ES2209199T3 - Procedimiento para la mejora de la pureza optica de la 2r(1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il)-4-cloroanilina. - Google Patents

Procedimiento para la mejora de la pureza optica de la 2r(1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il)-4-cloroanilina.

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ES2209199T3 ES98942339T ES98942339T ES2209199T3 ES 2209199 T3 ES2209199 T3 ES 2209199T3 ES 98942339 T ES98942339 T ES 98942339T ES 98942339 T ES98942339 T ES 98942339T ES 2209199 T3 ES2209199 T3 ES 2209199T3
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Lushi Tan
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Abstract

Un procedimiento para mejorar la pureza óptica del aminoalcohol R de fórmula: que comprende las etapas de: (a) adición lenta de una solución de ácido o gas a una solución del aminoalcohol en un disolvente orgánico para formar una suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol; (b) concentración de la suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol; (c) lavado de la suspensión concentrada de la sal de adición de ácido del aminoalcohol con disolvente orgánico para ajustar la composición del disolvente; (d) dejar reposar la suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol de 2 horas a 36 horas; (e) filtrar la suspensión reposada de la sal de adición de ácido del aminoalcohol para aislar una torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol; (f) lavar la torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol con disolvente orgánico frío; y (g) secar la torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol para aislar la sal de adición de ácidodel aminoalcohol como un sólido con pureza óptica mejorada.

Description

Procedimiento para la mejora de la pureza óptica de la 2R-[1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloroanilina.
Una etapa clave en la síntesis del inhibidor de la transcriptasa inversa, la (-)-6-cloro-4-ciclopropiletilnil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, también conocida como la DMP-266, es la adición quiral de la 2-trifluorometilcarbonil-4-cloroanilina para dar el enantiómero deseado del aminoalcohol en forma óptimamente pura.
La síntesis de la DMP-266 y de los inhibidores de la transcriptasa inversa estructuralmente similares se describe en la patente de Estados Unidos 5.519.021 y en el documento WO 95/20389. De forma adicional, la síntesis asimétrica de una benzoxazinona enantiomérica mediante una adición de acetilida altamente enantioselectiva y la secuencia de ciclación se han descrito por parte de Thompson y col., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937 - 8940, así como también en el documento WO 96/37457.
De forma adicional, se han presentado varias publicaciones que describen varios aspectos de la síntesis de la (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, que incluyen: 1) un procedimiento para la preparación del alcohol quiral, documento US-A-5998625; 2) el aditivo quiral, documento US-A-5856492; 3) una reacción de ciclación, documento US-A-5922864; 4) el procedimiento de cristalización antidisolvente, documento US-A-5965729; 5) una adición enantioselectiva catalizada por zinc, documento US-A-6 015 926; y 6) un procedimiento para la preparación de ciclopropilacetileno.
La presente invención describe un procedimiento eficiente para la mejora de la pureza óptica del aminoalcohol:
1
La presente invención permite mejorar la pureza óptica del aminoalcohol, independientemente de la ruta sintética empleada para preparar el aminoalcohol. Los procedimientos previos empleaban la protección del grupo amino como un medio para potenciar el exceso enantiomérico del aminoalcohol R deseado. En los desarrollos de procedimientos más recientes la secuencia de protección desprotección se ha eliminado, necesitando un medio por el cual el aminoalcohol en exceso enantiomérico pudiese ser revalorizado.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al procedimiento para mejorar el exceso enantiomérico del aminoalcohol R, que comprende la formación de la sal de adición de ácido con un ácido que presente preferiblemente una pKa inferior a o igual a 3, y que cristalice de forma selectiva la sal de adición de ácido del aminoalcohol R a partir de la mezcla racémica, empleando el disolvente orgánico apropiado de modo que mejore la pureza óptica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para mejorar la pureza óptica del aminoalcohol R de fórmula
2
que comprende las etapas de:
(a)
adicionar lentamente una solución de ácido o gas a una solución del aminoalcohol en un disolvente orgánico para formar una suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol;
(b)
concentración de la suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol;
(c)
lavado de la suspensión concentrada de la sal de adición de ácido del aminoalcohol con disolvente orgánico para ajustar la composición del disolvente;
(d)
dejar reposar la suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol de 2 horas a 36 horas;
(e)
filtrar la suspensión reposada de la sal de adición de ácido del aminoalcohol para aislar una torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol;
(f)
lavar la torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol con disolvente orgánico frío; y
(g)
secar la torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol para aislar la sal de adición de ácido del aminoalcohol como un sólido con pureza óptica mejorada.
La solución ácida o el gas se define como un ácido que presenta preferiblemente una pKa inferior a o igual a 3, y preferiblemente una pKa inferior a o igual a 1. Ejemplos del ácido útil en el presente procedimiento es HX, en el que X representa haluro (Cl, Br, I o F), H_{2}SO_{4}, ácido trifluoroacético (TFA); ácido tricloroacético, RSO_{3}H, en el que R representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), arilo que se define como fenilo o naftilo y heteroarilo que se define como un anillo de 5 ó 6 miembros, sustituido con uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, N y alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: Br, Cl, F, I, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, hidroxi, CHO, CO_{2}H, SO_{3}H, CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONR^{1}R^{2}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que R^{1} y R^{2} se definen independientemente como: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), N-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH-(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxi C_{1}-C_{6}, tal que alquilo C_{1}-C_{6} está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, NO_{2}, o halo (Cl, Br, F, I). Ejemplos de RSO_{3}H incluyen, pero sin limitarse a estos, ácido 1,5-naftalendisulfónico, ácido p-toluensulfónico (p-TsOH), CH_{3}SO_{3}H, ácido tríflico (CF_{3}SO_{3}H) y ácido camforsulfónico. Lo más frecuentemente se añadiría una solución del ácido orgánico a una solución del aminoalcohol, sin embargo el ácido gaseoso se puede burbujear dentro de la mezcla de reacción. El disolvente empleado para disolver el ácido sería agua o un alcanol, tal como el metanol, etanol, isopropanol. Los ácidos preferidos son el HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, el ácido 1,5-naftalendisulfónico y el ácido p-toluensulfónico. Los ácidos más preferidos son: HCl y HBr.
Ejemplos de disolventes orgánicos son: acetato de isopropilo (IPAc), acetato de etilo (EtOAc), tolueno, éter metilterc-butílico (MTBE), acetonitrilo (ACN), tetrahidrofurano (THF), isopropanol (IPA) y disolventes de hidrocarburos, tales como hexanos, pentanos, heptanos etc. También se incluye en la definición de disolvente orgánico una mezcla de los mencionados disolventes.
Una realización del procedimiento para la mejora de la pureza óptica del aminoalcohol R
3
en el que la solución de ácido o gas y disolvente orgánico es: HCl y acetato de isopropilo, HBr y acetato de isopropilo o HBr y una mezcla de tolueno - tetrahidrofurano.
La suspensión se concentra y se lava con disolvente orgánico adicional para ajustar la composición de disolvente de modo que se reduzca la concentración del aminoalcohol de un 10% a un 2% del aminoalcohol R en el disolvente.
La suspensión se deja reposar de 2 horas a 36 horas y preferiblemente de 2 horas a 24 horas. La torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol se lava con un volumen del lecho de disolvente orgánico menor de o igual a un 20% del volumen original de disolvente orgánico.
El término atmósfera inerte se entiende que es una atmósfera de argon o nitrógeno, preferiblemente nitrógeno. Se entiende que la temperatura ambiente representa un intervalo de temperatura de 20ºC a 35ºC.
Se puede preparar el aminoalcohol R (2R-[1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloroanilina) de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento, así como también empleando cualquier otro procedimiento conocido para su preparación. La presente invención es un procedimiento para la mejora de la pureza óptica de este intermedio clave en la síntesis de la (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. Los procedimientos previos para la preparación de este intermedio clave incluyen la protección de la amina con un grupo protector de amina, tal como el p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y grupo tritilo, y mejorar la pureza óptica de este intermedio protegido. Véase el esquema 1. El procedimiento de acoplamiento de zinc empleado para preparar el aminoalcohol ha eliminado la secuencia de protección - desprotección de la etapas y requirió el desarrollo de un procedimiento para mejorar la pureza óptica del aminoalcohol R. Sin embargo este procedimiento, tal como se señaló previamente, se puede emplear para mejorar la pureza óptica de este compuesto sin depender de cómo se lleve a cabo.
Los compuestos de la presente invención presentan centros asimétricos y la presente invención incluye todos los isómeros ópticos y las mezclas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye aquellos grupos alquilo de un número establecido de átomos de carbono ya sean de configuración lineal, ramificada o cíclica. Ejemplos de "alquilo" incluyen el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares. "Alcoxi" representa un grupo alquilo de un número de átomos de carbono indicado unido mediante un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi.
"Alquenilo y alquinilo" se pretende que incluyan cadenas de hidrocarburo de un número especificado de átomos de carbono ya sean de configuración lineal o ramificada y al menos un doble o triple enlace, el cual puede tener lugar en cualquier punto a lo largo de la cadena. Ejemplos de "alquenilo" incluyen el etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, dimetilpentenilo y similares, e incluye las formas E y Z, cuando sea aplicable. Ejemplos de "alquinilo" incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y dimetilpentinilo. "Halógeno", tal como se usa en el presente documento, significa fluoro, bromo y yodo.
El término "arilo" se define como un anillo de fenilo o naftilo que se encuentra opcionalmente sustituido con los sustituyentes enumerados anteriormente en cualquiera de los átomos de carbono disponibles. El arilo puede también estar sustituido con un anillo de 5, 6 ó 7 miembros condensado, que contiene uno o dos oxígenos siendo el resto de los átomos del anillo carbonos, se selecciona el anillo de 5, 6 ó 7 miembros condensado entre el grupo constituido por: dioxolanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo y dioxanilo.
El término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento se pretende que incluya los siguientes anillos de 5 ó 6 miembros sustituidos con uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, N y se encuentra no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: Br, Cl, F, I, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, hidroxi, CHO, CO_{2}H, CO_{2}H, CO-alquilo C_{1}-C_{6}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONR^{1}R^{2}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}CO-alquilo C_{1}-C_{6}, pueden estar unidos dos sustituyentes adyacentes cualquiera para formar un anillo condensado de 5, 6 ó 7 miembros, conteniendo los mencionados anillos 1 ó 2 átomos de oxígeno y el resto átomos de carbono, o pueden unirse dos sustituyentes cualquiera adyacentes juntos para formar un anillo benzocondensado. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de la presente definición incluyen, pero sin limitarse a estos: acridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo, los cuales están sustituidos o no sustituidos como se definió anteriormente.
El esquema 1 describe las etapas clave en la síntesis de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (DMP-266). La etapa de adición quiral permite la adición enantioselectiva de la ciclopropilacetilida a través de la trifluorometilcetona del compuesto 1. El aminoalcohol protegido con p-metoxibenzilo (PMB), 2, producido es desprotegido luego para dar el aminoalcohol 3. El aminoalcohol se cicla luego para dar el aminoalcohol 3. El aminoalcohol se cicla luego empleando un cloroformato y base para dar la DMP-266.
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Esquema 1
4
El esquema 2 describe la preparación de la DMP-266 empleando una reacción de adición quiral. La reacción de adición quiral permite la eliminación de la secuencia de protección desprotección tal como se describe en el esquema 1.
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Esquema 2
5
El esquema 3 se refiere a la síntesis del intermedio quiral empleado en la preparación del la DMP-266. Se ha demostrado que esta reacción tiene lugar empleando 1,2 equivalentes de ciclopropilacetileno y aditivo quiral, mucho menos que los procedimientos de la técnica anterior. Se han empleado numerosos aditivos quirales y dan altos rendimientos con un ligando quiral comercialmente disponible, tal como la N-pirrolidinilnorefedrina y la N-metilefedrina. Este proceso proporciona un procedimiento eficiente para la introducción de un alcohol quiral de configuración deseada cuando se forma el complejo de organozinc quiral apropiado.
Se describe a continuación un procedimiento para la formación de un complejo de organozinc quiral que contiene el nucleófilo seleccionado R^{6}M. Este reactivo que se genera in situ se hace reaccionar luego con una cetona proquiral para formar un alcohol quiral.
La preparación del alcohol 3 requirió el uso de 1,0 a 1,5 equivalentes del aditivo quiral y del nucleófilo; o preferiblemente aproximadamente 1,2 equivalentes del aditivo quiral y aproximadamente 1,0 equivalentes del nucleófilo.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 70ºC, y preferiblemente a una temperatura de -20ºC a 60ºC en oposición a las condiciones de temperatura baja (-65ºC) requeridas por el procedimiento previo. El dialquilzinc se añade de forma típica a una temperatura de -20ºC a 0ºC. El segundo aditivo se añade de forma típica a aproximadamente temperatura ambiente, se calienta luego la mezcla a aproximadamente 60ºC para efectuar la formación del complejo de organozinc quiral. Se añade el reactivo organometálico (R^{6}M) al complejo de organozinc quiral a aproximadamente la temperatura ambiente. A este complejo nucleófilo - organozinc quiral se añade la cetona proquiral a temperatura ambiente.
Un procedimiento preferido incluye la adición lenta de una solución del dialquilzinc a una solución de la solución del aditivo quiral y del segundo aditivo de forma que se mantenga la temperatura de reacción entre los 0ºC y los 30ºC. Después de aproximadamente una hora se prepara un reactivo organometálico tal como la ciclopropilacetilida de cloromagnesio y se añade al complejo de organozinc quiral. Luego, se añade la cetoanilina a aproximadamente -10ºC a esta solución del complejo nucleófilo - organozinc. Se agita la reacción durante aproximadamente 35 horas de 0ºC a 10ºC, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante aproximadamente 3 horas y luego se desactiva con una base.
De forma adicional se ha demostrado que este procedimiento proporciona un procedimiento catalítico para la preparación del alcohol quiral deseado, cuando se utiliza una cantidad catalítica del aditivo quiral.
Esquema 3
6
La ciclación del aminoalcohol 3 para producir la 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona 4, se describe en el esquema 4 siguiente. La reacción se puede llevar a cabo como un procedimiento en una etapa, o de forma alternativa como un procedimiento en dos etapas con el aislamiento potencial del carbamato intermedio 5, dependiendo del cloroformato utilizado. Se ha demostrado que los cloroformatos de arilo forman carbamatos menos estables que los formados cuando se tratan con base acuosa para ciclarse en el producto, en un procedimiento en una etapa. El cloroformato de alquilo, de forma alternativa, proporciona un carbamato de alquilo, un intermedio clave capaz de ser aislado y purificado antes de llevar a cabo la etapa de ciclación. En base a la estabilidad de los carbamatos de alquilo se ha desarrollado un procedimiento en dos etapas viable para la preparación de la DMP-266, que comprende la formación del intermedio de carbamato de alquilo 5, seguido de la ciclación del carbamato para dar el producto deseado 4. De forma adicional, se ha demostrado que también se puede emplear el fosgeno.
Se debería notar que el uso del material obtenido por el procedimiento descrito anteriormente requerirá un equivalente adicional de la base. El aminoalcohol con pureza óptica mejorada se aísla como la sal de adición de ácido, y requerirá romper la sal amina antes de llevar a cabo la etapa de ciclación. Esto se ha conseguido simplemente mediante el empleo de un equivalente adicional de base en la etapa de ciclación.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
7
Se pretende que los siguientes ejemplos sean ilustrativos de la presente invención. Estos ejemplos se presentan para ejemplificar la invención y no se constituyen como limitativos del alcance de la misma.
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Ejemplo 1 (Referencia)
8
FW g ml mmol equiv.
Cetona 1a 323,58 4,48 20 1
(1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina 205,30 9,85 48 2,4
Ciclopropilacetileno 66,10 2,64 40 2
n-BuLi (2,5 M en hexano) 64,06 16 40 2
MeOH (4,94 M en tolueno) 9,72 48 2,4
ZnMe_{2} (2,0 M en tolueno) 32,01 24 48 2,4
Tolueno 80
Ácido cítrico 1 M 45
Se carga (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina (9,85 g, 48 mmol) y dimetilzinc (2,0 M en tolueno) en tolueno seco (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla durante 1 hora. Se añade metanol (9,72 ml, 48 mmol). Después de 0,5 horas se transfiere la mezcla a una suspensión preparada previamente de n-butillitio (2,5 M, 16 ml) y ciclopropilacetileno (2,64 g, 40 mmol) en tolueno (40 ml) mediante una cánula. Se añade una solución de la cetona 1a (4,48 g, 20 mmol) tras 0,5 horas. Se agita la mezcla durante 7 horas. La extracción acuosa y la cristalización dieron 4,8 g de sólido blanco (83% de rendimiento de aislado y 83% de exceso enantiomérico).
Ejemplo 2 (Referencia)
10
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 1 anterior empleando el primer aditivo quiral indicado a continuación en lugar de (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, se obtienen los siguientes rendimientos de ensayo y excesos enantioméricos:
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Primer aditivo quiral Rendimiento del ensayo Exceso enantiomérico
N-metilefedrina 90 83
Efedrina 94 28,2
N,N-dibencilnorefedrina 95 10,4
Norefredina 25,5 41,6
Tartrato de dietilo 26,2 - 4
Pirrolidinmetanol 30 16,8
(1R, 2R)-psudoefedrina 63,3 29,8
Cincolina 90 - 11,2
(1R, 2S)-N-metilpseudoefedrina 28,6 - 43
Ejemplo 3 (Referencia)
11
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 1 anterior empleando como el primer aditivo quiral, (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, con los segundos aditivos descritos a continuación en lugar de metanol, se obtienen los siguientes excesos enantioméricos en %:
\vskip1.000000\baselineskip
Segundo aditivo Exceso enantiomérico
EtOH 55
i-PrOH 69
CF_{3}CO_{2}H 76,2
Ejemplo 4 (Referencia)
12
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 1 anterior empleando el primer aditivo quiral, (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, cloruro de n-butilmagnesio en lugar de n-butillitio, y el segundo aditivo indicado a continuación con la reacción tendiendo lugar a temperatura ambiente, se produce el aminoalcohol quiral en los % de exceso enantiomérico que siguen:
Segundo aditivo Exceso enantiomérico
MeOH 87
t-BuOH 89,8
(CH_{3})_{3}CCH_{2}OH 95,6
(CH_{3})_{3}CCH_{2}OH 94*
(CH_{3})_{3}CCH(CH_{3})OH 89
Ph_{3}COH 74,4
Cl_{3}CCH_{2}OH 96
F_{3}CCH_{2}OH 95,7
CH_{2} = CHCH_{2}OH 90
PhCH_{2}OH 89
(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OH 78,2
4-NO_{2}-fenol 89
CH_{3}CO_{2}H 82
CF_{3}CO_{2}H 89,4
(CH_{3})CCO_{2}H 71,6
* La temperatura de reacción fue de 40ºC.
Ejemplo 5 (Referencia)
13
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 4 anterior empleando (1S, 2S)-N-metilefedrina como el primer aditivo quiral en lugar de (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, y siendo el segundo aditivo quiral (CH_{3})_{3}
CCH_{2}OH, se produce el aminoalcohol quiral en un exceso enantiomérico de un 65,8%.
\newpage
Ejemplo 6 (Referencia)
14
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 4 anterior empleando el metal señalado a continuación en lugar de litio, se obtienen los siguientes rendimientos de ensayo y excesos enantioméricos:
M Rendimiento ensayo Exceso enantiomérico
MgCl 96 87
MgBr 95 53,6
MgI 76,6 50,6
Ejemplo 7 (Referencia)
15
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Cetona 1a 18,63 g 83 323,58
(1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina 3 24,64 g 120 205,30
Ciclopropilacetileno 2 6,70 g 100 66,10
n-BuMgCl (2,0 M en THF) 50 ml 100
Alcohol neopentílico (99%) 7,12 g 80 88,15
ZnMe_{2} (2,0 M en tolueno) 50 ml 100
THF 100 ml
Ácido cítrico 1 M 200 ml
En un matraz secado a estufa se carga THF secado por tamices (100 ml) y (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina (24,64 g, 120 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla a -20ºC y se añade dimetilzinc (2,0 M en tolueno, 50 ml, 100 mmol) lentamente suficiente para mantener la temperatura por debajo de los 0ºC. Se añade luego alcohol neopentílico (7,12 g, 80 mmol) después de 30 minutos a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 1 hora y se enfría hasta temperatura ambiente. En otro matraz seco se prepara una solución de ciclopropilacetilida de cloromagnesio mediante reacción de ciclopropilacetilida (6,70 g, 100 mmol) y cloruro de n-butilmagnesio (2,0 M en THF, 50 ml, 100 mmol). Se transfiere luego la solución al reactivo de zinc mediante una cánula. Después de 20 minutos se añade cetoanilina 1a (18,63 g, 8,33 mmol). Se diluye la mezcla de reacción con hexano (100 ml) y se desactiva con ácido cítrico 1 N (200 ml) tras 7 horas. Se separan las dos capas. Se recoge la capa acuosa para la recuperación de la norefedrina. Se concentra la capa orgánica hasta aproximadamente 50 ml y se añade tolueno (100 ml). Se concentra la solución de nuevo hasta aproximadamente 50 ml para eliminar todo el THF. Se añade heptano (80 ml) lentamente. Se recoge el sólido por filtración y se lava con heptano (30 ml) para dar 22,62 g (rendimiento del 94%, 96% de exceso enantiomérico) del compuesto 3 como un sólido blanco.
Ejemplo 8 (Referencia)
17
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Cetona 1a 9,32 g 41,7 323,58
(1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina 12,32 g 60 205,30
Ciclopropilacetileno 3,31 g 50 66,10
n-BuMgCl (2,0 M en THF) 25 ml 50
Alcohol neopentílico (99%) 3,56 g 40 88,15
ZnMe_{2} (2,0 M en tolueno) 25 ml 50
THF 50 ml
Ácido cítrico 1 M 100 ml
En un matraz secado en estufa se caga THF secado con tamices (50 ml) y (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina (12,32 g, 60 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla a -20ºC y se añade lentamente dimetilzinc (2,0 M en tolueno, 25 ml, 50 mmol) suficiente para mantener la temperatura por debajo de 0ºC. Se añade luego alcohol neopentílico (3,56 g, 40 mmol) tras 30 minutos a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a 60ºC durante una hora y se enfría temperatura ambiente. En otro matraz seco se prepara una solución de ciclopropilacetilida de cloromagnesio mediante reacción de ciclopropilacetilida (3,31 g, 50 mmol) y cloruro de n-butilmagnesio (2,0 M en THF, 25 ml, 50 mmol). Se transfiere luego la solución al reactivo de zinc mediante una cánula. Después de 20 minutos se enfría la solución hasta 0ºC y se añade cetoanilina 1a (9,32 g, 41,7 mmol). Se diluye la mezcla de reacción con hexano (50 ml) y se desactiva con ácido cítrico 1 N (100 ml) tras 48 horas. Se separan las dos capas. Se recoge la capa acuosa para la recuperación de la norefedrina. Se concentra la capa orgánica hasta aproximadamente 25 ml y se añade tolueno (50 ml). Se concentra la solución de nuevo hasta aproximadamente 25 ml para eliminar todo el THF. Se añade lentamente heptano (35 ml). Se recoge el sólido mediante filtración y se lava con heptano (10 ml) para dar 11,3 g (rendimiento del 94%, exceso enantiomérico > 99%) de compuesto 3 como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,52 (1 H), 7,12 (1 H), 6,61 (1 H), 4,70 (1 H), 4,39 (2 H), 1,39 (1 H) y 0,85 (4 H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75,5 MHz) \delta 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (c), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (c), 70,85, 88,59 y -0,85.
\newpage
Ejemplo 9 (Referencia)
19
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Cetona 1a 1,00 kg 4,47 223,58
(1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina 1,35 kg 6,58 205,30
Ciclopropilacetileno 361,9 Kg 5,47 66,10
n-BuMgCl (2,0 M en THF) 2,68 L 5,37
Trifluoroetanol (99%) 429,5 g 4,29 100,04
ZnMe_{2} (0,892 M en tolueno) 6,02 L 5,37
THF 9,36 L
K_{2}CO_{3} al 30% 550 ml
Ácido cítrico al 30% 2,0 L
Tolueno (para cristalización, 2 ml/g de 4) 2,6 L
Heptano (para cristalización, 4 ml/g de 4) 5,2 L
Se añade a una solución de trifluroetanol y (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina en THF (9 l) en nitrógeno una solución de dietilzinc en hexano a 0ºC lentamente, suficiente para mantener la temperatura por debajo de los 30ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 a 1 h. En otro matraz seco se prepara una solución de ciclopropilacetilida de cloromagnesio como sigue: a ciclopropilacetileno puro se añade a 0ºC una solución de cloruro de n-butilmagnesio lentamente, suficiente para mantener la temperatura interna \leq 30ºC. Se agita la solución a 0ºC durante aproximadamente 40 minutos y se transfiere al reactivo de zinc mediante una cánula con 0,36 l de THF como un lavado. Se enfría la mezcla hasta aproximadamente -10ºC y se añade cetoanilina 1a. Se agita la mezcla de -2 a -8ºC durante 35 horas, se calienta hasta temperatura ambiente, se agita durante 3 horas y se desactiva con carbonato de potasio al 30% durante 1,5 horas. Se agita la mezcla durante 4 horas y se elimina el sólido mediante filtración y se lava con THF (dos veces el volumen de la torta). El sólido húmedo contiene aún aproximadamente un 18% en peso de pirrolidinilnorefedrina y se recoge para estudio posterior. El filtrado y las aguas de lavado se combinan y tratan con ácido cítrico al 30%. Se separan las dos capas. Se lava la capa orgánica con agua (1,5 litros). Se extraen las capas acuosas reunidas con 2,5 l de tolueno y se recogen para la recuperación de norefedrina. Se reúne el extracto de tolueno con la solución orgánica y se concentra hasta aproximadamente 2,5 l. Se alimenta tolueno de forma continua y se destila hasta que el THF no sea detectable mediante cromatografía de gases. El volumen final se controla a 3,9 l. Se añade heptano (5,2 l) durante 1 hora. Se enfría la suspensión hasta 0ºC, se deja reposar durante 1 hora y se filtra. Se lava el sólido con heptano (2 veces el volumen de la torta) y se seca para dar 1,234 kg (95,2% de rendimiento) del aminoalcohol 3 como un sólido cristalino blanco. El material presenta una pureza de un 99,8% en A y un 99,3% de exceso enantiomérico.
\newpage
Ejemplo 10 (Referencia)
21
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Cetona 1a 1,68 g 7,0 323,58
(1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina 0,18 g 88 205,30
Ciclopropilacetileno 0,66 g 10 66,10
n-BuLi (2,5 M en hexano) 4,0 ml 10
Metanol 0,81 ml 20 32,01
ZnMe_{2} (2,0 M en tolueno) 5,0 ml 10
Tolueno 5 ml
Ácido cítrico 1 M 10 ml
Se carga metanol y tolueno en tolueno seco. Se enfría la mezcla a -78ºC y se añade dimetilzinc en atmósfera de nitrógeno. Se deja calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se añade (1R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina. Después de 0,5 horas se mezcla la mezcla con una suspensión preparada previamente de n-butillitio y ciclopropilacetileno en tolueno (40 ml) mediante una cánula. Se añade cetona 1 después de 0,5 horas. Se agita la mezcla durante 7 horas y se desactiva con un exceso de ácido cítrico 1 M. El ensayo de la solución orgánica indicó un 83% de rendimiento y un 20% de exceso enantiomérico.
(Ejemplo pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 11 (Referencia)
23
FW g ml mmol equiv.
Aminoalcohol 3 289 100 346 1
4-Nitrofenilcloroformato 201,6 73,2 363 1,05
KHCO_{3} 100 45 450 1,3
KOH 2 N 56 346 692 2,0
H_{2}O 654
MTBE 500
Se carga en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador mecánico, línea de nitrógeno, y termopar, el aminoalcohol 3 sólido, MTBE (500 ml) y KHCO_{3} acuoso (45 g en 654 ml de H_{2}O). Se añade cloroformato de 4-nitrofenilo en 4 cargas a 25ºC. Durante la adición se controla el pH de la solución. Se mantiene el pH entre 8,5 y 4 durante la reacción y se finaliza a 8,0. Se agita la mezcla a 20-25ºC durante dos horas. Se añade KOH acuoso (2 N) durante 20 minutos hasta que el pH de la capa acuosa llega a 11,0.
Se separan las capas y se añaden 500 ml de salmuera a la capa de MTBE. Se añade ácido acético 0,1 N hasta que el pH fuese de 6-7. Se separan las capas y se lava la fase orgánica con salmuera (500 ml). En ese momento se cambia el disolvente de la mezcla por EtOH / IPA y se cristaliza como se describe en los ejemplos referencia 13 y 14.
Ejemplo 12a (Referencia)
24
FW g ml mmol equiv.
Aminoalcohol 3a 289 100 346 1
Fosgeno (20% en peso en tolueno) 99 41 216 415 1,2
KHCO_{3} 100 86,5 865 2,5
H_{2}O 500
Tolueno 500
Se carga en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador mecánico, línea de nitrógeno, y termopar, el aminoalcohol sólido 3a, tolueno (500 ml) y KHCO_{3} acuoso (86,5 g en 500 ml de H_{2}O). Se añade la solución de fosfeno en tolueno a 25ºC y se agita la mezcla a 20-25ºC durante dos horas.
Se separan las capas y se lava la fase orgánica con salmuera (500 ml). En ese momento se cambia el disolvente de la mezcla por EtOH / IPA y se cristaliza como se describe en los ejemplos de referencia 13 y 14.
Ejemplo 12b (Referencia)
25
FW g ml mmol equiv.
Aminoalcohol 3a 289 100 346 1
Fosgeno (gas) 99
KHCO_{3} 100 86,5 865 2,5
H_{2}O 500
MTBE 500
Se carga en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador mecánico, línea de nitrógeno, y termopar, la solución de aminoalcohol 3a sólido, MTBE (500 ml) y KHCO_{3} acuoso (86,5 g en 500 ml de H_{2}O). Se pasa lentamente fosgeno gas por la solución a 25ºC hasta que la reacción se complete.
Se separan las capas y se lava la fase orgánica con salmuera (500 ml). En ese momento se cambia el disolvente de la mezcla con EtOH / IPA y se cristaliza como se describe en los ejemplos de referencia 13 y 14.
Ejemplo 13 (Referencia)
Cristalización de la DMP-266 a partir de 2-propanol al 30% en agua empleando una proporción de 15 ml de disolvente por gramo de DMP-266 empleando adición anti-disolvente controlada sobre una escala de 400 g.
Se disuelven 400 g de material de partida de DMP-266 en 1,8 l de 2-propanol. Se filtra la solución para eliminar la materia extraña. Se añaden 1,95 l de agua desionizada (DI) a la solución durante 30 a 60 minutos. Se añaden de 10 g a 20 g de semillas de DMP-266 (torta húmeda forma II) a la solución. El lecho de semillas se deja reposar durante 1 hora. Se prefiere el uso de agitadores entremezclados para mezclar la suspensión. Si se requiriese (por la presencia de cristales extremadamente grandes o una suspensión espesa), la suspensión se muele en húmedo durante 15-60 segundos. Se añaden 2,25 l de agua desionizada (DI) a la suspensión durante 4 a 6 horas. Si se requiere (por la presencia de cristales extremadamente grandes o una suspensión espesa), la suspensión se muele en húmedo durante 15-60 segundos durante la adición. La suspensión se deja reposar durante 2 a 16 horas hasta que la concentración de producto en el sobrenadante permanece constante. La suspensión se filtra para aislar una torta húmeda cristalina. La torta húmeda se lava con 1 a 2 volúmenes del lecho de 2-propanol al 30% en agua y luego dos veces con un volumen de un lecho de agua desionizada DI cada vez. Se seca la torta húmeda lavada a vacío a 50ºC.
Ejemplo 14 (Referencia)
Cristalización de la DMP-266 a partir de 2-propanol al 30% en agua empleando una proporción de 15 ml de disolvente por gramo de DMP-266 empleando un proceso semicontinuo sobre una escala de 400 g.
Se disuelven 400 g de material de partida de DMP-266 en 1,8 l de 2-propanol. Se produce una suspensión base mezclando 20 g de la DMP-266 forma II en 0,3 l de 2-propanol al 30% (en relación volumen/volumen) en agua o reteniendo una parte de una suspensión de una cristalización previa en el cristalizador. Se cargan simultáneamente el lote disuelto y 4,2 l de agua desionizada DI a la suspensión base a velocidades constantes durante 6 horas para mantener una composición del disolvente constante en el cristalizador. Se prefiere el uso de agitadores entremezclados durante la cristalización. Durante esta adición la suspensión se muele en húmedo cuando las longitudes de los cristales comienzan a ser excesivamente largas o la suspensión comienza a ser demasiado espesa. La suspensión se deja reposar durante 2 a 16 horas hasta que la concentración del producto en el sobrenadante permanece constante. La suspensión se filtra para aislar una torta húmeda cristalina. La torta húmeda se lava con 1 a 2 volúmenes del lecho de 2-propanol al 30% en agua y luego dos veces con un volumen del lecho de agua desionizada DI cada vez. Se seca la torta húmeda lavada a vacío a 50ºC.
Ejemplo 15 Clorhidrato de 2R-[1-hidroxi-1-triflurometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4- cloro-anilina
26
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Aminoalcohol (98,4% de exceso enantiomérico) 10 g 34,5 289,7
HCl 4,25 N en IPA 8,5 ml 36,1 36,5
IPAc 250 ml
Se añade a una solución del aminoalcohol en IPAc (150 ml) a temperatura ambiente HCl en IPA gota a gota, formándose una suspensión blanca. La suspensión se concentra a vacío hasta aproximadamente 100 ml, durante lo cual se lava con IPAc dos veces con 50 ml cada vez. Se deja reposar la suspensión a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtra. Se lava la torta húmeda con heptano (10 ml) y se seca para dar 11,0 g (recuperación de un 97,7%, 99,8% de exceso enantiomérico) de la sal de aminoalcohol \cdot HCl como un sólido blanco.
Ejemplo 16 Clorhidrato de 2R-[1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloro-anilina
27
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Aminoalcohol (96% de exceso enantiomérico) 10,4 g 35,9 289,7
HCl 12 N acuoso 3,29 ml 39,5 36,5
IPAc 250 ml
Se añade a una solución del aminoalcohol en IPAc (150 ml) a temperatura ambiente HCl acuoso gota a gota, formándose una suspensión blanca. La suspensión se concentra a vacío hasta aproximadamente 100 ml, durante lo cual se lava con IPAc dos veces con 50 ml cada vez. Se deja reposar la suspensión a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtra. Se lava la torta húmeda con IPAc frío (30 ml) y se seca para dar 10,5 g (recuperación de un 90%, 100% de exceso enantiomérico) de la sal de aminoalcohol \cdot HCl como un sólido blanco.
Ejemplo 17 Bromhidrato de 2R-[1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloro-anilina
28
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Aminoalcohol (96% de exceso enantiomérico) 10,4 g 35,9 289,7
HBr 48% acuoso 4,1 ml 35,9 81
Tolueno 210 ml
THF 15 ml
Se añade a una solución del aminoalcohol en tolueno (150 ml) y THF (50 ml) a temperatura ambiente HBr acuoso gota a gota, formándose una solución clara. La solución se concentra a vacío hasta aproximadamente 120 ml, para dar una suspensión. Se ajusta el volumen con tolueno hasta aproximadamente 140 ml y luego se añaden 15 ml de THF. Se deja reposar la suspensión a temperatura ambiente durante 10 horas y se filtra. Se lava la torta húmeda con tolueno (30 ml) y se seca para dar 12,35 g (recuperación de un 95%, 99,6% de exceso enantiomérico) de la sal de aminoalcohol \cdot HBr como un sólido blanco.
Ejemplo 18 Bromhidrato de 2R-[1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloro-anilina
29
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Aminoalcohol (96% de exceso enantiomérico) 10,4 g 35,9 289,7
HBr 48% acuoso 4,1 ml 35,9 81
IPAC 200
Se añade a una solución del aminoalcohol en IPAC (200 ml) a temperatura ambiente HBr acuoso gota a gota, formándose una solución clara. La solución se concentra a vacío hasta aproximadamente 100 ml, para dar una suspensión. Se deja reposar la suspensión a temperatura ambiente durante 10 horas y se filtra. Se lava la torta húmeda con IPAC frío (30 ml) y se seca para dar 12,35 g (recuperación de un 95%, 99,3% de exceso enantiomérico) de la sal de aminoalcohol \cdot HBr como un sólido blanco.
Ejemplo 19 Clorhidrato de 2R-[1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloro-anilina
30
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Aminoalcohol (99,3% de exceso enantiomérico) 5,78 g 20 289,7
HCl 6 N 3,67 ml 22 36,5
IPAc 50 ml
Se añade a una solución de aminoalcohol en IPAc (50 ml) a temperatura ambiente HCl 6 N gota a gota para dar una solución. La solución se concentra a vacío hasta aproximadamente 50 ml, durante lo cual se lava con IPAc dos veces con 50 ml. Se deja reposar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtra. Se lava la torta húmeda con IPAc / heptano (1/2) y se seca para dar 6,31 g (99,9% de exceso enantiomérico, recuperación de un 97,5%) de la sal de HCl como sólidos blancos.
Ejemplo 20 Hemisulfato de 2R-[1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloro-anilina
31
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Aminoalcohol (96% de exceso enantiomérico) 5,2 g 18 289,7
HCl 6 N 1,76 ml 20 98
IPAc 100 ml
Se añade a una solución del aminoalcohol en IPAc (100 ml) a temperatura ambiente H_{2}SO_{4} al 50% en peso gota a gota para dar una solución. La solución se concentra a vacío hasta aproximadamente 50 ml, durante lo cual se lava con IPAc dos veces con 50 ml. Se deja reposar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtra. Se lava la torta húmeda con 15 ml de IPAc frío y se seca para dar 4,20 g (99,9% de exceso enantiomérico, recuperación de un 72%) de la sal de hemisulfato como sólidos blancos.
Ejemplo 21 Clorhidrato de 2R-[1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloro-anilina
32
Materiales Cantidad mmol Peso
molecular
Aminoalcohol (97,6% de exceso enantiomérico) 11,5 g 39,7 289,7
HCl 12 N 3,64 ml 43,7 36,5
IPAc 50 ml
Se añade a una solución de aminoalcohol en una mezcla de THF, heptano y tolueno (150 ml) a temperatura ambiente HCl 6 N gota a gota dar una solución. La solución se concentra a vacío hasta aproximadamente 70 ml, durante lo cual se lava con IPAc dos veces con 50 ml. Se deja reposar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtra. Se lava la torta húmeda con 30 ml de IPAc / heptano (1/2) y se seca para dar 11,80 g (99,9% de exceso enantiomérico, recuperación de un 92%) de la sal de HCl como sólidos blancos.

Claims (9)

1. Un procedimiento para mejorar la pureza óptica del aminoalcohol R de fórmula:
33
que comprende las etapas de:
(a)
adición lenta de una solución de ácido o gas a una solución del aminoalcohol en un disolvente orgánico para formar una suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol;
(b)
concentración de la suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol;
(c)
lavado de la suspensión concentrada de la sal de adición de ácido del aminoalcohol con disolvente orgánico para ajustar la composición del disolvente;
(d)
dejar reposar la suspensión de la sal de adición de ácido del aminoalcohol de 2 horas a 36 horas;
(e)
filtrar la suspensión reposada de la sal de adición de ácido del aminoalcohol para aislar una torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol;
(f)
lavar la torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol con disolvente orgánico frío; y
(g)
secar la torta húmeda de la sal de adición de ácido del aminoalcohol para aislar la sal de adición de ácido del aminoalcohol como un sólido con pureza óptica mejorada.
2. El procedimiento para la mejora de la pureza óptica del aminoalcohol R tal como se menciona en la reivindicación 1, en el que el ácido presenta una pKa menor a o igual a 3.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa (d) se lleva a cabo a una temperatura de 20ºC a 35ºC.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que la etapa (d) se lleva a cabo durante 2 a 24 horas.
5. El procedimiento para mejorar la pureza óptica del aminoalcohol R tal como se describe en alguna de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por acetato de isopropilo, acetato de etilo, tolueno, éter metilterc-butílico, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, disolventes de hidrocarburos y mezclas de los mismos.
6. El procedimiento para la mejora de la pureza óptica del aminoalcohol R tal como se describe en alguna de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el ácido presenta una pKa menor a o igual a 1.
7. El procedimiento para la mejora de la pureza óptica del aminoalcohol R tal como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido se selecciona entre el grupo constituido por: HX, en el que X se define como haluro (Cl, Br, I o F), H_{2}SO_{4}, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, RSO_{3}H, en el que R representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), arilo que se define como fenilo o naftilo y heteroarilo que se define como un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido con uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, N y alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: Br, Cl, F, I, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, hidroxi, CHO, CO_{2}H, SO_{3}H, CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONR^{1}R^{2}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que R^{1} y R^{2} se definen independientemente como: halo (Cl, Br, F, I), CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NHCONH_{2}, NHCONH-(alquilo C_{1}-C_{6}), NHCON-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alcoxi C_{1}-C_{6}, tal que alquilo C_{1}-C_{6} está no sustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, NO_{2}, o halo (Cl, Br, F, I).
8. El procedimiento para la mejora de la pureza óptica del aminoalcohol R tal como se describe en la reivindicación 7, en el que la solución ácida o gas se selecciona del grupo constituido por: ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido p-toluensulfónico, CH_{3}SO_{3}H, ácido tríflico y ácido camforsulfónico, HCl, HBr y H_{2}SO_{4}.
9. El procedimiento para la mejora de la pureza óptica del aminoalcohol R tal como se describe en la reivindicación 8, en el que la solución ácida o gas y el disolvente orgánico son: HCl y acetato de isopropilo, HBr y acetato de isopropilo o HBr y una mezcla de tolueno - tetrahidrofurano.
ES98942339T 1997-09-03 1998-09-01 Procedimiento para la mejora de la pureza optica de la 2r(1-hidroxi-1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il)-4-cloroanilina. Expired - Lifetime ES2209199T3 (es)

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