Wenn eine schwer lösliche basische anorganische Substanz als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, ist es bevorzugt, Wasser oder einen Phasentransferkatalysator dem Reaktionssystem zuzusetzen. Beispiele für den Phasentransferkatalysator sind Kronenether wie 18-Krone-6 oder Dibenzo-18-Krone-6 oder quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfit, Tetrabutylammoniumbromid, etc..
Beispiele für die organischen basischen Substanzen sind primäre Amine (z.B. Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Benzylamin), sekundäre Amine (z.B. Dimethylamin, Ethylmethylamin, Benzylmethylamin), tertiäre Amine (z.B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, 2,6-Di(t-butyl)pyridin), Alkalimetall-Niederalkoxide (z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Lithium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid), Alkalimetallsalze organischer Säuren (z.B. Natriumacetat) etc..
Die Menge der basischen Substanz oder sauren Substanz für die Beschleunigung der Geschwindigkeit der Umwandlung der Verbindung (V) in die Verbindung (I) sollte gemäß den Arten der Schutzgruppe für die Aminogruppe R²¹ und den Arten der basischen Substanz oder sauren Substanz, die verwendet werden, bestimmt werden und liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 Äquivalent bis etwa 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II).
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0°C bis etwa 40°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann entsprechend der Umwandlungsgeschwindigkeit aus der Verbindung (V) in die Verbindung (I) variieren und liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis etwa 12 Stunden. Im Hinblick auf die Verarbeitbarkeit ist eine basische Substanz bevorzugter als eine saure Substanz und im Hinblick auf die Durchführbarkeit ist Kaliumcarbonat bevorzugt.
Die so erhaltene Verbindung (1), worin R² R²¹ ist (d.h. eine Schutzgruppe für die Aminogruppe) kann in hoher Ausbeute in die Verbindung (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist, umgewandelt werden, indem die Schutzgruppe für die Aminogruppe durch eine konventionelle Methode entfernt wird. Die Bedingungen für die Entfernung der Schutzgruppen für die Aminogruppe werden vorzugsweise so ausgewählt, dass eine Schutzgruppe für eine funktionelle Gruppe, die gegebenenfalls in R¹ vorliegen kann, nicht entfernt wird. Der Grund hierfür ist, dass es vorteilhafter ist, dass eine solche Schutzgruppe für eine funktionelle Gruppe nicht zu diesem Zeitpunkt entfernt wird, sondern erst in der Stufe der Herstellung eines Endprodukts, wie eines Proteaseinhibitors, etc..
Die Verbindung (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist, kann in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden, indem sie mit einer anorganischen Säure oder organischen Säure durch eine konventionelle Methode behandelt wird.
Die Ausgangsverbindung (II) des Verfahrens A kann durch die beispielsweise in Ref. 1 (J. Org. Chem., 63, 5179–5192 (1998)) oder Ref. 5 (WO 97/19681) offenbarte Methode oder eine Modifikation davon hergestellt werden. Ferner kann die Verbindung (II) auch hergestellt werden, indem Schritt (a) und Schritt (b) des folgenden Verfahrens B stufenweise oder durch eine Eintopfreaktion durchgeführt werden.
Verfahren B
Das Verfahren B wird durchgeführt, indem die folgenden Schritte (a), (b) und (c) sequenziell stufenweise oder konsekutiv in einer Eintopfreaktion durchgeführt werden.
Dabei bedeutet "sequenzielle stufenweise Durchführung" die Isolierung des in jeder Stufe erhaltenen Produkts, die anschließende Verwendung des Produkts in einer nachfol genden Stufe als Ausgangsmaterial und seine Umsetzung. Entgegen bedeutet "konsekutive Durchführung in einer Eintopfreaktion", dass sämtliche Schritte konsekutiv in einem Reaktionsgefäß ohne Isolierung des Produkts jeder Stufe als Nachbehandlung jeder Stufe durchgeführt werden.
Stufe a
Dies ist eine Stufe bzw. ein Schritt der Umsetzung der als Ausgangsmaterial verwendeten 5-Ketonverbindung (III) mit einem Trialkyl(trifluormethyl)silan zur Herstellung einer 5-Trialkylsilyloxyverbindung (IV).
Drei Alkylgruppen des in dieser Stufe verwendeten Trialkyl(trifluormethyl)silans können entweder gleich oder verschieden sein und das Trialkyl(trifluormethyl)silan schließt beispielsweise Trimethyl(trifluormethyl)silan, Triethyl(trifluormethyl)silan, Tributyl(trifluormethyl)silan, etc. ein, und Trimethyl(trifluormethyl)silan ist besonders bevorzugt. Diese Verbindungen sind entweder handelsüblich oder können durch einen in Org. Synth., 72, 232–240 (im Weiteren gelegentlich als Ref. 7 bezeichnet) oder in J. Org. Chem., 54, 2873–2877 (1989) (im Weiteren gelegentlich als Ref. 8 bezeichnet) oder eine modifizierte Methode davon hergestellt werden.
Diese Stufe (a) wird durchgeführt, indem die 5-Ketonverbindung (III) und ein Trialkyl(trifluormethyl)silan in der Gegenwart eines die nukleophile Reaktion initiierenden Reagenzes in einem geeigneten Lösungsmittel vermischt und gerührt wird. Die Lösungsmittel können Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, etc.), etc. sein. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder in einem Gemisch von zweien oder mehreren der Lösungsmittel verwendet werden, und Ether sind mehr bevorzugt.
Das die nukleophile Reaktion initiierende Reagens kann eines der in Chem. Rev., 97, 757–786 (1997) (im Weiteren gelegentlich als Ref. 9 bezeichnet) offenbart sein und Cäsiumfluorid und Tetrabutylammoniumfluorid sind bevorzugt, und Cäsiumfluorid ist besonders bevorzugt.
Die Menge des Trialkyl(trifluormethyl)silans zu der Menge der 5-Ketonverbindung (III) liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten, und die Menge des die nukleophile Reaktion initiierenden Reagens zur Menge der 5-Ketonverbindung (III) liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0,1 Äquivalenten zu etwa 0,3 Äquivalenten. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von etwa –20°C bis etwa 60°C, vorzugs weise im Bereich von etwa 0°C bis etwa 30°C. Die Reaktionszeit kann gemäß den Arten der Verbindungen variieren und liegt üblicherweise im Bereich von etwa 20 Minuten bis etwa 30 Minuten.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Ketonverbindung (III) kann aus leicht erhältlichen α-Aminosäuren als Ausgangsmaterial hergestellt werden, die eine Aminogruppe aufweisen, die durch eine konventionelle gut bekannte Methode geschützt ist, z.B. durch die in Ref. 4 (J. Org. Chem., 63, 5179–5192 (1998)), Ref. 5 (WO 97/1981), J. Am. Chem. Soc., 79, 5736–5738 (1957) (im Weiteren gelegentlich als Ref. 10 bezeichnet) offenbarten, oder in Bezugsbeispiel 1 unten beschriebenen Methode oder durch eine Modifikation davon.
Stufe b
Dies ist eine Stufe der Desilylierung der in der Stufe oben erhaltenen 5-Trialkylsilyloxyverbindung (IV) zur Herstellung einer 5-Hydroxyverbindung (II).
Diese Stufe kann leicht durchgeführt werden, indem ein Überschuss eines Alkohols in die Reaktionslösung nach Beendigung von Stufe (a) gegeben wird. Dieser Alkohol kann Methanol, Ethanol, Isopropanol, etc. sein. Diese Alkohole können einzeln oder im Gemisch von zweien oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0°C bis etwa 70°C, vorzugsweise im Bereich von etwa 10°C bis etwa 50°C.
Stufe c
Dies ist eine Stufe der Reduktion der 5-Hydroxyverbindung (II), die in der Stufe oben erhalten wurde, zur Herstellung der gewünschten Verbindung (I), und kann in derselben Weise wie in Verfahren A durchgeführt werden.
Unter den so erhaltenen gewünschten Verbindungen (I) kann die Verbindung (I), worin R² R²¹ ist (d.h. eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe) in hoher Ausbeute in die Verbindung (I) umgewandelt werden, worin R² ein Wasserstoffatom ist, indem die Schutzgruppe für die Aminogruppe durch eine konventionelle Methode entfernt wird. Die Bedingungen für die Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe werden vorzugsweise so ausgewählt, dass eine Schutzgruppe für eine funktionelle Gruppe, die in R¹ vorliegen kann, nicht entfernt wird.
Die Verbindung (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist, kann in ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden, indem sie mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure durch eine konventionelle Methode behandelt wird.
Gemäß dem Verfahren A oder B der vorliegenden Erfindung kann die gewünschte Verbindung (I) unter Erhalt der Konfiguration des Kohlenstoffatoms an der 4-Position der 5-Hydroxyverbindung (II) oder der 5-Ketonverbindung (III) erhalten werden. Daher wird aus der 5-Hydroxyverbindung (II) oder der 5-Ketonverbindung (III), worin die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 4-Position die R-, S- oder RS-Konfiguration ist, die Verbindung (I) erhalten, worin die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das R¹ bindet, die R-, S- bzw. RS-Konfiguration ist. In Bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das die Hydroxygruppen in der Formel (I) binden, werden die Verbindung (I) mit einer einzigen Konfiguration oder die Verbindung (I) mit gemischter Konfiguration infolge der Natur von R¹ erhalten. Wenn die Verbindung (I) in Form eines Gemisches erhalten wird, wird eines der Stereoisomeren vorzugsweise gebildet. So wird z.B., wie in dem folgenden Reaktionsschema (4) gezeigt, der N-[(1S,2S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-1-(isopropyl)propyl]carbaminsäurebenzylester (I-a) mit beiden der zwei asymmetrischen Kohlenstofatome in der S-Konfiguration vorzugsweise gebildet, wenn die gewünschte Verbindung (I-a) aus (4S)-4-Isopropyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (III-a) als Ausgangsverbindung hergestellt wird, die aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin durch die Methode nach Bezugsbeispiel 1 hergestellt wird. Daher wird die vorzugsweise gebildete gewünschte Verbindung zu einer reinen Form durch eine konventionelle Methode, wie Chromatographie, Umkristallisation, Umfällung etc., gereinigt.
Ferner wird die Bestimmung der absoluten Struktur des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das die Hydroxygruppe bindet, der Verbindung (I-a) in Reaktionsschema (4) in Beispiel 43 erläutert, das unten beschrieben wird.
Reaktionsschema (4)
Die Hydroxygruppe der Verbindung (I) kann in eine Carbonylgruppe durch Oxidation umgewandelt werden, wenn ein Endprodukt, das als Proteaseinhibitor, etc. nützlich ist, hergestellt wird. Daher ist, soweit die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das R¹ bindet, eine wünschenswerte ist, dass Stereoisomere infolge des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das die Hydroxygruppe bindet, praktisch annehmbar, obwohl es in Form eines Gemisches vorliegt.
In der vorliegenden Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen gelegentlich verwendet, welche die folgenden Bedeutungen haben.

APCI-MS:: chemische Ionisationsmassenspektroskopie bei Atmosphärendruck
BOC:: t-Butoxycarbonylgruppe
BOP:: Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
t-Bu:: tert-Butylgruppe
Bzl:: Benzylgruppe
Et:: Ethylgruppe
DMF:: Dimethylformamid
Me:: Methylgruppe
Ph:: Phenylgruppe
TMS-CF3:: Trimethyl(trifluormethyl)silan
Z:: Benzyloxycarbonylgruppe
THF:: Tetrahydrofuran

BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird durch das Bezugsbeispiel und die Beispiele detaillierter erläutert. Die Identifizierung der Verbindungen erfolgte durch Elementaranalyse, Massenspektrum, IR-Spektrum, NMR-Spektrum, etc..
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von (4S)-4-Isopropyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (Verbindung III):
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-valin (25,1 g, 0,1 mol) in Toluol (500 ml) wurde Paraformaldehyd (4,0 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,0 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, während das gebildete Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Die Reaktionslösung wurde aufeinander folgend mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol zur Herstellung der gewünschten Verbindung umkristallisiert (25,0 g, Ausbeute: 95%).
Schmelzpunkt: 54–55°C
[α]_D ²⁴ +98,2° (c = 1,0, Chloroform)
IR (KBr) cm^–1: 1786, 1691
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,32–7,41 (5H, m), 5,15–5,60 (4H, m), 4,23 (1H, br s), 2,35 (1H, m), 1,08 (3H, d, J = 6,78 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,78 Hz)
APCI-MS: 264 (MH⁺)
Beispiel 1 (Stufe a)
Herstellung von (4S,5S)-4-Isopropyl-5-trifluormethyl-5-(trimethylsilyl)oxy-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (Verbindung IV):
Zu einer Lösung des in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen (4S)-4-Isopropyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylesters (1,00 g, 3,8 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden Cäsiumfluorid (60 mg, 0,39 mmol) und Trimethyl(trifluormethyl)silan (680 mg, 4,8 mmol) zugegeben und das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: n-Hexan:Ethylacetat 100:1), wobei die gewünschte Verbindung (1,45 g, Ausbeute: 94%) als Öl erhalten wurde.
[α]_D ²⁴ +38,9° (c = 1,0, Chloroform)
IR (KBr) cm^–1: 1724
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃): δ 7,26–7,39 (5H, m), 4,76–5,46 (4H, m), 4,06 (1H, bs), 2,01 (1H, m), 0,95–1,03 (6H, m), 0,20 (9H, s)
APCI-MS: 406 (MH⁺)
Beispiel 2 (Stufe b)
Herstellung von (4S,5S)-S-Hydroxy-4-isopropyl-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (Verbindung II):
(4S,5S)-4-Isopropyl-5-trifluormethyl-5-(trimethylsilyl)oxy-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (63 g, 0,16 mol), erhalten in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, wurde in Methanol (200 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel; n-Hexan:Ethylacetat = 15:1 → 10:1) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (47 g, Ausbeute: 91%) als Öl erhalten wurde, das zur Kristallisation stehen gelassen wurde.
Schmelzpunkt: 73–74°C (Rekristallisation aus n-Hexan/Toluol)
[α]_D ²⁴ +48,2 (c = 1,0, Chloroform)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,34–7,40 (5H, m), 5,42 (1H, br s), 5,20 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,84 (1H, d, 4,92 Hz), 4,22 (1H, br s), 3,63 (1H, br s), 2,17–2,26 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 5,67 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,75 Hz)
APCI-MS: 334 (MH⁺)
Beispiel 3 (Stufe a + b)
Herstellung von (4S,5S)-5-Hydroxy-4-isopropyl-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (Verbindung II) durch Eintopfreaktion:
Eine Lösung von (4S)-4-Isopropyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (5,8 g, 0,022 mol), erhalten in Bezugsbeispiel 1, in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit Cäsiumfluorid (670 mg, 4,4 mmol) und Trimethyl(trifluormethyl)silan (3,8 g, 0,027 mol) versetzt und das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Methanol (50 ml) versetzt und weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel; n-Hexan:Ethylacetat = 15:1 → 10:1) gereinigt und aus n-Hexan-Toluol umkristallisiert, wodurch die gewünschte Verbindung (5,2 g, Ausbeute: 71%) mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften wie die gewünschte Verbindung von Beispiel 2 erhalten wurde.
Beispiel 4 (Stufe c)
Herstellung von N-[(1S,2S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-1-(isopropyl)propyl]carabaminsäurebenzylester (Verbindung I):
Eine Lösung von Zinkchlorid (2,0 g, 0,015 mol) und Natriumborhydrid (1,1 g, 0,029 mol) in t-Butylmethylether (80 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von (45,5S)-S-Hydroxy-4-isopropyl-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (5,0 g, 0,015 mol), erhalten in Beispiel 2, in t-Butylmethylether (20 ml) versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (80 ml) versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und jeweils 25 ml Methanol und Wasser und Kaliumcarbonat (3,1 g) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und Wasser (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert (jeweils 50 ml). Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Hexan gewaschen, wodurch die gewünschte Verbindung (3,0 g, Ausbeute 87%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 103–104°C
[α]_D ²⁴ –22,3° (c = 1,0, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,26–7,45 (5H, m), 5,14 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,84 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,99–4,15 (1H, m), 3,81 (2H, m), 1,90–2,07 (1H, m), 1,01 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3H, J = 6,6 Hz)
APCI-MS: 306 (MH⁺)
Beispiel 5 (Stufe a + b + c)
Herstellung von N-[(1S,2S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-1-(isopropyl)propyl]carbaminsäurebenzylester (Verbindung I) in größerem Maßstab durch Eintopfreaktion:
(4S)-4-Isopropyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (1.330 g, 5,05 mol) wurde in Tetrahydrofuran (2.000 ml) aufgelöst und mit Cäsiumfluorid (153 g, 1,0 mol) auf einmal versetzt und danach wurde Trimethyl(trifluormethyl)silan (869 g, 6,11 mol) über einen Zeitraum von 30 Minuten weiter zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde lang bei 0°C gerührt.
Danach wurde zu der oben genannten Tetrahydrofuran-Lösung Ethanol (5.000 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde langsam mit Natriumborhydrid (192 g, 5,08 mol) bei 0°C über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben, und das Gemisch wurde mit derselben Temperatur 1 Stunde lang gerührt.
Anschließend wurde Wasser (5.000 ml) der Reaktionslösung zugegeben und des Weiteren Kaliumcarbonat (420 g, 3,04 mol) über einen Zeitraum von 30 Minuten, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand dreimal mit Ethylacetat (jeweils 3.000 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat (1 kg) getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischlösung aus n-Hexan-Diisopropylether (3:1, 3.000 ml) versetzt und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden gesammelt, wodurch die gewünschte Verbindung (740 g, Ausbeute: 48%) mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften wie die gewünschte Verbindung von Beispiel 4 erhalten wurde.
Beispiel 6 (Stufe b)
Herstellung von (4S,5S)-5-Hydroxy-4-isopropyl-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-3-carbonsäure-t-butylester (Verbindung II):
(4S,5S)-4-Isopropyl-5-trifluormethyl-5-trimethylsilyloxy-1,3-oxazolidin-3-carbonsäure-t-butylester (5,0 g, 0,013 mol), erhalten in nahezu derselben Weise wie in Beispiel 1, wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Methanol wurde unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel; n-Hexan:Ethylacetat = 10:1) zur Herstellung der gewünschten Verbindung (3,83 g, Ausbeute: 95%) als Öl, gereinigt.
[α]_D ²⁴ +37,9° (c = 1,0, Chloroform)
IR (KBr) cm^–1: 3342, 1693
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4,78 (1H, d, J = 4,95 Hz), 4,16 (1H, br s), 2,10–1,20 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,06 (3H, d, 6,57 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,57 Hz)
APCI-MS: 300 (MH⁺)
Beispiel 7 (Stufe c)
Herstellung von N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-(isopropyl)propyl]carbaminsäure-tbutylester (Verbindung I);
(4S,5S)-5-Hydroxy-4-isopropyl-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-3-carbonsäure-t-butylester (4,51 g, 0,015 mol), erhalten in Beispiel 6, wurde in Methanol (50 ml) aufgelöst und unter Eiskühlung mit Natriumborhydrid (500 mg, 0,013 mol) langsam versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt und aus n-Hexan/Ethylacetat zur Herstellung der gewünschten Verbindung (2,1 g, Ausbeute: 51%) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 87–88°C
[α]_D ²⁴ –12,5° (c = 1,0, Chloroform)
IR (KBr) cm ^–1: 3350, 1685
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5,07 (1H, bd, J = 7,86 Hz), 4,77 (1H, bd, J = 6,75 Hz), 4,01–4,20 (1H, m), 3,27–3,35 (1H, m), 1,43 (s, 9H), 1,00 (3H, d, J = 3,27 Hz), 0,98 (3H, d, J = 3,12)
Beispiel 8 (Stufe a + b + c)
Herstellung von N-[(1S)-1-Benzyl-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]carbaminsäurebenzylester (Verbindung I) durch Eintopfreaktion:
Eine Lösung von (4S)-4-Benzyl-5-oxo-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (96,4 g, 0,310 mol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde mit Cäsiumfluorid (9,4 g, 0,062 mol) und Trimethyl(trifluormethyl)silan (55,0 g, 0,387 mol) versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit Methanol (600 ml) und danach weiterhin langsam mit Natriumborhydrid (12,3 g, 0,325 mol) unter Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und danach mit Wasser (450 ml) und mit Kaliumcarbonat (42,8 g) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und danach mit Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde mit 5% Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 10:1–9:1) zur Herstellung der gewünschten Verbindung (56,04 g, Ausbeute: 51,2%) als farbloses Pulver gereinigt.
Gemäß der HPLC-Analyse und dem NMR-Spektrum wurde bestätigt, dass das so erhaltene Produkt ein Gemisch von Diastereomeren, basierend auf der Konfiguration der 2-Hydroxygruppe war, und das Diastereomeren-Verhältnis betrug 95:5.
Die physikochemischen Eigenschaften des Hauptproduktes waren wie folgt:
IR (KBr) cm^–1: 3381, 1678
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,14–7,40 (10H, m), 5,20 (1H, br d, J = 8,0 Hz), 5,10 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,16 (1H, d, J = 7,14 Hz), 3,90–4,03 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J = 13,6 Hz, 7,3 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,6 Hz, 7,5 Hz)
Beispiele 9–36
Herstellung von (Benzyloxycarbonylaminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivaten (Verbindung I):
Ein 4-R¹-5-Oxo-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester (III) wurde in derselben Weise wie in Beispiel 8 umgesetzt und behandelt, wodurch die in der folgenden Tabelle aufgelisteten (Benzyloxycarbonylaminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivate erhalten wurden. Die Verbindungen von Beispielen 11, 13, 19, 21, 31 und 35 wurden als ölartige Produkte erhalten, und die Verbindungen von sämtlichen anderen Verbindungen wurden als Pulver erhalten. Im Übrigen wurden in den Beispielen 10, 11, 18, 22, 23 und 26–36 die als Ausgangsmaterial verwendeten 4-R¹-5-Oxo-1,3-oxazolidin-3-carbonsäurebenzylester aus N-Benzyloxycarbonyl-L-α-aminosäuren hergestellt und in den restlichen Beispielen, die als Ausgangsmaterial verwendeten Benzylester aus N-Benzyloxycarbonyl-DL-α-aminosäuren in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt.
Daher war die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das R¹ bindet, die S-Konfiguration in den Verbindungen der Beispiele 10, 11, 18, 22, 23, 26–32 und 34–36, in Verbindung von Beispiel 33 war sie jedoch die R-Konfiguration und in den Verbindungen der restlichen Beispiele die RS-Konfiguration.
Weiter bedeutet das Isomerenverhältnis in der Tabelle, dass das Stereoisomeren-Verhältnis in Bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das die Hydroxygruppe bindet, und es wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Die HPLC-Bedingungen waren wie folgt:
Säule: YMC-Pack ODS-AM AM-312 (hergestellt von YMC Co., Ltd.; 150 × 6 Φmm)
Säulentemperatur: 40°C
Mobile Phase: Acetonitril/0,05% wässrige Trifluoressigsäure (1:1)
Flussgeschwindigkeit: 1 ml/min, und
Detektion: UV 215 nm

Anmerkung) -: nicht gemessen.
Beispiel 37 (Entfernung der Schutzgruppe/Salzumwandlung)
Herstellung von (2S,3S)-3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol (Verbindung I):

(1) N-[(1S,2S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-1-(isopropyl)propyl]carbaminsäurebenzylester (740 g, 2,42 mol) , erhalten in Beispiel 5, wurde in Ethylacetat (1.500 ml) aufgelöst und mit 20%igem Palladiumhydroxid (30 g) versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 7 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck aufkonzentriert, wobei die gewünschte Verbindung (420 g, Ausbeute: quantitativ) als Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,95–4,02 (1H, m), 2,56–2,63 (1H, m), 1,77–1,92 (1H, m), 1,01 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz) APCI-MS: 172 (MH⁺)
(2) Die obige freie Base (3,0 g) wurde in einer 4 mol/Liter-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (10 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde sofort unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert, wodurch das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung (3,2 g, Ausbeute: 88%) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 174–175°C [α]_D ²⁴ –202,4° (c = 1,0, Wasser) ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 4,33–4,40 (1H, m), 3,12–3,16 (1H, m), 2,05–2,13 (1H, m), 2,11 (3H, d, J = 6,39 Hz), 2,07 (3H, d, J = 6,39 Hz)

Beispiel 38 Entfernung der Schutzgruppe)
Herstellung des (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivats (Verbindung I):
Die in den Beispielen 16–22, 24–27, 30, 31, 35 und 36 erhaltenen Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 37 (1) umgesetzt und behandelt, um die entsprechenden (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivate herzustellen.
Beispiel 39 (Entfernung der Schutzgruppe)
Herstellung von (2S,3S)-3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol (Verbindung I):
N-[(1S,2S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-1-(isopropyl)propyl]carbaminsäure-t-butylester (3,0 g, 0,011 mol), der in derselben Weise wie in Beispiel 7 erhalten worden war, wurde in einer 4 mol/Liter-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (15 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Diethylether zur Herstellung des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung (1,4 g, Ausbeute: 61%) umkristallisiert.
Beispiel 40 (Entfernung der Schutzgruppe)
Herstellung von (2S,3S)-3-Amino-4-(4-chlorphenyl)-1,1,1-trifluor-2-butanol (Verbindung I):
N-[(1S,2S)-1-(4-Chlorphenyl)methyl-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]carbaminsäurebenzylester (4,9 g, 0,013 mol) wurde in einer 25%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (20 ml) aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand mit n-Hexan versetzt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch das Hydrobromid der gewünschten Verbindung (4,13 g, Ausbeute: 97%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 157–159°C
[α]_D ²⁴ –14,6° (c = 308, Wasser)
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8,07 (3H, br s), 7,29–7,53 (4H, m), 3,92–3,98 (1H, m), 3,71 (1H, br s), 2,84–3,06 (2H, m)
APCI-MS: 236 (MH⁺)
Beispiel 41 (Entfernung der Schutzgruppe)
Herstellung des (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivats (Verbindung I):
Die in den Beispielen 9–15, 23, 28 und 29 erhaltenen Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 40 umgesetzt und behandelt, um das entsprechende (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivat herzustellen.
Beispiel 42 (Entfernung der Schutzgruppe)
Herstellung von (2S,3S)-3-Amino-1,1,1-trifluor-4-(4-hydroxyphenyl)-2-butanol (Verbindung I):
N-[(1S,2S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)methyl-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]carbaminsäurebenzylester (2,19 g, 4,8 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) aufgelöst und mit 20%igem Palladiumhydroxid (1 g) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dieser Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck aufkonzentriert, wodurch die gewünschte Verbindung (1,11 g, Ausbeute: quantitativ) als Öl erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 172–174°C
[α]_D ²⁴ +31,0° (c = 0,084, Chloroform)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,03 (2H, d, J = 8,40 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,40 Hz), 3,64–3,72 (1H, m), 3,39–3,44 (1H, m), 2,57–2,81 (2H, m), 2,23 (1H, br s)
APCI-MS: 254 (MH⁺)
Beispiel 43
Bestimmung der absoluten Struktur von 3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol:
Die Mutterlauge zur Umkristallisation in Beispiel 5 wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt und der katalytischen Reduktion in der selben Weise wie in Beispiel 37 (1) zur Herstellung von (3S)-3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol unterworfen, das in einem Gemisch mit einem Verhältnis von etwa 3:1 von zwei Diastereomeren mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen in der 2-Position ist. Ferner wurde das Isomerenverhältnis durch NMR-Spektrum bestimmt.
Zu der Lösung des oben genannten Diastereomeren-Gemisches, d.h. (3S)-3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-1-pentanol (506 mg, 3,0 mmol) in Toluol (10 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (575 mg, 3,5 mmol) auf einmal zugegeben und das Gemisch 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufeinander folgend mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen und ein Gemisch von (4S,5R)- und (4S,5S)-4-Isopropyl-5-trifluormethyl-1,3-oxazoidin-2-on (470 mg, Ausbeute: 81%) als Öl erhalten.
Das obige Produkt wurde in Dimethylformamid (10 ml) aufgelöst und mit Kaliumcarbonat (674 mg, 4,9 mmol) und Benzylbromid (417 mg, 2,4 mmol) versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der Reaktionslösung wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt und das Gemisch aufeinander folgend mit Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Das Gemisch wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen und das Diastereomere A (490 mg, Ausbeute: 72%) von (4S)-3-Benzyl-4-isopropyl-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-2-on wurde aus den mit n-Hexan-Ethylacetat (95:5) eluierten Fraktionen in Form farbloser Nadeln erhalten. Anschließend wurde das Diastereomere B (160 mg, Ausbeute: 23% von (4S)-3-Benzyl-4-isopropyl-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-2-on aus den mit n-Hexan-Ethylacetat (10:1) eluierten Fraktionen als farbloses Öl erhalten.
Die physikochemischen Eigenschaften des Diastereomeren A waren wie folgt:
Schmelzpunkt: 92–93°C (rekristallisiert aus Diisopropylether)
[α]_D ²⁴ –48,1 ° (c = 1,0, Chloroform)
IR (KBr) cm^–1: 1751
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,26–7,40 (5H, m), 5,09 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,65 (1H, dq, J = 7,9, 7,5 Hz), 4,08 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 7,9, 7,5 Hz), 2,18 (1H, dqq, J = 2,1, 7,3, 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz)
APCI-MS: 288 (MH⁺)
Die physikochemischen Eigenschaften des Diastereomeren B waren wie folgt.
[α]_D ²⁴ –15,0° (c = 1,0, Chloroform)
IR (KBr) cm^–1: 1770
¹H-NMR (MHz, CDCl₃): δ 7,26–7,40 (5H, m), 4,93 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,40 (1H, dq, J = 3,5, 6,3 Hz), 4,01 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 3,5, 3,4 Hz), 2,12 (1H, dqq, J = 3,4, 7,2, 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7,3 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,8 Hz)
APCI-MS: 288 (MH⁺)
Bei Einstrahlung einer schwachen Radiofrequenz auf den Wasserstoff in der 4-Position der Diastereomeren A und B und der Bestimmung des in NOE (Kern-Overhauser-Effekt)-Differenzspektrums wurden 12,2% und 2,6% von NOE bei dem 5-Wasserstoff des Diastereomeren A bzw. des Diastereomeren B beobachtet. Die Kopplungskonstanten des 4-Wasserstoffs und des 5-Wasserstoffs waren 7,9 Hz bzw. 3,5 Hz. Aus der Größe des NOE und der Kopplungskonstanten wurde geschlossen dass die 4- und die 5-Wasserstoffe des Diastereomeren A cis-Konfiguration aufwiesen und diejenigen des Diastereomeren B trans-Konfiguration aufweisen. Somit wird bestimmt, dass die absolute Struktur von (3S)-3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol, aus dem das Diastereomere A erhalten wurde, die (2S,3S)-Verbindung ist und dass diejenige von (3S)-3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol, woraus das Diastereomere B erhalten wurde, die (2R,3S)-Verbindung ist.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Gemäß dem vorliegenden Verfahren können (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivate (I), insbesondere optisch aktive Verbindungen davon, die als wichtige Ausgangsverbindungen für Arzneimittel, wie Proteaseinhibitoren, etc. nützlich sind, in hoher Ausbeute durch leichtere und einfachere Verfahren als die konventionellen Verfahren hergestellt werden. Ferner kann die gewünschte Verbindung (I) unter Erhalt der Konfiguration der als Ausgangsmaterial eingesetzten α-Aminosäure hergestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivats der Formel (I):
worin R¹ eine Gruppe ist, die der Seitenkette einer natürlichen oder nicht natürlichen α-Aminosäure entspricht, R² ein Wasserstoffatom oder R²¹ ist, worin R²¹ für eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe mit einer Carbonylgruppe an der Bindungsstelle zu dem Stickstoffatom steht, mit der Maßgabe, dass, wenn eine funktionelle Gruppe in R¹ vorliegt, solche funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützt sein können, oder eines Säureadditionssalzes davon, umfassend die Reduktion eines 5-Hydroxy-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-Derivats der Formel (II):
worin R¹ und R²¹ wie oben definiert sind, die Entfernung einer Schutzgruppe für die Aminogruppe R²¹ aus dem Produkt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist, falls erforderlich, und die anschließende Umwandlung des Produkts in ein Säureadditionssalz, falls erforderlich.
Verfahren zur Herstellung eines (Aminomethyl)trifluormethylcarbinol-Derivats der Formel (I):
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Säureadditionssalzes davon, umfassend die Durchführung der folgenden Schritte (a), (b) und (c) aufeinanderfolgend schrittweise oder in einer Ein-Topf-Reaktion, die Entfernung einer Schutzgruppe für die Aminogruppe R²¹ aus dem Produkt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist, falls erforderlich, und die anschließende Umwandlung des Produkts in ein Säureadditionssalz davon, falls erforderlich, Schritt (a): Schritt der Umsetzung eines 1,3-Oxazolidin-5-on-Derivats der Formel (III):
worin R¹ und R²¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Trialkyl(trifluormethyl)silan zur Herstellung eines 5-Trialkylsilyloxy-5-trifluormethyl-1,3-oxazolidin-Derivats der Formel (IV):
worin R¹ und R²¹ wie in Anspruch 1 definiert sind: Schritt (b): Schritt der Entfernung einer Trialkylsilylgruppe aus der Verbindung (IV) zur Herstellung eines 5-Hydroxy-5-trifluomethyl-1,3-oxazolidin-Derivats der Formel (II)
worin R¹ und R²¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und Schritt (c): Schritt der Reduktion der Verbindung (II).
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterozyklische Gruppe ist, und diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R²¹ eine Gruppe der Formel ist: -COR³, worin R³ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Niederalkenyloxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Arylalkylgruppe, eine Arylalkyloxygruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroaryloxygruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist, und diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin das Trialkyl(trifluormethyl)silan Trimethyl(trifluormethyl)silan ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹ der Verbindung (I) eine Isopropylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das R¹ bindet, eine S-Konfiguration ist, und die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das die Hydroxygruppe bindet, eine S-Konfiguration oder eine R-Konfiguration ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Verbindung (II) zur Verbindung (I) durch Reduktion der Verbindung (II) umgewandelt wird, gefolgt von der Zugabe einer basischen Substanz oder einer sauren Substanz in das Reaktionssystem.