MXPA00002220A - Procedimiento para realzar la pureza optica de 2r-(1-hidroxi-1- trifluorometil-3- ciclopropilpropin- 2-il)-4-cloroanilina - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para realizar la pureza de 2r-(1 hidroxi-1-trifluorometil-3- ciclopropilpropin-2-il)-4- cloroanilina que comprende la formación de una salácida de adición que es capaz de rechazar el racemato en el solvente orgánico seleccionado.

Description

PROCEDIMIENTO PARA REALZAR LA PUREZA ÓPTICA DE 2R-M- HIDROXI-1-TRIFLUOROMETIL-3-CICLOPROPILPROPIN-2IL1-4- CLOROANILINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un paso fundamental en la síntesis del inhibidor de transcriptasa inversa, (-)-6-cloro-4-cicloprop¡letinil-4-trifluorometil-1 ,4-d¡h¡dro-2H-3,1-benzo-xazin-2-ona, también conocido como DMP-266, es la adición quiral de la 2-trifluorometilcarbonil-4-cloroanilina para dar el enantiómero deseado del aminoalcohol en forma ópticamente pura. Se expone la síntesis de DMP-266 e inhibidores de transcriptasa inversos y estructuralmente similares, en la patente de E.U.A. 5,519,021 y en la correspondiente solicitud de patente internacional PCT WO 95/20389, que se publicó el 3 de agosto de 1995. Adicionalmente, la síntesis asimétrica de una benzoxazinona enantiomérica por una adición altamente enantioselectiva de acetiluro y secuencia de ciclización que han sido descritas por Thompson, eí al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, así como la publicación de PCT, WO 96/37457, publicada el 28 de noviembre de 1996. Adicionalmente, se han presentado varias solicitudes que exponen varios aspectos de la síntesis de (-)-6-cloro-4-ciclopropil-etinil-4-trifluorometil-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, incluyendo: 1 ) un procedimiento para hacer el alcohol quiral, U.S.S.N. 60/035,462, presentada el 14 de enero de 1997; 2) el aditivo quiral, U.S.S.N. 60/034,926, presentado el 10 de enero de 1997, U.S.S.N. 60/042,021 , presentado el 17 de abril de 1997, U.S.S.N. 60/045,167, presentado el 30 de abril de 1997; 3) una reacción de ciclización, U.S.S.N. 60/037,059, presentado el 12 de febrero de 1997; 4) el procedimiento de cristalización antisolvente, U.S.S.N. 60/037,385 presentado el 5 de febrero de 1997 y U.S.S.N. 60/042,807 presentado el 8 de abril de 1997; 5) enantioselectiva catalizada con zinc, U.S.S.N. 60/046,713, presentado el 16 de mayo de 1997; y 6) un procedimiento para preparar ciclopropilacetileno, U.S.S.N. 60/047,692 presentado el 23 de mayo de 1997. La presente invención expone un método para realzar la pureza óptica del aminoalcohol: El presente método le permite a uno realzar la pureza óptica del aminoalcohol sin importar la ruta sintética usada para hacer el aminoalcohol. Los métodos previos usaban la protección del grupo amino como medio para realzar el exceso enantiomérico del R-aminoalcohol deseado. En los más recientes desarrollos de procedimiento, se ha eliminado la secuencia de protección/desprotección necesitando un medio con el cual se puede aumentar el grado del aminoalcohol en exceso enantiomérico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para realzar el exceso de enantiómeros del R-aminoalcohol que comprende la formación de la sal acida de adición con un ácido que tenga un pKa menor o igual a 3 y cristalizar selectivamente la sal acida de adición del R-aminoalcohol de la mezcla racémica, usando el solvente orgánico apropiado, a fin de realzar la pureza óptica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para realzar la pureza óptica del R-aminoalcohol de la fórmula: que comprende los pasos de: a) añadir lentamente una solución o gas ácido a una solución del aminoalcohol en un solvente orgánico para formar una suspensión de la sal acida de adición del aminoalcohol; b) concentrar la suspensión de la sal acida de adición de aminoalcohol del aminoalcohol; c) quitar la suspensión concentrada de la sal acida de adición de aminoalcohol con chorro de solvente orgánico para ajustar la composición solvente; d) hacer envejecer la suspensión de la sal acida de adición de aminoalcohol a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas; e) filtrar la suspensión envejecida de la sal acida de adición de aminoalcohol para aislar la torta húmeda de la sal acida de adición de aminoalcohol; f) quitar lavando la torta húmeda de la sal acida de adición de aminoalcohol con solvente orgánico frío; y g) secar la torta húmeda de la sal acida de adición de aminoalcohol para aislar la sal acida de adición de aminoalcohol, como un sólido con pureza óptica realzada. Se define la solución o gas ácido como un ácido que tiene un pKa menor o igual a 3, y preferiblemente un pKa menor o igual a 1. Ejemplos de ácido útil en el presente procedimiento son HX, en donde X representa haiogenuro (Cl, Br, I o F), H2SO4, ácido trilfuoroacético (TFA), ácido tricloroacético, RSO3H, en donde R representa alquilo de C.-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo que se define como fenilo o naftilo y heteroarilo que se define como un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido con uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, N y alquilo de C.-Cß, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de C2-C6, arilo o heteroarilo pueden ser sustituidos o insustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: Br, Cl, F, I, alquilo de C.-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C.-C6, ciano, nitro, hidroxi, CHO, CO2H, SO3H, CO(alquilo de C.-C6), CO2(alquilo de C.-C6), CONR1R2, NR1R2, NR1CO(alquilo de C.-C6), en donde R1 y R2 se definen independientemente como: halógeno (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NHÍalquilo de C C6), N(alquilo de C.-C6)2, CONH2, CONH(alquilo de C.-C6), CON(alquilo de C?-C6)2, NHCONH2, NHCONH(alquilo de C.-C6), NHCON(alquilo de C .-C6)2, CO2(alquilo de C Ce), alquilo de C .-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C o alcoxi de C.-C6, de tal manera que alquilo de C.-Cß es insustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo o naftilo, insustituido o sustituido con alquilo de C.-Cß, alcoxi de C.-C6, NO2, o halógeno (Cl, Br, F, I). Ejemplos de RSO3H incluyen, pero no se limitan a los mismos, ácido 1 ,5-naftalendisulfónico, ácido p-toluensulfónico (p-TsOH), CH3SO3H, ácido tríflico (CF3SO3H), y ácido alcanforsulfónico. Se añadiría muy frecuentemente una solución de ácido orgánico a una solución del aminoalcohol, pero se puede añadir por burbujeo ácido gaseoso a la reacción. El solvente usado para disolver el ácido sería agua, o un alcanol, tal como metanol, etanol, isopropanol. Los ácidos preferidos son: HCl, HBr, H2SO , ácido 1 ,5-naftalendisulfónico y ácido p-toluensulfónico. Los ácidos más preferidos son: HCl y HBr.

Ejemplos de solventes orgánicos son: acetato de isopropilo (I PAc), acetato de etilo (EtOAc), tolueno, éter metil-t-butílico (MTBE), acetonitrilo (ACN), tetrahidrofurano (THF), isopropanol (IPA) y solventes de hidrocarburo tales como hexanos, pentanos, heptanos, etc. También se incluye dentro de la definición de solvente orgánico una mezcla de dichos solventes. Una modalidad del procedimiento para realzar la pureza óptica del R-aminoalcohol en donde la solución o gas ácido y el solvente orgánico son: HCl y acetato de isopropilo, HBr y acetato de isopropilo o HBr y una mezcla de tolueno-tetrahidrofurano. Se concentra la suspensión y se quita con chorro el solvente orgánico adicional para ajustar la composición solvente, a fin de desinhibir la composición del aminoalcohol de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 2% del R-aminoalcohol en el solvente. Se hace envejecer la suspensión durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas. Se lava la torta húmeda de la sal acida de adición de aminoalcohol con un volumen de lecho de solvente orgánico menor o igual al 20% del volumen original de solvente orgánico. Se entiende que el término atmósfera inerte es una atmósfera de argón o nitrógeno, preferiblemente de nitrógeno. Se entiende que temperatura ambiente representa un intervalo de temperaturas de 20°C a aproximadamente 35°C. Se puede preparar el R-aminoalcohol (2R-[1 -hidroxi- 1-trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il]-4-cloroanilina) de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente, así como usando cualesquiera otros métodos conocidos para su preparación. La invención es un método para realzar la pureza óptica de este compuesto intermedio fundamental en la síntesis de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1 ,4-dihidro-2H-3,1-ben-zoxazin-2-ona. Los métodos anteriores para hacer este compuesto intermedio fundamental implicaba proteger la amina con un grupo protector de aminas, tal como grupo p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, y tritilo, y realzar la pureza óptica de este compuesto intermedio protegido. Véase el esquema 1. El procedimiento de acoplamiento de zinc usado para preparar el aminoalcohol ha eliminado la secuencia de pasos de protección-desprotección y requerido el desarrollo de un método para realzar la pureza óptica de R-aminoalcohol. Sin embargo, se puede emplear este procedimiento, como se indica antes, para realzar la pureza óptica de este compuesto sin importar cómo se haya hecho.

Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y esta invención incluye todos lo isómeros ópticos y mezclas de los mismos. Como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye aquellos grupos alquilo de un número designado de átomos de carbono de configuración ya sea recta, ramificada o cíclica. Ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y similares. "Alcoxi" representa un grupo alquilo el número indicado de átomos de carbono ligados a través de un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Se pretende que "alquenilo y alquinilo" incluyan cadenas de hidrocarburo de un número especificado de átomos de carbono de configuración ya sea recta o ramificada y por lo menos un enlace doble o triple, que pueda ocurrir en cualquier punto a lo largo de la cadena. Ejemplos de "alquenilo" incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, dimetilpentenilo y similares, e incluyen formas E y Z, donde sean aplicables. Ejemplos de "alquenilo" incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y dimetilpentinilo. "Halógeno", como se usa en la presente, significa fluoro, cloro, bromo y yodo. Se define el término "arilo" como un anillo de fenilo o naftilo que se sustituye opcionalmente con los sustituyentes listados anteriormente a cualesquiera átomos de carbono disponibles. Se puede sustituir también el arilo con un anillo fundido de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 oxígenos y siendo los átomos restantes del anillo carbono, seleccionándose el anillo fundido de 5, 6 ó 7 del grupo que consta de: dioxolanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, y dioxanilo. Se pretende que el término "heteroarilo" como se utiliza en la presente incluye el siguiente anillo de 5 ó 6 miembros sustituido con uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, N, y es insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: Br, Cl F, I, alcoxi de (C.-C6), ciano, nitro, hidroxi, CHO, CO2H, CO(alquilo de C.-6), CO2(alquilo de C .-6), CONR1R2, NR1R2, NR1CO(alquilo de C 6), se pueden unir cualesquiera dos sustituyentes adyacentes para formar un anillo fundido de 5, 6 ó 7 miembros, conteniendo dicho anillo 1 ó 2 átomos de carbono y se pueden unir los átomos de carbono restantes o cualesquiera dos sustituyentes adyacentes entre sí para formar un anillo fundido con benzo. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, pero no se limitan a los mismos: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirrolilo que son sustituido o insustituidos como se define anteriormente. El esquema 1 esboza los pasos fundamentales en la síntesis de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (DMP-266). El paso de adición quiral permite la adición enantioselectiva de ciclopropilacetiluro a través de la trifluorometilcetona de 1. Se desprotege luego el aminoalcohol 2 protegido con p-metoxibencilo (PMB) para dar el aminoalcohol 3. Se cicliza luego el aminoalcohol usando un cloroformiato y una base para dar DMP-266. ESQUEMA 1 paso de adición quiral e desprotección de ciclización H El esquema 2 esboza la preparación de DMP-266, usando el procedimiento de la presente invención que es una reacción de adición quiral. La nueva reacción de adición quiral permite la eliminación de la secuencia de protección-desprotección como se esboza en el esquema 1.

ESQUEMA 2 e adición quiral de ciclización H El esquema 3 describe el procedimiento de la presente invención que se refiere a la síntesis del compuesto intermedio quiral usado en la preparación de DMP-266. Se ha demostrado que esta reacción funciona usando aproximadamente 1.2 equivalentes de ciclopropilacetileno y aditivo quiral, mucho menos que los métodos anteriores. Se han extendido los numerosos aditivos quirales y dan altos rendimientos con un ligando quiral comercialmente disponible, tal como N-pirrolidinilnorefedrina y N-metilefedrina. Este procedimiento provee un método eficiente para la introducción de un alcohol quiral de la configuración deseada cuando se ha formado el complejo de organozinc quiral apropiado. La presente invención expone un método para la formación de un complejo de organozinc quiral que contienen el nucleófilo de elección, R6M. Se genera este reactivo in situ y se hace reaccionar luego con una cetona proquiral para formar un alcohol quiral. La preparación del alcohol 3 requiere un uso de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.5 equivalentes del aditivo quiral y el nucleófilo; o preferiblemente aproximadamente 1.2 equivalentes del aditivo quiral y aproximadamente 1.0 equivalente de nucleófilo. Se puede conducir la reacción a una temperatura de aproximadamente -78°c a aproximadamente 70°C, y preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 60°C, en la posición a las condiciones de bajas temperaturas (-65°C) requeridas por el método anterior. Se añade típicamente el dialquil-zinc a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 0°C. Se añade típicamente el segundo aditivo aproximadamente a temperatura ambiente, se calienta luego la mezcla a aproximadamente 60°C para efectuar la formación del complejo quiral de organozinc. Se añade el reactivo organometálico (R6M) al complejo quiral de organozinc aproximadamente a temperatura ambiente. A este complejo quiral nucleófilo-organozinc se le añade cetona proquiral a temperatura ambiente. Un procedimiento preferido implica la adición lenta de una solución de dialquil-zinc a una solución de la solución de aditivo quiral y un segundo aditivo, a fin de mantener la temperatura de reacción entre 0°C y 30°C. Después de aproximadamente una hora se prepara un reactivo organometálico, tal como ciclopropilacetiluro dicloromagnesio, y se añade a complejo quiral de organozinc. Luego, se añade la cetoanilina a aproximadamente -10°C a esta solución de complejo quiral de nucleófilo-organozinc. Se agita la reacción durante aproximadamente 35 horas de aproximadamente 0°C a aproximadamente -10°C, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante aproximadamente 3 horas y luego se extingue con una base. Adicionalmente, se ha demostrado que este método provee un método catalítico para hacer el alcohol quiral deseado, en el cual se utiliza una cantidad catalítica del aditivo quiral.

ESQUEMA 3 Se esboza en el esquema 4 siguiente la ciclización del aminoalcohol 3 para producir la 1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. Se puede llevar a cabo la reacción como un procedimiento de un paso o alternativamente un procedimiento de dos pasos con el aislamiento potencial del carbamato intermedio 5 dependiendo del cloroformiato utilizado. Se han demostrado que los arilcloroformiatos forman carbamatos menos estables, de tal manera que cuando se tratan con base acuosa, se ciclizan al producto, en un procedimiento de un paso. El alquilfluoroformiato, provee, alternativamente, un alquilcarbamato, un compuesto intermedio fundamental capaz de ser aislado y purificado antes de llevar a cabo el paso de ciclización. Con base en la estabilidad de los alquilcarbamatos, se ha desarrollado un procedimiento viable de dos pasos para la preparación de DMP-266, que comprende la formación del compuesto intermedio de alquilcarbamato 5, seguido por la ciclización del carbamato para dar al producto deseado 4. Adicionalmente, se ha demostrado que se puede usar también fosgeno..

Se debería notar que el uso del material obtenido mediante el procedimiento de la presente invención, requerirá un equivalente adicional de base. Se aisla el aminoalcohol con pureza óptica realzada, como la sal acida de adición, y requerirá la ruptura de la sal amina antes de llevar a cabo el paso de ciclización. Se ha efectuado éste usando sencillamente un equivalente adicional de base en el paso de ciclización.

ESQUEMA 4 YC(O)CI, base, solvente Y representa OR o Cl, y R representa alquilo o arilo Se puede aislar 5 cuando R representa alquilo MP-266) Se pretende que los siguientes ejemplos sean ilustrativos de la presente invención. Se presentan estos ejemplos para ejemplificar la invención y no se debe interpretar que limiten el alcance de la invención.

EJEMPLO 1 A tolueno seco (40 ml) se le carga (1 R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina (9.85 g, 48 mmoles.) y dimetil-zinc (2.0M en tolueno) bajo nitrógeno. Se agita la mezcla durante 1 h. Se añade metanol (9,72 ml, 48 mmoles). Después de 0.5 h, se transfiere la mezcla a un suspensión preparada de n-butiltio (2.5M, 16 ml) y ciclopropil-acetileno (2.64, 40 mmoles) en tolueno (40 ml) a través de una cánula. Se añade después de 0.5 h una solución de cetona 1a (4.48 g 20 mmoles). Se agita la mezcla durante 7 h. La elaboración acuosa y la cristalización da 4.8 g de sólido blanco (83% del rendimiento aislado y 83% del exceso enantiomérico).

EJEMPLO 2 Siguiendo el procedimiento esbozado en el ejemplo 1 anterior, usado el primer aditivo quiral indicado a continuación en lugar de (1 R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, se obtuvieron los siguientes rendimientos de ensayo y excesos enantioméricos: EJEMPLO 3 Siguiendo el procedimiento esbozado en el ejemplo 1 anterior, usando como el primer aditivo quiral, (1 R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, con los segundos aditivos anotados a continuación en lugar de metanol, se obtuvieron los siguientes porcentajes de excesos enantioméricos: EJEMPLO 4 Siguiendo el procedimiento esbozado en el ejemplo 1 , usando el primer aditivo quiral, (1 R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, cloruro de n-butil-magnesio en lugar de n-butil-litio, el segundo aditivo anotado a continuación con ciclo de reacción a temperatura ambiente, se produjo el aminoalcohol quiral en el porcentaje de exceso enantioméricos como sigue: *la temperatura de reacción fue de 40°C.

EJEMPLO 5 Siguiendo el procedimiento esbozado en el ejemplo 4 anterior, usando (1S, 2S)-N-metilefedrina como el primer aditivo quiral en lugar de (1 R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, y siendo (CH3)3CCH2OH, el segundo aditivo, se produjo el aminoalcohol quiral, en un exceso enantiomérico del 65.8%.

EJEMPLO 6 Siguiendo el procedimiento esbozado en el ejemplo 4 anterior, usando el metal anotado a continuación en lugar del litio, se obtuvieron los siguientes rendimientos de ensayo y excesos enantioméricos: EJEMPLO 7 1a A un matraz secado en horno se le cargó THF secado con tamices (100 ml) y (1 R, 2S)-N-pirrolidinil norefedrina (24.64 g, 120 mmol) bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla a -20°C y se añadió dimetil-zinc (2.0 M en tolueno, 50 ml, 100 mmol) de manera suficientemente lenta para mantener la temperatura debajo de 0°C.Se añadió luego alcohol neopentílico (7012 g, 80 mmol) después de 30 minutos a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 60°C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. En otro matraz seco, se preparó una solución de ciclopropilacetiluro de cloro-magnesio por reacción de ciclopropilacetileno (6.70 g. 100 mmol) y cloruro de n-butil-magnesio (2.0 M en THF, 50 ml, 100 mmol). Se transfirió la solución al reactivo de zinc a través de una cánula. Después de 20 min, se añadió cetoanilina 1a (18.63 g, 8.33 mmol). Se diluyo la mezcla reactiva con hexano (100mL) y se extinguió con ácido cítrico a1 N (200 ml) después de 7 h. Se separaron las dos capas. Se conservó la capa acuosa para la recuperación de norefedrina. Se concentró la capa orgánica a aproximadamente 50 ml y se añadió tolueno (100 ml). Se concentró la solución nuevamente a aproximadamente 50 ml para eliminar todo el THF. Se añadió heptano (80 ml) lentamente. Se reunió el sólido por filtración y se lavó con heptano (30 ml) para dar 22.62 g (94% de rendimiento, 96% de exceso enantiomérico) de 3 como un sólido blanco.

EJEMPLO 8 1a A un matraz secado en horno se le cargo THF secado con tamices (50 ml) y (1 R, 2S)-N-pirrolidinil norefedrina (12.32 g, 60 mmol) bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla a -20°C y se añadió dimetil-zinc (2.0 M en tolueno, 50 ml, 100 mmol) de manera suficientemente lenta para mantener la temperatura debajo de 0°C. Se añadió luego alcohol neopentilico (3.56 g, 40 mmol) después de 30 minutos a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 60°C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. En otro matraz seco, se preparo una solución de ciclopropilacetiluro de cloro-magnesio por reacción de ciclopropilacetileno (3.31 g. 50 mmol) y cloruro de n-butil-magnesio (2.0 M en THF, 25 ml, 50 mmol). Se transfirió la solución al reactivo de zinc a través de una cánula. Después de 20 min, se enfrió la solución a 0°C y se añadió cetoanilina 1a (9.32 g, 41.7 mmol). Se diluyó la mezcla reactiva con hexano (50mL) y se extinguió con ácido cítrico a 1 N (100 ml) después de 48 h. Se separaron las dos capas. Se conservó la capa acuosa para la recuperación de norefedrina. Se concentró la capa orgánica a aproximadamente 25 ml y se añadió tolueno (50 ml). Se concentró la solución nuevamente a aproximadamente 25 ml para eliminar todo el THF. Se añadió heptano (35 ml) lentamente. Se reunió el sólido por filtración y se lavó con heptano (10 ml) para dar 11.3 g (94% de rendimiento, >99% de exceso enantiomérico) de 3 como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3,300 MHz): d 7.52 (1 H), 7.12 (1 H), 6.61 (1 H), 4.70 (1 H), 4.39 (2 H), 1.39 (1 H), y 0.85 (4 H). 13C RMN (CDCI3, 75.5 MHz) d 143.21 , 130.44, 130.04, 123.094, 123.93 (q), 121.11 , 120.81 , 93.51 , 74.80 (q), 70.58, 88.59, y -0.85.

EJEMPLO 9 1a A una solución de trifluoroetanol y (1 R, 2S)-N-pirrolidinilnorefendrina en THF (9 I) bajo nitrógeno se le añade una solución de dietil-zinc en hexano a 0°C de manera suficientemente lenta para mantener la temperatura debajo de 30°C. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 - 1 h. En otro matraz seco, se prepara una solución de ciclopropil-acetiluro de cloro-magnesio como sigue: A ciclopropilacetileno puro a 0°C se le añade una solución de cloruro de n-butil-magnnesio de manera suficientemente lenta para mantener la temperatura interna < 30°C. Se agita la solución a 0°C durante aproximadamente 40 min y se transfiere al reactivo de zinc a través de una cánula con 0.36 I de THF como lavado. Se enfría la mezcla a -10°C y se añade cetoanilina 1a. se agita la mezcla de -2 a -8 °C durante 35 h, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 3 h y se agita carbonato de potasio al 30% durante 1.5 h. Se agita la mezcla durante 4 h y se retira el sólido por filtración y se lava con THF (2 tortas de volumen). El sólido húmedo contiene todavía aproximadamente el 18% en peso de pirrolidinilnorefedrina y se conserva para un estudio ulterior. Se combinan el filtrado y el lavado y se tratan con ácido cítrico al 30%. Se separaran las dos capas. Se lava la capa orgánica con agua (1.5 I). Se extraen las capas acuosas combinadas con 2.5 I de tolueno y se conservan para la recuperación de norefedrina. Se combina el extracto de tolueno con la solución orgánica y se concentra a aproximadamente 2.5 I. Se alimenta tolueno continuamente y se destila hasta que no sea detectable el THF por cromatograf{ia de gases. Se controla el volumen final a 3.9 I. Se añade heptano (5.2 I) de 1 h. Se enfría la suspensión a 0°C, se hace envejecer durante 1 h y se filtra. Se lava el sólido con heptano (2 tortas de volumen) y se seca para dar 1.234 kg (95.2% de rendimiento) aminoalcohol 3 como un sólido cristalino blanco. El material es el 99.8% A puro y el 99.3% de exceso enantiomérico.

EJEMPLO 10 1a A tolueno seco se le carga metanol y tolueno. Se enfrió la mezcla a -78°C y se añadió dimetil-zinc bajo nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió (1 R, 2S)-N-pirrolidinilnorefedrina. Después de 0.5 h, se mezcló la mezcla con una suspensión preparada de n-butilitio y ciclopropilacetileno en tolueno(40 ml) a través de una cánula. Se le añadió cetona 1 después de 0.5 h. Se agitó la mezcla durante 7 h y se extinguió con ácido cítrico a 1 M en exceso. El ensayo de la solución orgánica indicó el 83% de rendimiento y el 20% de exceso enantiomérico.

EJEMPLO 11 A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, equipado con agitador mecánico, línea de nitrógeno y termopar, se le cargó el aminoalcohol sólido 3, MTBE (50 ml) y KHCO3 acuoso (45 g en 654 ml de H2O). Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo sólido, en 4 lotes, a 25°C. Durante la adición, se monitoreó el pH de la solución. Se mantuvo el pH entre 8.5 y 4 durante la reacción y terminó en 8.0. Se agitó la mezcla a 20-25°C durante 2 horas. Se añadió KOH acuoso (2N) durante 20 minutos, hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 11.0. Se separaron las capas y se añadieron 500 ml de solución salina a la capa de MTBE. Se añadió ácido acético a 0.1 N hasta que el pH fue de 6-7. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con solución salina (500 ml). En este punto, se cambió el solvente de la mezcla a EtOH/IPA y se recristalizó como se cita en los ejemplos 13 y 14.

EJEMPLO 12A A un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, equipado con agitador mecánico, línea de nitrógeno y termopar, se le cargó el aminoalcohol sólido 3a, tolueno (500 ml) y KHCO3 acuoso (86.5 kg en 500 ml de H2O). Se añadió solución de fosgeno en tolueno a 25°C y se agitó la mezcla a 20-25°C durante dos horas. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con solución salina (500 ml). En este punto, se cambió el solvente de la mezcla a EtOH/IPA y se cristalizó como sé sita en los ejemplos 13 y 14.

EJEMPLO 12B A un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, equipado con agitador mecánico, línea de nitrógeno y termopar, se le recargó el aminoalcohol sólido 3a, MTBE (500 ml) y KHCO3 acuoso (86.5 g en 500 ml de H2O). Se hizo pasar el gas fosgeno lentamente a la solución a 25°C, hasta que la reacción estuvo completa. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con solución salina (500 ml). En este punto, se cambió el solvente de la mezcla a EtOH/IPA y se cristalizó como se cita en los ejemplos 13 y 14.

EJEMPLO 13 Cristalización de DMP-266 a partir de 2-propanol al 30% en agua, usando una relación de 15 ml de solvente por gramo de DMP-266. usando adición antisolvente controlada sobre una escala de 400 g Se disuelven 400 g de DMP-266 de material de partida en 1.8 I de 2-propanol. Se filtró la solución para retirar la materia extraña. Se añade 1.95 I de agua desionizada (DI) a la solución durante 30 a 60 minutos. Se añaden de 10 g a 20 g de DMP-266 de semilla (torta húmeda de forma II) a la solución. Se hace envejecer el lecho de semillas durante 1 hora. Se prefiere el uso de agitadores Intermig para mezclar la suspensión. Si se requiere (por la presencia de cristales extremadamente largos o una suspensión espesa), se muele en húmedo la suspensión durante 15-60 segundos. Se añade 2.25 I de agua DI a suspensión durante 4 a 6 horas. Si se requiere (por la presencia de cristales extremadamente largos o una suspensión espesa), se muele en húmedo la suspensión durante 15-60 segundos durante la misión. Se hace envejecer la suspensión durante 2 a 16 horas hasta que la concentración del producto en el sobrenadante permanece constante. Se filtra la suspensión para aislar una torta húmeda y cristalina. Se lava la torta húmeda con 1 a 2 volúmenes de lecho de 2-propanol a 30% en agua y luego dos veces con un volumen de lecho en agua DI cada uno. Se seca la torta húmeda al vacío a 50°C.

EJEMPLO 14 Cristalización de DMP-266 a partir de 2-propanol al 30% en agua, usando una relación de 15 ml de solvente por gramo de DMP-266, usando procedimiento semicontinuo a una escala de 400 g Se disolvieron 400 g de DMP-266 de material de partida en 1.8 I de 2-propanol. Se obtiene una suspensión residual mezclando 20 g de DMP-266 de forma II en 0.3 I de 2-propanol al 30% (v/v) en agua o reteniendo parte de una suspensión partiendo de la cristalización previa en el cristalizador. Se carga simultáneamente el lote disuelto y 4.2 I de agua DI a la suspensión residual a velocidades constantes durante 6 horas una composición solvente constante en el cristalizador. Se prefiere el uso de agitadores Intermig durante la cristalización. Durante esta adición, se muele en húmedo en suspensión cuando las longitudes de cristal se hacen excesivamente largas o la suspensión se hace demasiado espeso. Se hace envejecer la suspensión durante 2 a 16 horas hasta que la concentración de producto en el sobrenadante permanece constante. Se filtra la suspensión para aislar una torta húmeda y cristalina. Se lava la torta húmeda con 1 a 2 volúmenes de lecho de 2-propanol al 30% en agua y luego dos veces con un volumen de lecho en agua DI cada uno. Se seca la torta húmeda lavada al vacío a 50°C.

EJEMPLO 15 Clorhidrato de 2R-M -hidroxi-1 -trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-ill-4- cloro-anilina A una solución de aminoalcohol en IPAc (150 ml) a temperatura ambiente se le carga HCl en IPA gota a gota, formando una suspensión blanca. Se concentra la suspensión al vacío a -100 ml, durante lo cual se lava con chorro de 2x50 ml de I PAc. Se hace envejecer la suspensión a temperatura ambiente durante 18 h y se filtra. Se lava la torta húmeda con heptano (10 ml) y se seca para dar 11.0 g (97.7% de recuperación, 99.8% de exceso enantiomérico) del aminoalcohol»sal HCL como un sólido blanco.

EJEMPLO 16 Clorhidrato de 2R-f 1 -hidroxi-1 -trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-¡n-4- cloroanilina A una solución de aminoalcohol en IPAc (150 ml) a temperatura ambiente se le carga HCl acuoso gota a gota, formando una suspensión blanca. Se concentra la suspensión al vacío a -100 ml, durante lo cual se lava con chorro de 2x50 ml de I PAc. Se hace envejecer la suspensión a temperatura ambiente durante 24 h y se filtra. Se lava la torta húmeda con IPAc frío (30 ml) y se seca para dar 10.5 g (90% de recuperación, 100% de exceso enantiomérico) del aminoalcoho sal HCL como un sólido blanco.

EJEMPLO 17 Bromhidrato de 2RM -hidroxi-1 -trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-in-4- cloroanilina A una solución de aminoalcohol en tolueno(150 ml) y THF 850 ml) a temperatura ambiente se le carga HBr acuoso gota a gota, formando una solución transparente. Se concentra la solución al vacío a -120 ml, para dar una suspensión. Se ajustó el volumen con tolueno a aproximadamente 140 ml y se añadieron luego 15 ml de THF. Se lava la torta húmeda con tolueno (30 ml) y se seca para dar 12.35 g (95% de recuperación, 99.6% de exceso enantiomérico) del aminoalcoho sal HBr como un sólido blanco.

EJEMPLO 18 Bromhidrato de 2RH -hidroxi-1 -trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-iH-4- cloroanilina A una solución de aminoalcohol en IPAc (200 ml) a temperatura ambiente se le añade HBr acuoso gota a gota, formando una solución transparente. Se concentra la solución al vacío a -100 ml, para dar una suspensión. Se hace envejecer la suspensión a temperatura ambiente durante 10 h y se filtra Se lava la torta húmedo con IPAc frío (30 ml) y se seca para dar 12.35 g (95% de recuperación, 99.3% de exceso enantiomérico) del aminoalcohol'sal HBr como un sólido blanco.

EJEMPLO 19 Clorhidrato de 2R-M -hidroxi-1 -trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-¡n-4- cloroanilina A una solución de aminoalcohol en IPAc (50 ml) a temperatura ambiente se le carga HCl a 6 N gota a gota, formando una solución. Se concentra la solución al vacío a -50 ml, durante lo cual se lava con chorro de 2x50 ml de I PAc. Se hace envejecer la suspensión a temperatura ambiente durante 12 h y se filtra. Se lavó la torta húmeda con 15 ml IPAc/heptano (1/2) y se secó para dar 6.31 g (99.9% de exceso enantiomérico, 97% de recuperación) del HCL como sólidos blancos.

EJEMPLO 20 Hemisulfato de 2R-M -hidroxi-1 -tr¡fluorometil-3-ciclopropílpropin-2-¡p-4- cloroanilina A una solución de aminoalcohol en IPAc (100 ml) a temperatura ambiente se le carga al 50% en peso de H2SO acuoso gota a gota, formando solución. Se concentra la solución al vacío a -50 ml, durante lo cual se lavó con chorro de 2x50 ml de I PAc. Se hizo envejecer la suspensión a temperatura ambiente durante 12 h y se filtró. Se lavó la torta en frío 15 ml de I PAc y se secó para dar 4.20 g (99.9% de exceso enantiomérico, 72% de recuperación) de la sal hemisulfato como sólidos blancos.

EJEMPLO 21 Clorhidrato de 2R-H -hidroxi-1 -trifluorometil-3-ciclopropilpropin-2-il1-4- cloroanilina A una solución de aminoalcohol en THF, heptano y tolueno (150 ml) a temperatura ambiente se le carga HCl a 6 N acuoso gota a gota, para dar una solución. Se concentra la suspensión al vacío a -70 ml, durante lo cual se lava con chorro de 2x50 ml de I PAc. Se hace envejecer la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 12 h y se filtra. Se lava la torta húmeda con 30 ml IPAc/heptano (1/2) y se seca para dar 11.8 g (99.9% de exceso enantiomérico, 92% de recuperación) del HCL como sólidos blancos.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para realzar la pureza óptica del R-aminoalcohol de la fórmula: que comprende los pasos de: a) añadir lentamente una solución o gas ácido a una solución del aminoalcohol en un solvente orgánico para formar una suspensión de la sal acida de adición del aminoalcohol; b) concentrar la suspensión de la sal acida de adición de aminoalcohol del aminoalcohol; c) quitar la suspensión concentrada de la sal acida de adición de aminoalcohol con chorro de solvente orgánico para ajustar la composición solvente; d) hacer envejecer la suspensión de la sal acida de adición de aminoalcohol a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas; e) filtrar la suspensión envejecida de la sal acida de adición de aminoalcohol para aislar la torta húmeda de la sal acida de adición de aminoalcohol; f) quitar lavando la torta húmeda de la sal acida de adición de aminoalcohol con solvente orgánico frío; y g) secar la torta húmeda de la sal acida de adición de aminoalcohol para aislar la sal acida de adición de aminoalcohol, como un sólido con pureza óptica realzada.

2.- El procedimiento para realzar la impureza óptica de R-aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ácido tiene un pKa menor o igual a

3. 3.- El procedimiento para realzar la impureza óptica de R-aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se selecciona el solvente orgánico que consta de: acetato de isopropilo, acetato de etilo, tolueno, éter dietil-t-butílico, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, solventes de hidrocarburo y mezclas de los mismos.

4.- El procedimiento para realzar la impureza óptica de R-aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el ácido tiene un pKa menor o igual a 1.

5.- El procedimiento para realzar la impureza óptica de R-aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se selecciona el solvente orgánico que consta de: acetato de isopropilo, acetato de etilo, tolueno, éter dietil-t-butílico, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, solventes de hidrocarburo y mezclas de los mismos.

6.- El procedimiento para realzar la impureza óptica de R-aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque se selecciona el ácido del grupo que consta de: HX, en donde X representa haiogenuro (Cl, Br, I o F), H2SO , ácido trilfuoroacético (TFA), ácido tricloroacético, RSO3H, en donde R representa alquilo de C.-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Cß, arilo que se define como fenilo o naftilo y heteroarilo que se define como un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido con uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S, N y alquilo de C.-Cß, alquenilo de (d-Cß), alquinilo de C2-C6, arilo o heteroarilo pueden ser sustituidos o insustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: Br, Cl, F, I, alquilo de C .-Cß, alquenilo de C2-Cß, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C.-C6, ciano, nitro, hidroxi, CHO, CO2H, SO3H, CO(alquilo de CrCe), CO2(alquilo de CrC6), CONR1R2, NR1R2, NR1CO(alquilo de CrC6), en donde R1 y R2 se definen independientemente como: halógeno (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo de d-Ce), N(alquilo de CrC6)2, CONH2, CONH(alquilo de CrC6), CON(alquilo de CrC6)2, NHCONH2, NHCONH(alquilo de d-Ce), NHCON(alquilo de CrC6)2, CO2(alquilo de CrC6), alquilo de CrCß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6) cicloalquilo de C3-C7 o alcoxi de CrCß, de tal manera que alquilo de d-Cß es insustituido o sustituido con arilo, arilo se define como fenilo o naftilo, insustituido o sustituido con alquilo de CrC6, alcoxi de CrCß, NO2, o halógeno (Cl, Br, F, I).

7.- El procedimiento para realzar la impureza óptica de R-aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona el solvente orgánico que consta de: acetato de isopropilo, acetato de etilo, tolueno, éter dietil-t-butilico, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, solventes de hidrocarburo y mezclas de los mismos.

8.- El procedimiento para realzar la impureza óptica de R-aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque se selecciona la solución o gas ácido del grupo que consta de: ácido 1 ,5-naftalendisulfónico, ácido p-toluensulfónico, CH3SO3H, ácido trifílico y ácido alcanforsulfónico, HCl, HBr y H2SO4.

9.- El procedimiento para realzar la impureza óptica de R-aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la solución o gas ácido y el solvente orgánico son: HCl y acetato de isopropilo, HBr y acetato de isopropilo, HBr y una mezcla de tolueno-tetra hidrof ura no.