DE69824958T2 - Enantioselektive additions-reaktion mit hilfe eines organozink reagenzes - Google Patents

Enantioselektive additions-reaktion mit hilfe eines organozink reagenzes Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Ein Schlüsselschritt bei der Synthese des Reversetranskriptaseinhibitors (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, auch bekannt als DMP-266, ist die chirale Addition des 2-Trifluormethylcarbonyl-4-chloranalins durch Verwendung eines Nukleophils, eines chiralen Additivs, eines nichtchiralen Additivs und eines Organozinks.
  • Die Synthese von DMP-266 und strukturell ähnlicher Reversetranskriptaseinhibitoren ist in dem US-Patent 5 519 021 und der entsprechenden Internationalen PCT-Patentanmeldung WO 95/20389, veröffentlicht am 3. August 1995, offenbart. Ferner wurde die asymmetrische Synthese eines enantiomeren Benzoxazinons durch eine hochenantioselektive Additions- und Cyclisierungssequenz von Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937–8940, sowie in der PCT-Anmeldung WO 96/37457, veröffentlicht am 28. November 1996, beschrieben.
  • Darüber hinaus wurden mehrere Anmeldungen eingereicht, die verschiedene Aspekte der Synthese von (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on offenbaren, einschließlich: 1) ein Verfahren zur Herstellung des chiralen Alkohols, WO 98/30543, veröffentlicht am 14. Juli 1998; 2) das chirale Additiv, WO 98/30540, veröffentlicht am 16. Juli 1998; 3) die Cyclisierungsreaktion, WO 98/34928, veröffentlicht am 13. August 1999; und das Antilösungsmittel-Kristallisationsverfahren, WO 98/33782, veröffentlicht am 16. August 1998.
  • Die Bildung der sekundären Alkohole durch enantioselektive Addition von Dialkylzinken an Aldehyde ist bekannt. Soai et al., J. Org. Chem. 1991, 56: 4264–4268, offenbaren die chirale, durch N,N-Dialkylnorephedrin katalysierte Addition von Dialkylzinken an aliphatische und aromatische Aldehyde, um die sekundären Alkylalkohole mit hoher optischer Reinheit zu ergeben. Soai et al., Chem. Rev. 1992, 92: 833–856, beschreiben die enantioselektive Addition von Organozink-Reagenzien an Aldehyde, wobei zum Bei spiel die Bildung von sekundären Alkoholen durch die enantioselektive Addition von Dialkylzinken an Aldehyde, katalysiert durch China-Alkaloide und chirale, von Campher, Prolin, Ephedrin und Norephedrin abgeleitete Aminoalkohole, offenbart wird. Noyori et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30: 49–69, beschreiben die durch Aminoalkohol geförderte Alkylierung von Aldehyden (hauptsächlich Benzaldehyden) mit Dialkylzinkverbindungen. Bohm et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35: 1657–1659, offenbaren, daß die enantioselektive Alkylierung von 3-Formylpyridin mit Diisopropylzink durch den resultierenden sekundären Isopropylalkohol katalysiert wird, d. h. eine asymmetrische Autokatalyse. Lütjens et al., Tetr. Asymm. 1995, 6: 2675–2678, offenbaren die enantioselektive Herstellung acetylenischer Alkohole aus dem entsprechenden Aldehyd durch Verwendung funktionalisierter Dialkylzinke.
  • Lithiumacetylid-Additionen wurden ebenfalls im Stand der Technik offenbart. Huffman et al., J. Org. Chem. 1995, 60: 1590–1594, offenbaren die enantioselektive Acetylidaddition an cyclische Ketimine. Die WO-A-96/137457 offenbart die chirale, durch N-substituiertes Norephedrin vermittelte Addition von Lithiumcyclopropylacetylid an die Carbonylgruppe in stickstoffgeschütztem 2-Trifluormethylcarbonyl-4-chloranilin.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart ein wirksames Verfahren zur chiralen Addition von Cyclopropylacetylen an ein Keton der Formel:
    Figure 00020001
    durch Verwendung eines chiralen Organozink-Komplexes, um einen Aminoalkohol der Formel:
    Figure 00020002
    zu ergeben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00030001
    oder ihres Enantiomers, wobei
    A ist:
    • (a) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    • (b) Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4,
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig sind:
    Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I),
    R5 ist:
    • (a) H,
    • (b) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    • (c) C1-C4-Perfluoralkyl,
    R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH (C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    umfassend die Schritte:
    • a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einem ersten chiralen Additiv oder alternativ zu einer Mischung aus einem ersten chiralen Additiv und einem zweiten Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen chiralen Zinkkomplex oder einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden,
    • b) Zugabe eines zweiten Additivs zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen der Reaktion auf etwa 10°C bis etwa 70°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, wobei das erste chirale Additiv ein und nur ein austauschbares Proton trägt, oder alternativ das Überspringen dieses Zugabeschrittes, wenn das erste chirale Additiv mehr als ein austauschbares Proton trägt oder das zweite Additiv in Schritt a) zugegeben wurde,
    • c) Vermischen des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M ist: Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel bei einem Temperaturbereich von –20°C bis etwa 60°C, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und
    • d) Vermischen eines Ketons der Formel:
      Figure 00050001
      gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00050002
    oder ihres Enantiomers, wobei
    A ist:
    • (a) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    • (b) Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4,
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig sind:
    Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I),
    R5 ist:
    • (a) H,
    • (b) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    • (c) C1-C4-Perfluoralkyl,
    R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    umfassend die Schritte:
    • a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einem ersten chiralen Additiv, das ein oder mehrere austauschbare Protonen trägt, oder alternativ zu einer Mischung aus einem ersten chiralen Additiv, das ein und nur ein austauschbares Proton trägt, und einem zweiten Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen chiralen Zinkkomplex oder einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden,
    • b) Zugabe eines zweiten Additivs zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen der Reaktion auf etwa 10°C bis etwa 70°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, wobei das erste chirale Additiv ein und nur ein austauschbares Proton trägt, oder alternativ das Überspringen dieses Zugabeschrittes, wenn das erste chirale Additiv mehr als ein austauschbares Proton trägt oder das zweite Additiv in Schritt a) zugegeben wurde,
    • c) Vermischen des chiralen Zinkkomplexes oder des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M ist: Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel bei einem Temperaturbereich von –20°C bis etwa 60°C, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und
    • d) Vermischen einer carbonylhaltigen Verbindung der Formel:
      Figure 00070001
      gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00080001
    oder ihres Enantiomers, wobei
    A ist:
    • (a) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    • (b) Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4,
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig sind:
    Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I),
    R5 ist:
    • (a) H,
    • (b) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    • (c) C1-C4-Perfluoralkyl,
    R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    umfassend die Schritte:
    • a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einem ersten chiralen Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen chiralen Zinkkomplex zu bilden,
    • b) Zugabe eines zweiten Additivs zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen der Reaktion auf etwa 10°C bis etwa 70°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, wobei das erste chirale Additiv ein und nur ein austauschbares Proton trägt,
    • c) Vermischen des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M ist: Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel bei einem Temperaturbereich von –20°C bis etwa 60°C, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und
    • d) Vermischen einer carbonylhaltigen Verbindung der Formel:
      Figure 00100001
      gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00100002
    oder ihres Enantiomers, wobei
    A ist:
    • (a) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    • (b) Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4,
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig sind:
    Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I),
    R5 ist:
    • (a) H,
    • (b) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    • (c) C1-C4-Perfluoralkyl,
    R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    umfassend die Schritte:
    • a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einer Mischung aus einem ersten chiralen Additiv, das ein und nur ein austauschbares Proton trägt, und einem zweiten Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden,
    • b) Vermischen des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M ist: Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel bei einem Temperaturbereich von –20°C bis etwa 60°C, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und
    • c) Vermischen einer carbonylhaltigen Verbindung der Formel:
      Figure 00120001
      gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  • Die wie oben wiedergegebenen Verfahren, bei denen das erste chirale Additiv die Formel:
    Figure 00120002
    besitzt oder dessen Enantiomer oder Diastereomer ist und die Substituenten definiert sind als:
    R9 und R10 sind unabhängig:
    OH, NH2, NHR17, N(R17)2 oder
    Figure 00120003
    R7, R8, R11 und R12 sind unabhängig:
    • (a) H,
    • (b) CF3,
    • (c) CN,
    • (d) CONH2,
    • (e) CONH(C1-C6-Alkyl),
    • (f) CON(C1-C6-Alkyl)2,
    • (g) CO2-C1-C6-Alkyl,
    • (h) C3-C7-Cycloalkyl,
    • (i) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy,
    • (j) R7 und R8 oder R11 und R12 können zusammengefaßt =O bedeuten, wobei sie eine Keton-, Amid-, Säure- oder Estergruppe bilden,
    • (k)
      Figure 00130001
      so daß einer und nur einer der Reste R7, R8, R11 oder R12 diese Definition tragen kann,
    außer daß wenigstens einer der zwei Kohlenstoffe, die R7, R8, R9, R10, R11 und R12 tragen, ein Chiralitätszentrum ist,
    R10 kann zusammengefaßt mit entweder R11 oder R12 bedeuten:
    R11 oder
    Figure 00130002
    oder R12, so daß der andere der Reste R11 oder R12 Wasserstoff ist, oder
    R9 kann zusammengefaßt mit entweder R7 oder R8 bedeuten:
    R7 oder
    Figure 00130003
    oder R8, so daß der andere der Reste R7 oder R8 Wasserstoff ist,
    R13 ist: H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl,
    R14 ist: H, außer daß R7 oder R8 und R14 zusammengefaßt eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten können, wenn t 1 oder 2 ist und R11 oder R12
    Figure 00140001
    bedeutet, oder R7 oder R8 und R14 zusammengefaßt -(CH2)s- bedeuten können, wenn t 0 ist und R11 oder R12
    Figure 00140002
    bedeutet,
    R15 oder R16 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, so daß der andere der Reste R15 und R16 Wasserstoff ist,
    R17 ist: C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Aryl, oder Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist,
    Z bedeutet:
    -(CHR13)n,
    Figure 00140003
    Figure 00150001
    Figure 00150002
    bedeutet einen sechsgliedrigen Ring, ungesättigt oder gesättigt, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl,
    Figure 00150003
    bedeutet einen fünfgliedrigen Ring, ungesättigt oder gesättigt, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl,
    n ist 1, 2 oder 3,
    m ist 0 oder 1,
    t ist 0, 1 oder 2 und
    s ist 1 oder 2.
  • Die repräsentativen Beispiele für das erste chirale Additiv sind: (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin (im Chemical-Abstract-Register auch als [R-(R*,S*)]-β-Methyl-α-phenyl-1-pyrrolidinethanol bezeichnet, N-Methylephedrin, Ephedrin, N,N-Dibenzylnorephedrin, Norephedrin, Diethyltartrat, Pyrrolidinmethanol, (1R,2R)- Pseudoephedrin, Cinchonin und (1S,2S)-N-Methylpseudoephedrin. Das Dialkylzink ist als [C1-C6-Alkyl]2Zn und vorzugsweise Dimethylzink oder Diethylzink definiert. In den gezeigten Beispielen wurde das Dimethylzink oder Diethylzink als eine Toluol- oder Hexanlösung erworben, das Reagenz kann jedoch auch unverdünnt verwendet werden.
  • Das zweite Additiv ist als Alkohol ROH, Thiol RSH, Carbonsäure RCO2H, Sulfonsäure RSO3H, Halogenwasserstoff HX, Carboxamid RCONH2 und als Anilin Aryl-NH2 definiert, und R ist C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, und Heteroaryl, wobei Heteroaryl als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring, substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, N, definiert ist, und wobei jedes davon unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: NO2, Cl, Br, I, F, CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und N[C1-C6-Alkyl]2, substituiert ist und wobei X Cl, Br, I oder F ist. Bevorzugte zweite Additive sind als MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-Phenol, CH3CO2H, CF3CO2H und (CH3)CCO2H definiert. Das zweite Additiv ist optional, wenn das erste chirale Additiv wenigstens zwei austauschbare Protonen trägt. Zum Beispiel kann/können ein erstes chirales Additiv, wie z. B. Ephedrin, Norephedrin, Pseudoephedrin, Diethyltartrat, oder diejenigen ersten chiralen Additive, bei denen R9 und R10 unabhängig OH und NH2 bedeuten, ohne die Zugabe eines zweiten Additivs verwendet werden. Ebenfalls vom Umfang der Definition eines zweiten Additivs umfaßt ist die Tatsache, daß dieses Additiv ebenfalls chiral sein kann.
  • Das Lösungsmittel ist definiert als ein polares oder unpolares aprotisches Lösungsmittel oder Mischungen aus diesen Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Chlorbenzol, o-, m-, p-Dichlorbenzol, Dichlormethan, Toluol, Hexan, Cyclohexan, Pentan, Methyl-t-butylether (MTBE), Diethylether, N-Methylpyrrolidin (NMP) oder Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln. Vorzugsweise ist/sind das/die Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Toluol und Hexan.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkohols der Formel:
    Figure 00170001
    wobei
    R1 ist: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I),
    R4 ist: NH2 oder NH(C1-C6-Alkyl), so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I),
    R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy,
    umfassend die Schritte:
    • a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einem ersten chiralen Additiv, das ein oder mehrere austauschbare Protonen trägt, oder alternativ zu einer Mischung aus einem ersten chiralen Additiv, das ein und nur ein austauschbares Proton trägt, und einem zweiten Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen chiralen Zinkkomplex oder einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden,
    • b) Zugabe eines zweiten Additivs zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen der Reaktion auf etwa 10°C bis etwa 70°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, wobei das erste chirale Additiv ein und nur ein austauschbares Proton trägt, oder alternativ das Überspringen dieses Zugabeschrittes, wenn das erste chirale Additiv mehr als ein austauschbares Proton trägt oder das zweite Additiv in Schritt a) zugegeben wurde,
    • c) Vermischen des chiralen Zinkkomplexes oder des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M bedeutet: Na, K, Li, MgX1, ZnX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und
    • d) Vermischen eines Ketons der Formel:
      Figure 00180001
      gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, wobei das erste chirale Additiv die Formel:
    Figure 00190001
    besitzt oder dessen Enantiomer oder Diastereomer ist und die Substituenten definiert sind als:
    R9 und R10 sind unabhängig:
    OH, NH2, NHR17, N(R17)2 oder
    Figure 00190002
    R7, R8, R11 und R12 sind unabhängig
    • (a) H,
    • (b) CF3,
    • (c) CN,
    • (d) CONH2,
    • (e) CONH(C1-C6-Alkyl),
    • (f) CON(C1-C6-Alkyl)2,
    • (g) CO2-C1-C6-Alkyl,
    • (h) C3-C7-Cycloalkyl,
    • (i) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy,
    • (j) R7 und R8 oder R11 und R12 können zusammengefaßt =O bedeuten, wobei sie eine Keton-, Amid-, Säure- oder Estergruppe bilden,
    • (k)
      Figure 00190003
      so daß einer und nur einer der Reste R7, R8, R11 oder R12 diese Definition tragen kann,
    außer daß wenigstens einer der zwei Kohlenstoffe, die R7, R8, R9, R10, R11 und R12 tragen, ein Chiralitätszentrum ist,
    R10 kann zusammengefaßt mit entweder R11 oder R12 bedeuten:
    R11 oder
    Figure 00200001
    oder R12, so daß der andere der Reste R11 oder R12 Wasserstoff ist, oder
    R9 kann zusammengefaßt mit entweder R7 oder R8 bedeuten:
    R7 oder
    Figure 00200002
    oder R8, so daß der andere der Reste R7 oder R8 Wasserstoff ist,
    R13 ist: H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl,
    R14 ist: H, außer daß R7 oder R8 und R14 zusammengefaßt eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten können, wenn t 1 oder 2 ist und R11 oder R12
    Figure 00200003
    bedeutet, oder R7 oder R8 und R14 zusammengefaßt -(CH2)s- bedeuten können, wenn t 0 ist und R11 oder R12
    Figure 00200004
    bedeutet,
    R15 oder R16 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, so daß der andere der Reste R15 und R16 Wasserstoff ist,
    R17 ist: C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Aryl, oder Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist,
    Z bedeutet:
    Figure 00210001

    Figure 00210002
    bedeutet einen sechsgliedrigen Ring, ungesättigt oder gesättigt, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl,
    Figure 00210003
    bedeutet einen fünfgliedrigen Ring, ungesättigt oder gesättigt, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl,
    n ist 1, 2 oder 3,
    m ist 0 oder 1,
    t ist 0, 1 oder 2 und
    s ist 1 oder 2.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, wobei Dialkylzink definiert ist als [C1-C6-Alkyl]2Zn.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, wobei das zweite Additiv definiert ist als: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 oder Aryl-NH2, wobei R C1-C6-Alkyl, Ar, Heteroaryl und CF3 ist und Ar Aryl ist, das definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit NO2, Cl, Br, I, F, CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, und wobei X Cl, Br, I oder F ist.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, wobei das Lösungsmittel definiert ist als ein polares oder nichtpolares aprotisches Lösungsmittel.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, wobei das erste chirale Additiv ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin, N-Methylephedrin, Ephedrin, N,N-Dibenzylnorephedrin, Norephedrin, Diethyltartrat, (1R,2R)-Pseudoephedrin und (1S,2S)-N-Methylpseudoephedrin.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, wobei das Dialkylzink Diethylzink und Dimethylzink ist.
  • Das wie oben wiedergegebene Verfahren, wobei das zweite Additiv ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-Phenol, CH3CO2H, CF3CO2H und (CH3)CCO2H.
  • Das Lösungsmittel ist definiert als ein polares oder unpolares aprotisches Lösungsmittel oder Mischungen aus diesen Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Chlorbenzol, o-, m-, p-Dichlorbenzol, Dichlormethan, Toluol, Hexan, Cyclohexan, Pentan, Methyl-t-butylether (MTBE), Diethylether, N-Methylpyrrolidin (NMP) oder Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln. Vorzugsweise ist/sind das/die Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Toluol und Hexan. Das oben wiedergegebene Verfahren, bei dem das metallorganische Reagenz R6M ist und R6 C2-C6-Alkinyl bedeutet, M bedeutet: Li oder MgX1, und X1 bedeutet: Cl, Br, I, F oder CF3SO2.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkohols der Formel:
    Figure 00230001
    umfassend die Schritte:
    • a) langsame Zugabe von Dimethylzink oder Diethylzink in Toluol oder unverdünnt zu (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C, um einen chiralen Zinkkomplex zu bilden,
    • b) Zugabe eines Alkohols, wobei der Alkohol Neopentylalkohol oder 2,2,2-Trifluorethanol ist, zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen, um einen alkoholhaltigen chiralen Zinkkomplex zu bilden,
    • c) Vermischen des alkoholhaltigen chiralen Zinkkomplexes mit
      Figure 00230002
      in Tetrahydrofuran, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und
    • d) Vermischen eines Ketons der Formel:
      Figure 00230003
      mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 20°C etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden lang, um den Aminoalkohol zu ergeben.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkohols der Formel:
    Figure 00240001
    umfassend die Schritte:
    • a) langsame Zugabe von Dimethylzink oder Diethylzink in Toluol oder unverdünnt zu (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin und einem Alkohol, wobei der Alkohol Neopentylalkohol oder 2,2,2-Trifluorethanol ist, in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C, um einen alkoholhaltigen chiralen Zinkkomplex zu bilden,
    • b) Vermischen des alkoholhaltigen chiralen Zinkkomplexes mit
      Figure 00240002
      in Tetrahydrofuran, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und
    • c) Vermischen eines Ketons der Formel:
      Figure 00240003
      mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 20°C etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden lang, um den Aminoalkohol zu ergeben.
  • Die Bezeichnung inerte Atmosphäre soll eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre sein, vorzugsweise Stickstoff. Umgebungstemperatur soll einen Temperaturbereich von 20°C bis etwa 35°C bedeuten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben Asymme triezentren, und diese Erfindung umfaßt sämtliche optischen Isomere und Mischungen davon.
  • So wie hier verwendet, umfaßt die Bezeichnung "Alkyl" diejenigen Alkylgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit entweder einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für "Alkyl" sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen. "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, gebunden durch eine Sauerstoffbrücke, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy.
  • "Alkenyl und Alkinyl" sollen Kohlenwasserstoffketten mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und wenigstens einer Doppel- oder Dreifachbindung, die an einem beliebigen Punkt entlang der Kette auftreten kann, umfassen. Beispiele für "Alkenyl" sind u. a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Dimethylpentenyl und dergleichen, und, wo zutreffend, sind die E- und Z-Formen umfaßt. Beispiele für "Alkinyl" sind u. a. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Dimethylpentinyl. "Halogen" bedeutet, so wie es hier verwendet wird, Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Bezeichnung "Aryl" ist definiert als Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylring, der gegebenenfalls an einem beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatom mit den oben genannten Substituenten substituiert ist. Das Aryl kann auch mit einem kondensierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring substituiert sein, der ein oder zwei Sauerstoffe enthält und bei dem die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wobei der kondensierte 5-, 6- oder 7-Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Dioxolanyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl und Dioxanyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl", so wie sie hier verwendet wird, soll einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring umfassen, der mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, N, substituiert ist, und er ist unsubstituiert oder substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, Cl, F, I, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, CHO, CO2H, COC1-C6-Alkyl, CO2C1-C6-Alkyl, CONR1R2, NR1R2, NR1COC1-C6-Alkyl, und beliebige zwei benachbarte Substituenten können verbunden sein, um einen 5-, 6- oder 7gliedrigen kondensierten Ring zu bilden, wobei der Ring 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält und der Rest Kohlenstoffatome sind, oder beliebige zwei benachbarte Substituenten können miteinander verbunden sein, um einen benzokondensierten Ring zu bilden. Heteroarylgruppen innerhalb des Umfangs dieser Definition sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Acridinyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Pyrrazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrrolyl, welche wie oben definiert substituiert oder unsubstituiert sind.
  • Schema 1 skizziert die Schlüsselschritte bei der Synthese von (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (DMP-266). Der chirale Additionsschritt ermöglicht die enantioselektive Addition des Cyclopropylacetylids an das Trifluormethylketon 1. Der erzeugte, mit p-Methoxybenzyl (PMB) geschützte Alkohol 2 wird dann von den Schutzgruppen befreit, um den Aminoalkohol 3 zu ergeben. Anschließend wird der Aminoalkohol durch Verwendung eines Chlorformiats und einer Base cyclisiert, um DMP-266 zu ergeben.
  • SCHEMA 1
    Figure 00270001
  • Schema 2 skizziert die Herstellung von DMP-266 durch Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, welches eine chirale Additionsreaktion ist. Die neue chirale Additionsreaktion ermöglicht das Weglassen der wie in Schema 1 skizzierten Sequenz aus Schutz und Schutzgruppenentfernung.
  • SCHEMA 2
    Figure 00280001
  • Schema 3, Reaktion I, beschreibt das Verfahren der vorliegenden Erfindung, da es die Synthese des bei der Herstellung von DMP-266 verwendeten chiralen Zwischenprodukts betrifft. Es wurde gezeigt, daß diese Reaktion bei Verwendung von etwa 1,2 Äquivalenten Cyclopropylacetylen und chiralem Additiv funktioniert, viel weniger als bei den Verfahren des Stands der Technik. Zahlreiche chirale Additive wurden ausprobiert und ergeben mit einem im Handel erhältlichen chiralen Liganden, wie z. B. N-Methylephedrin und N-Pyrrolidinylnorephedrin, hohe Ausbeuten. Die allgemeine chirale Additionsreaktion ist in Reaktion II dieses Schemas angegeben. Dieses Verfahren stellt ein wirksames Verfahren zur Einführung eines chiralen Alkohols mit der erwünschten Konfiguration zur Verfügung, wenn der entsprechende chirale Organozinkkomplex gebildet wird.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Bildung eines chiralen Organozinkkomplexes, der das Nukleophil der Wahl, R6M, enthält. Dieses Reagenz, das in situ gebildet wird, wird anschließend mit einem prochiralen Keton umgesetzt, um einen chiralen Alkohol zu bilden.
  • Die Herstellung des Alkohols 3 erforderte die Verwendung von etwa 1,0 bis etwa 1,5 Äquivalente des chiralen Additivs und des Nukleophils oder vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalente des chiralen Additivs und etwa 1,0 Äquivalente des Nukleophils.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 70°C und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C durchgeführt werden, im Gegensatz zu den Niedertemperaturbedingungen (–65°C), die bei dem früheren Verfahren notwendig waren. Das Dialkylzink wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C zugegeben. Das zweite Additiv wird typischerweise etwa bei Umgebungstemperatur zugegeben, die Mischung wird anschließend auf etwa 60°C erwärmt, um die Bildung des chiralen Organozinkkomplexes zu bewirken. Das metallorganische Reagenz (R6M) wird etwa bei Raumtemperatur zu dem chiralen Organozinkkomplex zugegeben. Zu diesem chiralen Nukleophil-Organozinkkomplex wird das prochirale Keton bei etwa 0°C bis etwa 20°C zugegeben.
  • Die Bildung des chiralen Organozinkkomplexes kann durch die langsame Zugabe von Dialkylzink zu einer Mischung aus dem ersten chiralen Additiv und dem zweiten Additiv oder alternativ durch die langsame Zugabe von Dialkylzink zu dem ersten chiralen Additiv und die anschließende Zugabe des zweiten Additivs zu einer Lösung eines chiralen Zinkkomplexes erfolgen.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung umfaßt die langsame Zugabe einer Lösung des Dialkylzinks zu einer Lösung, die das chirale Additiv und das zweite Additiv enthält, so daß die Reaktionstemperatur zwischen 0°C und 30°C gehalten wird. Nach etwa einer Stunde wird ein metallorganisches Reagenz, wie z. B. Chlormagnesiumcyclopropylacetylid, hergestellt und zu dem chiralen Organozinkkomplex zugegeben. Anschließend wird das Ketoanilin bei etwa –10°C zu dieser chiralen Nukleophil-Organozinkkomplex-Lösung zugegeben. Die Reaktion wird etwa 35 Stunden lang bei 0°C bis etwa –10°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, etwa 3 Stunden lang gerührt und anschließend mit einer Base gequencht.
  • Darüber hinaus wurde gezeigt, daß dieses Verfahren ein katalytisches Verfahren zur Herstellung des erwünschten chiralen Alkohols liefert, bei dem eine katalytische Menge des chiralen Additivs verwendet wird.
  • SCHEMA 3
    Figure 00300001
  • Die Cyclisierung des Aminoalkohols 3, um das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on 4 zu erzeugen, ist in dem nachstehenden Schema 4 skizziert. Die Reaktion kann als ein einstufiges Verfahren oder alternativ als ein zweistufiges Verfahren mit der möglichen Isolierung des intermediären Carbamats 5, je nachdem, welches Chlorformiat verwendet wird, durchgeführt werden. Es ist gezeigt worden, daß die Arylchlorformiate weniger stabile Carbamate bilden, so daß, wenn sie mit einer wäßrigen Base behandelt werden, sie in einem einstufigen Verfahren zu dem Produkt cyclisieren. Andererseits ergibt das Alkylchlorformiat ein Alkylcarb amat, ein Schlüssel-Zwischenprodukt, das isoliert und gereinigt werden kann, bevor der Cyclisierungsschritt durchgeführt wird. Basierend auf der Stabilität der Alkylcarbamate wurde ein brauchbares zweistufiges Verfahren zur Herstellung von DMP-266 entwickelt, das die Bildung des Alkylcarbamat-Zwischenprodukts 5, gefolgt von der Cyclisierung des Carbamats, um das erwünschte Produkt 4 zu ergeben, umfaßt. Zusätzlich wurde gezeigt, daß Phosgen ebenfalls verwendet werden kann.
  • SCHEMA 4
    Figure 00310001
  • Die folgenden Beispiele sollen beispielhaft für die vorliegende Erfindung sein. Diese Beispiele werden gezeigt, um die Erfindung zu veranschaulichen und sollen nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend aufgefaßt werden.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00320001
  • In trockenes Toluol (40 ml) werden (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin (9,85 g, 48 mmol) und Dimethylzink (2,0 M in Toluol) unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. Methanol (9,72 ml, 48 mmol) wird zugegeben. Nach 0,5 Stunden wird die Mischung durch eine Kanüle in eine vorbereitete Aufschlämmung aus n-Butyllithium (2,5 M, 16 ml) und Cyclopropylacetylen (2,64 g, 40 mmol) in Toluol (40 ml) überführt. Nach 0,5 Stunden wird eine Lösung von Keton 1a (4,48 g, 20 mmol) zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden lang gerührt. Die wäßrige Aufarbeitung und die Kristallisation ergeben 4,8 g weißen Feststoff (83% isolierte Ausbeute und 83% Enantiomerenüberschuß).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00330001
  • BEISPIEL 3
    Figure 00330002
  • Durch Nacharbeiten des in dem obigen Beispiel 1 skizzierten Verfahrens unter Verwendung von (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin als das erste chirale Additiv, wobei die nachstehend genannten zweiten Additive anstelle von Methanol verwendet wurden, wurden die folgenden % Enantiomerenüberschuß erhalten:
  • Figure 00340001
  • BEISPIEL 4
    Figure 00340002
  • Durch Nacharbeiten des in dem obigen Beispiel 1 skizzierten Verfahrens unter Verwendung des ersten chiralen Additivs (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin, n-Butylmagnesiumchlorid anstelle von n-Butyllithium und dem nachstehend genannten zweiten Additiv, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde, wurde der chirale Aminoalkohol in den folgenden % Enantiomerenüberschuß erzeugt:
  • Figure 00340003
  • Figure 00350001
  • Beispiel 5
    Figure 00350002
  • Durch Nacharbeiten des in dem obigen Beispiel 4 skizzierten Verfahrens unter Verwendung von (1S,2S)-N-Methylephedrin als das erste chirale Additiv anstelle von (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin und von (CH3)3CCH2OH als das zweite Additiv wurde der chirale Aminoalkohol in einem Enantiomerenüberschuß von 65,8% erzeugt.
  • BEISPIEL 6
    Figure 00350003
  • Durch Nacharbeiten des in dem obigen Beispiel 4 skizzierten Verfahrens unter Verwendung des nachstehend genannten Metalls anstelle von Lithium wurden die folgenden Analyseausbeuten und Enantiomerenüberschüsse erhalten:
  • Figure 00350004
  • BEISPIEL 7
    Figure 00360001
  • In einen ofengetrockneten Kolben wurden siebgetrocknetes THF (100 ml) und (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin (24,64 g, 120 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt und ausreichend langsam mit Dimethylzink (2,0 M in Toluol, 50 ml, 100 mmol) versetzt, um die Temperatur unter 0°C zu halten. Anschließend wurde nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur Neopentylalkohol (7,12 g, 80 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. In einem weiteren trockenen Kolben wurde eine Lösung von Chlormagnesiumcyclopropylacetylid durch Umsetzung von Cyclopropylacetylen (6,70 g, 100 mmol) und n-Butylmagnesiumchlorid (2,0 M in THF, 50 ml, 100 mmol) hergestellt. Anschließend wurde die Lösung durch eine Kanüle in das Zinkreagenz überführt. Nach 20 Minuten wurde Ketoanilin 1a (18,63 g, 8,33 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Hexan (100 ml) verdünnt und nach 7 Stunden mit 1 N Citronensäure (200 ml) gequencht. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde für die Norephedringewinnung aufbewahrt. Die organische Schicht wurde auf –50 ml eingeengt und mit Toluol (100 ml) versetzt. Die Lösung wurde erneut auf –50 ml eingeengt, um sämtliches THF zu entfernen. Heptan (80 ml) wurde langsam zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Heptan (30 ml) gewaschen, um 22,62 g (94% Ausbeute, 96% Enantiomerenüberschuß) 3 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 8
    Figure 00370001
  • In einen ofengetrockneten Kolben wurden siebgetrocknetes THF (50 ml) und (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin (12,32 g, 60 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt und ausreichend langsam mit Dimethylzink (2,0 M in Toluol, 25 ml, 50 mmol) versetzt, um die Temperatur unter 0°C zu halten. Anschließend wurde nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur Neopentylalkohol (3,56 g, 40 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. In einem weiteren trockenen Kolben wurde eine Lösung von Chlormagnesiumcyclopropylacetylid durch Umsetzung von Cyclopropylacetylen (3,31 g, 50 mmol) und n-Butylmagnesiumchlorid (2,0 M in THF, 25 ml, 50 mmol) hergestellt. Anschließend wurde die Lösung durch eine Kanüle in das Zinkreagenz überführt. Nach 20 Minuten wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit Ketoanilin 1a (9,32 g, 41,7 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Hexan (50 ml) verdünnt und nach 48 Stunden mit 1 N Citronensäure (100 ml) gequencht. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde für die Norephedringewinnung aufbewahrt. Die organische Schicht wurde auf ~25 ml eingeengt und mit Toluol (50 ml) versetzt. Die Lösung wurde erneut auf ~25 ml eingeengt, um sämtliches THF zu entfernen. Heptan (35 ml) wurde langsam zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Heptan (10 ml) gewaschen, um 11,3 g (94% Ausbeute, > 99% Enantiomerenüberschuß) 3 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,61 (1H), 4,70 (1H), 4,39 (2H), 1,39 (1H) und 0,85 (4H). 13C-NMR (CDCl3, 75,5 MHz) δ 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (q), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (q), 70,58, 88,59 und –0,85.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • In einen ofengetrockneten Kolben wurden siebgetrocknetes THF und (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt und ausreichend langsam mit Dimethylzink versetzt, um die Temperatur unter 0°C zu halten. Anschließend wurde nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur Neopentylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. In einem weiteren trockenen Kolben wurde eine Lösung von Chlormagnesium-5-chlorpentinid durch Umsetzung von 5-Chlorpentin und n-Butylmagnesiumchlorid hergestellt. Anschließend wurde die Lösung durch eine Kanüle in das Zinkreagenz überführt. Nach 20 Minuten wurde Ketoanilin 1a zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Hexan (10 ml) verdünnt und nach 7 Stunden mit 1 N Citronensäure (20 ml) gequencht. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde auf ~3 ml eingeengt und mit Toluol (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde erneut auf ~3 ml eingeengt, um sämtliches THF zu entfernen. Heptan (6 ml) wurde langsam zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Heptan (2 ml) gewaschen, um 1,27 g (93% Ausbeute, 95% Enantiomerenüberschuß) 3 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,62 (1H), 4,69 (br., 3H), 3,69 (2H), 2,57 (2H) und 2,06 (2H). 13C-NMR (CDCl3 75,5 MHz) δ 143,18, 130,37, 130,28, 124,18, 122,16, 121,10, 88,49, 77,78, 74,74, 43,42, 30,62 und 16,18.
  • BEISPIEL 10
    Figure 00390002
  • Figure 00400001
  • In trockenes Toluol werden Methanol und Toluol gegeben. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt und unter Stickstoff mit Dimethylzink versetzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 1 Stunde lang. (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin wurde zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde die Mischung mit einer vorbereiteten Aufschlämmung von n-Butyllithium und Cyclopropylacetylen in Toluol (40 ml) durch eine Kanüle vermischt. Nach 0,5 Stunden wurde Keton 1 zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden lang gerührt und mit einem Überschuß 1 M Citronensäure gequencht. Die Analyse der organischen Lösung zeigte eine Ausbeute von 83% und 20% Enantiomerenüberschuß.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00400002
  • Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von Trifluorethanol und (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin in THF (9 l) unter Stickstoff wird eine Lösung von Diethylzink in Hexan bei 0°C ausreichend langsam zugegeben, um die Temperatur unter 30°C zu halten. Die Mischung wird 0,5~1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. In einem weiteren trockenen Kolben wird eine Lösung von Chlormagnesiumcyclopropylacetylid wie folgt hergestellt: Zu unverdünntem Cyclopropylacetylen bei 0°C wird eine Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid ausreichend langsam zugegeben, um die Innentemperatur bei ≤ 30°C zu halten. Die Lösung wird –40 Minuten lang bei 0°C gerührt und durch eine Kanüle mit 0,36 l THF als Waschlösung in das Zinkreagenz überführt. Die Mischung wird auf –10°C abgekühlt und mit Ketoanilin 1a versetzt. Die Mischung wird 35 Stunden lang bei –2 bis –8°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Stunden lang gerührt und mit 30%igem Kaliumcarbonat innerhalb von 1,5 Stunden gequencht. Die Mischung wird 4 Stunden lang gerührt und der Feststoff durch Filtration entfernt und mit THF (2 Kuchenvolumen) gewaschen. Der nasse Feststoff enthält noch ~18 Gew.-% Pyrrolidinylnorephedrin und wird zur weiteren Untersuchung aufbewahrt. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereint und mit 30%iger Citronensäure behandelt. Die zwei Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser (1,5 l) gewaschen. Die vereinten wäßrigen Schichten werden mit 2,5 l Toluol extrahiert und zur Norephedringewinnung aufbewahrt. Der Toluolextrakt wird mit der organischen Lösung vereint und auf –2,5 l eingeengt. Toluol wird kontinuierlich zugeführt und abdestilliert, bis kein THF im GC nachweisbar ist. Das Endvolumen wird auf 3,9 l eingestellt. Heptan (5,2 l) wird innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Die Aufschlämmung wird auf 0°C abgekühlt, 1 Stunde lang gealtert und filtriert. Der Feststoff wird mit Heptan (2 Kuchenvolumen) gewaschen und getrocknet, um 1,234 kg (95,2% Ausbeute) Aminoalkohol 3 als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. Das Material ist 99,8 Flächen% rein und besitzt einen Enantiomerenüberschuß von 99,3%.
  • BEISPIEL 12
    Figure 00420001
  • In eine Lösung von Trifluorethanol, (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorephedrin in THF (60 ml) unter Stickstoff wird eine Lösung von Diethylzink in Hexan bei 0°C ausreichend langsam zugegeben, um die Temperatur unter 30°C zu halten. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 0,5~1 Stunde lang gerührt. In einem weiteren trockenen Kolben wird eine Lösung von Lithiumcyclopropylacetylid wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von Cyclopropylacetylen in THF (80 ml) bei 0°C wird eine Lösung von n-Butyllithium ausreichend langsam zugegeben, um die Innentemperatur bei ≤ 30°C zu halten. Die Mischung wird ~40 Minuten lang bei 0°C gerührt. Anschließend wird das Zinkreagenz mit einer Kanüle mit 10 ml THF als Waschlösung in die trübe Lithiumacetylidlösung überführt. Die Mischung wird 0,5 Stunden lang gealtert und mit Ketoanilin 1 versetzt. Die Mischung wird 15,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die HPLC-Analyse dieser Lösung zeigte eine Ausbeute von etwa 74% und einen Enantiomerenüberschuß von 89%.
  • BEISPIEL 13
    Figure 00430001
  • Ein Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoffleitung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde mit dem festen Aminoalkohol 3, MTBE (500 ml) und wäßrigem KHCO3 (45 g in 654 ml H2O) beschickt. Festes 4-Nitrophenylchlorformiat wurde in 4 Chargen bei 25°C zugegeben. Während der Zugabe wurde der pH-Wert der Lösung überwacht. Der pH-Wert wurde während der Reaktion zwischen 8,5 und 4 gehalten und betrug am Ende 8,0. Die Mischung wurde bei 20–25°C zwei Stunden lang gerührt. Wäßriges KOH (2 N) wurde innerhalb von 20 Minuten zugegeben, bis der pH-Wert der wäßrigen Schicht 11,0 erreichte.
  • Die Schichten wurden getrennt und die MTBE-Schicht mit 500 ml Salzlösung versetzt. 0,1 N Essigsäure wurde zugegeben, bis der pH-Wert 6–7 betrug. Die Schichten wurden getrennt und die organi sche Phase mit Salzlösung (500 ml) gewaschen. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Kristallisation wie in den Beispielen 16 und 17 beschrieben durchgeführt.
  • BEISPIEL 14
    Figure 00440001
  • Ein Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoffleitung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde mit dem festen Aminoalkohol 3a, Toluol (500 ml) und wäßrigem KHCO3 (86,5 g in 500 ml H2O) beschickt. Phosgenlösung in Toluol wurde bei 25°C zugegeben und die Mischung zwei Stunden lang bei 20–25°C gerührt.
  • Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung (500 ml) gewaschen. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Kristallisation wie in den Beispielen 16 und 17 beschrieben durchgeführt.
  • BEISPIEL 15
    Figure 00450001
  • Ein Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoffleitung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde mit dem festen Aminoalkohol 3a, MTBE (500 ml) und wäßrigem KHCO3 (86,5 g in 500 ml H2O) beschickt. Phosgengas wurde langsam bei 25°C in die Lösung eingeleitet, bis die Reaktion beendet war.
  • Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung (500 ml) gewaschen. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Kristallisation wie in den Beispiel 16 und 17 beschrieben durchgeführt.
  • BEISPIEL 16
  • Kristallisation von DMP-266 aus 30%igem 2-Propanol in Wasser unter Verwendung eines Verhältnisses von 15 ml Lösungsmittel pro Gramm DMP-266 unter Verwendung einer kontrollierten Anti-Lösungsmittel-Zugabe im 400-g-Maßstab.
  • 400 g DMP-266-Ausgangsmaterial werden in 1,8 l 2-Propanol gelöst. Die Lösung wird filtriert, um Fremdstoffe zu entfernen. 1,95 l entionisiertes Wasser werden zu der Lösung innerhalb von 30 bis 60 Minuten zugegeben. 10 g bis 20 g DMP-266-Impfkristalle (Form II, nasser Kuchen) werden zu der Lösung hinzugegeben. Das Impfbett wird 1 Stunde lang gealtert. Die Verwendung von Intermig-Rührern ist zum Vermischen der Aufschlämmung bevorzugt. Falls erforderlich (durch die Anwesenheit von extrem langen Kristallen oder einer dicken Aufschlämmung), wird die Aufschlämmung 15–60 Sekunden lang naß gemahlen. 2,25 l entionisiertes Wasser werden innerhalb von 4 bis 6 Stunden zu der Aufschlämmung hinzugegeben. Falls erforderlich (durch die Anwesenheit von extrem langen Kristallen oder einer dicken Aufschlämmung), wird die Aufschlämmung 15–60 Sekunden lang während der Zugabe naß gemahlen. Die Aufschlämmung wird 2 bis 16 Stunden lang gealtert, bis die Produktkonzentration im Überstand konstant bleibt. Die Aufschlämmung wird filtriert, um einen kristallinen nassen Kuchen zu isolieren. Der nasse Kuchen wird mit 1 bis 2 Bettvolumen 30%igem 2-Propanol in Wasser und anschließend zweimal mit jeweils 1 Bettvolumen entionisiertem Wasser gewaschen. Der nasse Kuchen wird unter Vakuum bei 50°C getrocknet.
  • BEISPIEL 17
  • Kristallisation von DMP-266 aus 30%igem 2-Propanol in Wasser unter Verwendung eines Verhältnisses von 15 ml Lösungsmittel pro Gramm DMP-266 unter Verwendung eines halbkontinuierlichen Verfahrens im 400-g-Maßstab.
  • 400 g DMP-266-Ausgangsmaterial werden in 1,8 l 2-Propanol gelöst. Durch Einmischen von 20 g Form-II-DMP-266 in 0,3 l 30% (Vol./Vol.) 2-Propanol in Wasser oder Zurückbehalten eines Teils einer Aufschlämmung aus einer vorherigen Kristallisation in dem Kristallisator wird ein Aufschlämmungsrückstand erzeugt. Die aufgelöste Charge und 4,2 l entionisiertes Wasser werden gleichzeitig zu dem Aufschlämmungsrückstand mit konstanten Geschwindigkeiten innerhalb von 6 Stunden zugegeben, um eine konstante Lösungsmittelzusammensetzung in dem Kristallisator aufrechtzuerhalten. Die Verwendung von Intermig-Rührern während der Kristallisation ist bevorzugt. Während dieser Zugabe wird die Aufschlämmung naß gemahlen, wenn die Länge der Kristalle zu lang wird oder die Aufschlämmung zu dick wird. Die Aufschlämmung wird 2 bis 16 Stunden lang gealtert, bis die Produktkonzentration in dem Überstand konstant bleibt. Die Aufschlämmung wird filtriert, um einen kristallinen nassen Kuchen zu isolieren. Der nasse Kuchen wird mit 1 bis 2 Bettvolumen 30%igem 2-Propanol in Wasser und anschließend zweimal mit jeweils 1 Bettvolumen entionisiertem Wasser gewaschen. Der nasse Kuchen wird unter Vakuum bei 50°C getrocknet.
  • BEISPIEL 18 Herstellung von Aminoalkohol 3 und Erhöhung des Enantiomerenüberschusses – Durchgangsverfahren
    Figure 00470001
  • Eine Lösung von Diethylzink in Hexan wurde zu einer Lösung von Trifluorethanol (429,5 g, 4,29 mmol) und (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin (1,35 kg, 6,58 mol) in THF (9 ml) unter Stickstoff bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde etwa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. In einem weiteren trockenen Kolben wurde eine Lösung von Chlormagnesiumcyclo propylacetylid wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid in THF (2 M, 2,68 l, 5,37 mol) wurde unverdünntes Cyclopropylacetylen bei 0°C zugegeben, wobei die Temperatur bei ≤ 25°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 1~2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Chlormagnesiumcyclopropylacetylidlösung wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und durch eine Kanüle innerhalb von 5 Minuten in das Zinkreagenz überführt und anschließend das Gefäß mit 0,36 l THF gespült. Die resultierende Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei –30°C gealtert und anschließend auf 20°C abgekühlt. Das Ketoanilin 1 (1,00 kg, 4,47 mol) wurde in einer Portion als Feststoff zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden lang bei 20–28°C gerührt.
  • Die Reaktion wurde mit 30%igem wäßrigem Kaliumcarbonat (1,2 l) gequencht und 1 Stunde lang gealtert. Der feste Abfall wurde abfiltriert und der Kuchen mit THF (3 Kuchenvolumen) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereint und das Lösungsmittel auf IPAc umgestellt.
  • Die IPAc-Lösung von Produkt 3 und das Pyrrolidinylnorephedrin wurden mit Citronensäure (3,5 l) und mit Wasser (1,5 l) gewaschen. Die vereinten wäßrigen Schichten wurden mit IPAc (2 l) extrahiert und für die Norephedringewinnung aufbewahrt. Zu den vereinten organischen Schichten wurde 12 N HCl (405 ml, 4,88 mol) zugegeben, um eine dünne Aufschlämmung aus dem Aminoalkohol-HCl-Salz zu bilden. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 25°C gealtert und anschließend azeotrop getrocknet.
  • Die Aufschlämmung wurde bei 25°C 30 Minuten lang gealtert und filtriert. Der Kuchen wurde mit 2,5 l IPAc gewaschen und bei 25°C unter Vakuum/Stickstoff 24 Stunden lang getrocknet, um 1,76 kg des nassen HCl-Salzes zu ergeben.
  • Das Salz wurde in einer Mischung aus MTBE (6 l) und wäßr. Na2CO3 (1,18 kg in 6,25 l Wasser) gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit 1,25 l Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel der organischen Schicht wurde anschließend auf Toluol umgestellt.
  • Heptan (5 l) wurde innerhalb von 1 Stunde bei 25°C zugegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt, 1 Stunde lang gealtert und filtriert. Der Feststoff wurde mit Heptan (2 Kuchenvolumen) gewaschen und getrocknet, um 1,166 kg (90% Gesamtaus beute) Aminoalkohol 3 als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
  • Norephedringewinnung
  • Die wäßrige Lösung wurde mit 50%igem wäßr. NaOH bis pH 13 basisch gemacht und mit Heptan (2 l) extrahiert. Die Heptanlösung wurde mit Wasser (1 l) gewaschen und eingeengt, um restliches IPAc und Wasser zu entfernen. Das Endvolumen wurde auf etwa 3 l eingestellt. Die Heptanlösung wurde auf –20°C abgekühlt, 2 Stunden gealtert und filtriert. Der Feststoff wurde mit kaltem Heptan (1 Kuchenvolumen) gewaschen und getrocknet, um 1,269 kg Feststoff (94% Ausbeute) zu erhalten.

Claims (23)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00500001
    oder ihres Enantiomers, wobei A ist: (a) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, (b) Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4, R1, R2, R3 und R4 unabhängig sind: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I), R5 ist: (a) H, (b) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, (c) C1-C4-Perfluoralkyl, R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, umfassend die Schritte: a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einem ersten chiralen Additiv, das ein oder mehrere austauschbare Protonen trägt, oder alternativ zu einer Mischung aus einem ersten chiralen Additiv, das ein und nur ein austauschbares Proton trägt, und einem zweiten Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen chiralen Zinkkomplex oder einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, b) Zugabe eines zweiten Additivs zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen der Reaktion auf etwa 10°C bis etwa 70°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, wobei das erste chirale Additiv ein und nur ein austauschbares Proton trägt, oder alternativ das Überspringen dieses Zugabeschrittes, wenn das erste chirale Additiv mehr als ein austauschbares Proton trägt oder das zweite Additiv in Schritt a) zugegeben wurde, c) Vermischen des chiralen Zinkkomplexes oder des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M ist: Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel bei einem Temperaturbereich von –20°C bis etwa 60°C, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und d) Vermischen einer carbonylhaltigen Verbindung der Formel:
    Figure 00520001
    gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  2. Das wie in Anspruch 1 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00520002
    oder ihres Enantiomers, wobei A ist: (a) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, (b) Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4, R1, R2, R3 und R4 unabhängig sind: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I), R5 ist: (a) H, (b) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, (c) C1-C4-Perfluoralkyl, R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6- Alkoxy, umfassend die Schritte: a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einem ersten chiralen Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen chiralen Zinkkomplex zu bilden, b) Zugabe eines zweiten Additivs zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen der Reaktion auf etwa 10°C bis etwa 70°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, wobei das erste chirale Additiv ein und nur ein austauschbares Proton trägt, c) Vermischen des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M ist: Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel bei einem Temperaturbereich von –20°C bis etwa 60°C, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und d) Vermischen einer carbonylhaltigen Verbindung der Formel:
    Figure 00540001
    gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  3. Das wie in Anspruch 1 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00540002
    oder ihres Enantiomers, wobei A ist: (a) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, (b) Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4, R1, R2, R3 und R4 unabhängig sind: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I), R5 ist: (a) H, (b) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, (c) C1-C4-Perfluoralkyl, R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, umfassend die Schritte: a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einer Mischung aus einem ersten chiralen Additiv, das ein und nur ein austauschbares Proton trägt, und einem zweiten Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, b) Vermischen des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M ist: Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel bei einem Temperaturbereich von –20°C bis etwa 60°C, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und c) Vermischen einer carbonylhaltigen Verbindung der Formel:
    Figure 00560001
    gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  4. Das wie in Anspruch 1 wiedergegebene Verfahren, wobei das erste chirale Additiv die Formel:
    Figure 00570001
    besitzt oder dessen Enantiomer oder Diastereomer ist und die Substituenten definiert sind als: R9 und R10 sind unabhängig: OH, NH2, NHR17, N(R17)2 oder
    Figure 00570002
    R7, R8, R11 und R12 sind unabhängig: (a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(C1-C6-Alkyl), (f) CON(C1-C6-Alkyl)2, (g) CO2-C1-C6-Alkyl, (h) C3-C7-Cycloalkyl, (i) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl), CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, (j) R7 und R8 oder R11 und R12 können zusammengefaßt =O bedeuten, wobei sie eine Keton-, Amid-, Säure- oder Estergruppe bilden, (k)
    Figure 00580001
    so daß einer und nur einer der Reste R7, R8, R11 oder R12 diese Definition tragen kann, außer daß wenigstens einer der zwei Kohlenstoffe, die R7, R8, R9, R10, R11 und R12 tragen, ein Chiralitätszentrum ist, R10 kann zusammengefaßt mit entweder R11 oder R12 bedeuten: R11 oder
    Figure 00580002
    oder R12, so daß der andere der Reste R11 oder R12 Wasserstoff ist, oder R9 kann zusammengefaßt mit entweder R7 oder R8 bedeuten: R7 oder
    Figure 00580003
    oder R8, so daß der andere der Reste R7 oder R8 Wasserstoff ist, R13 ist: H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl, R14 ist: H, außer daß R7 oder R8 und R14 zusammengefaßt eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten können, wenn t 1 oder 2 ist und R11 oder R12
    Figure 00580004
    bedeutet, oder R7 oder R8 und R14 zusammengefaßt -(CH2)s- bedeuten können, wenn t 0 ist und R11 oder R12
    Figure 00590001
    bedeutet, R15 oder R16 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, so daß der andere der Reste R15 und R16 Wasserstoff ist, R17 ist: C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Aryl, oder Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, Z bedeutet:
    Figure 00590002
    Figure 00600001
    bedeutet einen sechsgliedrigen Ring, ungesättigt oder gesättigt, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl,
    Figure 00600002
    bedeutet einen fünfgliedrigen Ring ungesättigt oder gesättigt, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl, n ist 1, 2 oder 3, m ist 0 oder 1, t ist 0, 1 oder 2 und s ist 1 oder 2.
  5. Das wie in Anspruch 4 wiedergegebene Verfahren, wobei Dialkylzink definiert ist als [C1-C6-Alkyl]2Zn.
  6. Das wie in Anspruch 5 wiedergegebene Verfahren, wobei das zweite Additiv definiert ist als: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 oder Aryl-NH2, und R C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, und Heteroaryl, wobei Heteroaryl als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring, substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, N, definiert ist, ist, und wobei jedes davon unsubstituiert oder substituiert ist mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: NO2, Cl, Br, I, F, CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und N[C1-C6-Alkyl]2, und wobei X Cl, Br, I oder F ist.
  7. Das wie in Anspruch 6 wiedergegebene Verfahren, wobei das Lösungsmittel definiert ist als ein polares oder nichtpolares aprotisches Lösungsmittel oder als Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln.
  8. Das wie in Anspruch 7 wiedergegebene Verfahren, wobei das erste chirale Additiv ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin, N-Methylephedrin, Ephedrin, N,N-Dibenzylnorephedrin, Norephedrin, Diethyltartrat, (1R,2R)-Pseudoephedrin und (1S,2S)-N-Methylpseudoephedrin.
  9. Das wie in Anspruch 8 wiedergegebene Verfahren, wobei das Dialkylzink Diethylzink und Dimethylzink ist.
  10. Das wie in Anspruch 9 wiedergegebene Verfahren, wobei das zweite Additiv definiert ist als: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-Phenol, CH3CO2H, CF3CO2H und (CH3)CCO2H.
  11. Das wie in Anspruch 10 wiedergegebene Verfahren, wobei das Lösungsmittel Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Chlorbenzol, o-, m-, p-Dichlorbenzol, Dichlormethan, Toluol, Hexan, Cyclohexan, Pentan, Methyl-t-butylether (MTBE), Diethylether, N-Methylpyrrolidin (NMP) oder Mischungen aus den genannten Lösungsmittel ist.
  12. Ein Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkohols der Formel
    Figure 00610001
    wobei R1 ist: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, Aryl, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I), R4 ist: NH2 oder NH(C1-C6-Alkyl), so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I), R6 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, umfassend die Schritte: a) langsame Zugabe eines Dialkylzinks in einem Lösungsmittel oder unverdünnt zu einem ersten chiralen Additiv, das ein oder mehrere austauschbare Protonen trägt, oder alternativ zu einer Mischung aus einem ersten chiralen Additiv, das ein und nur ein austauschbares Proton trägt, und einem zweiten Additiv in einem Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C, um einen chiralen Zinkkomplex oder einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, b) Zugabe eines zweiten Additivs zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen der Reaktion auf etwa 10°C bis etwa 70°C, um einen ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplex zu bilden, wobei das erste chirale Additiv ein und nur ein austauschbares Proton trägt, oder alternativ das Überspringen dieses Zugabeschrittes, wenn das erste chirale Additiv mehr als ein austauschbares Proton trägt oder das zweite Additiv in Schritt a) zugegeben wurde, c) Vermischen des chiralen Zinkkomplexes oder des ein zweites Additiv enthaltenden chiralen Zinkkomplexes mit einem metallorganischen Reagenz der Formel R6M, wobei M bedeutet: Na, K, Li, MgX1, ZnX1, CuX1 oder B(X1)2 und X1 Cl, Br, I, F oder CF3SO2 ist, in einem Lösungsmittel, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und d) Vermischen eines Ketons der Formel:
    Figure 00630001
    gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden lang.
  13. Das wie in Anspruch 12 wiedergegebene Verfahren, wobei das erste chirale Additiv die Formel:
    Figure 00630002
    besitzt oder dessen Enantiomer oder Diastereomer ist und die Substituenten definiert sind als: R9 und R10 sind unabhängig: OH, NH2, NHR17, N(R17)2 oder
    Figure 00630003
    R7, R8, R11 und R12 sind unabhängig: (a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(C1-C6-Alkyl), (f) CON(C1-C6-Alkyl)2, (g) CO2-C1-C6-Alkyl, (h) C3-C7-Cycloalkyl, (i) C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, (j) R7 und R8 oder R11 und R12 können zusammengefaßt =O bedeuten, wobei sie eine Keton-, Amid-, Säure- oder Estergruppe bilden, (k)
    Figure 00640001
    so daß einer und nur einer der Reste R7, R8, R11 oder R12 diese Definition tragen kann, außer daß wenigstens einer der zwei Kohlenstoffe, die R7, R8, R9, R10, R11 und R12 tragen, ein Chiralitätszentrum ist, R10 kann zusammengefaßt mit entweder R11 oder R12 bedeuten: R11 oder
    Figure 00640002
    oder R12, so daß der andere der Reste R11 oder R12 Wasserstoff ist, oder R9 kann zusammengefaßt mit entweder R7 oder R8 bedeuten: R7 oder
    Figure 00650001
    oder R8, so daß der andere der Reste R7 oder R8 Wasserstoff ist, R13 ist: H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl, R14 ist: H, außer daß R7 oder R8 und R14 zusammengefaßt eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten können, wenn t 1 oder 2 ist und R11 oder R12
    Figure 00650002
    bedeutet, oder R7 oder R8 und R14 zusammengefaßt -(CH2)s- bedeuten können, wenn t 0 ist und R11 oder R12
    Figure 00650003
    bedeutet, R15 oder R16 ist: C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, so daß der andere der Reste R15 und R16 Wasserstoff ist, R17 ist: C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Aryl, oder Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, Z bedeutet:
    Figure 00660001
    Figure 00660002
    bedeutet einen sechsgliedrigen Ring, ungesättigt oder gesättigt, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl,
    Figure 00660003
    bedeutet einen fünfgliedrigen Ring, ungesättigt oder gesättigt, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl, n ist 1, 2 oder 3, m ist 0 oder 1, t ist 0, 1 oder 2 und s ist 1 oder 2.
  14. Das wie in Anspruch 13 wiedergegebene Verfahren, wobei Dialkylzink definiert ist als [C1-C6-Alkyl]2Zn.
  15. Das wie in Anspruch 14 wiedergegebene Verfahren, wobei das zweite Additiv definiert ist als: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 oder Aryl-NH2, und R C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, und Heteroaryl, wobei Heteroaryl als ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring, substituiert mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, N, definiert ist, ist, und wobei jedes davon unsubstituiert oder substituiert ist mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: NO2, Cl, Br, I, F, CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und N[C1-C6-Alkyl]2, und wobei X Cl, Br, I oder F ist.
  16. Das wie in Anspruch 15 wiedergegebene Verfahren, wobei das Lösungsmittel definiert ist als ein polares oder nichtpolares aprotisches Lösungsmittel oder als Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln.
  17. Das wie in Anspruch 16 wiedergegebene Verfahren, wobei das erste chirale Additiv ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin, N-Methylephedrin, Ephedrin, N,N-Dibenzylnorephedrin, Norephedrin, Diethyltartrat, (1R,2R)-Pseudoephedrin und (1S,2S)-N-Methylpseudoephedrin.
  18. Das wie in Anspruch 17 wiedergegebene Verfahren, wobei das Dialkylzink Diethylzink und Dimethylzink ist.
  19. Das wie in Anspruch 18 wiedergegebene Verfahren, wobei das zweite Additiv definiert ist als: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-Phenol, CH3CO2H, CF3CO2H und (CH3)CCO2H.
  20. Das wie in Anspruch 19 wiedergegebene Verfahren, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Chlorbenzol, o-, m-, p-Dichlorbenzol, Dichlormethan, Toluol, Hexan, Cyclohexan, Pentan, Methyl-t-butylether (MTBE), Diethylether, N-Methylpyrrolidin (NMP) oder Mischungen aus den genannten Lösungsmittel.
  21. Das wie in Anspruch 20 wiedergegebene Verfahren, bei dem das metallorganische Reagenz R6M ist und R6 bedeutet : C2-C6-Alkinyl, M bedeutet: Li oder MgX1, und X1 bedeutet: Cl, Br, I, F oder CF3SO2.
  22. Ein Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkohols der Formel:
    Figure 00680001
    umfassend die Schritte: a) langsame Zugabe von Dimethylzink oder Diethylzink in Toluol oder unverdünnt zu (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C, um einen chiralen Zinkkomplex zu bilden, b) Zugabe eines Alkohols, wobei der Alkohol Neopentylalkohol oder 2,2,2-Trifluorethanol ist, zu dem chiralen Zinkkomplex und Erwärmen, um einen alkoholhaltigen chiralen Zinkkomplex zu bilden, c) Vermischen des alkoholhaltigen chiralen Zinkkomplexes mit
    Figure 00680002
    in Tetrahydrofuran, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und d) Vermischen eines Ketons der Formel:
    Figure 00680003
    mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 20°C etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden lang, um den Aminoalkohol zu ergeben.
  23. Ein Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkohols der Formel:
    Figure 00690001
    umfassend die Schritte: a) langsame Zugabe von Dimethylzink oder Diethylzink in Toluol oder unverdünnt zu (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin und einem Alkohol, wobei der Alkohol Neopentylalkohol oder 2,2,2-Trifluorethanol ist, in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C, um einen alkoholhaltigen chiralen Zinkkomplex zu bilden, b) Vermischen des alkoholhaltigen chiralen Zinkkomplexes mit
    Figure 00690002
    in Tetrahydrofuran, um einen chiralen Organozinkkomplex zu bilden, und c) Vermischen eines Ketons der Formel:
    Figure 00690003
    mit der Lösung des chiralen Organozinkkomplexes unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 20°C etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden lang, um den Aminoalkohol zu ergeben.
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