CZ2000801A3

CZ2000801A3 - Způsob zvýšení optické čistoty

Info

Publication number: CZ2000801A3
Application number: CZ2000801A
Authority: CZ
Inventors: Cheng Yi Chen; Paul J. Reider; Edward J. J. Grabowski; Lushi Tan; Richard D. Tillyer
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1998-09-01
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Způsob zvýšení čistoty 2R-[l-hydroxy-l-trifluormethyl-3- cyklopropin-2-yl]-4-chloranilinu, který zahrnuje vytvoření adiční soli s kyselinou a selektivní kiystalizaci adiční soli Raminoalkoholu s kyselinou.

Description

Způsob zvýšení optické čistoty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu zvýšení enantiomerního přebytku R-aminoalkoholu, který zahrnuje vytvoření adiční soli s kyselinou, která má hodnotu pKa menší než nebo rovnou třem, a selektivní krystalizaci adiční soli R-aminoalkoholu s kyselinou z racemické směsi použitím vhodného organického rozpouštědla, čímž se zvýší optická čistota.

Dosavadní stav techniky

Klíčový krok při syntéze inhibitoru reverzní transkriptázy (-)-6chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-onu, známého také jako DMP-266, je chirální adice na 2-trifluormethylkarbonyi-4-chloranilin za poskytnutí požadovaného enantiomeru aminoalkoholu v opticky čisté formě.

Syntéza DMP-266 a strukturně podobných inhibitorů reverzní transkriptázy se popisuje v US patentu 5,519,021 a odpovídající mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 95/20389, zveřejněné

3. srpna 1995. Navíc byla popsána asymetrická syntéza enantiomerního benzoxazinonu vysoce enantioselectivní adicí acetylidu a cyklizační sekvencí v Thompson, a další, Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937 - 8940, stejně jako v přihlášce PCT WO 96/37457 zveřejněné 28. listopadu 1996.

Navíc bylo podáno několik přihlášek, které popisují různá hlediska syntézy (-)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu včetně: 1) způsobu výroby chirálního alkoholu, USSN 60/035,462, podaná 14. ledna 1997; 2) chirálního aditiva USSN 60/034,926, podaná 10. ledna 1997, USSN 60/042,021,

9 9 9 9 9 9 9 · · « • · · · ···· · 9 9 9 • 999 99 9 999 99 9 • ··· ·····

999 99 99 999 99 99

- 2 podaná 17. dubna 1997, USSN 60/045,167, podaná 30. dubna 1997; 3) cyklizační reakce, USSN 60/037,059, podaná 12. února 1997; 4) postupu krystalizace s použitím rozpouštědla snižujícího rozpustnost, USSN 60/037,385 podaná 5. února 1997 a USSN 60/042,807 podaná

8. dubna 1997; 5) enantioselektivní adice katalyzované zinkem, USSN 60/046,713 podaná 16. května 1997; a 6) způsobu výroby cyklopropylacetylenu, USSN 60/047,692 podaná 23. května 1997.

Předkládaný vynález popisuje účinný způsob zvýšení optické čistoty aminoalkoholu:

Předkládaný způsob umožňuje zvýšit optickou čistotu aminoalkoholu bez ohledu na způsob syntézy použitý pro výrobu aminoalkoholu. Dosavadní způsoby používaly pro zvýšení enantiomerního přebytku požadovaného R-aminoalkoholu ochranu aminoskupiny. V posledních způsobech výroby byly kroky odstranění ochranné skupiny odstraněny, což vyžaduje způsob, kterým by bylo možno zvýšit enantiomerní přebytek aminoalkoholu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobů zvýšení optické čistoty Raminoalkoholu vzorce:

Cl

• · • · · · • ·

-3který zahrnuje následující kroky:

(a) k roztoku aminoalkoholu v organickém rozpouštědle se pomalu přidává kyselina v roztoku nebo v plynném stavu za vytvoření kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou;

(b) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se zakoncentruje;

(c) zakoncentrovaná kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje organickým rozpouštědlem pro nastavení složení rozpouštědla;

(d) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se ponechá zrát při pokojové teplotě po dobu přibližně 2 hod až přibližně 24 hod;

(e) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou po zrání se zfiltruje pro oddělení mokrého koláče adiční soli aminoalkoholu s kyselinou;

(f) mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje chladným organickým rozpouštědlem; a (g) mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se suší pro izolaci adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se zvýšenou optickou čistotou v pevném stavu.

Kyselina v roztoku nebo v plynné formě se definuje jako kyselina, která má hodnotu pKa menší nebo rovnu 3, a s výhodou má hodnotu pKa menší nebo rovnu 1. Příklady kyseliny použitelné při způsobu podle předkládaného vynálezu jsou HX, kde X znamená halogenid (Cl, Br, I nebo F), H₂SO₄, kyselina trifluoroctové (TFA), kyselina trichloroctové, RSO₃H, kde R znamená (Ci-C₆)-alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)-alkinyl, aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl a heteroaryl, definovaný jako 5 nebo 6 členný kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N přičemž (CrCgj-alkyl, (C₂-C₆)-alkenyl, (C₂-C₆)-alkinyl, aryl nebo heteroaryl mohou být substituované nebo nesubstituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: Br, Cl, F, I, (Ci• · • · · ·

-4-*

C₆)-alkyl, (C₂-C₆)-alkenyl, (C₂-C₆)-alkinyl, (Cf-Cej-alkoxy, kyano, nitro, hydroxy, CHO, CO₂H, SO3H, COCi-C6-alkyl, CO₂Ci-C6-alkyl, CONR¹R², NR¹R², NR¹COC-i-C6-alkyl, kde R¹ a R² jsou nezávisle definovány jako: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO₂, NH₂, NH(Ci-C6alkyl), N(C₁-C₆-alkyl)₂, CONH₂, CONH(C_rC₆-alkyl), CON(Ci-C₆-alkyl)₂, NHCONH₂, NHCONHCCrCe-alkyl), NHCON(Ci-C₆-alkyi)₂, COz-Cf-Cealkyl, Ci-C₆-alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C6-alkinyl, C₃-C₇-cykloalkyl nebo Ci-C6-alkoxy, tak, že Ci-C₆-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-Ce-aikyl, C_rC6-alkoxy, NO₂, nebo halo (Cl, Br, F, I). Příklady RSO3H jsou bez omezení kyselina 1,5-naftalendisulfonová, kyselina p-toluensulfonová (ρ-TsOH), CH3SO3H, kyselina trifluormethansulfonová (CF3SO3H), a kyselina kafrsulfonová. Nejčastěji by se do roztoku aminoalkoholu přidával roztok organické kyseliny, i když je také možno probublávat plynnou kyselinu reakční směsí. Pro rozpuštění kyseliny by se používalo rozpouštědlo jako voda nebo alkanol, jako je methanol, ethanol a isopropanoi. Výhodné kyseliny jsou: HCI, HBr, H₂SO₄, kyselina 1,5-naftalendisulfonová a kyselina p-toluensulfonová. Nejvýhodnější kyseliny jsou: HCI a HBr.

Příklady organických rozpouštědel jsou: isopropylacetát (IPAc), ethylacetát (EtOAc), toluen, methyl t-butylether (MTBE), acetonitril (ACN), tetrahydrofuran (THF), isopropanoi (IPA) a uhlovodíková rozpouštědla, jako jsou hexany, pentany, heptany atd. Definice organického rozpouštědla v předkládaném vynálezu zahrnuje také směs rozpouštědel.

Jako příklad provedení způsobu zvýšení optické čistoty Raminoalkoholu • ·

uvádíme provedení, kde roztok kyseliny nebo kyselina v plynné formě a organické rozpouštědlo jsou: HCI a isopropylacetát, HBr a isopropylacetát nebo HBr a směs toluen-tetrahydrofuran.

Kaše se zakoncentruje a promyje dalším organickým rozpouštědlem pro nastavení složení rozpouštědla tak, aby se snížila koncentrace aminoalkoholu z přibližně 10 % na přibližně 2 % Raminoalkoholu v rozpouštědle.

Kaše se ponechá zrát přibližně 2 hod až přibližně 36 hod. Mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje jedním objemem organického rozpouštědla, který je menší nebo roven 20 % původního objemu organického rozpouštědla.

Termínem inertní atmosféra se rozumí atmosféra argonu nebo nitrogen, s výhodou dusíku. Teplotou okolí se rozumí teplotní rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 35°C.

R-aminoalkohol (2R-[1-hydroxy-1-trifluormethyl-3-cyklopropylpropin-2-yl]-4-chloroanilin) může být vyroben podle popisovaných způsobů stejně jako použitím jiných známých způsobů jeho výroby. Předkládaný vynález popisuje způsob zvýšení optické čistoty tohoto klíčového meziproduktu při syntéze (-)-6-chlor-4cyklopropylethinyl-4trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu. Dosavadní způsoby výroby tohoto klíčového meziproduktu používaly ochranu aminu ochrannou skupinou aminoskupiny, jako je skupina pnitrobenzyl, p-methoxybenzyl a trityl, a zvýšení optické čistoty tohoto chráněného meziproduktu (viz schéma 1). Způsob s použitím zinku použitý pro výrobu aminoalkoholu umožnil odstranění sekvence kroků navázání - odstranění ochranné skupiny a vyžadoval vyvinutí způsobu • · • « 0 0 0 0 0 0 · ·

0·· 0 0 0 0 · · · • 0 · 0 *»·· 0 0 0 « • 0 0 · 0 0 · ··· · 0 · • · · · 0 · · 0 0 θ 0·· 00 »0 000 00 00 zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu. Tento postup však může být použit, jak již bylo uvedeno dříve, pro zvýšení optické čistoty této sloučeniny bez ohledu na to, jakým způsobem byla vyrobena.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují asymetrická centra a předkládaný vynález zahrnuje všechny optické izomery a jejich směsi.

Jak se zde používá, termín alkyl zahrnuje alkylové skupiny s uvedeným počtem atomů uhlíku jak v přímo, tak i rozvětvené nebo cyklické konfiguraci. Příklady skupiny alkyl jsou skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek- a terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl apod. Skupina alkoxy znamená alkylovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku navázanou přes kyslíkový můstek, jako je například skupina methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a pentoxy.

Skupiny alkenyl“ a „alkinyl mají zahrnovat uhlovodíkové řetězce s uvedeným počtem atomů uhlíku, jak v přímé, tak i rozvětvené konfiguraci, obsahující alespoň jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, která může být umístěna kdekoliv podél řetězce. Příklady skupin „alkenyl“ zahrnují ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimethylpentenyl apod., a zahrnují případné formy E a Z. Příklady skupin alkinyl jsou ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a dimethylpentinyl. Termín „halogen“, jak se zde používá, znamená fluor, chlor, brom a jod.

Termín aryl je definován jako fenylový nebo naftylový kruh, který je popřípadě substituovaný na jakýchkoli dostupných atomech uhlíku výše uvedenými substituenty. Aryl může být také substituovaný fúzovaným 5, 6 nebo 7 členným kruhem obsahujícím jeden nebo dva atomy kyslíku, kde zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, kde fúzovaný 5, 6 nebo 7 členný kruh je zvolený ze skupiny: dioxolanyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl a dioxanyl.

-7• · ··

Termín heteroaryl, jak se zde používá, má označovat následující 5 nebo 6-členný kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: Br, Cl, F, I, (Ci-C₆)-alkoxy, kyano, nitro, hydroxy, CHO, CO₂H, COCf-Ce-alkyl, CO₂Ci-C₆-alkyl, CONR¹R², NR¹R², NR^OCf-Ce-alkyl, kde jakékoliv dva sousedící substituenty mohou být spojeny za vytvoření 5-, 6- nebo 7-členného fúzovaného kruhu, kde uvedený kruh obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku a zbylé atomy kruhu jsou atomy kruhu, nebo mohou být dva sousedící substituenty spojeny za vytvoření benzenovým systémem fúzovaného kruhu. Mezi heteroarylové skupiny v rámci této definice patří bez omezení skupiny: akridinyl, karbazolyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, pyrrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl a pyrrolyl, které jsou substituované nebo nesubstituované, jak definováno výše.

Schéma 1 znázorňuje klíčové kroky při syntéze (-)-6chlor-4cyklopropyleth inyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1 benzoxazin-2onu (DMP-266). Krok chirální adice umožňuje enantioselektivní adici cyklopropylacetylidu na trifluormethylketon 1. Potom se provede odstranění ochranné skupiny z aminoalkoholu 2 chráněného skupinou p-methoxybenzyl (PMB) za poskytnutí aminoalkohol 3. Aminoalkohol se potom cyklizuje použitím chloroformátu a báze za poskytnutí DMP266.

• fe · · · · fe ·

- 8 • · · fefefefe fe • fefefefe · fefefe • fefe · · • · fefe fefefe

Schéma 1

H

Schéma 2 znázorňuje výrobu DMP-266 s použitím způsobu podle předkládaného vynálezu, kterým je reakce chirálni adice. Nová reakce chirálni adice umožňuje odstranění kroků navázání/odstranění ochranné skupiny uvedených ve schématu 1.

• 4

- 9 ·· ····

Schéma 2

O

H

Schéma 3 popisuje způsob podle předkládaného vynálezu týkající se syntézy chirálního meziproduktu používaného při výrobě látky DMP-266. Bylo ukázáno, že tato reakce probíhá s použitím přibližně 1,2 ekvivalentu cyklopropylacetylenu a chirálního aditiva, což je mnohem menší množství než bylo použito při způsobech podle dosavadního stavu techniky. Reakce byla prováděna s velkým počtem chirálních aditiv a s komerčně dostupným chirálním ligandem, jako je N-pyrrolidinylnorefedrin a N-methyiefedrin poskytovala vysoké výtěžky.

• · · · · · • · • ·

Tento způsob poskytuje účinnou metodu pro zavedení chirálního alkoholu v požadované konfiguraci, když se tvoří příslušný komplex organického zinku.

Předkládaný vynález popisuje způsob vytváření chirálního komplexu organického zinku, který obsahuje vybrané nukleofilní činidlo, R⁶M. Toto činidlo, které se vytváří in šitu, potom reaguje s prochirálním ketonem za vytvoření chirálního alkoholu.

Výroba alkoholu 3 vyžadovala použití přibližně 1,0 až přibližně

1,5 ekvivalentu chirálního aditiva a nukleofilního činidla; nebo s výhodou přibližně 1,2 ekvivalentu chirálního aditiva a přibližně 1,0 ekvivalentu nukleofilního činidla.

Reakce může probíhat při teplotě přibližně -78 °C až přibližně 70 °C a s výhodou při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C, což je v protikladu s podmínkami nízké teploty (-65 °C) nutnými u způsobu podle dosavadního stavu techniky. Dialkylzinek se typicky přidává při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 0 °C. Druhé aditivum se typicky přidává při přibližně pokojové teplotě a směs se potom zahřívá na přibližně 60 °C pro vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu. K chirálnímu organozinečnatému komplexu se přidá organokovové činidlo (R⁶M) při přibližně pokojové teplotě. K tomuto chirálnímu organozinečnatému komplexu s nukleofilním činidlem se přidá při pokojové teplotě prochirální keton.

Výhodný způsob zahrnuje pomalé přidávání roztoku dialkylzinku k roztoku chirálního aditiva a druhého aditiva tak, že se reakční teplota udržuje mezi 0 °C a 30 °C. Po přibližně 1 hod se připraví organokovové činidlo jako je chlormagnesiumcyklopropylacetylid a přidá se k chirálnímu organozinečnatému komplexu. Potom se k tomuto roztoku chirálního organozinečnatého komplexu s nukleofilním činidlem přidá ketoanilin při teplotě přibližně -10 °C. Reakční směs se míchá přibližně 35 hod při teplotě přibližně 0 °C až ♦ ·· · ·

- 11 -··· přibližně -10 °C, ohřeje se na pokojovou teplotu, míchá se přibližně 3 hod a potom se reakce ukončí bází.

Navíc bylo ukázáno, že tento způsob poskytuje katalytickou metodu pro výrobu požadovaného chirálního alkoholu, při které se používá katalytické množství chirálního aditiva.

Schéma 3

rozpouštědlo

Cyklizace aminoalkoholu 3 za vytvoření 1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-onu 4 je znázorněna ve schématu 4 níže. Tato reakce může být prováděna jako jednostupňový proces nebo alternativně jako dvojstupňový proces, popřípadě s izolací meziproduktu karbamátu 5, v závislosti na použitém chloroformátu. Bylo ukázáno, že arylchloroformáty poskytují méně stabilní karbamáty, takže při působení vodného roztoku báze na tyto sloučeniny se cyklizují na produkt v jednostupňovém procesu. Alkylchloroformát alternativně poskytuje alkylkarbamát, což je klíčový meziprodukt, který je možno izolovat a čistit před provedením kroku cyklizace. Na základě stability alkylkarbamátů byl vyvinut použitelný dvojstupňový způsob výroby DMP-266, který zahrnuje vytvoření meziproduktu alkylkarbamátů 5, a následnou cyklizaci tohoto karbamátu za poskytnutí požadovaného produktu 4. Navíc bylo ukázáno, že může být použit také fosgen.

Mělo by být zdůrazněno, že použití materiálu získaného způsobem podle předkládaného vynálezu bude vyžadovat další · ·«·

ekvivalent báze. Aminoalkohol se zvýšenou optickou čistotou se izoluje ve formě adiční soli s kyselinou a před provedením kroku cyklizace bude nutno provést rozbití aminové soli. To bylo provedené jednoduchým použitím dalšího ekvivalentu báze při kroku cyklizace.

Schéma 4

vodná báze

Y znamená OR nebo Cl a R znamená alkyl nebo aryl může být izolována, jestliže R znamená alkyl

- 13 ♦ · ·* ·»*· • · · ♦ · • · · · ··· *·· * · · ·

Následující příklady mají sloužit pro ilustraci předkládaného vynálezu. Tyto příklady se uvádějí jako výhodná provedení vynálezu a nemají být považovány za omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

	Mh	9	ml	mmol	ekv.
Keton 1a	323,58	4,48		20	1
(1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin	205,30	9,85		48	2,4
Cyklopropylacetylen	66,10	2,64		40	2
n-BuLi (2,5M v hexanu)	64,06		16	40	2
MeOH (4,94M v toluenu)			9,72	48	2,4
ZnMe₂ (2,0M v toluenu)	32,01		24	48	2,4
Toluen			80
1M kyselina citrónová			45

Do suchého toluenu (40 ml) se přivádí pod dusíkem (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrin (9,85 g, 48 mmol) a dimethyizinek (2,0M v toluenu). Směs se míchá 1 hod. Přidá se methanol (9,72 ml,

- 14 ·* 00 0000 00 00 00 000 0000 • 0 0 0000 0 0· «

00000 0 000 00 0

0 00 mmol). Po 0,5 hod se směs převede do předem připravené kaše nbutyllithia (2,5M, 16 ml) a cyklopropylacetylenu (2,64 g 40 mmol) v toluenu (40 ml) pomocí jehly. Po 0,5 hod se přidá roztok ketonu 1a (4,48 g 20 mmol). Směs se míchá 7 hod. Zpracování vodou a krystalizace poskytne 4,8 g bílé pevné látky (83 % izolovaný výtěžek a 83 % enantiomerní přebytek).

Příklad 2

Způsobem popsaným v příkladu 1 výše byly získány použitím prvního chirálního aditiva uvedeného v následující tabulce namísto (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu následující výtěžky a enantiomerní přebytky:

- 15 * ft · * · · ftft · · · ft · ftft ftftft • ftft ftft · ftftft • ft ftft ftftft ftft ftft • · · · • ftft « • ftft · • ftft ·

První chirální aditivum	Výtěžek	Enantiomerní přebytek
N-methylefedrin	90	83
Efedrin	94	28,2
N,N-dibenzylnorefedrin	95	10,4
Norefedrin	25,5	41,6
Diethyltartrát	26,2	-4
Pyrrolidinmethanol	30	16,8
(1 R,2R)-pseudoefedrin	63,3	29,8
Cinchonin	90	-11,2
(1 S,2S)-N-methylpseudoefedrin	28,6	-43

Příklad 3

Způsobem popsaným v příkladu 1 výše byly získány s použitím (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu jako prvního chirálního aditiva a druhých aditiv uvedených v následující tabulce namísto methanolu následující procenta enantiomerního přebytku:

• 99 • 99 · 9«9

9 9

9*9 9

9 9

9»9 • 9 *9

9 9 9

9 » 9 9

9 9 9

99

Druhé aditivum	Enantiomerní přebytek
EtOH	55
i-PrOH	69
CF3CO2H	76,2

Příklad 4

Způsobem popsaným v příkladu 1 výše byl vyroben s použitím (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu jako prvního chirálního aditiva, nbutylmagnesiumchloridu namísto n-butyllithia a druhého aditiva uvedeného v následující tabulce chirální aminoalkohol s následujícími procenty enantiomerního přebytku:

* 4·

4 > 4

4 4

499 « 4 «4 9 49

44 « 9 9 4

9 4 4

4 4 4

44 • ·

- 17 99 9999 • 4 • 94»

9 9 • 4 4

444

Druhé aditivum	Enantiomerní přebytek
MeOH	87
t-BuOH	89,8
(CH₃)₃CCH₂OH	95,6
(CH₃)₃CCH₂OH	94*
(CH₃)₃CCH(CH₃)OH	89
Ph₃COH	74,4
CI₃CCH₂OH	96
f₃cch₂oh	95,7
ch₂=chch₂oh	90
PhCH₂OH	89
(CH₃)₂NCH₂CH₂OH	78,2
4-NO₂-fenol	89
ch₃co₂h	82
cf₃co₂h	89,4
(CH₃)CCO₂H	71,6

* Reakční teplota byla 40 °C.

Příklad 5

1a « Λ • ·

Způsobem popsaným v příkladu 4 výše s použitím (1S,2S)-Nmethylefedrinu jako prvního chirálního aditiva namísto (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrinu a (CH₃)3CCH₂OH jako druhého aditiva, byl vyroben chirální aminoalkohol v enantiomerním přebytku 65,8 %.

Příklad 6

Způsobem popsaným v příkladu 4 above s použitím kovu uvedeného v následující tabulce namísto lithia byly získány následující výtěžky a enantiomerní přebytky:

M	Výtěžek	Enantiomerní přebytek
MgCI	96	87
MgBr	95	53,6
Mgl	76,6	50,6

Příklad 7

1a

Materiál	Množství	mmol	Mh
Keton 1a	18,63 g	83	323,58
(1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 3	24,64 g	120	205,30
Cyklopropylacetylen 2	6,70 g	100	66,10
n-BuMgCI (2,0 M v THF)	50 ml	100
Neopentylalkohol (99 %)	7,12 g	80	88,15
ZnMe₂ (2,0 M v toluenu)	50 ml	100
THF	100 ml
1M kyselina citrónová	200 ml

Do baňky vysušené v sušárně byl vložen THF (100 ml) usušený molekulovými síty a (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin (24,64 g, 120 mmol) pod dusíkem. Směs byla ochlazena na -20 °C a pomalu byl přidán dimethylzinek (2,0 M v toluenu, 50 ml, 100 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 0 °C. Po 30 min byl přidán neopentylalkohol (7,12 g, 80 mmol) při pokojové teplotě. Směs byla zahřívána na 60 °C 1 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. V další suché baňce byl připraven roztok chlormagnesiumcyklopropylacetylidu reakcí cyklopropylacetylenu (6,70 g, 100 mmol) a nbutylmagnesiumchloridu (2,0 M v THF, 50 ml, 100 mmol). Roztok byl potom převeden jehlou do zinečnatého činidla. Po 20 min byl přidán ketoanilin 1a (18,63 g, 8,33 mmol). Reakční směs byla zředena hexanem (100 ml) a reakce byla ukončena 1N kyselinou citrónovou (200 ml) po 7 hod. Dvě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla uchována pro izolaci norefedrinu. Organická vrstva byla koncentrována na ~50 ml a byl přidán toluen (100 ml). Roztok byl znovu zakoncentrován na ~50 ml pro odstranění veškerého THF. Pomalu byl přidán heptan (80 ml). Pevná látka byla oddělena filtrací a

- 20 »· ·· 0 0 0 0 • · · « · • · · 0 0 0 0 • · · · · 0 0

0 0 0

0 0 0 0·» promyta heptanem (30 ml) za získání 22,62 g (94 % výtěžek, 96 % ee) sloučeniny 3 jako bílé pevné látky.

Příklad 8

Materiál	Množství	mmol	Mh
Keton 1a	9,32 g	41,7	323,58
(1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin	12,32 g	60	205,30
Cykiopropylacetylen	3,31 g	50	66,10
n-BuMgCI (2,0 M v THF)	25 ml	50
Neopentylalkohol (99 %)	3,56 g	40	88,15
ZnMe₂ (2,0 M v toluenu)	25 ml	50
THF	50 ml
1M kyselina citrónová	100 ml

Do baňky vysušené v sušárně byl vložen THF (50 ml) usušený molekulovými síty a (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin (12,32 g, 60 mmol) pod dusíkem. Směs byla ochlazena na -20 °C a pomalu byl přidán dimethylzinek (2,0 M v toluenu, 25 ml, 50 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 0 °C. Potom byl přidán po 30 min neopentylalkohol (3,56 g, 40 mmol) při pokojové teplotě. Směs byla zahřívána na 60 °C 1 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. V další suché baňce byl připraven roztok chloromagnesium« ·

0 0 0 ··· · • 0 cyklopropylacetylidu reakcí cyklopropylacetylenu (3,31 g, 50 mmol) a n-butylmagnesiumchloridu (2,0 M v THF, 25 ml, 50 mmol). Roztok byl potom převeden jehlou do zinečnatého činidla. Po 20 min byl roztok ochlazen na 0 °C a byl přidán ketoanilin 1a (9,32 g, 41,7 mmol). Reakční směs byla zředěna hexanem (50 ml) a reakce byla ukončena 1N kyselinou citrónovou (100 ml) po 48 hod. Dvě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla uchována pro izolaci norefedrinu. Organická vrstva byla byla zakoncentrována na ~25 ml a byl přidán toluen (50 ml). Roztok byl znovu zakoncentrován na ~25 ml pro odstranění veškerého THF. Pomalu byl přidán heptan (35 ml). Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta heptanem (10 ml) za získání 11,3 g (94 % výtěžek, >99 % ee) sloučeniny 3 jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCis, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,61 (1H),

4,70 (1H), 4,39 (2H), 1,39 (1H) a 0,85 (4H). ¹³C NMR (CDCI₃, 75,5 MHz) δ 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (q), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (q), 70,58, 88,59 a -0,85.

Příklad 9

1a

- 22 • · · · · • » · *

Materiál	Množství	mol	Mh
Keton 1a	1,00 kg	4,47	223,58
(1 R,2S)-N-pyrolidinylnorefedrin	1,35 kg	6,58	205,30
Cyklopropylacetylen	361,9 g	5,47	66,10
n-BuMgCI (2,0 M v THF)	2,68 I	5,37
Trifluorethanol (99 %)	429,5 g	429	100,04
ZnEt₂ (0,892 M v hexanu)	6,02 I	5,37
THF	9,36 I
30 % K₂CO₃	550 ml
30 % kyselina citrónová	2,0 I
Toluen (pro krystalizaci, 2 ml/g 4)	2,6 I
Heptan (pro krystalizaci, 4 ml/g 4)	5,2 I

K roztoku trifluorethanolu a (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu v THF (9 I) se v atmosféře dusíku pomalu přidá roztok diethylzinku v hexanu při 0 °C dostatečně pomalu pro udržení teploty pod 30 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě 0,5 ~ 1 hod. V další suché baňce se připraví roztok chlormagnesiumcyklopropylacetylidu následujícím způsobem: do čistého cyklopropylacetylenu při 0 °C se pomalu přidá roztok n-butylmagnesiumchloridu takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela na <30 °C. Roztok se míchá při 0 °C ~40 min a převede se do zinečnatého činidla pomocí jehly s použitím 0,36 I THF jako proplachovacího rozpouštědla. Směs se ochladí na -10 °C a přidá se ketoanilin 1a. Směs se míchá při -2 až -8 °C 35 hod, ohřeje na pokojovou teplotu, míchá 3 hod, a reakce se ukončí 30 % uhličitanem draselným v průběhu 1,5 hod. Směs se míchá 4 hod a pevná látka se « · ·

- 23 999 9 9

9

9 <

* · • · 9 9 9 9 odstraní filtrací a promyje THF (2 objemy koláče). Mokrá pevná látka stále obsahuje -18 % hmotnostních pyrrolidinylnorefedrinu a uchová se pro další studie. Filtrát a promývací rozpouštědlo se spojí a přidá se 30% kyselina citrónová. Dvě vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou (1,5 I). Spojené vodné vrstvy se extrahují 2,5 I toluenu a uchovají pro izolaci norefedrinu. Toluenový extrakt se spojí s organickým roztokem a zakoncentruje na -2,5 I. Kontinuálně se přivádí toluen za trvalé destilace, dokud není již THF detekovatelný GC. Konečný objem se nastaví na 3,9 I. V průběhu 1 hod se přidá heptan (5,2 I). Kaše se ochladí na 0 °C, ponechá zrát 1 hod a zfiltruje. Pevná látka se promyje heptanem (2 objemy koláče) a suší za získání 1,234 kg (95,2% výtěžek) aminoalkoholu 3 jako bílých krystalů. Materiál má čistotu 99,8 A % a 99,3 % ee.

Příklad 10

1a

- 24 « fe* fefe fefefefe fefe fefe • fefe· fefefe » · · · fe· · · fefefefe · ·· · • fefefefefe · fefefe fefe · • fefefe · fefefefe • fefe fefe fefe fefefe fefe ··

Materiál	Množství	mmol	Mh
Keton 1a	1,68 g	7,0	323,58
(1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin	0,18g	,88	205,30
Cyklopropylacetylen	0,66 g	10	66,10
n-BuLi (2,5 M v hexanu)	4,0 ml	10
Methanol	0,81 ml	20	32,01
ZnMe₂ (2,0 M v toluenu)	5,0 ml	10
Toluen	5 ml
1M kyselina citrónová	10 ml

Do suchého toluenu se přidá methanol a toluen. Směs byla ochlazena na -78 °C a byl přidán dimethylzinek v atmosféře dusíku. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se 1 hod. Přidá se (1 R,2S)-N-pyrrolídinylnorefedrin. Po 0,5 hod se směs smíchá s předem připravenou kaší n-butyllithia a cyklopropylacetyienu v toluenu (40 ml) pomocí jehly. Po 0,5 hod se přidá keton 1. Směs se míchá 7 hod a reakce se ukončí nadbytkem 1M kyseliny citrónové. Analýza organického roztoku ukázala 83 % výtěžek a 20 % ee.

Příklad 11

99

9 9 9

9 9 9 • 9 · ·

9 9 ·

9 9

• ·· « • · *

	Mh	g	ml	mmol	ekv.
Aminoalkohol 3	289	100		346	1
4-nitrofenylchloroformát	201,6	73,2		363	1,05
KHCO₃	100	45		450	1,3
2N KOH	56		346	692	2,0
H₂O			654
MTBE			500

Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 3, MTBE (500 ml) a vodný roztok KHCO₃ (45 g v 654 ml H₂O). Byl přidán pevný 4-nitrofenylchloroformát ve čtyřech dávkách při 25 °C.

V průběhu přidávání bylo monitorováno pH. Hodnota pH byla udržována v průběhu reakce mezi 8,5 a 4 a skončila na hodnotě 8,0. Směs byla míchána při 20 až 25 °C dvě hod. V průběhu 20 min byl přidáván vodný roztok KOH (2N), dokud nedosáhlo pH vodné vrstvy hodnoty 11,0.

Vrstvy byly odděleny a 500 ml roztoku soli bylo přidáno do vrstvy MTBE. Byla přidávána 0,1N kyselina octová, dokud pH nedosáhlo 6 7. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto okamžiku byl rozpouštědlo ve směsi změněno na směs EtOH/IPA a byla provedena krystalizace jak je uvedeno v příkladech 13 a 14.

- 26 Příklad 12A « 9 9 · · 9··· 9 9 9 9 • 4 · 9 9 ♦ 9 * ♦ · 9

9 9 9999 9 99 ·

999 99 9 999 *9 9

9 99 9 9999 >99 99 99 ··· 9· 99

	Mh	9	ml	mmol	ekv.
Aminoalkohol 3a	289	100		346	1
Fosgen (20 % hmotn. v toluenu)	99	41	216	415	1,2
KHCO3	100	86,5		865	2,5
H₂O			500
Toluen			500

Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 3a, toulen (500 ml) a vodný roztok KHCO3 (86,5 g v 500 ml H₂O). Byl přidán roztok fosgenu v toulenu při 25 °C a směs byla míchána při 20 až 25 °C dvě hodiny.

Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto místě bylo rozpouštědlo ve směsi změněno na EtOH/IPA a byla provedena krystalizace, jak je popsáno v příkladech 13 a 14.

φφφφ φφ φφ φ φ «φφφ •ΦΦΦ φ φφ φ φ φφφ φ · φ • φ φφφ φ φφφ φ * φ φ

.· ·

Příklad 12Β

KHCO₃

	Mh	9	ml	mmol	ekv.
Aminoalkohol 3a	289	100		346	1
Fosgen (plyn)	99
khco₃	100	86,5		865	2,5
h₂o			500
MTBE			500

Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 3a, MTBE (500 ml) a vodný roztok KHCO₃ (86,5 g v 500 ml H₂O). Roztokem byl pomalu probubláván plynný fosgen při 25 °C, až do ukončení reakce.

Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto místě bylo rozpouštědlo ve směsi změněno na EtOH/IPA a byla provedena krystalizace, jak se popisuje v příkladech 13 a 14.

ft · • •ft · · • · ft ·

Příklad 13

Krystalizace DMP-266 z 30% 2-propanolu ve vodě s použitím poměru ml rozpouštědla na gram DMP-266 a použitím řízeného přidávání rozpouštědla snižujícího rozpustnost v měřítku 400 g

400 g DMP-266 jako výchozího materiálu se rozpustí v 1,8 I 2propanolu. Roztok se zfiitruje pro odstranění nadbytečného materiálu. K roztoku se přidává 1,95 I deionizované (Dl) vody v průběhu 30 až 60 min. Do roztoku se přidá 10 g až 20 g očkovacího DMP-266 (forma,II mokrého koláče). Zaočkované lože se ponechá zrát 1hod. Pro míchání kaše je výhodné použít míchadla typu Intermig. V případě potřeby (přítomnost extrémně dlouhých krystalů nebo husté kaše) se kaše mele za mokra 15 - 60 s. Do kaše se v průběhu 4 až 6 hod přidá 2,25 I Dl vody. V případě potřeby (přítomnost extrémně dlouhých krystalů nebo husté kaše) se kaše v průběhu přidávání za mokra mele 15 - 60. Kaše se ponechá zrát 2 až 16 hod, dokud není koncentrace produktu v supernatantu konstantní. Kaše se filtruje pro izolaci krystalického mokrého koláče. Mokrý koláč se promyje 1 až 2 objemy lože 30 % roztokem 2-propanolu ve vodě a potom dvakrát 1 objemem lože Dl vody. Promytý mokrý koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

Příklad 14

Krystalizace DMP-266 z 30% roztoku 2-propanolu ve vodě s použitím poměru 15 ml rozpouštědla na gram DMP-266 a semikontinuálního způsobu v měřítku 400 g

400 g DMP-266 jako výchozího materiálu se rozpustí v 1,8 I 2propanolu. Očkovací kaše se připraví mícháním 20 g formy (I DMP266 v 0,3 I 30% roztoku (obj/obj) 2-propanolu ve vodě nebo ponecháním části kaše z předchozí krystalizace v krystalizéru. Rozpuštěná šarže a 4,2 I Dl vody se současně přivádějí do očkovací kaše konstantními rychlostmi v průběhu 6 hodin pro zachování • •t · ♦ • ·· · · · ·« konstantního složení rozpouštědla v krystalizéru. Při krystalizaci je výhodné použít míchadlo Intermig. V průběhu přidávání se kaše mele za mokra, pokud nadměrně vzroste délka krystalů nebo je kaše příliš hustá. Kaše se ponechá zrát 2 až 16 hod, dokud není koncentrace produktu v supernatantu konstantní. Kaše se zfiltruje pro izolaci krystalického mokrého koláče. Mokrý koláč se promyje jedním až dvěma objemy lože 30% roztoku 2-propanolu ve vodě a potom dvakrát jedním objemem lože Dl vody. Promytý mokrý koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

Příklad 15

Hydrochlorid 2R-Í1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cvklopropylpropin-2-vH4-chloranilinu

Materiál	Množství	mmol	Mh
Aminoalkohol (98,4 % ee)	10	34,5	289,7
4,25 N HCI v IPA	8,5 ml	36,1	36,5
IPAc	250 ml

K roztoku aminoalkoholu v IPAc (150 ml) při pokojové teplotě se přidává po kapkách roztok HCI v IPA za vytvoření bílé kaše. Kaše se zakoncentruje ve vakuu na -100 ml, přičemž se ještě dvakrát promyje 50 ml IPAc. Kaše se ponechá zrát při pokojové teplotě 18 hod • · · 0 · · · · 0 · 0

0 0 · · ··» · · 9 ·

00000 0 0·0 00 0 • 0 00 0 · 0 0 0

00000 00000 00 00

- 30 a zfiltruje se. Mokrý koláč se promyje heptanem (10 ml) a suší se pro získání 11,0 g (97,7 % výtěžek, 99,8 % ee) aminoalkoholu jako soli HCl jako bílé pevné látky.

Příklad 16

Hydrochlorid 2R-f 1 -hydroxy-1 -trifluormethyí-3-cyklopropvlpropin-2-vn4-chloranilinu

Materiál	Množství	mmol	Mh
Aminoalkohol (96 % ee)	10,4 g	35,9	289,7
12 N vod. HCl	3,29 ml	39,5	36,5
IPAc	250 ml

K roztoku aminoalkoholu v IPAc (150 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidá vodná HCl, za vytvoření bílé kaše. Kaše se zakoncentruje ve vakuu na -100 ml, a přitom se promyje 2 x 50 ml IPAc. Kaše se ponechá zrát při pokojové teplotě 24 hod a zfiltruje se. Mokrý koláč se promyje studeným IPAc (30 ml) a suší se za poskytnutí

10,5 g (90 % výtěžek, 100 % ee) aminoalkoholu jako soli HCl jako bílé pevné látky.

- 31 • ·· ·· ···· ·· ·· 99 · · ♦·· ··♦· • 9 · · 00*0 9 9 9 9 • *·· · · · · · · · · · • · · 9 9 0 0 9 9

999 09 99 009 09 99

Příklad 17

Hydrobromid 2R-Í1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cyklopropylpropin-2-vl14-chloroanilinu

Materiál	Množství	mmol	Mh
Aminoalkohol (96 % ee)	10,4 g	35,9	289,7
48 % vod. HBr	4,1 ml	35,9	81
Toluen	210 ml
THF	15 ml

K roztoku aminoalkoholu v toluenu (150 ml) a THF (50 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidá vodný HBr, za vytvoření čirého roztoku. Roztok se zakoncentrruje ve vakuu na -120 ml za získání kaše. Upraví se objem pomocí toluenu na přibližně 140 ml a potom se přidá 15 ml THF. Kaše se ponechá zrát při pokojové teplotě 10 hod a zfiltruje se. Mokrý koláč se promyje toluenem (30 ml) a suší se za získání 12,35 g (95 % výtěžek, 99,6 % ee) aminoalkoholu jako soli HBr jako bílé pevné látky.

•-A··'

- 32 » · »9 ·

9

999

Příklad 18

Hydrobromid 2R-f1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cyklopropvlpropin-2-vn4-chioranilinu

Materiál	Množství	mmol	Mh
Aminoalkohol (96 % ee)	10,4 g	35,9	289,7
48 % vod. HBr	4,1 ml	35,9	81
IPAc	200

K roztoku aminoalkoholu v IPAc (200 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidá vodný HBr, za vytvoření čirého roztoku. Roztok se zakoncentruje ve vakuu na -100 ml za získání kaše. Kaše se ponechá zrát při pokojové teplotě 10 hod a zfiltruje se. Mokrý koláč se promyje chladným IPAc (30 ml) a suší se za poskytnutí 12,35 g (95 % výtěžek,

99,3 % ee) aminoalkoholu jako soli HBr jako bílé pevné látky.

• · fefe · fefe

- 33 fefefe • · · * · · fe · · • fefefefe fefe · • · fe • fe fefefe

fe fefe · • · fefe · fe fefe · • fe fefe

Příklad 19

Hydrochlorid 2R-Í1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cyklopropvlpropin-2-vn4-chloranilinu

Materiál	Množství	mmol	Mh
Aminoalkohol (99,3 % ee)	5,78 g	20	289,7
6 N HCI	3,67 ml	22	36,5
IPAc	50 ml

K roztoku aminoalkoholu v IPAc (50 ml) se při pokojové teplotě přidá 6N HCI po kapkách za získání roztoku. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu na ~50 ml, přičemž byl promyt 2 x 50 ml IPAc. Získaná kaše byla ponechána zrát při pokojové teplotě 12 hod a zfiltrována. Mokrý koláč byl promyt 15 ml směsi IPAc/heptan (1/2) a sušen za získání 6,31 g (99,9 % ee, 97,5 % výtěžek) soli HCI jako bílé pevné látky.

φφφφ φφφφ · · φ φφφφ φ φ · φ φ φφφ · · φ · • Φ·· · 9 · ΦΦΦ · « 4

Φ ΦΦΦ φφφφφ φφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ· ··

- 34 Příklad 20

Hemisulfát 2R-Í1-hydroxy-1-trifluormethvl-3-cvklopropylpropin-2-vH-4chloroanilinu

Materiál	Množství	mmol	MWh
Aminoalkohol (96 % ee)	5,2 g	18	289,7
50 % hmotn. H2SO4	1,76 g	20	98
IPAc	100 ml

K roztoku aminoalkoholu v IPAc (100 ml) při pokojové teplotě se přidá po kapkách 50 % hmotnostních H2SO4 za získání roztoku. Roztok byl koncentrován ve vakuu na ~50 ml, přičemž byl promyt 2 x 50 ml IPAc. Získaná kaše byla ponechána zrát při pokojové teplotě 12 hod a byla zfiltrována. Mokrý koláč byl promyt 15 ml chladného IPAc a byl sušen za poskytnutí 4,20 g (99,9 % ee, 72 % výtěžek) hemisulfátové soli jako bílé pevné látky.

• ·

- 35 Příklad 21

Hydrochlorid 2R-Í1 -hydroxy-1 -trifluormethvl-3-cvklopropylpropin-2-yH4-chloroanilinu

Materiál	Množství	mmol	Mh
Aminoalkohol (97,6 % ee)	11,5 g	39,7	289,7
12 N HCl	3,64 ml	43,7	36,5
IPAc	50 ml

K roztoku aminoalkoholu ve směsi THF, heptanu a toluenu (150 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidává 6N HCl za získání roztoku. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu na ~70 ml, přičemž byl promyt 2 x 50 ml IPAc. Získaná kaše byla ponechána zrát při pokojové teplotě 12 hod a byla zfiltrována. Mokrý koláč byl promyt 30 ml směsi IPAc/heptan (1/2) a sušen za poskytnutí 11,8 g (99,9 % ee, 92 % výtěžek) soli HCl jako bílé pevné látky.

Zastupuje:

- 36 ŽoM-fe/ • · » · · * 99 ·· • · · * · · • ··· · 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9

999 99 99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu vzorce:

vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

(a) k roztoku aminoalkoholu v organickém rozpouštědle se pomalu přidává kyselina v roztoku nebo ve formě plynu za vytvoření kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou;

(b) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se zakoncentruje;

(c) zakoncentrovaná kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje organickým rozpouštědlem pro nastavení složení rozpouštědla;

(d) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se ponechá zrát při pokojové teplotě po dobu přibližně 2 hpf/až přibližně 24 hjzfjzř;

(e) kaše adiční soli aminoalkoholu s kyselinou po zrání se zfiltruje pro oddělení mokrého koláče adiční soli aminoalkoholu s kyselinou;

(f) mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se promyje chladným organickým rozpouštědlem; a

9 · • · ·· ·· » · · ·

9 · · · · ·

9 99 9 9 9 • 9 9

99 99 999

9 999 (g) mokrý koláč adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se suší pro izolaci adiční soli aminoalkoholu s kyselinou se zvýšenou optickou čistotou v pevném stavu.
2. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina má hodnotu pKa menší nebo rovnu 3.
3. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 2, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny isopropylacetát, ethylacetát, toluen, methyl t-butylether, acetonitril, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, uhlovodíková rozpouštědla a jejich směsi.
4. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyselina má hodnotu pKa menší nebo rovnu 1.
5. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 4, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny isopropylacetát, ethylacetát, toluen, methyl t-butylether, acetonitril, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, uhlovodíková rozpouštědla a jejich směsi.
6. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 5, vyznačující se tím, že kyselina je zvolena ze skupiny: HX, kde X znamená halogenid ze skupiny Cl, Br, I ·· ·»·· • fc · ♦ 4

4 ♦ · · ··*

999 · · · · • · · · ·· ·· ♦·· ·«

99 99 • 9 9 9

9 9 9 *

9 9 9 9 • 9 9 · ·· ·· nebo F, H2SO4, kyselina trifluoroctové, kyselina trichloroctová, RSO3H, kde R znamená (Ci-C₆)-alkyl, (C2-C₆)-alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, aryl, definovaný jako fenyl nebo naftyl a heteroaryl, definovaný jako 5- nebo 6-čienný kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N přičemž (Ci-C₆)-alkyl, (C₂-C₆)-alkenyl, (C₂-C₆)-alkinyl, aryl nebo heteroaryl mohou být substituované nebo nesubstituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: Br, Cl, F, I, (Ci-C₆)-alkyl, (C₂-C₆)-alkenyl, (C₂-C₆)-alkinyl, (C1Ce)-alkoxy, kyano, nitro, hydroxy, CHO, CO₂H, SO₃H, COCi-Cealkyl, CO₂C₁-C₆-alkyl, CONR¹R², NR¹R², NR¹COCi-C6-alkyl, kde R¹ a R² jsou nezávisle definovány jako: halogen ze skupiny Cl, Br, F, I; CF3, CN, NO₂, NH₂, NH^-Ce-alkyl), N(Ci-C₆alkyl)₂, CONH₂, CONHÍCf-Ce-alkyl), CONÍCrCe-alkyl^, NHCONH₂, NHCONH(Ci-C₆-alkyl), NHCON(Ci-C₆-alkyl)₂, CO₂Ci-C₆-alkyl, Cf-Ce-alkyl, C₂-C₆aikenyl, C₂-C₆-alkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo Ci-Ce-alkoxy, tak, že Ci-C₆-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-C₆-alkyl, Ci-C₆-alkoxy, NO₂, nebo halogen ze skupiny Cl, Br, F, I.
7. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku

6, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny isopropylacetát, ethylacetát, toluen, methyl t-butylether, acetonitril, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanoi, uhlovodíková rozpouštědla a jejich směsi.
8. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku

7, vyznačující se tím, že roztok kyseliny

000 0 * »· 00·· • · • · 0 0 •0 ·· » · · · » · · 0 r · · · » · · · ·« ·· nebo kyselina ve formě plynu jsou zvoleny ze skupiny: kyselina

1,5-naftalendisulfonová, kyselina p-toluensulfonová, CH3SO3H, kyselina trifluormethylsulfonová a kyselina kafrsulfonová, HCl, HBr a H₂SO₄.
9. Způsob zvýšení optické čistoty R-aminoalkoholu podle nároku 8, vyznačující se tím, že roztok kyseliny nebo kyselina v plynné formě a organické rozpouštědlo jsou: HCl a isopropylacetát, HBr a isopropylacetát nebo HBr a směs toluen-tetrahydrofuran.