ES2224396T3

ES2224396T3 - Reaccion de adicion enantioselectiva eficaz usando un reactivo de organocinc.

Info

Publication number: ES2224396T3
Application number: ES98922084T
Authority: ES
Inventors: Cheng Yi Chen; Richard D. Tillyer; Lushi Tan
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1997-05-16
Filing date: 1998-05-12
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2018-05-12
Also published as: US6015926A; DE69824958T2; HU226881B1; YU58299A; JP3273615B2; WO1998051676A1; RS49860B; PL193448B1; CA2289206C; JP2000513746A; EA002192B1; SK156299A3; AU7470798A; BR9809628A; KR100566683B1; AU739250B2; TWI221833B; EP0981520B1; PL336717A1; EP0981520A1

Abstract

Se presenta un procedimiento eficiente para la preparación de un producto intermedio clave en la síntesis de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifuorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, que es un inhibidor de la transcriptasa inversa que se consigue utilizando una reacción de adición quiral a la 4-cloro-2-trifluorometilquetoanilina con un complejo orgánico para obtener el alcohol deseado. Este procedimiento instantáneo tiene una amplia capacidad de aplicación en la adición quiral a cualquier quetona proquiral.

Description

Reacción de adición enantioselectiva eficaz usando un reactivo de organocinc.

Antecedentes de la invención

Una etapa clave en la síntesis del inhibidor de la transcriptasa inversa, (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, también conocida como DMP-266, y la adición quiral del 2-trifluorometilcarbonil-4-cloroanilina usando un nucleófilo, un aditivo quiral, un aditivo no quiral y un organocinc.

La síntesis del DMP-266 y los inhibidores de la transcriptasa inversa de estructura similar se describen en la Patente de los Estados Unidos 5.519.021 y la correspondiente Solicitud PCT Internacional WO 95/20389, que se publicó el 3 de agosto de 1995. De manera adicional, se ha descrito la síntesis asimétrica de una benzoxazinona enantiomérica mediante una adición altamente enantioselectiva de acetalida y secuencia de ciclación por Thompson y col., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, así como en la publicación PCT de Solicitud Internacional WO 96/37457, que se publicó el 28 de noviembre de 1996.

De manera adicional, se han presentado varias solicitudes que describen diferentes aspectos de la síntesis de (-)-6-cloro-4-ciclopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, que incluyen: 1) un procedimiento para fabricar el alcohol quiral, WO 98/30543, que se publicó el 14 de julio de 1998; 2) el aditivo quiral, WO 98/30540, que se publicó el 16 de julio de 1998; 3) la reacción de ciclación, WO 98/34928, que se publicó el 13 de agosto de 1999; y el procedimiento de cristalización antisolvente, WO 98/33782, que se publicó el 16 de agosto de 1998.

Se conoce la formación de alcoholes secundarios mediante adición enantioselectiva de alquilcinc a aldehídos. Soai y col., J. Org. Chem. 1991, 56: 4264-4268 describe la adición catalizada por la N,N-dialquilnorefedrina de dialquicincs a aldehídos alifáticos y aromáticos para conseguir alcoholes alquílicos secundarios de elevada pureza óptica. Soai y col., Chem. Rev. 1992, 92: 833-856 describe la adición enantioselectiva de reactivos de organozinc a aldehídos, describiendo por ejemplo, la formación de alcoholes secundarios mediante adición enantioselectiva de dialquilcincs a aldehídos catalizada por alcaloides de cincona y mediante alminoalcoholes quirales derivados de alcanfor, prolina, efedrina y norefedrina. Noyori y col., Agew. Chem. Int. Ed Engl. 1991, 30: 49-69 describe la alquilación de aldehídos promovida por amino alcoholes. Bohm y col., Agew. Chem. Int. Ed Engl. 1996, 35: 1657-1659 describe que la alquilación enantioselectiva de 3-formilpiridina con diisopropilcinc se catalizó mediante el resultante alcohol secundario isopropilo; es decir, una autocatálisis asimétrica. Lütjens y col. Tetr. Asymm, 1995, 6: 2675-2678 describe la preparación enantioselectiva de alcoholes acetilénicos desde el aldehído correspondiente usando dialquicincs funcionalizados.

También se han descrito en la técnica las adiciones de acetiluro de litio. Huffman y col., J. Org. Chem. 1995, 60: 1590-1594 describe la adición de acetiluro enantioselectiva a cetiminas cíclicas. El documento WO-A-96/137457 describe la adición de ciclopropil acetiluro de litio al grupo carbonilo en 2-trifluorometilcarbonil-4-cloroanilina protegida con nitrógeno mediada por una norefedrina N-sustituida quiral.

La presente invención describe un procedimiento eficaz para la adición quiral de ciclopropil acetileno a una cetona de fórmula

1

Usando un organocinc complejo quiral para conseguir un amino alcohol de fórmula:

2

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento eficiente para la preparación de un compuesto de fórmula I:

3

o sus enantiómeros, en la que

A es:

(a): alquilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH (alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}- alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(b): Fenilo, bifenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido con uno de cuatro sustituyentes seleccionados entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}.

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son, de manera independiente

: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2}- alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, de forma que alquilo C_{1}-C_{6}, está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo, o naftilo sin sustituir o sustituido arilo, siendo definido arilo como fenilo, bifenilo o naftilo no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{5} es:

(a): H,

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(c): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

R^{6} es

: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

que comprende las etapas de

(a): añadir lentamente un dialquilcinc en un solvente, o puro, a un primer aditivo quiral, o de manera alternativa, a una mezcla de un primer aditivo quiral y un segundo aditivo, en un solvente bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC para formar un complejo de cinc quiral o un segundo aditivo que contenga un complejo de cinc quiral.

(b): Añadir un segundo aditivo a un complejo quiral de cinc, y calentar la reacción a entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 70ºC para formar un segundo aditivo que contiene un complejo de cinc quiral, en el que el primer aditivo quiral soporta uno y sólo un protón intercambiable, o de manera alternativa, cuando el primer aditivo quiral soporta más de un protón intercambiable, o el segundo aditivo se añade en la etapa a), entonces esta etapa de adición se evita.

(c): Mezclar el segundo aditivo que contiene el complejo de cinc quiral con un reactivo organometálico de fórmula R^{6}M, donde M es: Li, Na, K, Zn, MgX_{1}, CuX, o B(X_{1})_{2}; y X_{1} es Cl, Br, I, F, o CF_{3}SO_{2}; en un solvente en un intervalo de temperatura de -20ºC hasta aproximadamente 60ºC; para formar un organocinc complejo quiral; y

(d): Mezclar un compuesto que contiene una cetona de fórmula

4

: disuelto de forma opcional en un solvente con la solución del organocinc complejo quiral bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas.

Descripción detallada de la invención

5

o sus enantiómeros, en la que

A es:

(a): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH (alquilo C_{1}-C_{6}) CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2} NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}) NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2} alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(b): Fenilo, bifenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}.

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son, de manera independiente

: halo (Cl, Br, F, I), CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2} alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, de forma que alquilo C_{1}-C_{6}, está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo, o naftilo, sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{5} es

(a): H

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(c): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

R^{6} es

: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

que comprende las etapas de

(d): Mezclar compuesto que contenga un carbonilo de fórmula:

6

: disuelto de forma opcional en un solvente con la solución del organocinc complejo quiral bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas.

Una forma de realización de la presente invención se refiere a un procedimiento eficiente para la preparación de un compuesto de fórmula I:

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o sus enantiómeros, en la que

A es:

(a): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2} -alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son, de manera independiente

: halo (Cl, Br, F, I), CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2}- alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, de forma alquilo C_{1}-C_{6} está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo, o naftilo, sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{5} es

(a): H,

(c): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

R^{6} es

que comprende las etapas de

(a): añadir lentamente un dialquilcinc en un solvente, o puro, a un primer aditivo quiral, en un solvente bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC para formar un complejo de cinc quiral.

(b): Añadir un segundo aditivo a un complejo quiral de cinc, y calentar la reacción a entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 70ºC para formar un segundo aditivo que contiene un complejo de cinc quiral, en el que el primer aditivo quiral soporta uno y sólo un protón intercambiable;

(c): Mezclar el segundo aditivo que contiene el complejo de cinc quiral con un reactivo organometálico de fórmula R^{6}M, donde M es: Li, Na, K, Zn, MgX_{1}, CuX, o B(X_{1})_{2}; y X_{1} es Cl, Br, I, F, o CF_{3}SO_{2}; en un solvente en un intervalo de temperatura que varía de -20ºC hasta aproximadamente 60ºC; para formar un organocinc complejo quiral; y

(d): Mezclar un compuesto que contenga un carbonilo de fórmula:

8

Otra forma de realización de la presente invención se refiere a un procedimiento eficiente para la preparación de un compuesto de fórmula I:

9

o sus enantiómeros, en la que

A es:

(a): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})2, CO_{2}- alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son, de manera independiente:

: halo (Cl, Br, F, I), CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})2, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, tal que alquilo C_{1}-C_{6}, está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo, o naftilo, sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{5} es

(a): H,

(c): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

R^{6} es

que comprende las etapas de

(a): añadir lentamente un dialquilcinc en un solvente, o puro, a un primer aditivo quiral que soporta uno y sólo un protón intercambiable y un segundo aditivo en un solvente bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC para formar un segundo aditivo que contenga un complejo de cinc quiral;

(b): Mezclar el segundo aditivo que contiene el complejo de cinc quiral con un reactivo organometálico de fórmula R^{6}M, donde M es: Li, Na, K, Zn, MgX_{1}, CuX, o B(X_{1})_{2}; y X_{1} es Cl, Br, I, F, o CF_{3}SO_{2}; en un solvente en un intervalo de temperatura de -20ºC hasta aproximadamente 60ºC; para formar un organocinc complejo quiral; y

(c): Mezclar un compuesto que contenga un carbonilo de fórmula:

10

: disuelta de forma opcional en un solvente con la solución del organocinc complejo quiral bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas.

Los procedimientos que se han indicado anteriormente, en los que el primer aditivo quiral tiene la fórmula:

11

o su enantiómero o diastereoisómero, definiéndose los sustituyentes como:

R^{9} y R^{10} son, de manera independiente:

12

R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12} son, de manera independiente

(a): H

(b): CF_{3},

(c): CN,

(d): CONH_{2},

(e): CONH(alquilo C_{1}-C_{6}),

(f): CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}

(g): CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},

(h): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(i): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo que constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(j): R^{7} y R^{8} o R^{11} y R^{12} tomados en conjunto pueden representar =O, formando una cetona, amida ácido o grupo éster;

(k): 13, de forma tal que uno y solo uno de R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12}, R^{11} y R^{12} puedan cumplir esta definición,

excepto que al menos uno de los dos carbones que soportan R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es un centro quiral

R^{10} tomado junto con bien R^{11} o R^{12} puede representar:

14

de forma tal que el otro de R^{11} o R^{12} sea hidrógeno; o

R^{9}, tomado conjuntamente con cualquiera de R^{7} o R^{8} puede representar:

15

de forma tal que el otro de R^{7} o R^{8} sea hidrógeno;

R^{13} es: H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo

R^{14} es: H, excepto que R^{7} o R^{8} y R^{14} tomados en conjunto puedan representar un enlace carbono carbono, cuando t es 1 ó 2 y R^{11} o R^{12} representa:

16, o;

R^{7} o R^{8} y R^{14}, tomados en conjunto, pueden representar -(CH_{2})_{s}-, cuando t es 0 y R^{11} o R^{12} representa 17;

R^{15} o R^{16} es: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}; de forma tal que el otro de R^{15} o R^{16} sea hidrógeno;

R^{17} es: alquilo C_{1}-C_{6}, sin sustituir o sustituido con un sustituyente que sea arilo, o arilo, en el que arilo se define como fenilo o naftilo;

Z representa

18

19

20 representa un anillo de seis miembros, insaturado o saturado, sustituido de manera opcional con uno o dos heteroátomos que se seleccionan entre N, O, o S, sustituido de manera opcional con alquilo C_{1}-C_{6};

21 representa un anillo de cinco miembros, insaturado o saturado, sustituido de manera opcional con uno o dos heteroátomos que se seleccionan entre N, O, o S, sustituido de manera opcional con alquilo C_{1}-C_{6};

n es 1; 2 ó 3;

m es 0 ó 1;

t es 0; 1, ó 2; y

s es 1 ó 2.

Los ejemplos representativos del primer aditivo quiral son: (1R,2S)-N-pirrodinil norefedrina (a la que también se denomina en el Chemical Abstract Registry como [R-(R*,S*)]-\beta-metil-\alpha-fenil-1-pirrolidina-etanol)], N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibencilnorefedrina, norefedrina, tartrato de dietilo, \lambda pirrolidin metanol, (1R,2R)-pseudoefedrina, \lambda cinconina, (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

El dialquilcinc se define como [alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}Zn y preferiblemente, dimetilcinc o dietilcinc. En los ejemplos presentados, el dimetilcinc o dietilcinc se adquirió como solución en tolueno o hexano, sin embargo, el reactivo puede utilizarse puro.

El segundo aditivo se define como un alcohol, ROH, tiol, RSH, ácido carboxílico, RCO_{2}H, ácido sulfónico. RSO_{3}H, un haluro de hidrógeno, HX, una carboxamida, RCONH_{2}, y una anilina, aril NH_{2} y R es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo, donde arilo se define como fenilo o naftilo, y heteroarilo, en el que heteroarilo se define como un anillo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido con uno o dos heteroátomos, que se seleccionan entre O, S, N, y cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan entre el grupo que consiste en NO_{2}, Cl, Br, I, F, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, y N[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}; y X es Cl, Br, I, ó F. Los aditivos secundarios preferidos se definen como MeOH, t-BuOH, (CH_{3})_{3}CCH_{2}OH, (CH_{3})_{3}CCH(CH_{3})OH, Ph_{3}COH, Cl_{3}CCH_{2}OH, F_{3}CCH_{2}OH, CH_{2}=CHCH_{2}OH, PhCH_{2}OH, (CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OH, 4-NO_{2}-fenol, CH_{3}CO_{2}H, CF_{3}CO_{2}H y (CH_{3})CCO_{2}H. El segundo aditivo es opcional, cuando el primer aditivo quiral soporta al menos dos protones intercambiables. Por ejemplo, puede usarse un primer aditivo quiral como efedrina, norefedrina, pseudoefedrina, tartrato de dietilo, o aquellos primeros aditivos quirales en los que R^{9} y R^{10} representan de manera independiente OH y NH_{2}; sin la adición de un segundo aditivo. Igualmente, en el alcance de la definición de un segundo aditivo está el hecho que este aditivo también puede ser quiral.

El solvente se define como un solvente aprótico polar o no polar, o mezclas de dichos solventes, tales como tetrahidrofurano (THF), benceno, clorobenceno, o-, m-, p-diclobenceno, diclorometano, tolueno, hexano, ciclohexano, pentano, metil t-butil éter (MTBE), dietil éter, N-metilpirrolidina (NMP), o mezclas de los solventes citados. De manera preferible, el(los) solvente(s) se seleccionan entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano, tolueno y
hexano.

Una forma de realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un amino alcohol de fórmula:

22

en la que

R^{1} es

: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, tal que alquilo C_{1}-C_{6} está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo, o naftilo, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{4} es

: NH_{2} o NH(alquilo C_{1}-C_{6}), tal que alquilo C_{1}-C_{6} está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo, o naftilo, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{6} es

que comprende las etapas de:

(a): añadir lentamente un dialquilcinc en un solvente, o puro, a un primer aditivo quiral que soporta uno y sólo un protón intercambiable o, de manera alternativa, a una mezcla de un primer aditivo quiral que soporta uno y solo un protón intercambiable y un segundo aditivo en un solvente bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC para formar un segundo aditivo que contenga un complejo de cinc quiral;

(b): añadir un segundo aditivo al complejo de cinc quiral para formar un segundo aditivo que contenga el complejo de cinc quiral, en el que el primer aditivo quiral soporta uno y sólo un protón intercambiable o, de manera alternativa, evitando este paso de adición cuando el primer aditivo quiral soporta más de un protón intercambiable o se añadió el segundo aditivo en la etapa a);

(c): mezclar el complejo de cinc quiral o el segundo aditivo que contiene el complejo de cinc quiral con un reactivo organometálico de fórmula R^{6}M, donde M representa: Na, K, Li, MgX_{1}, ZnX_{1}, CuX_{1} o B(X_{1})_{2}; y X_{1} es Cl, Br, I, F, o CF_{3}SO_{2}; en un solvente para formar un organocinc complejo quiral; y

(d): Mezclar una cetona de fórmula:

23

: disuelta de forma opcional en un solvente con la solución del organocinc complejo quiral bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas.

El procedimiento que se ha descrito anteriormente, en los que el primer aditivo quiral tiene la fórmula:

24

o su enantiómero o diastereoisómero, definiéndose los sustituyentes como:

R^{9} y R^{10} son, de manera independiente:

25

R^{7}, R^{8}, R^{11}, y R^{12} son, de manera independiente

(a): H,

(b): CF_{3},

(c): CN,

(d): CONH_{2},

(e): CONH(alquilo C_{1}-C_{6}),

(f): CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}

(g): CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},

(h): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(i): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(j): R^{7} y R^{8} o R^{11} y R^{12} tomados en conjunto pueden representar =O, formando una cetona, amida, ácido o grupo éster;

(k): 26 de forma tal que uno y solo uno de R^{7}, R^{8}, R^{11}, o R^{12} puedan soportar esta definición, excepto que al menos uno de los dos carbonos que soportan R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, o R^{12} es un centro quiral.

R^{10}, tomado conjuntamente con cualquiera de R^{11} o R^{12} puede representar:

27

de forma tal que el otro de R^{11} o R^{12} sea hidrógeno; o

R^{9}, tomado conjuntamente con cualquiera de R^{7} o R^{8} puede representar:

28

de forma tal que el otro de R^{7} o R^{8} sea hidrógeno;

R^{13} es: H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo;

29, o;

R^{7} o R^{8} y R^{14}, tomados en conjunto, pueden representar -(CH_{2})_{s}-, cuando t es 0 y R^{11} o R^{12} representa 30;

R^{15} o R^{16} es: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}; de forma tal que el otro de R^{15} o R^{16} sea hidrógeno;

R^{17} es: alquilo C_{1}-C_{6}, sin sustituir o sustituido con un sustituyente que sea arilo, o arilo, en el que arilo se define como fenilo o naftilo.

Z representa

31

32

34 representa un anillo de seis miembros, insaturado o saturado, sustituido de manera opcional con uno o dos heteroátomos que se seleccionan entre N, O, o S, sustituido de manera opcional con alquilo C_{1}-C_{6};

35 representa un anillo de cinco miembros, insaturado o saturado, sustituido de manera opcional con uno o dos heteroátomos que se seleccionan entre N, O, o S, sustituido de manera opcional con alquilo C_{1}-C_{6};

n es 1; 2 ó 3

m es 0 ó 1

t es 0; 1 ó 2; y

s es 1 ó 2.

El procedimiento que se ha citado anteriormente, en el que dialquilcinc se define como [alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}Zn.

El procedimiento que se ha citado anteriormente, en el que el segundo aditivo se define como: ROH, RSH RCO_{2}H RSO_{3}H, HX, RCONH_{2}, o ArNH_{2}; en los que R es alquilo C_{1}-C_{6}, Ar, heteroarilo, y CF_{3}, y Ar es arilo, que se define como fenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido con NO_{2}, Cl, Br, I, F, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}; y X es Cl, Br, I ó F.

El procedimiento que se ha citado anteriormente, en el que el solvente se define como un solvente aprótico polar o no polar.

El procedimiento que se ha citado anteriormente, en el que el primer aditivo quiral se selecciona entre el grupo que consiste en (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina, N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibenzilnorefedrina, norefedrina, tartrato de dietilo, (1R,2R)-pseudoefedrina, (1S,2S)-N-metil pseudoefedrina.

El procedimiento que se ha citado anteriormente, en el que el dialquilcinc es dietilcinc o dimetilcinc.

El procedimiento que se ha citado anteriormente, en el que el segundo aditivo se selecciona entre el grupo que consiste en MeOH, t-BuOH, (CH_{3})_{3}CCH_{2}OH, (CH_{3})_{3}CCH(CH_{3})OH, Ph_{3}COH, Cl_{3}CCH_{2}OH, F_{3}CCH_{2}OH, CH_{2}=CHCH_{2}
OH, PhCH_{2}OH, (CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OH, 4-NO_{2}-fenol, CH_{3}CO_{2}H, CF_{3}CO_{2}H y (CH_{3})CCO_{2}H.

El procedimiento tal como se ha descrito anteriormente, en el que los reactivos organometálicos R^{6}M y R^{6} representan alquinilo C_{2}-C_{6}; M representa: Li, o MgX_{1}; y X_{1} representa. Cl, Br, I, F, ó CF_{3}SO_{2}.

Una forma adicional de realizar la invención es el procedimiento para la preparación de un amino alcohol de fórmula:

36

que comprende las etapas de:

(a): Añadir lentamente dimetilcinc o dietilcinc en tolueno, o puro, a (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina en tetrahidrofurano, bajo atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 0ºC, para formar un complejo de cinc quiral;

(b): Añadir un alcohol, en el que el alcohol es alcohol de neopentilo o 2,2,2-trifluoroetanol, al complejo de cinc quiral y calentar para formar un alcohol que contiene el complejo de cinc quiral;

(c): Mezclar el alcohol que contiene el complejo de cinc quiral con

37

: en tetrahidrofurano para formar un complejo de organocinc quiral; y

(d): Mezclar una cetona de fórmula:

38

: con la solución del complejo de organocinc quiral bajo atmósfera inerte, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 20ºC, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas para dar el amino alcohol.

39

que comprende las etapas de:

(a): Añadir lentamente dimetilcinc o dietilcinc en tolueno, o puro, a (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina en tetrahidrofurano y un alcohol, en el que el alcohol es alcohol de neopentilo o 2,2,2-trifluoroetanol, bajo atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 0ºC, para formar un alcohol que contiene el complejo de cinc quiral;

(b): Mezclar el alcohol que contiene el complejo de cinc quiral con

40

: en tetrahidrofurano para formar un complejo de organocinc quiral; y

(c): Mezclar una cetona de fórmula:

41

El término atmósfera inerte debe entenderse como una atmósfera de argón o nitrógeno, nitrógeno con preferencia. Debe entenderse que la temperatura ambiente representa un intervalo de temperatura comprendido entre 20ºC y aproximadamente 35ºC.

Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos, y esta invención incluye todos los isómeros ópticos y mezclas de los anteriores.

Tal como se usa en la presente invención, el término "alquilo" incluye aquellos grupos alquilos con un número designado de átomos de carbono, tanto en configuración lineal como ramificada o cíclica. Entre los ejemplos de grupos "alquilo" se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y similares. "Alcoxi" representa un grupo alquilo del número designado de carbonos ligado a través de un puente de oxigeno, tal como metoxi, etoxi, proproxi, butoxi y pentoxi.

Se pretende que "alquenilo" y "alquinilo" incluyan cadenas hidrocarbonadas con el número designado de átomos de carbono tanto en configuración lineal como ramificada que contengan al menos un enlace doble o triple, lo que puede tener lugar en cualquier punto a lo largo de la cadena. Entre los ejemplos de "alquenilo" se incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, dimetil pentenilo, y similares, e incluyen las formas E y Z, donde esto sea aplicable. Entre los ejemplos de "alquinilo" se incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, dimetil pentinilo, y similares. "Halógeno", tal como se usa en el presente documento, significa fluor, cloro, bromo y yodo.

El término "arilo" se define como un anillo fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar sustituido de manera opcional con los sustituyentes que se relacionan anteriormente en cualquier número disponible de átomos de carbono. Análogamente, el arilo puede estás sustituido con un anillo fusionado de 5-, 6- ó -7 miembros que contenga uno o dos oxígenos, el anillo fusionado de 5-, 6- ó -7 miembros se selecciona entre el grupo que consta de dioxolanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo y dioxanilo.

El término "heteroarilo" tal como se utiliza en el presente documento pretende incluir los siguientes anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros, sustituidos con uno o dos heteroátomos que se seleccionen entre O, S, N, y que no esta sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes, que se seleccionan entre el grupo que consiste en: Br, Cl, F, I, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, hidroxi, CHO, CO_{2}H, CO-alquilo C_{1}-C_{6}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONR^{1}R^{2}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}CO-alquilo-C_{1}-C_{6}, cualesquiera dos sustituyentes adyacentes pueden unirse para formar un anillo fusionado de 5-, 6-, ó 7- miembros, el mencionado anillo contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, y el resto de átomos de carbono, o cualesquiera dos sustituyentes adyacentes puede unirse conjuntamente para formar un anillo benzofusionado. Los grupos heteroarilo que entran en el alcance de esta definición, incluyen pero no están limitados a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirrolilo, que están sustituidos o no están sustituidos, tal como se ha definido con anterioridad.

El esquema 1 destaca las etapas clave en la síntesis de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2-H-3,1-benzoxazin-2-ona (DMP-266). La etapa de adición quiral permite la adición enantioselectiva del ciclopropilacetiluro a través de la trifluorometil cetona de 1. El amino alcohol protegido con p-metoxibencilo (PMB), 2, producido, se desprotege a continuación usando un cloroformiato y una base para dar DMP-266.

Esquema 1

42

El Esquema 2 detalla la preparación de DMP-266 usando el procedimiento de la presente invención, que es una reacción de adición quiral. La nueva reacción quiral permite la eliminación de la secuencia de protección-desprotección que se detalla en el Esquema 1.

Esquema 2

43

En el Esquema 3, la reacción 1 describe el procedimiento de la presente invención en relación con la síntesis del intermedio quiral usado en la preparación de DMP-266. Se ha demostrado que esta reacción funciona usando aproximadamente dos equivalentes de ciclopropilacetileno y un aditivo quiral, mucho menos que con el procedimiento de la técnica anterior. Los numerosos aditivos quirales han funcionado bien y proporcionan rendimientos elevados con un ligando quiral comercialmente disponible, tal como la N-metil efedrina y N-pirrolidinil norefedrina. La reacción general de adición quiral se denota como reacción II en este esquema. Este procedimiento proporciona un procedimiento eficiente para la introducción de un alcohol quiral de la configuración deseada cuando se forma el complejo de organocinc quiral apropiado.

La presente invención describe un procedimiento para la formación de un complejo de organocinc quiral que contiene el nucleófilo de elección, R^{6}M. Este reactivo, que se genera in situ, reacciona a continuación con una cetona proquiral para formar un alcohol quiral.

La preparación del alcohol 3 requirió el uso de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes del aditivo quiral y de nucleófilo; o de manera preferible aproximadamente 1,2 equivalentes del aditivo quiral y aproximadamente 1,0 equivalentes del nucleófilo.

La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 70ºC, y de forma preferible a una temperatura de aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 60ºC, en oposición a las condiciones de baja temperatura (-65ºC) que se requerían en la técnica anterior. El dialquilcinc se añade típicamente a una temperatura de aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 0ºC. El segundo aditivo se añade típicamente a temperatura ambiente aproximada, la mezcla se calentó hasta aproximadamente 60ºC para llevar a cabo la formación del complejo de organocinc quiral. El reactivo organometálico (R^{6}M) se añade al complejo de organocinc quiral aproximadamente a temperatura ambiente. A este complejo de organocinc - nucleófilo quiral se añade la cetona proquiral a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 20ºC.

La formación del complejo de organocinc quiral puede realizarse mediante la adición lenta de dialquilcinc a una mezcla del primer aditivo quiral y el segundo aditivo, o de manera alternativa mediante la adición lenta de dialquilcinc al primer aditivo quiral y añadiendo a continuación el segundo aditivo a una solución del complejo de organocinc quiral.

Una forma de realización preferida del procedimiento de la presente invención implica la adición lenta de una solución de dialquilcinc a una solución que contenga el aditivo quiral y el segundo aditivo, de forma que se mantenga la temperatura de reacción entre 0ºC y 30ºC. Después de una hora, se prepara un reactivo organometálico, tal como ciclopropilacetiluro de cloromagnesio, que se añade al complejo de organocinc quiral. A continuación, se añade cetoanilina a aproximadamente -10ºC a esta solución de complejo de organocinc - nucleófilo quiral. La reacción se agita durante aproximadamente 35 horas a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente -10ºC, se calienta hasta temperatura ambiente, se agita aproximadamente durante tres horas, y se detienen bruscamente mediante una base.

De manera adicional, este procedimiento ha demostrado proporcionar un procedimiento catalítico para fabricar el alcohol quiral deseado, cuando se utiliza una cantidad catalítica del aditivo quiral.

Esquema 3

44

La ciclación del amino alcohol 3 para producir el 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxanzin-2-ona, 4, se detalla en el Esquema 4 siguiente. La reacción puede llevarse a cabo en un procedimiento de etapa única, o de manera alternativa en un procedimiento de dos etapas con el posible aislamiento del carbamato intermedio 5, dependiendo del cloroformiato empleado. Se ha demostrado que los cloroformiatos de arilo forman carbamatos menos estables que los que forman cuando se tratan con base acuosa ya que ciclan para formar el producto mediante un procedimiento en una etapa. El cloroformiato de alquilo, de manera alternativa, proporciona una carbamato de alquilo, un intermedio clave susceptible de ser aislado y purificado antes de llevar a cabo la etapa de ciclación. Basándose en la estabilidad de los carbamatos de alquilo, se ha desarrollado un procedimiento viable en dos etapas para la preparación de DMP-266 que comprende la formación del intermedio de alquil carbamato 5 seguido de la ciclación del carbamato para dar el producto deseado 4. De manera adicional, se ha demostrado que también se puede usar fosgeno.

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Esquema 4

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45

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Se pretende que los siguientes ejemplos sean ilustrativos de la presente invención. Estos ejemplos se presentan para ejemplificar la invención, y no se considera que limiten el alcance de la invención.

Ejemplo 1

46

47

Se cargaron en tolueno seco (40 ml) (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina (9,85 g, 48 mmoles) y dimetilcinc (2,0 M en tolueno) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió metanol (9,72 ml, 48 mmoles): Tras 0,5 horas, la mezcla se transfirió mediante una cánula a una lechada, preparada con anterioridad, de n-BuLi (2,5 M, 16 ml) y ciclopropilacetileno (2,64, 40 mmoles) en tolueno (40 ml). Se añadió una solución de cetona 1a (4,48 g, 20 mmoles) tras 0,5 horas. La mezcla se agitó durante 7h. Se eliminó la fase acuosa, y la cristalización produjo 4,8 g de sólido blanco (rendimiento del aislado 83%, con un 83% de exceso enantiomérico).

Ejemplo 2

48

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior, usando el primer aditivo quiral que se denota en lugar de (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina, se obtuvieron los siguientes rendimientos del ensayo y su exceso
enantiomérico.

49

Ejemplo 3

50

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior, usando como primer aditivo quiral (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina, con el segundo aditivo indicado a continuación en lugar del metanol, se obtuvieron los siguientes % de exceso enantiomérico.

51

Ejemplo 4

52

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior, usando el primer aditivo quiral (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina, cloruro de n-butil magnesio en lugar de n-butil litio, y el segundo aditivo indicado a continuación, efectuando la reacción a temperatura ambiente, se produjo el amino alcohol quiral con el siguiente % de exceso enantiomérico.

53

Ejemplo 5

54

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anterior, usando (1S,2S)-N-metil efedrina como el primer aditivo quiral en lugar de (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina, y el segundo aditivo quiral es (CH_{3})_{3}CCH_{2}OH, se produjo el amino alcohol quiral con un exceso enantiomérico del 65,8%

Ejemplo 6

55

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anterior, usando el metal indicado en lugar del litio, se obtuvieron los siguientes rendimientos del ensayo y su exceso enantiomérico.

56

Ejemplo 7

57

58

En un vaso de precipitados secado en estufa se introdujo THF (100 ml) secado por tamizado y (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina (24,64 g, 120 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -20ºC y se añadió dimetilcinc (2,0 M en tolueno, 50 ml, 100 mmoles) de forma lo suficientemente lenta para mantener la temperatura por debajo de 0ºC. Se añadió a continuación alcohol de neopentilo (7,12 g, 80 mmoles) tras 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. En otro vaso de precipitados secado en estufa se preparó una solución de ciclopropil acetiluro de cloromagnesio por reacción entre ciclopropil acetileno (6,70 g, 100 mmoles) y cloruro de n-butilmagnesio (2,0 M en THF, 50 ml, 100 mmoles): La solución se transfirió al reactivo de cinc mediante una cánula. Tras 20 minutos se añadió cetoanilina 1a (18,63 g, 8,33 mmoles). La mezcla de reacción se diluyó con hexano (100 ml) y se detuvo bruscamente con ácido cítrico 1 N (200 ml) después de 7 horas. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se guardó para recuperar la norefedrina. La capa orgánica se concentró hasta \approx 50 ml y se añadió tolueno (100 ml). La solución se concentró de nuevo hasta \approx 50 ml para eliminar todo el THF. Se añadió lentamente heptano (80 ml): El sólido se recogió por filtración y se lavó con heptano (30 ml) para dar 22,62 g (94% de rendimiento, 96% ee) de 3 en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 8

59

60

En un vaso de precipitados secado en estufa se introdujo THF (50 ml) secado por tamizado y (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina (12,32 g, 60 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -20ºC y se añadió dimetilcinc (2,0 M en tolueno, 25 ml, 50 mmoles) de forma lo suficientemente lenta para mantener la temperatura por debajo de 0ºC. Se añadió a continuación alcohol de neopentilo (3,56 g, 40 mmoles) tras 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. En otro vaso de precipitados secado en estufa se preparó una solución de ciclopropil acetiluro de cloromagnesio por reacción entre ciclopropil acetileno (3,31 g, 50 mmoles) y cloruro de n-butilmagnesio (2,0 M en THF), 25 ml, 50 mmoles): La solución se transfirió al reactivo de cinc mediante una cánula. Tras 20 minutos se añadió cetoanilina 1a (9,32 g, 41,7 mmoles). La mezcla de reacción se diluyó con hexano (50 ml) y se detuvo bruscamente con ácido cítrico 1 N (100 ml) después de 48 horas. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se guardó para recuperar la norefedrina. La capa orgánica se concentró hasta \approx 25 ml y se añadió tolueno (50 ml). La solución se concentró de nuevo hasta \approx 25 ml para eliminar todo el THF. Se añadió lentamente heptano (35 ml): El sólido se recogió por filtración y se lavó con heptano (10 ml) para dar 11,3 g (94% de rendimiento, >99% ee) de 3 en forma de un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,52 (1 H), 7,12 (1 H), 6,61 (1 H), 4,70 (1 H), 4,39 (2 H), 1,39 (1 H), y 0,85 (4 H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75,5 MHz): \delta 143,21; 130,44; 130,04; 123,94; 123,93 (q); 121,11; 120,81; 93,51; 74,80 (q); 70,58; 88,59; y -0,85,

Ejemplo 9

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61

62

En un vaso de precipitados secado en estufa se introdujo THF secado por tamizado y (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -20ºC y se añadió dimetilcinc de forma lo suficientemente lenta para mantener la temperatura por debajo de 0ºC. Se añadió a continuación alcohol de neopentilo tras 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. En otro vaso de precipitados secado en estufa se preparó una solución de 5-ciclopentineluro de cloromagnesio por reacción entre 5-ciclopentino y cloruro de n-butilmagnesio. La solución se transfirió a continuación al reactivo de cinc mediante una cánula. Tras 20 minutos se añadió cetoanilina 1a. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (10 ml) y se detuvo bruscamente con ácido cítrico 1 N (20 ml) después de 7 horas. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se concentró hasta \approx 3 ml y se añadió tolueno (10 ml). La solución se concentró de nuevo hasta \approx 3 ml para eliminar todo el THF. Se añadió lentamente heptano (6 ml): El sólido se recogió por filtración y se lavó con heptano (2 ml) para dar 1,27 g (94% de rendimiento, 95% ee) de 3 en forma de un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,52 (1 H), 7,12 (1 H), 6,62 (1 H), 4,69 (br, 3 H), 3,69 (2 H), 2,57 (2 H), y 2,06 (2 H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75,5 MHz): \delta 143,18; 130,37; 130,28; 124,18; 122,16; 121,10; 88,49; 77,78; 74,74; 43,42; 30,62; y 16,18,

\newpage

Ejemplo 10

63

64

En tolueno seco se introdujeron metanol y tolueno. La mezcla se enfrió hasta -78ºC y se añadió dimetilcinc bajo nitrógeno. Se dejó calentar la muestra hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina. Tras 0,5 horas, la mezcla se mezcló con una lechada, previamente preparada de n-butil litio y ciclopropil acetileno en tolueno (40 ml) mediante una cánula. Tras 0,5 horas se añadió la cetona 1a. La mezcla se agitó durante 7 horas, y se detuvo bruscamente con ácido cítrico 1 M en exceso. El análisis de la solución orgánica indicó un 83% de rendimiento con un 20% de ee.

Ejemplo 11

65

66

A una solución de trifluoroetanol y (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina bajo nitrógeno se añadió una solución dietilcinc en hexano a 0ºC de forma lo suficientemente lenta para mantener la temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 \sim 1 h. En otro vaso de precipitados seco en estufa se preparó una solución de ciclopropil acetiluro de cloromagnesio de la siguiente forma: a ciclopropil acetileno puro a 0ºC se añadió una solución de cloruro de n-butilmagnesio de manera lo suficientemente lenta como para mantener la temperatura interna \leq 30ºC. La solución se agitó durante \approx 40 min, y se transfirió al reactivo de cinc mediante una cánula. La mezcla se enfrió hasta -10ºC, y se añadió cetoanilina 1a. La mezcla se agitó a -2 hasta -8ºC durante 35 h, se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, y se detuvo bruscamente con carbonato de potasio al 30% en aproximadamente 1,5 horas. La mezcla se agitó durante 4 h, y el sólido se eliminó por filtración y se lavó con THF (2 veces el volumen de la torta). El sólido húmedo contenía aún \approx 18% en peso de pirrolidinil norefedrina, y se guardó para estudio posterior. El filtrado y los lavados se combinaron, y se trataron con ácido cítrico al 30%. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (1,5 L). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 2,5 L de tolueno y se guardaron para recuperación de la norefedrina. Se alimentó continuamente tolueno, y se destiló hasta que el THF dejó de poder detectarse mediante GC. El volumen final se llevó a 3,9 L. Se añadió heptano (5,2 L) durante 1 hora. La lechada se enfrió hasta 0ºC, se envejeció durante 1 h, y se filtró. El sólido se lavó con heptano y se secó para dar 1,234 kg (95,2% de rendimiento) del amino alcohol 3 en forma de un sólido blanco cristalino. El material tiene una pureza del 99,8% en A y 99,3% de ee.

Ejemplo 12

67

68

En una solución de trifluoroetanol y (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina en THF (60 ml) bajo nitrógeno se añadió a una solución de dietilcinc en hexano a 0ºC de manera lo suficientemente lenta para mantener la temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 \approx 1 hora. En otro vaso de precipitados seco se preparó una solución de ciclopropil acetiluro de litio de la siguiente forma: a una solución de ciclopropil acetileno en THF (80 ml) a 0ºC se añadió una solución de n-butil litio de manera lo suficientemente lenta como para mantener la temperatura interna \leq 30ºC. La solución se agitó a 0ºC durante \approx 40 min. El reactivo de cinc se transfirió a continuación a la solución turbia de acetiluro de litio mediante una cánula, lavando con 10 ml de THF. La mezcla envejeció durante 0,5 horas y se añadió la cetoanilina 1a. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 horas. El análisis mediante HPLC de esta solución indicó un rendimiento aproximado del 74% con un 89% de ee.

Ejemplo 13

69

70

Un matraz de fondo redondo de tres bocas, equipado con agitador mecánico, línea de nitrógeno y termopar se cargó con el amino alcohol sólido 3, MTBE (500 ml) y KHCO_{3} acuoso (45 g en 654 ml de H_{2}O). Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo sólido, en 4 porciones, a 25ºC. Durante la adición se monitorizó el pH de la solución. El pH se mantuvo entre 8,5 y 4 durante la reacción, y finalizó a 8,0. La mezcla se agitó a 20-25ºC durante dos horas. Se añadió KOH acuoso durante 20 minutos, hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 11,0.

Las capas se separaron y se añadió 500 ml de salmuera a la capa de MTBE. Se añadió ácido acético 0,1 N hasta que el pH fue 6-7. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml). En este punto, se cambió el solvente de la muestra a EtOH/IPA, y se cristalizó como se menciona en los ejemplos 16 y 17.

Ejemplo 14

71

72

Un matraz de fondo redondo de tres bocas, equipado con agitador mecánico, línea de nitrógeno y termopar se cargó con el amino alcohol sólido 3a, tolueno (500 ml) y KHCO_{3} acuoso (86,5 g en 500 ml de H_{2}O). Se añadió solución de fosgeno en tolueno a 25ºC, y la mezcla se agitó a 20-25ºC durante dos horas.

Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml). En este punto, se cambió el solvente de la muestra a EtOH/IPA, y se cristalizó como se menciona en los ejemplos 16 y 17.

Ejemplo 15

73

74

Un matraz de fondo redondo de tres bocas, equipado con agitador mecánico, línea de nitrógeno y termopar se cargó con el amino alcohol sólido 3a, MTBE (500 ml) y KHCO_{3} acuoso (86,5 g en 500 ml de H_{2}O). Se hizo pasar lentamente fosgeno gaseoso a través de la solución a 25ºC, hasta la finalización de la reacción.

Ejemplo 16 Cristalización de DMP-266 a partir de 2-propanol en agua al 30% usando una relación de 15 ml de solvente por gramo de DMP-266 usando adición controlada de antisolvente en una escala de 400 g

Se disolvieron 400 del material DMP-266 de partida en 1,8 l de 2-propanol. La solución se filtró para eliminar la materia extraña. Se añadió a la solución 1,95 l de agua desionizada (DI) durante 30 a 60 minutos. Se añadieron entre 10 y 20 g de DMP-266 a la solución como semilla (torta húmeda de Forma II). Se dejó envejecer el lecho sembrado durante 1 hora. Se prefiere el uso de agitadores Intermig para mezclar la lechada. Si se necesita (debido a la presencia de cristales extremadamente grandes o de una lechada espesa), la lechada se muele en húmedo durante 15-60 segundos. Se añadieron 2,25 L de agua DI a la lechada a lo largo de 4 a 6 horas. Si se necesita (debido a la presencia de cristales extremadamente grandes o de una lechada espesa), la lechada se muele en húmedo durante 15-60 segundos. La lechada se envejeció entre 2 a 16 horas hasta que la concentración de producto en el sobrenadante fue constante. La lechada se filtró para aislar una torta cristalina húmeda. La forma húmeda se lavó con entre 1 y 2 volúmenes de lecho con 2-propanol en agua al 30%, a continuación dos veces con agua DI, un volumen de lecho cada vez. La torta húmeda lavada se seco a vacío a 50ºC.

Ejemplo 17 Cristalización de DMP-266 a partir de 2-propanol en agua al 30% usando una relación de 15 ml de solvente por gramo de DMP-266 usando un procedimiento semi continuo en una escala de 400 g

Se disolvieron 400 del material DMP-266 de partida en 1,8 l de 2-propanol. Se produjo una lechada mezclando 20 mg de DMP-266 Forma II en 0,3 l de una solución de 2-propanol en agua al 30% (v/v), o reteniendo parte de una lechada procedente de una cristalización previa en un cristalizador. El lote disuelto y 4,2 l de agua desionizada se cargaron simultáneamente sobre la lechada a velocidad constante a lo largo de 6 horas para mantener una composición constante de solvente en el cristalizador. Se prefiere el uso de agitadores Intermig para mezclar la lechada. Durante esta adición, la lechada se muele en húmedo cuando los cristales resultan extremadamente grandes o la lechada se vuelve extremadamente espesa. La lechada se envejeció entre 2 a 16 horas hasta que la concentración de producto en el sobrenadante fue constante. La lechada se filtró para aislar una torta cristalina húmeda. La forma húmeda se lavó en entre 1 y 2 volúmenes de lecho con 2-propanol en agua al 30%, a continuación dos veces con agua DI, un volumen de lecho cada vez. La torta húmeda lavada se seco a vacío a 50 C.

Ejemplo 18 Preparación del amino alcohol 3 y mejora de ee a lo largo del procedimiento

75

Materiales	cantidad	mol	PM
Cetona 1	1,00 kg	4,47	223,58
(1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina	1,35 kg	6,58	205,30
Ciclopropil acetileno	361,9 g	5,47	66,10
n-BuMgCl (2,0 M en THF)	2,68 l	5,37
trifluoroetanol (99%)	429,5 g	4,29	100,04
ZnMe_{2} (0,892 M en hexano)	6,02 l	5,37
THF	9,36 l
K_{2}CO_{3} al 30%	1,2 l
Ácido cítrico 1 M	3,5 l
Heptano	12 l
Acetato de isopropilo (IPAc)	40 l
HCl 12 N	405 ml	4,88
Tert-butil metil éter (MTBE)	6 l
Tolueno	6,25 l
Na_{2}CO_{3}	1,2 kg	11,25

Una solución de dietilcinc en hexano se añadió a una solución de trifluoroetanol (429,5 g 4,29 moles) y (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina (1,35 kg, 6,58 moles) en THF (9 l) bajo nitrógeno a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. En otro vaso de precipitados seco se preparó una solución de ciclopropil acetiluro de cloromagnesio de la siguiente forma: a una solución de cloruro de n-butilmagnesio en THF (2 M, 2,68 l, 5,37 moles) se añadió ciclopropil acetileno puro a 0ºC, manteniendo la temperatura \leq 25ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 \approx 2 horas. La solución de ciclopropil acetiluro de cloromagnesio se calentó entonces hasta temperatura ambiente, y se transfirió al reactivo de cinc mediante una cánula a lo largo de unos 5 minutos, seguido por lavado del recipiente con 0,36 l de THF. La mezcla resultante se envejeció a \approx 30ºC durante 0,5 h, y a continuación se enfrió hasta 20ºC. Se añadió la cetoanilina 1a (1,00 kg, 4,47 moles) en una porción en forma de sólido, y la mezcla resultante se agitó a 20-28ºC durante 3 horas.

La reacción se enfrió bruscamente con carbonato de potasio acuoso al 30% (1,2 l) y se envejeció durante 1 hora. El residuo sólido se filtró, y la torta se lavó con THF (3 veces el volumen de la torta). El filtrado y los lavados se combinaron y el solvente se cambió a IPAc.

La solución IPAc del producto 3 y la pirrodinil norefedrina se lavaron con, ácido cítrico (3,5 l) y con agua (1,5 l). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con IPAc (2 l) se guardaron para recuperación de la norefedrina. Se añadió HCl 12 N (405 ml, 4,88 moles) a las capas orgánicas combinadas, para formar una lechada de la sal de clorhidrato del amino alcohol. La mezcla se envejeció durante 30 minutos a 25ºC, y a continuación se secó hasta azeótropo.

La lechada se envejeció a 25ºC durante 30 minutos, y se filtró. La torta se lavó con 2,5 L de IPAc, y se secó a 25ºC en vacío / nitrógeno durante 24 horas para dar 1,76 kg de la sal de clorhidrato húmeda.

La sal se disolvió en una mezcla de MTBE (6 l) y Na_{2}CO_{3} acuoso (1,18 kg en 6,25 l de agua). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con 1,25 l de agua. La capa orgánica cambió entonces su solvente por tolueno.

Se añadió heptano (5 l) durante 1 hora a 25ºC: la lechada se enfrió hasta 0ºC, se envejeció durante 1 h, y se filtró. El sólido se lavó con heptano (2 veces el volumen de la torta) y se secó para dar 1,166 kg (90% de rendimiento global) del amino alcohol 3 en forma de un sólido blanco cristalino.

Recuperación de la norefedrina

La solución acuosa se basificó hasta pH 13 usando NaOH acuoso al 50%, y se extrajo con heptano (2 L). La solución de heptano se lavó con agua (1 L) y se concentró para eliminar el IPAc residual y el agua. El volumen final se ajustó a aproximadamente 3 l. La solución de heptano se enfrió hasta -20ºC, se envejeció durante 2 h, y se filtró. El sólido se lavó con heptano frío (1 volumen de torta) y se secó para dar 1,269 kg de sólido (94% de recuperación).

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

111

o su enantiómero, en la que

A es:

(a): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N( alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}) NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(b): Fenilo, bifenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido con uno de cuatro sustituyentes seleccionados entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4};

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son, de manera independiente

: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, de forma que alquilo C_{1}-C_{6}, está no sustituido o sustituido con arilo, siendo definido arilo como fenilo, bifenilo o naftilo no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{5} es

(a): H

(c): perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},

R^{6} es:

que comprende las etapas de

(a): añadir lentamente un dialquilcinc en un solvente, o puro, a un primer aditivo quiral, que soporta uno o más protones intercambiable, o de manera alternativa, a una mezcla de un primer aditivo quiral que soporta uno y sólo un protón intercambiable y un segundo aditivo, en un solvente bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC para formar un complejo de cinc quiral o un segundo aditivo que contenga un complejo de cinc quiral.

(d): Mezclar un compuesto que contiene carbonilo de fórmula

76

2. El procedimiento según la Reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de fórmula I:

77

o su enantiómero, en la que

A es:

(a): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH (alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son, de manera independiente

: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, de forma que alquilo C_{1}-C_{6}, está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo, o naftilo, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{5} es

(a): H,

(c): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

R^{6} es

que comprende las etapas de

(a): añadir lentamente un dialquilcinc en un solvente, o puro, a un primer aditivo quiral, en un solvente bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC para formar un complejo de cinc quiral o un segundo aditivo que contenga un complejo de cinc quiral.

(c): Mezclar el segundo aditivo que contiene el complejo de cinc quiral con unreactivo organometálico de fórmula R^{6}M, donde M es: Li, Na, K, Zn, MgX_{1}, CuX, o B(X_{1})_{2}; y X_{1} es Cl, Br, I, F, o CF_{3}SO_{2}; en un solvente en un intervalo de temperatura de -20ºC hasta aproximadamente 60ºC; para formar un organocinc complejo quiral; y

(d): Mezclar un compuesto que contiene carbonilo de fórmula:

78

3. El procedimiento que según la Reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula I:

79

o su enantiómero, en la que

A es:

(a): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son, de manera independiente

: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2}- alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, de forma que alquilo C_{1}-C_{6}, está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2} o halo (Cl, Br, F, I);

R^{5} es

(a): H

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(c): perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},

R^{6} es

que comprende las etapas de

(a): añadir lentamente un dialquilcinc en un solvente, o puro, a un primer aditivo quiral que soporta uno y sólo un protón intercambiable y un segundo aditivo, en un solvente bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC para formar un segundo aditivo que contenga un complejo de cinc quiral;

(b): mezclar el segundo aditivo que contiene el complejo de cinc quiral con un reactivo organometálico de fórmula R^{6}M, donde M es: Li, Na, K, Zn, MgX_{1}, Cu X_{1}, o B(X_{1})_{2}; y X_{1} es Cl, Br, I, F, o CF_{3}SO_{2}; en un solvente en un intervalo de temperatura de -20ºC hasta aproximadamente 60ºC; para formar un complejo de organocinc quiral; y

(c): mezclar un compuesto que contiene un carbonilo de fórmula:

80

: disuelto de forma opcional en un solvente con la solución del complejo de organocinc quiral bajo una atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas.

4. El procedimiento según la Reivindicación 1, en el que el primer aditivo quiral tiene la fórmula:

81

o su enantiómero o diastereoisómero, definiéndose los sustituyentes como:

R^{9} y R^{10} son, de manera independiente:

82

R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12} son, de manera independiente

(a): H

(b): CF_{3},

(c): CN

(d): CONH_{2},

(e): CONH(alquilo C_{1}-C_{6}),

(f): CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}

(g): CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},

(h): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(i): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

(j): R^{7} y R^{8} o R^{11} y R^{12} tomados en conjunto pueden representar =O, formando una cetona, amida ácido o grupo éster

(k): 83 de forma tal que uno y solo uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, o R^{12} puedan cumplir con esta definición, excepto que al menos uno de los dos carbonos que llevan R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, y R^{12} sea un centro quiral.

84

de forma tal que el otro de R^{11} o R^{12} sea hidrógeno; o

R^{9}, tomado conjuntamente con cualquiera de R^{7} o R^{8} puede representar:

85

de forma tal que el otro de R^{7} o R^{8} sea hidrógeno;

R^{13} es: H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo

86, o;

R^{7} o R^{8} y R^{14}, tomados en conjunto, pueden representar -(CH_{2})_{s}-, cuando t es 0 y R^{11} o R^{12} representa 87;

R^{15} o R^{16} es: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{6}; de forma tal que el otro de R^{15} o R^{16} sea hidrógeno;

R^{17} es: alquilo C_{1}-C_{6}, sin sustituir o sustituido con arilo, o arilo, en el que arilo se define como fenilo o naftilo.

Z representa:

88

\vskip1.000000\baselineskip

89

90 representa un anillo de seis miembros, insaturado o saturado, sustituido de manera opcional con uno o dos heteroátomos que se seleccionan entre N, O, o S, sustituido de manera opcional con alquilo C_{1}-C_{6}.

91 representa un anillo de cinco miembros, insaturado o saturado, sustituido de manera opcional con uno o dos heteroátomos que se seleccionan entre N, O, o S, sustituido de manera opcional con alquilo C_{1}-C_{6}.

n es 1; 2 ó 3

m es 0 ó 1

t es 0; 1; 2, y

s es 1 ó 2.

5. El procedimiento según la Reivindicación 4, en el que el dialquilcinc se define como un [alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}Zn.

6. El procedimiento según la Reivindicación 5, en el que el segundo aditivo se define como ROH, RSH, RCO_{2}H, RSO_{3}H, HX, RCONH_{2} o aril NH_{2}; y R es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo, donde arilo se define como fenilo o naftilo, y heteroarilo, en el que heteroarilo se define como un anillo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido con uno o dos heteroátomos, que se seleccionan entre O, S, N, y cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan entre el grupo constituido por NO_{2}, Cl, Br, I, F, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, y N[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}; y X es Cl, Br, I, o F.

7. El procedimiento según la Reivindicación 6, en el que el solvente se define como un solvente aprótico polar o no polar, o mezclas de los mencionados solventes.

8. El procedimiento según la Reivindicación 7, en el que el primer aditivo quiral se selecciona entre el grupo constituido por (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina, N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibencilnorefedrina, norefedrina, tartrato de dietilo, (1R,2R)-pseudoefedrina, y (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

9. El procedimiento según la Reivindicación 8, en el que el dialquilcinc es dietilcinc y dimetilcinc

10. El procedimiento según la Reivindicación 9, en el que el segundo aditivo se define como MeOH, t-BuOH, (CH_{3})_{3}CCH_{2}OH, (CH_{3})_{3}CCH(CH_{3})OH, Ph_{3}COH, Cl_{3}CCH_{2}OH, F_{3}CCH_{2}OH, CH_{2}=CHCH_{2}OH, PhCH_{2}OH, (CH_{3})_{2}
NCH_{2}CH_{2}OH, 4-NO_{2}-fenol, CH_{3}CO_{2}H, CF_{3}CO_{2}H y (CH_{3})CCO_{2}H.

11. El procedimiento según la Reivindicación 10, en el que el solvente es tetrahidrofurano (THF), benceno, clorobenceno, o-, m-, p-diclobenceno, diclorometano, tolueno, hexano, ciclohexano, pentano, metil t-butil éter (MTBE), dietil éter, N-metilpirrolidina (NMP), o mezclas de los solventes citados.

12. Un procedimiento para la preparación de un amino alcohol de fórmula I:

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en la que:

R^{1} es:

: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, arilo, CO_{2} alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxilo C_{1}-C_{6}, de forma tal que alquilo C_{1}-C_{6}, no está sustituido o está sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, bifenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2}, o halo (Cl, Br, F, I).

R^{4} es:

: NH_{2}, o NH(alquilo C_{1}-C_{6}), de forma tal que alquilo C_{1}-C_{6}, no está sustituido o está sustituido con arilo, arilo se define como fenilo, o naftilo, sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, NO_{2}, o halo (Cl, Br, F, I).,

R^{6} es

que comprende las etapas de

(a): añadir lentamente un dialquilcinc en un solvente, o puro, a primer aditivo quiral que soporta uno o más protones intercambiables, o de manera alternativa, a una mezcla de un primer aditivo quiral que soporta uno y solo un protón intercambiable y un segundo aditivo, en un solvente bajo atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC para formar un complejo de cinc quiral o un segundo aditivo que contiene un complejo de cinc quiral.

(b): Añadir un segundo aditivo al complejo quiral de cinc, y calentar la reacción a entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 70ºC para formar un segundo aditivo que contiene un complejo de cinc quiral, en el que el primer aditivo quiral soporta uno y sólo un protón intercambiable, o de manera alternativa, cuando el primer aditivo quiral soporta más de un protón intercambiable, o el segundo aditivo se añade en la etapa a), entonces esta etapa de adición se evita.

(c): Mezclar el complejo de cinc quiral o el segundo aditivo que contiene el complejo de cinc quiral con un reactivo organometálico de fórmula R^{6}M, donde M representa: Na, K, Li, MgX_{1}, Z\mu X_{1}, CuX_{1}, o B(X_{1})_{2}; y X_{1} es Cl, Br, I, F, o CF_{3}SO_{2}; en un solvente para formar un organocinc complejo quiral; y

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(d): mezclar una cetona de fórmula

93

: disuelto de forma opcional en un solvente con la solución del organocinc complejo quiral bajo una atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas.

13. El procedimiento según la Reivindicación 12, en el que el primer aditivo quiral tiene la fórmula:

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94

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o su enantiómero o diastereoisómero, definiéndose los sustituyentes como:

R^{9} y R^{10} son, de manera independiente:

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95

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R^{7}, R^{8}, R^{11}, y R^{12} son, de manera independiente

(a): H

(b): CF_{3},

(c): CN

(d): CONH_{2},

(e): CONH(alquilo C_{1}-C_{6}),

(f): CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}

(g): CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},

(h): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(i): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o mono- o disustituidos con un sustituyente que se selecciona entre el grupo constituido por: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{6};

(j): R^{7} y R^{8} o R^{11} y R^{12} tomados en conjunto pueden representar =O, formando una cetona, amida, ácido o grupo éster

(k): 96 de forma tal que uno y solo uno de R^{7}, R^{8}, R^{11}, o R^{12}, puedan cumplir con esta definición, excepto que al menos uno de los dos carbonos que soportan R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} sea un centro quiral.

97

de forma tal que el otro de R^{11} o R^{12} sea hidrógeno; o

R^{9}, tomado conjuntamente con cualquiera de R^{7} o R^{8} puede representar:

98

de forma tal que el otro de R^{7} o R^{8} sea hidrógeno;

R^{13} es: H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo

99, o;

R^{7} o R^{8} y R^{14}, tomados en conjunto, pueden representar -(CH_{2})_{s}-, cuando t es 0 y R^{11} o R^{12} representa 100;

Z representa:

101

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102

103 representa un anillo de seis miembros, insaturado o saturado, sustituido de manera opcional con uno o dos heteroátomos que se seleccionan entre N, O, o S, sustituido de manera opcional con alquilo C_{1}-C_{6}.

21 representa un anillo de cinco miembros, insaturado o saturado, sustituido de manera opcional con uno o dos heteroátomos que se seleccionan entre N, O, o S, sustituido de manera opcional con alquilo C_{1}-C_{6}.

n es 1; 2 ó 3

m es 0 ó 1

t es 0; 1; 2

s es 1 ó 2.

14. El procedimiento según la Reivindicación 13, en el que el dialquilcinc se define como un [alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}Zn.

15. El procedimiento según la Reivindicación 14, en el que el segundo aditivo se define como ROH, RSH, RCO_{2}H, RSO_{3}H, HX, RCONH_{2}, o, aril NH_{2}; y R es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo, donde arilo se define como fenilo o naftilo, y heteroarilo, en el que heteroarilo se define como un anillo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido con uno o dos heteroátomos, que se seleccionan entre O, S, N, y cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan entre el grupo constituido por NO_{2}, Cl, Br, I, F, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, y N[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}; y X es Cl, Br, I, o F.

16. El procedimiento según la Reivindicación 15, en el que el solvente se define como un solvente aprótico polar o no polar, o mezclas de los mencionados solventes.

17. El procedimiento según la Reivindicación 16, en el que el primer aditivo quiral se selecciona entre el grupo constituido por (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina, N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibencilnorefedrina, norefedrina, tartrato de dietilo, (1R,2R)-pseudoefedrina, y (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

18. El procedimiento según la Reivindicación 17, en el que el dialquilcinc es dietilcinc y dimetilcinc

19. El procedimiento según la Reivindicación 18, en el que el segundo aditivo se define como MeOH, t-BuOH, (CH_{3})_{3}CCH_{2}OH, (CH_{3})_{3}CCH(CH_{3})OH, Ph_{3}COH, Cl_{3}CCH_{2}OH, F_{3}CCH_{2}OH, CH_{2}=CHCH_{2}OH, PhCH_{2}OH, (CH_{3})_{2}
NCH_{2}CH_{2}OH, 4-NO_{2}-fenol, CH_{3}CO_{2}H, CF_{3}CO_{2}H y (CH_{3})CCO_{2}H.

20. El procedimiento según la Reivindicación 19, en el que el solvente se selecciona entre el grupo constituido por: tetrahidrofurano (THF), benceno, clorobenceno, o-, m-, p-diclobenceno, diclorometano, tolueno, hexano, ciclohexano, pentano, metil t-butil éter (MTBE), dietil éter, N-metilpirrolidina (NMP), o mezclas de los solventes citados.

21. El procedimiento según la Reivindicación 20, en el que el reactivo organometálico, es R^{6}M, y R^{6} representa alquinilo C_{2}-C_{6}; M representa: Li ó MgX_{1}; y X_{1} representa: Cl, Br, I, F, o CF_{3}SO_{2}.

22. Un procedimiento para la preparación de un amino alcohol de fórmula:

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que comprende las etapas de:

(a): añadir lentamente dimetilcinc o dietilcinc en tolueno, o puro, a (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina en tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 0ºC para formar un complejo de cinc quiral;

(b): añadir un alcohol, en el que el alcohol es alcohol de neopentilo o 2,2,2-trifluoro etanol, al complejo de cinc quiral y calentar para formar un alcohol que contiene el complejo de cinc quiral;

(c): mezclar el alcohol que contiene el complejo de cinc quiral con

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: en tetrahidrofurano para formar un complejo de organocinc quiral; y

(d): mezclar una cetona de fórmula

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: con la solución de complejo de organocinc quiral bajo una atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 48 horas para dar el amino alcohol.

23. Un procedimiento para la preparación de un amino alcohol de fórmula:

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que comprende las etapas de:

(a): añadir lentamente dimetilcinc o dietilcinc en tolueno, o puro, a (1R,2S)-N-pirrolidinil norefedrina y un alcohol, en el que el alcohol es alcohol de neopentilo o 2,2,2-trifluoro etanol, en tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 0ºC para formar un alcohol que contiene el complejo de cinc quiral;

(b): mezclar el alcohol que contiene el complejo de cinc quiral con

109

: en tetrahidrofurano para formar un complejo de organocinc quiral; y

(c): mezclar una cetona de fórmula

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