CZ2000801A3 - Způsob zvýšení optické čistoty - Google Patents
Způsob zvýšení optické čistoty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000801A3 CZ2000801A3 CZ2000801A CZ2000801A CZ2000801A3 CZ 2000801 A3 CZ2000801 A3 CZ 2000801A3 CZ 2000801 A CZ2000801 A CZ 2000801A CZ 2000801 A CZ2000801 A CZ 2000801A CZ 2000801 A3 CZ2000801 A3 CZ 2000801A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- alkyl
- optical purity
- addition salt
- increasing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 38
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 30
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 19
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 19
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N (1r,2r)-1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](O)[C@@H](C)N2CCCC2)=CC=CC=C1 FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 4
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 4
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound [C-]#CC1CC1 MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-GXSJLCMTSA-N (+)-N-methylpseudoephedrine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1=CC=C(Cl)C=C1 ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M Cl[Mg] Chemical compound Cl[Mg] FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N pinacolyl alcohol Chemical compound CC(O)C(C)(C)C DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCC1 GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob zvýšení čistoty 2R-[l-hydroxy-l-trifluormethyl-3-
cyklopropin-2-yl]-4-chloranilinu, který zahrnuje vytvoření
adiční soli s kyselinou a selektivní kiystalizaci adiční soli Raminoalkoholu
s kyselinou.
Description
Způsob zvýšení optické čistoty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu zvýšení enantiomerního přebytku R-aminoalkoholu, který zahrnuje vytvoření adiční soli s kyselinou, která má hodnotu pKa menší než nebo rovnou třem, a selektivní krystalizaci adiční soli R-aminoalkoholu s kyselinou z racemické směsi použitím vhodného organického rozpouštědla, čímž se zvýší optická čistota.
Dosavadní stav techniky
Klíčový krok při syntéze inhibitoru reverzní transkriptázy (-)-6chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-onu, známého také jako DMP-266, je chirální adice na 2-trifluormethylkarbonyi-4-chloranilin za poskytnutí požadovaného enantiomeru aminoalkoholu v opticky čisté formě.
Syntéza DMP-266 a strukturně podobných inhibitorů reverzní transkriptázy se popisuje v US patentu 5,519,021 a odpovídající mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 95/20389, zveřejněné
3. srpna 1995. Navíc byla popsána asymetrická syntéza enantiomerního benzoxazinonu vysoce enantioselectivní adicí acetylidu a cyklizační sekvencí v Thompson, a další, Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937 - 8940, stejně jako v přihlášce PCT WO 96/37457 zveřejněné 28. listopadu 1996.
Navíc bylo podáno několik přihlášek, které popisují různá hlediska syntézy (-)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu včetně: 1) způsobu výroby chirálního alkoholu, USSN 60/035,462, podaná 14. ledna 1997; 2) chirálního aditiva USSN 60/034,926, podaná 10. ledna 1997, USSN 60/042,021,
9 9 9 9 9 9 9 · · « • · · · ···· · 9 9 9 • 999 99 9 999 99 9 • ··· ·····
999 99 99 999 99 99
- 2 podaná 17. dubna 1997, USSN 60/045,167, podaná 30. dubna 1997; 3) cyklizační reakce, USSN 60/037,059, podaná 12. února 1997; 4) postupu krystalizace s použitím rozpouštědla snižujícího rozpustnost, USSN 60/037,385 podaná 5. února 1997 a USSN 60/042,807 podaná
8. dubna 1997; 5) enantioselektivní adice katalyzované zinkem, USSN 60/046,713 podaná 16. května 1997; a 6) způsobu výroby cyklopropylacetylenu, USSN 60/047,692 podaná 23. května 1997.
Předkládaný vynález popisuje účinný způsob zvýšení optické čistoty aminoalkoholu:
Předkládaný způsob umožňuje zvýšit optickou čistotu aminoalkoholu bez ohledu na způsob syntézy použitý pro výrobu aminoalkoholu. Dosavadní způsoby používaly pro zvýšení enantiomerního přebytku požadovaného R-aminoalkoholu ochranu aminoskupiny. V posledních způsobech výroby byly kroky odstranění ochranné skupiny odstraněny, což vyžaduje způsob, kterým by bylo možno zvýšit enantiomerní přebytek aminoalkoholu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobů zvýšení optické čistoty Raminoalkoholu vzorce:
Cl
• · • · · · • ·
-3který zahrnuje následující kroky:
(a) k roztoku aminoalkoholu v organickém rozpouštědle se pomalu přidává kyselina v roztoku nebo v plynném stavu za vytvoření kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou;
(b) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se zakoncentruje;
(c) zakoncentrovaná kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje organickým rozpouštědlem pro nastavení složení rozpouštědla;
(d) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se ponechá zrát při pokojové teplotě po dobu přibližně 2 hod až přibližně 24 hod;
(e) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou po zrání se zfiltruje pro oddělení mokrého koláče adiční soli aminoalkoholu s kyselinou;
(f) mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje chladným organickým rozpouštědlem; a (g) mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se suší pro izolaci adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se zvýšenou optickou čistotou v pevném stavu.
Kyselina v roztoku nebo v plynné formě se definuje jako kyselina, která má hodnotu pKa menší nebo rovnu 3, a s výhodou má hodnotu pKa menší nebo rovnu 1. Příklady kyseliny použitelné při způsobu podle předkládaného vynálezu jsou HX, kde X znamená halogenid (Cl, Br, I nebo F), H2SO4, kyselina trifluoroctové (TFA), kyselina trichloroctové, RSO3H, kde R znamená (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl a heteroaryl, definovaný jako 5 nebo 6 členný kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N přičemž (CrCgj-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, aryl nebo heteroaryl mohou být substituované nebo nesubstituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: Br, Cl, F, I, (Ci• · • · · ·
-4-*
C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (Cf-Cej-alkoxy, kyano, nitro, hydroxy, CHO, CO2H, SO3H, COCi-C6-alkyl, CO2Ci-C6-alkyl, CONR1R2, NR1R2, NR1COC-i-C6-alkyl, kde R1 a R2 jsou nezávisle definovány jako: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(CrC6-alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONHCCrCe-alkyl), NHCON(Ci-C6-alkyi)2, COz-Cf-Cealkyl, Ci-C6-alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6-alkoxy, tak, že Ci-C6-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-Ce-aikyl, Cr C6-alkoxy, NO2, nebo halo (Cl, Br, F, I). Příklady RSO3H jsou bez omezení kyselina 1,5-naftalendisulfonová, kyselina p-toluensulfonová (ρ-TsOH), CH3SO3H, kyselina trifluormethansulfonová (CF3SO3H), a kyselina kafrsulfonová. Nejčastěji by se do roztoku aminoalkoholu přidával roztok organické kyseliny, i když je také možno probublávat plynnou kyselinu reakční směsí. Pro rozpuštění kyseliny by se používalo rozpouštědlo jako voda nebo alkanol, jako je methanol, ethanol a isopropanoi. Výhodné kyseliny jsou: HCI, HBr, H2SO4, kyselina 1,5-naftalendisulfonová a kyselina p-toluensulfonová. Nejvýhodnější kyseliny jsou: HCI a HBr.
Příklady organických rozpouštědel jsou: isopropylacetát (IPAc), ethylacetát (EtOAc), toluen, methyl t-butylether (MTBE), acetonitril (ACN), tetrahydrofuran (THF), isopropanoi (IPA) a uhlovodíková rozpouštědla, jako jsou hexany, pentany, heptany atd. Definice organického rozpouštědla v předkládaném vynálezu zahrnuje také směs rozpouštědel.
Jako příklad provedení způsobu zvýšení optické čistoty Raminoalkoholu • ·
uvádíme provedení, kde roztok kyseliny nebo kyselina v plynné formě a organické rozpouštědlo jsou: HCI a isopropylacetát, HBr a isopropylacetát nebo HBr a směs toluen-tetrahydrofuran.
Kaše se zakoncentruje a promyje dalším organickým rozpouštědlem pro nastavení složení rozpouštědla tak, aby se snížila koncentrace aminoalkoholu z přibližně 10 % na přibližně 2 % Raminoalkoholu v rozpouštědle.
Kaše se ponechá zrát přibližně 2 hod až přibližně 36 hod. Mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje jedním objemem organického rozpouštědla, který je menší nebo roven 20 % původního objemu organického rozpouštědla.
Termínem inertní atmosféra se rozumí atmosféra argonu nebo nitrogen, s výhodou dusíku. Teplotou okolí se rozumí teplotní rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 35°C.
R-aminoalkohol (2R-[1-hydroxy-1-trifluormethyl-3-cyklopropylpropin-2-yl]-4-chloroanilin) může být vyroben podle popisovaných způsobů stejně jako použitím jiných známých způsobů jeho výroby. Předkládaný vynález popisuje způsob zvýšení optické čistoty tohoto klíčového meziproduktu při syntéze (-)-6-chlor-4cyklopropylethinyl-4trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu. Dosavadní způsoby výroby tohoto klíčového meziproduktu používaly ochranu aminu ochrannou skupinou aminoskupiny, jako je skupina pnitrobenzyl, p-methoxybenzyl a trityl, a zvýšení optické čistoty tohoto chráněného meziproduktu (viz schéma 1). Způsob s použitím zinku použitý pro výrobu aminoalkoholu umožnil odstranění sekvence kroků navázání - odstranění ochranné skupiny a vyžadoval vyvinutí způsobu • · • « 0 0 0 0 0 0 · ·
0·· 0 0 0 0 · · · • 0 · 0 *»·· 0 0 0 « • 0 0 · 0 0 · ··· · 0 · • · · · 0 · · 0 0 θ 0·· 00 »0 000 00 00 zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu. Tento postup však může být použit, jak již bylo uvedeno dříve, pro zvýšení optické čistoty této sloučeniny bez ohledu na to, jakým způsobem byla vyrobena.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují asymetrická centra a předkládaný vynález zahrnuje všechny optické izomery a jejich směsi.
Jak se zde používá, termín alkyl zahrnuje alkylové skupiny s uvedeným počtem atomů uhlíku jak v přímo, tak i rozvětvené nebo cyklické konfiguraci. Příklady skupiny alkyl jsou skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek- a terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl apod. Skupina alkoxy znamená alkylovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku navázanou přes kyslíkový můstek, jako je například skupina methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a pentoxy.
Skupiny alkenyl“ a „alkinyl mají zahrnovat uhlovodíkové řetězce s uvedeným počtem atomů uhlíku, jak v přímé, tak i rozvětvené konfiguraci, obsahující alespoň jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, která může být umístěna kdekoliv podél řetězce. Příklady skupin „alkenyl“ zahrnují ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimethylpentenyl apod., a zahrnují případné formy E a Z. Příklady skupin alkinyl jsou ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a dimethylpentinyl. Termín „halogen“, jak se zde používá, znamená fluor, chlor, brom a jod.
Termín aryl je definován jako fenylový nebo naftylový kruh, který je popřípadě substituovaný na jakýchkoli dostupných atomech uhlíku výše uvedenými substituenty. Aryl může být také substituovaný fúzovaným 5, 6 nebo 7 členným kruhem obsahujícím jeden nebo dva atomy kyslíku, kde zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, kde fúzovaný 5, 6 nebo 7 členný kruh je zvolený ze skupiny: dioxolanyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl a dioxanyl.
-7• · ··
Termín heteroaryl, jak se zde používá, má označovat následující 5 nebo 6-členný kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: Br, Cl, F, I, (Ci-C6)-alkoxy, kyano, nitro, hydroxy, CHO, CO2H, COCf-Ce-alkyl, CO2Ci-C6-alkyl, CONR1R2, NR1R2, NR^OCf-Ce-alkyl, kde jakékoliv dva sousedící substituenty mohou být spojeny za vytvoření 5-, 6- nebo 7-členného fúzovaného kruhu, kde uvedený kruh obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku a zbylé atomy kruhu jsou atomy kruhu, nebo mohou být dva sousedící substituenty spojeny za vytvoření benzenovým systémem fúzovaného kruhu. Mezi heteroarylové skupiny v rámci této definice patří bez omezení skupiny: akridinyl, karbazolyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, pyrrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl a pyrrolyl, které jsou substituované nebo nesubstituované, jak definováno výše.
Schéma 1 znázorňuje klíčové kroky při syntéze (-)-6chlor-4cyklopropyleth inyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1 benzoxazin-2onu (DMP-266). Krok chirální adice umožňuje enantioselektivní adici cyklopropylacetylidu na trifluormethylketon 1. Potom se provede odstranění ochranné skupiny z aminoalkoholu 2 chráněného skupinou p-methoxybenzyl (PMB) za poskytnutí aminoalkohol 3. Aminoalkohol se potom cyklizuje použitím chloroformátu a báze za poskytnutí DMP266.
• fe · · · · fe ·
- 8 • · · fefefefe fe • fefefefe · fefefe • fefe · · • · fefe fefefe
Schéma 1
H
Schéma 2 znázorňuje výrobu DMP-266 s použitím způsobu podle předkládaného vynálezu, kterým je reakce chirálni adice. Nová reakce chirálni adice umožňuje odstranění kroků navázání/odstranění ochranné skupiny uvedených ve schématu 1.
• 4
- 9 ·· ····
Schéma 2
O
H
Schéma 3 popisuje způsob podle předkládaného vynálezu týkající se syntézy chirálního meziproduktu používaného při výrobě látky DMP-266. Bylo ukázáno, že tato reakce probíhá s použitím přibližně 1,2 ekvivalentu cyklopropylacetylenu a chirálního aditiva, což je mnohem menší množství než bylo použito při způsobech podle dosavadního stavu techniky. Reakce byla prováděna s velkým počtem chirálních aditiv a s komerčně dostupným chirálním ligandem, jako je N-pyrrolidinylnorefedrin a N-methyiefedrin poskytovala vysoké výtěžky.
• · · · · · • · • ·
Tento způsob poskytuje účinnou metodu pro zavedení chirálního alkoholu v požadované konfiguraci, když se tvoří příslušný komplex organického zinku.
Předkládaný vynález popisuje způsob vytváření chirálního komplexu organického zinku, který obsahuje vybrané nukleofilní činidlo, R6M. Toto činidlo, které se vytváří in šitu, potom reaguje s prochirálním ketonem za vytvoření chirálního alkoholu.
Výroba alkoholu 3 vyžadovala použití přibližně 1,0 až přibližně
1,5 ekvivalentu chirálního aditiva a nukleofilního činidla; nebo s výhodou přibližně 1,2 ekvivalentu chirálního aditiva a přibližně 1,0 ekvivalentu nukleofilního činidla.
Reakce může probíhat při teplotě přibližně -78 °C až přibližně 70 °C a s výhodou při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C, což je v protikladu s podmínkami nízké teploty (-65 °C) nutnými u způsobu podle dosavadního stavu techniky. Dialkylzinek se typicky přidává při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 0 °C. Druhé aditivum se typicky přidává při přibližně pokojové teplotě a směs se potom zahřívá na přibližně 60 °C pro vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu. K chirálnímu organozinečnatému komplexu se přidá organokovové činidlo (R6M) při přibližně pokojové teplotě. K tomuto chirálnímu organozinečnatému komplexu s nukleofilním činidlem se přidá při pokojové teplotě prochirální keton.
Výhodný způsob zahrnuje pomalé přidávání roztoku dialkylzinku k roztoku chirálního aditiva a druhého aditiva tak, že se reakční teplota udržuje mezi 0 °C a 30 °C. Po přibližně 1 hod se připraví organokovové činidlo jako je chlormagnesiumcyklopropylacetylid a přidá se k chirálnímu organozinečnatému komplexu. Potom se k tomuto roztoku chirálního organozinečnatého komplexu s nukleofilním činidlem přidá ketoanilin při teplotě přibližně -10 °C. Reakční směs se míchá přibližně 35 hod při teplotě přibližně 0 °C až ♦ ·· · ·
- 11 -··· přibližně -10 °C, ohřeje se na pokojovou teplotu, míchá se přibližně 3 hod a potom se reakce ukončí bází.
Navíc bylo ukázáno, že tento způsob poskytuje katalytickou metodu pro výrobu požadovaného chirálního alkoholu, při které se používá katalytické množství chirálního aditiva.
Schéma 3
rozpouštědlo
Cyklizace aminoalkoholu 3 za vytvoření 1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-onu 4 je znázorněna ve schématu 4 níže. Tato reakce může být prováděna jako jednostupňový proces nebo alternativně jako dvojstupňový proces, popřípadě s izolací meziproduktu karbamátu 5, v závislosti na použitém chloroformátu. Bylo ukázáno, že arylchloroformáty poskytují méně stabilní karbamáty, takže při působení vodného roztoku báze na tyto sloučeniny se cyklizují na produkt v jednostupňovém procesu. Alkylchloroformát alternativně poskytuje alkylkarbamát, což je klíčový meziprodukt, který je možno izolovat a čistit před provedením kroku cyklizace. Na základě stability alkylkarbamátů byl vyvinut použitelný dvojstupňový způsob výroby DMP-266, který zahrnuje vytvoření meziproduktu alkylkarbamátů 5, a následnou cyklizaci tohoto karbamátu za poskytnutí požadovaného produktu 4. Navíc bylo ukázáno, že může být použit také fosgen.
Mělo by být zdůrazněno, že použití materiálu získaného způsobem podle předkládaného vynálezu bude vyžadovat další · ·«·
ekvivalent báze. Aminoalkohol se zvýšenou optickou čistotou se izoluje ve formě adiční soli s kyselinou a před provedením kroku cyklizace bude nutno provést rozbití aminové soli. To bylo provedené jednoduchým použitím dalšího ekvivalentu báze při kroku cyklizace.
Schéma 4
vodná báze
Y znamená OR nebo Cl a R znamená alkyl nebo aryl může být izolována, jestliže R znamená alkyl
- 13 ♦ · ·* ·»*· • · · ♦ · • · · · ··· *·· * · · ·
Následující příklady mají sloužit pro ilustraci předkládaného vynálezu. Tyto příklady se uvádějí jako výhodná provedení vynálezu a nemají být považovány za omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Mh | 9 | ml | mmol | ekv. | |
| Keton 1a | 323,58 | 4,48 | 20 | 1 | |
| (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin | 205,30 | 9,85 | 48 | 2,4 | |
| Cyklopropylacetylen | 66,10 | 2,64 | 40 | 2 | |
| n-BuLi (2,5M v hexanu) | 64,06 | 16 | 40 | 2 | |
| MeOH (4,94M v toluenu) | 9,72 | 48 | 2,4 | ||
| ZnMe2 (2,0M v toluenu) | 32,01 | 24 | 48 | 2,4 | |
| Toluen | 80 | ||||
| 1M kyselina citrónová | 45 |
Do suchého toluenu (40 ml) se přivádí pod dusíkem (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrin (9,85 g, 48 mmol) a dimethyizinek (2,0M v toluenu). Směs se míchá 1 hod. Přidá se methanol (9,72 ml,
- 14 ·* 00 0000 00 00 00 000 0000 • 0 0 0000 0 0· «
00000 0 000 00 0
0 00 mmol). Po 0,5 hod se směs převede do předem připravené kaše nbutyllithia (2,5M, 16 ml) a cyklopropylacetylenu (2,64 g 40 mmol) v toluenu (40 ml) pomocí jehly. Po 0,5 hod se přidá roztok ketonu 1a (4,48 g 20 mmol). Směs se míchá 7 hod. Zpracování vodou a krystalizace poskytne 4,8 g bílé pevné látky (83 % izolovaný výtěžek a 83 % enantiomerní přebytek).
Příklad 2
Způsobem popsaným v příkladu 1 výše byly získány použitím prvního chirálního aditiva uvedeného v následující tabulce namísto (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu následující výtěžky a enantiomerní přebytky:
- 15 * ft · * · · ftft · · · ft · ftft ftftft • ftft ftft · ftftft • ft ftft ftftft ftft ftft • · · · • ftft « • ftft · • ftft ·
| První chirální aditivum | Výtěžek | Enantiomerní přebytek |
| N-methylefedrin | 90 | 83 |
| Efedrin | 94 | 28,2 |
| N,N-dibenzylnorefedrin | 95 | 10,4 |
| Norefedrin | 25,5 | 41,6 |
| Diethyltartrát | 26,2 | -4 |
| Pyrrolidinmethanol | 30 | 16,8 |
| (1 R,2R)-pseudoefedrin | 63,3 | 29,8 |
| Cinchonin | 90 | -11,2 |
| (1 S,2S)-N-methylpseudoefedrin | 28,6 | -43 |
Příklad 3
Způsobem popsaným v příkladu 1 výše byly získány s použitím (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu jako prvního chirálního aditiva a druhých aditiv uvedených v následující tabulce namísto methanolu následující procenta enantiomerního přebytku:
• 99 • 99 · 9«9
9 9
9*9 9
9 9
9 9
9»9 • 9 *9
9 9 9
9 9 9
9 » 9 9
9 9 9
99
| Druhé aditivum | Enantiomerní přebytek |
| EtOH | 55 |
| i-PrOH | 69 |
| CF3CO2H | 76,2 |
Příklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 1 výše byl vyroben s použitím (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu jako prvního chirálního aditiva, nbutylmagnesiumchloridu namísto n-butyllithia a druhého aditiva uvedeného v následující tabulce chirální aminoalkohol s následujícími procenty enantiomerního přebytku:
* 4·
4 > 4
4 4
499 « 4 «4 9 49
44 « 9 9 4
9 4 4
4 4 4
4 4 4
44 • ·
- 17 99 9999 • 4 • 94»
9 9 • 4 4
444
| Druhé aditivum | Enantiomerní přebytek |
| MeOH | 87 |
| t-BuOH | 89,8 |
| (CH3)3CCH2OH | 95,6 |
| (CH3)3CCH2OH | 94* |
| (CH3)3CCH(CH3)OH | 89 |
| Ph3COH | 74,4 |
| CI3CCH2OH | 96 |
| f3cch2oh | 95,7 |
| ch2=chch2oh | 90 |
| PhCH2OH | 89 |
| (CH3)2NCH2CH2OH | 78,2 |
| 4-NO2-fenol | 89 |
| ch3co2h | 82 |
| cf3co2h | 89,4 |
| (CH3)CCO2H | 71,6 |
* Reakční teplota byla 40 °C.
Příklad 5
1a « Λ • ·
Způsobem popsaným v příkladu 4 výše s použitím (1S,2S)-Nmethylefedrinu jako prvního chirálního aditiva namísto (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrinu a (CH3)3CCH2OH jako druhého aditiva, byl vyroben chirální aminoalkohol v enantiomerním přebytku 65,8 %.
Příklad 6
Způsobem popsaným v příkladu 4 above s použitím kovu uvedeného v následující tabulce namísto lithia byly získány následující výtěžky a enantiomerní přebytky:
| M | Výtěžek | Enantiomerní přebytek |
| MgCI | 96 | 87 |
| MgBr | 95 | 53,6 |
| Mgl | 76,6 | 50,6 |
Příklad 7
1a
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Keton 1a | 18,63 g | 83 | 323,58 |
| (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 3 | 24,64 g | 120 | 205,30 |
| Cyklopropylacetylen 2 | 6,70 g | 100 | 66,10 |
| n-BuMgCI (2,0 M v THF) | 50 ml | 100 | |
| Neopentylalkohol (99 %) | 7,12 g | 80 | 88,15 |
| ZnMe2 (2,0 M v toluenu) | 50 ml | 100 | |
| THF | 100 ml | ||
| 1M kyselina citrónová | 200 ml |
Do baňky vysušené v sušárně byl vložen THF (100 ml) usušený molekulovými síty a (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin (24,64 g, 120 mmol) pod dusíkem. Směs byla ochlazena na -20 °C a pomalu byl přidán dimethylzinek (2,0 M v toluenu, 50 ml, 100 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 0 °C. Po 30 min byl přidán neopentylalkohol (7,12 g, 80 mmol) při pokojové teplotě. Směs byla zahřívána na 60 °C 1 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. V další suché baňce byl připraven roztok chlormagnesiumcyklopropylacetylidu reakcí cyklopropylacetylenu (6,70 g, 100 mmol) a nbutylmagnesiumchloridu (2,0 M v THF, 50 ml, 100 mmol). Roztok byl potom převeden jehlou do zinečnatého činidla. Po 20 min byl přidán ketoanilin 1a (18,63 g, 8,33 mmol). Reakční směs byla zředena hexanem (100 ml) a reakce byla ukončena 1N kyselinou citrónovou (200 ml) po 7 hod. Dvě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla uchována pro izolaci norefedrinu. Organická vrstva byla koncentrována na ~50 ml a byl přidán toluen (100 ml). Roztok byl znovu zakoncentrován na ~50 ml pro odstranění veškerého THF. Pomalu byl přidán heptan (80 ml). Pevná látka byla oddělena filtrací a
- 20 »· ·· 0 0 0 0 • · · « · • · · 0 0 0 0 • · · · · 0 0
0 0 0
0 0 0 0·» promyta heptanem (30 ml) za získání 22,62 g (94 % výtěžek, 96 % ee) sloučeniny 3 jako bílé pevné látky.
Příklad 8
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Keton 1a | 9,32 g | 41,7 | 323,58 |
| (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin | 12,32 g | 60 | 205,30 |
| Cykiopropylacetylen | 3,31 g | 50 | 66,10 |
| n-BuMgCI (2,0 M v THF) | 25 ml | 50 | |
| Neopentylalkohol (99 %) | 3,56 g | 40 | 88,15 |
| ZnMe2 (2,0 M v toluenu) | 25 ml | 50 | |
| THF | 50 ml | ||
| 1M kyselina citrónová | 100 ml |
Do baňky vysušené v sušárně byl vložen THF (50 ml) usušený molekulovými síty a (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin (12,32 g, 60 mmol) pod dusíkem. Směs byla ochlazena na -20 °C a pomalu byl přidán dimethylzinek (2,0 M v toluenu, 25 ml, 50 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 0 °C. Potom byl přidán po 30 min neopentylalkohol (3,56 g, 40 mmol) při pokojové teplotě. Směs byla zahřívána na 60 °C 1 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. V další suché baňce byl připraven roztok chloromagnesium« ·
0 0 0 ··· · • 0 cyklopropylacetylidu reakcí cyklopropylacetylenu (3,31 g, 50 mmol) a n-butylmagnesiumchloridu (2,0 M v THF, 25 ml, 50 mmol). Roztok byl potom převeden jehlou do zinečnatého činidla. Po 20 min byl roztok ochlazen na 0 °C a byl přidán ketoanilin 1a (9,32 g, 41,7 mmol). Reakční směs byla zředěna hexanem (50 ml) a reakce byla ukončena 1N kyselinou citrónovou (100 ml) po 48 hod. Dvě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla uchována pro izolaci norefedrinu. Organická vrstva byla byla zakoncentrována na ~25 ml a byl přidán toluen (50 ml). Roztok byl znovu zakoncentrován na ~25 ml pro odstranění veškerého THF. Pomalu byl přidán heptan (35 ml). Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta heptanem (10 ml) za získání 11,3 g (94 % výtěžek, >99 % ee) sloučeniny 3 jako bílé pevné látky.
1H NMR (CDCis, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,61 (1H),
4,70 (1H), 4,39 (2H), 1,39 (1H) a 0,85 (4H). 13C NMR (CDCI3, 75,5 MHz) δ 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (q), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (q), 70,58, 88,59 a -0,85.
Příklad 9
1a
- 22 • · · · · • » · *
| Materiál | Množství | mol | Mh |
| Keton 1a | 1,00 kg | 4,47 | 223,58 |
| (1 R,2S)-N-pyrolidinylnorefedrin | 1,35 kg | 6,58 | 205,30 |
| Cyklopropylacetylen | 361,9 g | 5,47 | 66,10 |
| n-BuMgCI (2,0 M v THF) | 2,68 I | 5,37 | |
| Trifluorethanol (99 %) | 429,5 g | 429 | 100,04 |
| ZnEt2 (0,892 M v hexanu) | 6,02 I | 5,37 | |
| THF | 9,36 I | ||
| 30 % K2CO3 | 550 ml | ||
| 30 % kyselina citrónová | 2,0 I | ||
| Toluen (pro krystalizaci, 2 ml/g 4) | 2,6 I | ||
| Heptan (pro krystalizaci, 4 ml/g 4) | 5,2 I |
K roztoku trifluorethanolu a (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu v THF (9 I) se v atmosféře dusíku pomalu přidá roztok diethylzinku v hexanu při 0 °C dostatečně pomalu pro udržení teploty pod 30 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě 0,5 ~ 1 hod. V další suché baňce se připraví roztok chlormagnesiumcyklopropylacetylidu následujícím způsobem: do čistého cyklopropylacetylenu při 0 °C se pomalu přidá roztok n-butylmagnesiumchloridu takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela na <30 °C. Roztok se míchá při 0 °C ~40 min a převede se do zinečnatého činidla pomocí jehly s použitím 0,36 I THF jako proplachovacího rozpouštědla. Směs se ochladí na -10 °C a přidá se ketoanilin 1a. Směs se míchá při -2 až -8 °C 35 hod, ohřeje na pokojovou teplotu, míchá 3 hod, a reakce se ukončí 30 % uhličitanem draselným v průběhu 1,5 hod. Směs se míchá 4 hod a pevná látka se « · ·
- 23 999 9 9
9
9 <
* · • · 9 9 9 9 odstraní filtrací a promyje THF (2 objemy koláče). Mokrá pevná látka stále obsahuje -18 % hmotnostních pyrrolidinylnorefedrinu a uchová se pro další studie. Filtrát a promývací rozpouštědlo se spojí a přidá se 30% kyselina citrónová. Dvě vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou (1,5 I). Spojené vodné vrstvy se extrahují 2,5 I toluenu a uchovají pro izolaci norefedrinu. Toluenový extrakt se spojí s organickým roztokem a zakoncentruje na -2,5 I. Kontinuálně se přivádí toluen za trvalé destilace, dokud není již THF detekovatelný GC. Konečný objem se nastaví na 3,9 I. V průběhu 1 hod se přidá heptan (5,2 I). Kaše se ochladí na 0 °C, ponechá zrát 1 hod a zfiltruje. Pevná látka se promyje heptanem (2 objemy koláče) a suší za získání 1,234 kg (95,2% výtěžek) aminoalkoholu 3 jako bílých krystalů. Materiál má čistotu 99,8 A % a 99,3 % ee.
Příklad 10
1a
- 24 « fe* fefe fefefefe fefe fefe • fefe· fefefe » · · · fe· · · fefefefe · ·· · • fefefefefe · fefefe fefe · • fefefe · fefefefe • fefe fefe fefe fefefe fefe ··
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Keton 1a | 1,68 g | 7,0 | 323,58 |
| (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin | 0,18g | ,88 | 205,30 |
| Cyklopropylacetylen | 0,66 g | 10 | 66,10 |
| n-BuLi (2,5 M v hexanu) | 4,0 ml | 10 | |
| Methanol | 0,81 ml | 20 | 32,01 |
| ZnMe2 (2,0 M v toluenu) | 5,0 ml | 10 | |
| Toluen | 5 ml | ||
| 1M kyselina citrónová | 10 ml |
Do suchého toluenu se přidá methanol a toluen. Směs byla ochlazena na -78 °C a byl přidán dimethylzinek v atmosféře dusíku. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se 1 hod. Přidá se (1 R,2S)-N-pyrrolídinylnorefedrin. Po 0,5 hod se směs smíchá s předem připravenou kaší n-butyllithia a cyklopropylacetyienu v toluenu (40 ml) pomocí jehly. Po 0,5 hod se přidá keton 1. Směs se míchá 7 hod a reakce se ukončí nadbytkem 1M kyseliny citrónové. Analýza organického roztoku ukázala 83 % výtěžek a 20 % ee.
Příklad 11
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 · ·
9 9 ·
9 9
• ·· « • · *
| Mh | g | ml | mmol | ekv. | |
| Aminoalkohol 3 | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| 4-nitrofenylchloroformát | 201,6 | 73,2 | 363 | 1,05 | |
| KHCO3 | 100 | 45 | 450 | 1,3 | |
| 2N KOH | 56 | 346 | 692 | 2,0 | |
| H2O | 654 | ||||
| MTBE | 500 |
Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 3, MTBE (500 ml) a vodný roztok KHCO3 (45 g v 654 ml H2O). Byl přidán pevný 4-nitrofenylchloroformát ve čtyřech dávkách při 25 °C.
V průběhu přidávání bylo monitorováno pH. Hodnota pH byla udržována v průběhu reakce mezi 8,5 a 4 a skončila na hodnotě 8,0. Směs byla míchána při 20 až 25 °C dvě hod. V průběhu 20 min byl přidáván vodný roztok KOH (2N), dokud nedosáhlo pH vodné vrstvy hodnoty 11,0.
Vrstvy byly odděleny a 500 ml roztoku soli bylo přidáno do vrstvy MTBE. Byla přidávána 0,1N kyselina octová, dokud pH nedosáhlo 6 7. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto okamžiku byl rozpouštědlo ve směsi změněno na směs EtOH/IPA a byla provedena krystalizace jak je uvedeno v příkladech 13 a 14.
- 26 Příklad 12A « 9 9 · · 9··· 9 9 9 9 • 4 · 9 9 ♦ 9 * ♦ · 9
9 9 9999 9 99 ·
999 99 9 999 *9 9
9 99 9 9999 >99 99 99 ··· 9· 99
| Mh | 9 | ml | mmol | ekv. | |
| Aminoalkohol 3a | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| Fosgen (20 % hmotn. v toluenu) | 99 | 41 | 216 | 415 | 1,2 |
| KHCO3 | 100 | 86,5 | 865 | 2,5 | |
| H2O | 500 | ||||
| Toluen | 500 |
Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 3a, toulen (500 ml) a vodný roztok KHCO3 (86,5 g v 500 ml H2O). Byl přidán roztok fosgenu v toulenu při 25 °C a směs byla míchána při 20 až 25 °C dvě hodiny.
Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto místě bylo rozpouštědlo ve směsi změněno na EtOH/IPA a byla provedena krystalizace, jak je popsáno v příkladech 13 a 14.
φφφφ φφ φφ φ φ «φφφ •ΦΦΦ φ φφ φ φ φφφ φ · φ • φ φφφ φ φφφ φ * φ φ
.· ·
Příklad 12Β
KHCO3
| Mh | 9 | ml | mmol | ekv. | |
| Aminoalkohol 3a | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| Fosgen (plyn) | 99 | ||||
| khco3 | 100 | 86,5 | 865 | 2,5 | |
| h2o | 500 | ||||
| MTBE | 500 |
Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 3a, MTBE (500 ml) a vodný roztok KHCO3 (86,5 g v 500 ml H2O). Roztokem byl pomalu probubláván plynný fosgen při 25 °C, až do ukončení reakce.
Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto místě bylo rozpouštědlo ve směsi změněno na EtOH/IPA a byla provedena krystalizace, jak se popisuje v příkladech 13 a 14.
ft · • •ft · · • · ft ·
Příklad 13
Krystalizace DMP-266 z 30% 2-propanolu ve vodě s použitím poměru ml rozpouštědla na gram DMP-266 a použitím řízeného přidávání rozpouštědla snižujícího rozpustnost v měřítku 400 g
400 g DMP-266 jako výchozího materiálu se rozpustí v 1,8 I 2propanolu. Roztok se zfiitruje pro odstranění nadbytečného materiálu. K roztoku se přidává 1,95 I deionizované (Dl) vody v průběhu 30 až 60 min. Do roztoku se přidá 10 g až 20 g očkovacího DMP-266 (forma,II mokrého koláče). Zaočkované lože se ponechá zrát 1hod. Pro míchání kaše je výhodné použít míchadla typu Intermig. V případě potřeby (přítomnost extrémně dlouhých krystalů nebo husté kaše) se kaše mele za mokra 15 - 60 s. Do kaše se v průběhu 4 až 6 hod přidá 2,25 I Dl vody. V případě potřeby (přítomnost extrémně dlouhých krystalů nebo husté kaše) se kaše v průběhu přidávání za mokra mele 15 - 60. Kaše se ponechá zrát 2 až 16 hod, dokud není koncentrace produktu v supernatantu konstantní. Kaše se filtruje pro izolaci krystalického mokrého koláče. Mokrý koláč se promyje 1 až 2 objemy lože 30 % roztokem 2-propanolu ve vodě a potom dvakrát 1 objemem lože Dl vody. Promytý mokrý koláč se suší ve vakuu při 50 °C.
Příklad 14
Krystalizace DMP-266 z 30% roztoku 2-propanolu ve vodě s použitím poměru 15 ml rozpouštědla na gram DMP-266 a semikontinuálního způsobu v měřítku 400 g
400 g DMP-266 jako výchozího materiálu se rozpustí v 1,8 I 2propanolu. Očkovací kaše se připraví mícháním 20 g formy (I DMP266 v 0,3 I 30% roztoku (obj/obj) 2-propanolu ve vodě nebo ponecháním části kaše z předchozí krystalizace v krystalizéru. Rozpuštěná šarže a 4,2 I Dl vody se současně přivádějí do očkovací kaše konstantními rychlostmi v průběhu 6 hodin pro zachování • •t · ♦ • ·· · · · ·« konstantního složení rozpouštědla v krystalizéru. Při krystalizaci je výhodné použít míchadlo Intermig. V průběhu přidávání se kaše mele za mokra, pokud nadměrně vzroste délka krystalů nebo je kaše příliš hustá. Kaše se ponechá zrát 2 až 16 hod, dokud není koncentrace produktu v supernatantu konstantní. Kaše se zfiltruje pro izolaci krystalického mokrého koláče. Mokrý koláč se promyje jedním až dvěma objemy lože 30% roztoku 2-propanolu ve vodě a potom dvakrát jedním objemem lože Dl vody. Promytý mokrý koláč se suší ve vakuu při 50 °C.
Příklad 15
Hydrochlorid 2R-Í1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cvklopropylpropin-2-vH4-chloranilinu
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Aminoalkohol (98,4 % ee) | 10 | 34,5 | 289,7 |
| 4,25 N HCI v IPA | 8,5 ml | 36,1 | 36,5 |
| IPAc | 250 ml |
K roztoku aminoalkoholu v IPAc (150 ml) při pokojové teplotě se přidává po kapkách roztok HCI v IPA za vytvoření bílé kaše. Kaše se zakoncentruje ve vakuu na -100 ml, přičemž se ještě dvakrát promyje 50 ml IPAc. Kaše se ponechá zrát při pokojové teplotě 18 hod • · · 0 · · · · 0 · 0
0 0 · · ··» · · 9 ·
00000 0 0·0 00 0 • 0 00 0 · 0 0 0
00000 00000 00 00
- 30 a zfiltruje se. Mokrý koláč se promyje heptanem (10 ml) a suší se pro získání 11,0 g (97,7 % výtěžek, 99,8 % ee) aminoalkoholu jako soli HCl jako bílé pevné látky.
Příklad 16
Hydrochlorid 2R-f 1 -hydroxy-1 -trifluormethyí-3-cyklopropvlpropin-2-vn4-chloranilinu
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Aminoalkohol (96 % ee) | 10,4 g | 35,9 | 289,7 |
| 12 N vod. HCl | 3,29 ml | 39,5 | 36,5 |
| IPAc | 250 ml |
K roztoku aminoalkoholu v IPAc (150 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidá vodná HCl, za vytvoření bílé kaše. Kaše se zakoncentruje ve vakuu na -100 ml, a přitom se promyje 2 x 50 ml IPAc. Kaše se ponechá zrát při pokojové teplotě 24 hod a zfiltruje se. Mokrý koláč se promyje studeným IPAc (30 ml) a suší se za poskytnutí
10,5 g (90 % výtěžek, 100 % ee) aminoalkoholu jako soli HCl jako bílé pevné látky.
- 31 • ·· ·· ···· ·· ·· 99 · · ♦·· ··♦· • 9 · · 00*0 9 9 9 9 • *·· · · · · · · · · · • · · 9 9 0 0 9 9
999 09 99 009 09 99
Příklad 17
Hydrobromid 2R-Í1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cyklopropylpropin-2-vl14-chloroanilinu
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Aminoalkohol (96 % ee) | 10,4 g | 35,9 | 289,7 |
| 48 % vod. HBr | 4,1 ml | 35,9 | 81 |
| Toluen | 210 ml | ||
| THF | 15 ml |
K roztoku aminoalkoholu v toluenu (150 ml) a THF (50 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidá vodný HBr, za vytvoření čirého roztoku. Roztok se zakoncentrruje ve vakuu na -120 ml za získání kaše. Upraví se objem pomocí toluenu na přibližně 140 ml a potom se přidá 15 ml THF. Kaše se ponechá zrát při pokojové teplotě 10 hod a zfiltruje se. Mokrý koláč se promyje toluenem (30 ml) a suší se za získání 12,35 g (95 % výtěžek, 99,6 % ee) aminoalkoholu jako soli HBr jako bílé pevné látky.
•-A··'
- 32 » · »9 ·
9
999
Příklad 18
Hydrobromid 2R-f1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cyklopropvlpropin-2-vn4-chioranilinu
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Aminoalkohol (96 % ee) | 10,4 g | 35,9 | 289,7 |
| 48 % vod. HBr | 4,1 ml | 35,9 | 81 |
| IPAc | 200 |
K roztoku aminoalkoholu v IPAc (200 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidá vodný HBr, za vytvoření čirého roztoku. Roztok se zakoncentruje ve vakuu na -100 ml za získání kaše. Kaše se ponechá zrát při pokojové teplotě 10 hod a zfiltruje se. Mokrý koláč se promyje chladným IPAc (30 ml) a suší se za poskytnutí 12,35 g (95 % výtěžek,
99,3 % ee) aminoalkoholu jako soli HBr jako bílé pevné látky.
• · fefe · fefe
- 33 fefefe • · · * · · fe · · • fefefefe fefe · • · fe • fe fefefe
fe fefe · • · fefe · fe fefe · • fe fefe
Příklad 19
Hydrochlorid 2R-Í1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cyklopropvlpropin-2-vn4-chloranilinu
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Aminoalkohol (99,3 % ee) | 5,78 g | 20 | 289,7 |
| 6 N HCI | 3,67 ml | 22 | 36,5 |
| IPAc | 50 ml |
K roztoku aminoalkoholu v IPAc (50 ml) se při pokojové teplotě přidá 6N HCI po kapkách za získání roztoku. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu na ~50 ml, přičemž byl promyt 2 x 50 ml IPAc. Získaná kaše byla ponechána zrát při pokojové teplotě 12 hod a zfiltrována. Mokrý koláč byl promyt 15 ml směsi IPAc/heptan (1/2) a sušen za získání 6,31 g (99,9 % ee, 97,5 % výtěžek) soli HCI jako bílé pevné látky.
φφφφ φφφφ · · φ φφφφ φ φ · φ φ φφφ · · φ · • Φ·· · 9 · ΦΦΦ · « 4
Φ ΦΦΦ φφφφφ φφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ· ··
- 34 Příklad 20
Hemisulfát 2R-Í1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cvklopropylpropin-2-vH-4chloroanilinu
| Materiál | Množství | mmol | MWh |
| Aminoalkohol (96 % ee) | 5,2 g | 18 | 289,7 |
| 50 % hmotn. H2SO4 | 1,76 g | 20 | 98 |
| IPAc | 100 ml |
K roztoku aminoalkoholu v IPAc (100 ml) při pokojové teplotě se přidá po kapkách 50 % hmotnostních H2SO4 za získání roztoku. Roztok byl koncentrován ve vakuu na ~50 ml, přičemž byl promyt 2 x 50 ml IPAc. Získaná kaše byla ponechána zrát při pokojové teplotě 12 hod a byla zfiltrována. Mokrý koláč byl promyt 15 ml chladného IPAc a byl sušen za poskytnutí 4,20 g (99,9 % ee, 72 % výtěžek) hemisulfátové soli jako bílé pevné látky.
• ·
- 35 Příklad 21
Hydrochlorid 2R-Í1 -hydroxy-1 -trifluormethvl-3-cvklopropylpropin-2-yH4-chloroanilinu
| Materiál | Množství | mmol | Mh |
| Aminoalkohol (97,6 % ee) | 11,5 g | 39,7 | 289,7 |
| 12 N HCl | 3,64 ml | 43,7 | 36,5 |
| IPAc | 50 ml |
K roztoku aminoalkoholu ve směsi THF, heptanu a toluenu (150 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidává 6N HCl za získání roztoku. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu na ~70 ml, přičemž byl promyt 2 x 50 ml IPAc. Získaná kaše byla ponechána zrát při pokojové teplotě 12 hod a byla zfiltrována. Mokrý koláč byl promyt 30 ml směsi IPAc/heptan (1/2) a sušen za poskytnutí 11,8 g (99,9 % ee, 92 % výtěžek) soli HCl jako bílé pevné látky.
Zastupuje:
- 36 ŽoM-fe/ • · » · · * 99 ·· • · · * · · • ··· · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9
999 99 99
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu vzorce:vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:(a) k roztoku aminoalkoholu v organickém rozpouštědle se pomalu přidává kyselina v roztoku nebo ve formě plynu za vytvoření kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou;(b) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se zakoncentruje;(c) zakoncentrovaná kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje organickým rozpouštědlem pro nastavení složení rozpouštědla;(d) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se ponechá zrát při pokojové teplotě po dobu přibližně 2 hpf/až přibližně 24 hjzfjzř;(e) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou po zrání se zfiltruje pro oddělení mokrého koláče adiční soli aminoalkoholu s kyselinou;(f) mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje chladným organickým rozpouštědlem; a9 · • · ·· ·· » · · ·9 · · · · ·9 99 9 9 9 • 9 999 99 9999 999 (g) mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se suší pro izolaci adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se zvýšenou optickou čistotou v pevném stavu.
- 2. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina má hodnotu pKa menší nebo rovnu 3.
- 3. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 2, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny isopropylacetát, ethylacetát, toluen, methyl t-butylether, acetonitril, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, uhlovodíková rozpouštědla a jejich směsi.
- 4. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyselina má hodnotu pKa menší nebo rovnu 1.
- 5. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 4, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny isopropylacetát, ethylacetát, toluen, methyl t-butylether, acetonitril, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, uhlovodíková rozpouštědla a jejich směsi.
- 6. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 5, vyznačující se tím, že kyselina je zvolena ze skupiny: HX, kde X znamená halogenid ze skupiny Cl, Br, I ·· ·»·· • fc · ♦ 44 ♦ · · ··*999 · · · · • · · · ·· ·· ♦·· ·«99 99 • 9 9 99 9 9 *9 9 9 9 • 9 9 · ·· ·· nebo F, H2SO4, kyselina trifluoroctové, kyselina trichloroctová, RSO3H, kde R znamená (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)alkinyl, aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl a heteroaryl, definovaný jako 5- nebo 6-čienný kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N přičemž (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, aryl nebo heteroaryl mohou být substituované nebo nesubstituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: Br, Cl, F, I, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C1Ce)-alkoxy, kyano, nitro, hydroxy, CHO, CO2H, SO3H, COCi-Cealkyl, CO2C1-C6-alkyl, CONR1R2, NR1R2, NR1COCi-C6-alkyl, kde R1 a R2 jsou nezávisle definovány jako: halogen ze skupiny Cl, Br, F, I; CF3, CN, NO2, NH2, NH^-Ce-alkyl), N(Ci-C6alkyl)2, CONH2, CONHÍCf-Ce-alkyl), CONÍCrCe-alkyl^, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCON(Ci-C6-alkyl)2, CO2Ci-C6-alkyl, Cf-Ce-alkyl, C2-C6aikenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo Ci-Ce-alkoxy, tak, že Ci-C6-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, NO2, nebo halogen ze skupiny Cl, Br, F, I.
- 7. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku6, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny isopropylacetát, ethylacetát, toluen, methyl t-butylether, acetonitril, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanoi, uhlovodíková rozpouštědla a jejich směsi.
- 8. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku7, vyznačující se tím, že roztok kyseliny000 0 * »· 00·· • · • · 0 0 •0 ·· » · · · » · · 0 r · · · » · · · ·« ·· nebo kyselina ve formě plynu jsou zvoleny ze skupiny: kyselina1,5-naftalendisulfonová, kyselina p-toluensulfonová, CH3SO3H, kyselina trifluormethylsulfonová a kyselina kafrsulfonová, HCl, HBr a H2SO4.
- 9. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 8, vyznačující se tím, že roztok kyseliny nebo kyselina v plynné formě a organické rozpouštědlo jsou: HCl a isopropylacetát, HBr a isopropylacetát nebo HBr a směs toluen-tetrahydrofuran.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000801A CZ2000801A3 (cs) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Způsob zvýšení optické čistoty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000801A CZ2000801A3 (cs) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Způsob zvýšení optické čistoty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000801A3 true CZ2000801A3 (cs) | 2000-09-13 |
Family
ID=5469829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000801A CZ2000801A3 (cs) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Způsob zvýšení optické čistoty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000801A3 (cs) |
-
1998
- 1998-09-01 CZ CZ2000801A patent/CZ2000801A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0981520B1 (en) | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent | |
| AU2007243490A1 (en) | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof | |
| EP1017666B1 (en) | Process for enhancing the optical purity of 2r- 1-hydroxy- 1-trifluoromethyl- 3-cyclopropylpropyn-2yl] -4-chloroaniline | |
| EP2958893B1 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| US5922864A (en) | Efficient synthesis of a 1,4-dihydro2H-3,1-benzoxazin-2-one | |
| US5952528A (en) | Process for enhancing the optical purity | |
| CZ2000801A3 (cs) | Způsob zvýšení optické čistoty | |
| JP4143787B2 (ja) | α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法 | |
| HUP0201353A2 (en) | Processes for preparing optically active amino acid derivatives | |
| MXPA00002220A (en) | Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy- 1-trifluoromethyl- 3 -cyclopropylpropyn- 2yl]-4-chloroaniline | |
| EP0968197B1 (en) | Efficient synthesis of a 1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one | |
| CZ286999A3 (cs) | Způsob výroby l,4-dihydro-2H-3,lbenzoxazin-2-onu | |
| JP2005281237A (ja) | 光学活性なフタルイミド誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |