CZ286999A3

CZ286999A3 - Způsob výroby l,4-dihydro-2H-3,lbenzoxazin-2-onu

Info

Publication number: CZ286999A3
Application number: CZ19992869A
Authority: CZ
Inventors: Lisa F. Frey; Richard D. Tillyer; Edward J. J. Grabowski
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1998-02-09
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Způsob výroby sloučeniny/-/-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4- trifluorměthyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu známéjako DMP-266, kteráje účinným inhibitoremreverzní transkriptázy, kde tento způsob se provádí cyklizační reakcí meziproduktu aminoalkoholu aaikyl- nebo arylchloroformátema bází.

Description

Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu

Oblast techniky

Popisuje se účinný způsob výroby sloučeniny (-)-6-chlor-4cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu, která je známá také jako DMP-266, použitelné jako inhibitor reverzní transkriptázy.

Dosavadní stav techniky

Klíčovým krokem při syntéze inhibitoru reverzní transkriptázy, (-)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-onu, známého jako DMP-266, je cyklizace aminoalkoholu s použitím fosgenu. Syntéza DMP 266 a strukturně podobných inhibitorů reverzní transkriptázy se popisuje v US patentu 5,519,021 a odpovídající PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20389, zveřejněné 3. srpna 1995. Navíc byla popsána asymetrická syntéza enantiomerního benzoxazinonu vysoce enantioselektivní adicí acetylidu a cyklizační sekvencí v Thompson a další, Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937 - 8940, stejně jako PCT přihlášce WO 96/37457, zveřejněné 28. listopadu 1996.

Předkládaný vynález poskytuje účinný způsob cyklizace aminoalkoholu vzorce

• ·

s použitím chloroformátu a báze v rozpouštědle za získání 1,4dihydro-2H-3,1 -benzoxazin-2-onu

Tento způsob cyklizace používá aryl- nebo alkylchloroformátu a tím není nutno používat fosgenu, toxického plynu s vysokým stupněm nebezpečnosti, pro jehož použití platí zvláštní předpisy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká účinného způsobu cyklizace aminoalkoholu vzorce

použitím chloroformátu a báze v rozpouštědle za získání 1,4dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu

Cl

- 3 Předkládaný vynález tedy popisuje účinný způsob výroby 1,4dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu vzorce

který zahrnuje následující kroky:

1) přidá se arylchloroformát k míchané směsi aminoaikoholu vzorce

v organickém rozpouštědle s bází při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 25 °C v inertní atmosféře za získání karbamátového meziproduktu vzorce

kde R znamená arylový postranní řetězec chloroformátu;

- 4 ·· · ···

2) reakční směs se míchá při přibližně 20 °C až přibližně 25 °C přibližně 1 až přibližně 6 hod pro dokončení tvorby karbamátového meziproduktu;

3) reakce se zastaví vodou nebo vodným roztokem báze za získání dvojfázového roztoku s obsahem 1,4-dihydro-2H3,1-benzoxazin-2-onu ve fázi organického rozpouštědla;

4) dvojfázová směs se míchá při přibližně 20 °C až přibližně 50 °C přibližně 1 až přibližně 6 hod pro ukončení cyklizace na 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on; a

5) izoluje se 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on z organické fáze.

Popisuje se také způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin2-onu, při kterém je arylová skupina arylchloroformátu definována jako fenyl nebo naftyl, který je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: halo (F, Cl, Br, I), CF₃, CO₂Ci-C6-alkyl, a NO₂. Arylchloroformáty použitelné při způsobu podle vynálezu jsou definovány například jako fenylchioroformát, ve kterém je fenyl popřípadě nahrazen jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: halo (F, Cl, Br, I), CF₃, a NO₂. Výhodným arylchloroformátem použitelným při způsobu podle vynálezu je 4nitrofenylchloroformát.

Dále se popisuje způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin2-onu uvedeného výše, kde báze je definována jako pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, UOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃, nebo kombinace uvedených bází. Ve výhodném provedení způsobu výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu uvedeném výše je výhodná báze definována jako pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, nebo kombinace uvedených bází.

Dále se popisuje způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin2-onu uvedený výše, kde organické rozpouštědlo je zvoleno ze ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · · · · » · • · · · · · · * · * • ··· « · · · · ·*· ···

5· · · · · · ·

- ···· ·· ··· ·· *· «· skupiny: methyl-t-butylether, toluen, tetrahydrofuran, acetonitrildimethylacetamid, N-methylpyrrolidinon, nebo kombinace uvedených rozpouštědel.

Výhodným provedením předkládaného vynálezu je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu vzorce

který zahrnuje následující kroky:

1) přidá se 4-nitrofenylchloroformát v jednotlivých dávkách k míchané směsi aminoalkoholu vzorce

v methyl-terc-butyletheru s vodným roztokem KHCO3 při teplotě přibližně 25 °C v atmosféře dusíku při udržování pH mezi přibližně 8,5 a 4 za získání karbamátového meziproduktu vzorce

• · • ·

- 6 2) reakční směs se míchá při přibližně 20 °C až přibližně 25 °C přibližně 2 hod pro ukončení tvorby karbamátového meziproduktu;

3) reakce se zastaví vodným roztokem KOH přidaným do dosažení pH přibližně 11 a přidá se voda za získání dvojfázové směsi obsahující 1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-on ve fázi organického rozpouštědla;

4) izoluje se 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on z organické fáze.

Dále se popisuje způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin2-onu vzorce

který zahrnuje následující kroky;

1) přidá se aryichloroformát k míchané směsi aminoalkoholu vzorce

v organickém rozpouštědle při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 25 °C v inertní atmosféře za získání karbamátového meziproduktu vzorce • φ • ΦΦΦ • · φ · φ · · · · • φ φ φ φφφφ

ΦΦΦ Φ 4 4 4 4 444 444

Φ ΦΦΦ 44 •Φ ΦΦΦ · Φ ΦΦ ΦΦ

O^OR kde R znamená arylový postranní řetězec chloroformátu;

2) reakční směs se míchá při přibližně 20 °C až přibližně 25 °C přibližně 1 až přibližně 6 hod pro ukončení tvorby karbamátového meziproduktu;

3) reakce se zastaví vodnou bází za získání dvojfázového roztoku obsahujícího 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on ve fázi organického rozpouštědla;

5) z organické fáze se izoluje 1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-on.

Dalším způsobem výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu je způsob uvedený výše, kde arylovou skupinou arylchloroformátu je fenyl nebo naftyl, který je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: halo (F, Cl, Br, I), CF3, CO2C1 -Cq—eiíkyl, a NO2.

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde báze je definována jako pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃, nebo kombinace uvedených bází.

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro~2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny: methyl-t-butylether, toluen, nebo kombinace uvedených rozpouštědel.

φφφφ φ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ φφφφ φ φ φφ φφφ φφφ φ φ φφφ φ φ _ θ _ ...............

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde arylová skupina arylchloroformátu je definována jako fenylchloroformát, v kde fenyl je případně substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: halo (F, Cl, Br, I), CF₃ a NO2.

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde báze je definována jako pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃ nebo kombinace uvedených bází.

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde arylová skupina arylchloroformátu je definována jako 4-nitrofenylchloroformát.

Dalším hlediskem předkládaného vynálezu je způsob výroby 1,4dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu vzorce

který zahrnuje následující kroky:

1) přidá se alkylchloroformát k míchané směsi aminoalkoholu vzorce

9·· 9

9

9999 99 9 v prvním organickém rozpouštědle s první bází při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 25 °C v inertní atmosféře za získání karbamátového meziproduktu vzorce

kde R znamená alkylový postranní řetězec chloroformátu;

2) reakční směs se míchá při teplotě přibližně 20 °C až přibližně 25 °C přibližně 1 až přibližně 30 hod pro ukončení tvorby karbamátového meziproduktu;

3) izoluje se organická fáze obsahující aikylkarbamát;

4) ve vakuu se oddestiluje přibližně 90 % až přibližně 95 % prvního organického rozpouštědla a přidá se protirozpouštědlo (counter solvent) pro izolaci pevného alkylkarbamátu;

5) přidá se druhé organické rozpouštědlo k uvedenému pevnému alkylkarbamátu za vytvoření roztoku alkylkarbamátu;

6) roztok alkylkarbamátu se ponechá reagovat s druhou bází v teplotním rozmezí od přibližně 20 °C až přibližně 25 °C přibližně 2 hod až přibližně 30 hod za získání 1,4-dihydro2H-3,1-benzoxazin-2-onu;

7) reakce se zastaví směsí kyseliny za získání dvojfázového roztoku obsahujícího 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on ve fázi organického rozpouštědla;

.1 .

• · • · • · • · ·

- 10 «·· «·· • · ·· · ♦ ·

8) izoluje se 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on z organické fáze.

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde alkylová skupina alkylchloroformátu je definována jako Ci-Cio-alkyl, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: halo (F, Cl, Br, I), CF3, C3-C7-cykloalkyl, CO2Ci-C₆alkyl a NO₂. Alkylchoroformáty použitelné ve způsobu výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu, uvedeném výše jsou methyl nebo ethylchloroformát.

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde první báze je definována jako pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LÍHCO3 nebo kombinace uvedených bází. Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu uvedený výše, kde druhá báze je definována jako pevná látka nebo roztok KOCi-C₆-alkyl, NaOCi-C₆-alkyl, LiOCi-Ce-alkyl, KC^Ce-alkyl, NaCrCe-alkyl, L1C1-C6alkyl, KHMDS, NaHMDS, LiHMDS, LDA nebo kombinace uvedených bází.

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde první organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny: methyl-t-butylether, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril nebo kombinace uvedených rozpouštědel. Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu uvedený výše, kde protirozpouštědlem je heptan. Další způsob je způsob výroby 1,4dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu uvedený výše, kde druhé organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny: methyl-t-butylether, toluen, tetrahydrofuran, Ci-C₆-alkanol, nebo kombinace uvedených rozpouštědel.

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, kde kyselina je zvolena ze skupiny: HCl, HNO₃, H₂SO₄ a CH₃CO₂H.

- 11 φ »

• φ φ φφ · φφφ

Další způsob je způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu uvedený výše, který zahrnuje následující krok: krystalizace alkylkarbamátu vyrobeného v kroku 4 ze směsi toluen-heptan nebo methyl-t-butylether-heptan za získání krystalického alkylkarbamátu.

Dalším hledisko vynálezu představuje alkylkarbamát vzorce

Cl

O OR kde R znamená C-i-Cio-alkyl, který je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: halo (F, Cl, Br, I), CF₃, C₃-C₇-cykloalkyl, CO₂Ci-C₆-aikyl a NO₂.

Jak se zde používá, termín alkyl zahrnuje ty alkylové skupiny s uvedenými počty atomů uhlíku, které mají buď přímou, rozvětvenou nebo cyklickou konfiguraci a jsou popřípadě substituovány substituentem zvoleným ze skupiny: halo (F, Cl, Br, I), CF₃, CO₂Ci-C₆alkyl, C₃-C₇-cykloalkyl a NO₂. Příklady skupin alkyl jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek- a terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl apod. Termín aryl je definován jako fenylový nebo naftylový kruh, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty na jakémkoliv dostupném atomu uhlíku, zvolenými ze skupiny: halo (F, Cl, Br, I), CF₃, CO₂Ci-C₆-alkyl a NO₂.

Termínem inertní atmosféra se rozumí atmosféra argonu nebo dusíku, s výhodou dusíku.

Schéma 1 popisuje klíčové kroky v syntéze (-)-6-chloro-4cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2• 0 • 0 0

0 · 0000 00

- 12 000 0 ♦ 0

0

00 0 ·· ·

0 0 0

000 000 0 0

00 onu (DMP-266). Chirální krok adice dovolí enantioselektivní adici cyklopropylacetylidu na trifluormethylketon 1. PMB-chráněný aminoalkohol, 2, vyrobený v tomto kroku, se potom zbaví ochranné skupiny za získání aminoalkohofu 3. Tento aminoalkohol se potom cyklizuje chloroformátem a bází za získání DMP266.

Schéma 1

krok odstranění ochranné skupiny

krok cyklizace ·>

(DMP-266) • · · · · · ·

·.·» «* ··· ·· ♦· ·*

- 13 Cyklizace aminoalkoholu 3 za získání 1,4-dihydro-2H-3,1 benzoxazin-2-onu, 4 je znázorněna ve schématu 2 níže. Reakce může být prováděna v jednostupňovém nebo alternativně dvoustupňovém procesu s možnou izolací meziproduktu karbamátu 5, v závislosti na použitém chloroformátu. Bylo ukázáno, že arylchloroformáty vytvářejí méně stabilní karbamáty, takže při působení vodné báze v jednostupňovém procesu cyklizují na produkt. Alkylchloroformát alternativně poskytuje alkylkarbamát, klíčový meziprodukt schopný izolace a čištění před provedením cyklizačního kroku. V závislosti na stabilitě alkylkarbamátů byl vyvinut použitelný dvoustupňový postup pro výrobu DMP-266, který zahrnuje vytvoření alkylkarbamátového meziproduktu 5, s následnou cyklizací karbamátu za získání požadovaného produktu 4.

• · • ta

- 14 • ta ·· • · · ♦ · · ··« ta · «· ·« • tata ····

Schéma 2

R znamená alkyl nebo aryl jestliže R znamená alkyl, látka 5 může být izolována vodná báze

(DMP-266)

φφφ φ

ΦΦ

- 15 ΦΦ φ φ φ • φ φ

φ φφφφ φ ΦΦ ΦΦΦ· φφφ φφφ • φ φ φφφ ·φ φ φ φ « φ φ φ φ φφφ φ

ΦΦ

Tabulka 1 ukazuje rozpouštědla a báze, jichž je možno použít při provádění jednostupňového způsobu využívajícího arylchloroformátu. Navíc může být a byla použita kombinace níže uvedených bází jako je hydrogenuhličitan a hydroxid nebo hydrogenuhličitan a uhličitan. Reakce může být prováděna jako jednofázová nebo dvojfázová reakční směs. Báze může být přidána na začátku přidávání chloroformátu nebo alternativně po ukončení přidávání arylchloroformátu. Báze se s výhodou přidává na začátku přidávání arylchloroformátu pro odstranění chlorovodíku při jeho vytváření.

Tabulka 1: Jednostupňový způsob
Rozpouštědlo	Báze
ACN	uhličitany (s)
	hydrogenuhličitany (s)
	hydroxidy (s)
DMAC	uhličitany (s)
	hydrogenuhličitany (s)
	hydroxidy (s)
MTBE	uhličitany (aq)
	hydrogenuhličitany (aq)
	hydroxidy (aq)
NMP	uhličitany (s)
	hydrogenuhličitany (s)
	hydroxidy (s)

- 16 ··· ♦ ft » · · » · · • ftft 4

Tabulka 1 - pokračování

Rozpouštědlo	Báze
THF	uhličitany (s)
	hydrogenuhličitany (s)
	hydroxidy (s)
TOL	uhličitany (aq)
	hydrogenuhličitany (aq)
	hydroxidy (aq)

Tabulka 2 uvádí rozpouštědla a báze použitelné při provedení dvoustupňového způsobu s využitím alkylchloroformátu. První krok dvoustupňového způsobu, tvorba alkylkarbamátu, může být prováděn v jednofázové nebo dvojfázové reakční směsi. Krok 2 dvojstupňového způsobu, uzavření kruhu alkylkarbamátu, může být prováděn v uvedených rozpouštědlech a bázích.

- 17 99 99 « 9 9 9

9 9 ··· · ·

9999 99 •9 99 >9

9 9 9 9 *

9 9 9 9 9

99 99 9 999 # · »

99 99

Tabulka 2: Dvojstupňový způsob
Krok 1: Tvorba karbamátu	Krok 2: Uzavření kruhu
1. rozpouš- tědlo	1. báze	2. rozpouš- tědlo	2. báze
ACN⁺	uhličitany (s)	alkohol	alkoxid
	hydrogenuhličitany (s)	THF	alkoxid
	hydroxidy (s)		alkylalakalický kov
THF	uhličitany (s)		HMDS alkalického kovu
	hydrogenuhličitany (s)		LDA
	hydroxidy (s)	MTBE	alkoxid
MTBE*	uhličitany (aq)		alkylalkalický kov
	hydrogenuhličitany (aq)		HMDS alkalického kovu
	hydroxidy (aq)		LDA
TOL	uhličitany (aq)	TOL	alkoxid
	hydrogenuhličitany (aq)		alkylalkalický kov
	hydroxidy (aq)		HMDS alkalického kovu
			LDA

Použití acetonitrilu jako první báze může vyžadovat jiný postup izolace, jako například destilaci acetonitrilu a ochlazení pro uskutečnění krystalizace karbamátu jako protiklad k destilaci většiny prvního organického rozpouštědla a přídavek protirozpouštědla pro krystalizací karbamátu.

Dvojfázové reakčni směsi

99

9 9 • 9 9

9 9 9

- 18 9«

99 99

9 9 9 9

9 999 999 • 9 9

9· 99 s označuje pevnou látku, jestliže se v bezvodé reakční směsi používá pevná báze; ukončení reakce se provede potom vodou.

aq označuje vodný roztok báze.

Zkratky použité pro rozpouštědla: acetonitril (ACN); C^Cs alkohol (alkohol); dimethyiacetamid (DMAC); methyl-t-butylether (MTBE); N-methyipyrrolidinon (NMP); tetrahydrofuran (THF); a toluen (TOL). Navíc mohou být pro optimalizaci reakcí použity směsi uvedených rozpouštědel.

Použité zkratky pro báze: hydroxidy lithný, sodný a draselný; uhličitany lithný, sodný a draselný; hydrogenuhiičitany lithný, sodný a draselný; alkyllithium, -sodík a -draslík (např. n-butyllithium); hexamethyldisilazid lithný, sodný a draselný (např. LiHMDS); a diizopropylamid lithný (L.DA).

Následující příklady mají sloužit pro ilustraci předkládaného vynálezu. Jsou uváděny pro příklad a nemají být považovány za omezující rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

• 4

- 19 44 • ·4 4

4 4 • 44« 4 • · • 4 * 4 ·4

4 4 4

4 4 444

4 ·4

	Mh	g	ml	mmol	ekv.
aminoalkohol 12	289	7,0		24,2	1
4-nitrofenylchloroformát	201,6	5,9		29,3	1,2
KHCO3	100	7,26		72,6	3
K₂CO₃	138	10		72,5	3
H₂O			250
THF			100
MTBE			100
EtOH			45

Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem, byl vložen pevný aminoalkohol 3, THF (100 ml) a pevný KHCO3. Získaná směs byla ochlazena na +5 °C a potom byl najednou přidán pevný 4-nitrofenylchloroformát. Tato reakce je exotermní. Při rozpouštění/reakci nitrofenylchloroformátu byl pozorován vzrůst teploty 4 K (9 °C). Směs byla míchána při 20 - 25 °C 2 hod. Z reakční směsi byl odebrán vzorek, který byl zředěn ACN a 5 % NaHCO3, za získání žlutého homogenního roztoku. Analýza HPLC s detekcí při 220 nm ukázala nitrofenol (43 %), sloučeninu 4 (49 %), nitrofenylkarbonát (7 %) a několik nečistot v malém množství (<0,3 %). Odebrání vzorku z reakční směsi a zředění tímto způsobem je důležité pro reprodukovatelnost údajů. Jestliže se vzorek zředí ACN a analyzuje HPLC, hlavní vrchol je způsoben nitrofenylkarbamátem 5. Ten se převádí na sloučeninu 4 po přídavku vodné báze.

Reakce byla ukončena přídavkem K₂CO₃ (10 g v 150 ml H₂O). Získaná dvojfázová směs byla míchána při 25 °C 2 hod. Potom byl přidán MTBE (100 ml), vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 5 % vodným roztokem K₂CO₃ (2 x 50 ml) a H₂O (2 x 50 ml). Rozpouštědlo bylo změněno na ethanol (EtOH) nebo izopropanol (IRA) a produkt krystalizován z EtOH nebo IPA a vody. Viz příklady 10 a 11.

Cl

KHCO_S->.

	Mh	9	ml	mmol	ekv.
aminoalkohol 12	289	7,0		24,2	1
4-nitrofenylchloroformát	201,6	5,9		29,3	1,2
K₂CO₃	138	20		145,2	6
H₂O			370
MTBE			100
EtOH			45

·· ta ·<

ta · •tata

- 21 • ta ···· ··· · • ta ·· • · • · • ta • · «· •ta ·· i « · · i ·· · ··· ··· • ta ··

Do trojhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 12, MTBE (100 ml) a vodný K₂CO₃ (10 g v 120 ml H₂O, 3 ekv.). Najednou byl přidán pevný 4-nitrofenylchloroformát, při 25 °C. Směs byla míchána při 20 - 25 °C 2 hod. V tomto místě byla dvojfázová směs zahřáta na 50 °C na 3 hod, pro dosažení přeměny nitrofenylkarbonátu na nitrofenol. Po ochlazení na 25 °C byly vrstvy odděleny a vrstva MTBE byla extrahována vodným K₂CO₃ (10 g v 150 ml H₂O, ve dvou 75 ml částech) a potom vodou (2 x 50 ml). Potom byla směs převedena do rozpouštědla EtOH/IPA a krystalizována jak je uvedeno v příkladech 10 a 11.

	Mh	9	ml	mmol	ekv.
aminoalkohol 12	289	100		364	1
4-nitrofenylchloroformát	201,6	80,2		398	1,15
khco₃	100	45		450	1,3
2N KOH	56		346	692	2,0
h₂o			654
MTBE			500

- 22 Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 3, MTBE (500 ml) a vodný KHCO₃ (45 g v 654 ml H₂O). Ve čtyřech částech byl přidán pevný 4-nitrofenylchloroformát při 25 °C. V průběhu přidávání bylo monitorováno pH roztoku. pH bylo udržováno mezi 8,5 a 4 v průběhu reakce a na konci bylo 8,0. Směs byla míchána při 20 25 °C 2 hod. V průběhu 20 min byl přidán vodný roztok KOH (2N) až do dosažení pH vodné vrstvy 11,0.

Vrstvy byly odděleny a vrstva MTBE byla promyta pufrem pH 7 (500 ml) a roztokem soli (500 ml). V tomto místě bylo změněno rozpouštědlo ve směsi na EtOH/IPA a byla provedena krystalizace jak je uvedeno v příkladech 10 a 11.

Příklad 4

	Mh	g	ml	mmol	ekv.
aminoalkohol 12	289	100		346	1
4-nitrofenylchloroformát	201,6	73,2		363	1,05
KHCO₃	100	45		450	1,3
2N KOH	56		346	692	2,0
H₂O			654
MTBE			300

- 23 ··· ·

Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol 3, MTBE (500 ml), a vodný KHCO3 (45 g v 654 ml H2O). Ve čtyřech dávkách byl přidán pevný 4-nitrofenylchloroformát při 25 °C. V průběhu přidávání bylo monitorováno pH roztoku. pH při reakci bylo udržováno mezi 8,5 a 4 a na konci dosáhlo hodnoty 8,0. Směs byla míchána při 20 - 25 °C 2 hod. V průběhu 20 min byl přidán KOH (2N) až do dosažení pH vodné vrstvy 11,0.

Vrstvy byly odděleny a do vrstvy MTBE bylo přidáno 500 ml roztoku soli. Byla přidána 0,1 N kyselina octová až do dosažení pH 6 7. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto místě bylo rozpouštědlo ve směsi směněno na EtOH/IPA a byla provedena krystalizace jak je uvedeno v příkladech 10 a 11.

Příklad 5

Krok A: Výroba karbamátu, 5

	Mh	hustota	mmol	množství	ekv.
12	289,7		35,38	10,25 g
khco₃	100,12		70,76	7,08 g	2

- 24 ··· ···

Pokračování

	Mh	hustota	mmol	množství	ekv.
CICO₂Me	94,50	1,223	70,76	5,46 ml	2
MTBE				100 ml
voda				100 ml
roztok soli				100 ml
heptan				300 ml

500 ml tříhrdlá kulová baňka byla opatřena svrchním míchadlem, teplotní sondou a přívodem dusíku. Byl přidán aminoalkohol 3 (35,38 mmol, 10,25 g) a MTBE (100 ml) za vytvoření světlé kaše. Byla přidána voda (100 ml) a potom hydrogenuhličitan draselný (2 ekv., 7,08 g). Stříkačkou byl přidán methylchloroformát (2 ekv., 5,46 ml) a dvojfázová směs byla důkladně míchána při 20 - 25 °C. Vzorky byly testovány HPLC a reakce probíhala až do dosažení <0,5 % zbytkového aminoalkoholu 3 (přibližně 8,5 hod). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta roztokem soli (100 ml) a sušena nad síranem hořečnatým. Po filtraci bylo rozpouštědlo změněno (50 - 60 °C ve vakuu) na směs MTBE - heptan (přibližně 5 % MTBE obj. při měření ¹H NMR) u 102 ml (10 ml/g výchozího materiálu) celkového objemu. V průběhu změny rozpouštědla snadno krystalizoval methylkarbamát 5. Po zrání kaše při 20 - 25 °C přibližně 30 min byl materiál zfiltrován. Pevná látka byla promyta matečnými louhy a potom jedním objemem koláče heptanu. Suchý methylkarbamát 5 byl izolován v 92 % výtěžku (11,32 g). Došlo ke ztrátě 1 - 2 % do matečných louhů.

Krok B: Výroba sloučeniny 4 s uzavřeným kruhem

9999 99

- 25 • 9 · • 9 9 9 99

	Mh	hustota	mmol	množství	ekv.
5	347,72		32,55	11,32 g
1M LiOtBu			32,55	32,6 ml	1
MTBE				170 ml
0,5 N HCI				150 ml
roztok soli				150 ml

500 ml tříhrdlá kulová baňka byla opatřena svrchním míchadlem, teplotní sondou a přívodem dusíku. Methylkarbamát 5 (32,55 mmol,

11,32 g) byl rozpuštěn v MTBE (170 ml). LiO^{Bu (1 ekv., 32,6 ml) a reakční směs ihned vytvořila kaši. Kaše časem zřídla a změnila se na čirý žlutý roztok během 30 min. Reakční směs byla ponechána zrát při 20 - 25 °C. Průběh reakce byl sledován HPLC. Po 8 hod zůstalo <1 % methylkarbamátu 5. V průběhu 16 hod zůstalo méně než 0,3 % methylkarbamátu 5. Reakce byla zastavena vlitím do 0,5 N HCI (150 ml). Vrstvy byly odděleny, organická vrstva byla promyta roztokem soli (150 ml), sušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Výtěžek zjištěný HPLC byl 96,0 % látky 4. Materiál byl převeden do EtOH pro přípravu na krystalizaci ze směsi EtOH-voda. Viz příklady 10 a 11.

Příklad 6

φφφ φφφ · · · · φ φφφ φ * · · · ··· ··· • φ φφφ · · . 26 - ............. ”

Krok A: Výroba karbamátu 5

Bylo použito postupu uvedeného v příkladu 5, krok A s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit toluen a karbamát byl izolován ze směsi toluen-heptan.

Krok B: Výroba sloučeniny 4 s uzavřeným kruhem

Bylo použito postupu uvedeného v příkladu 5, krok B s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit toluen a produkt 4 byl krystalizován ze směsi toluen-heptan.

Příklad 7

Krok A: Výroba karbamátu 5

	Mh	hustota	mmol	množství	ekv.
3	289,7		35,38	10,25 g
KHCO₃	100,12		70,76	7,08 g	2
CICO₂Et	108,52	1,135	70,76	6,76 ml	2
MTBE				100 ml
voda				100 ml
roztok soli				100 mi
heptan				300 ml

• · • · • ·

500 ml tříhrdlá kulová baňka byla opatřena svrchním míchadlem, teplotní sondou a přívodem dusíku. Byl vložen aminoalkohol 3 (35,38 mmol, 10,25 g) a MTBE (100 ml) za vytvoření světlé kaše. Byla přidána voda (100 ml) a potom hydrogenuhličitan draselný (2 ekv., 7,08 g). Stříkačkou byl přidán ethylchloroformát (2 ekv., 6,76 ml) a dvojfázová směs byla důkladně míchána při 20 - 25 °C. Vzorky byly testovány HPLC a reakce probíhala až do dosažení <2 % zbytkového aminoalkoholu 3 (přibližně 30 hod). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta roztokem soli (100 ml) a sušena nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování byla provedena změna rozpouštědla (50 60 °C ve vakuu) na směs MTBE - heptan (přibližně 5 % MTBE obj. při měření ¹H NMR) 102 ml (10 ml/g výchozího materiálu) celkového objemu. Při záměně rozpouštědel snadno krystalizoval ethylkarbamát 5. Po zrání kaše při 20 - 25 °C přibližně 30 min, byl materiál odfiltrován. Pevná látka byla promyta matečnými louhy a potom jedním objemem koláče heptanem. Suchý ethylkarbamát 5 byl izolován v 92 % výtěžku (11,77 g). Došlo ke ztrátě 1 - 2 % do matečných louhů.

Krok B: Výroba sloučeniny 4 s uzavřeným kruhem

	Mh	hustota	mmol	množství	ekv.
5	361,75		32,55	11,77
1M LiO^lBu			32,55	32,6	1
MTBE				170 ml
roztok soli				150 ml

500 ml tříhrdlá kulová baňka byla opatřena svrchním míchadlem, teplotní sondou a přívodem dusíku. Ethylkarbamát 5 (32,55 mmol,

11,32 g) byl rozpuštěn v MTBE (170 ml). Bylo přidáno LiO^lBu (1 ekv., 32,6 ml) a reakční směs se změnila ihned na kaši. Kaše časem řídla

- 28 • Φ φφ » » · k φ φ φφφ ·· a přešla v čirý žlutý roztok během 30 min. Reakční směs byla ponechána zrát při 20 - 25 °C. Reakce byla sledována HPLC. Po 26 hod zbylo <1 % ethylkarbamátu 5. Reakce byla ukončena vlitím do 0,5 N HCI (150 ml). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta roztokem soli (150 mi), sušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Výtěžek při měření HPLC byl 96,0 % látky 4. Byla provedena změna rozpouštědla na EtOH jako příprava na krystalizací ze směsi EtOH-voda. Viz příklady 10 a 11.

Příklad 8

Cl

Krok A: Výroba karbamátu 5

Bylo použito postupu uvedeného v příkladu 7, krok A s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit toluen a karbamát byl izolován ze směsi toluen-heptan.

Krok B: Výroba sloučeniny 4 s uzavřeným kruhem

Bylo použito postupu uvedeného v příkladu 7, krok B s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit toluen a produkt 4 byl izolován krystalizací ze směsi toluen-heptan.

Krok A: Výroba karbamátu 5

Bylo použito postupu uvedeného v příkladu 7, krok A.

Krok B: Výroba sloučeniny 4 s uzavřeným kruhem

	Mh	hustota	mmol	množství	ekv.
15	361,75		32,55	11,77 g
2,5 M nBuLi			32,55	13,0 ml	1
MTBE				170 ml
pH 7 pufr				150 ml
roztok soli				150 ml

11,32 g) byl rozpuštěn v MTBE (170 ml). Bylo přidáno nBuLi (1 ekv., 13,0 ml) a reakční směs byla ponechána zrát při 20 - 25 °C. Průběh reakce byl sledován HPLC. Po 30 hod zůstalo <1 % ethylkarbamátu 5. Reakce byla ukončena vlitím do pufrovacího roztoku pH 7 (150 ml). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta roztokem soli (150 ml), sušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Výtěžek při měření HPLC byl 96,0 % sloučeniny 4. Byla provedena změna

- 30 ···· rozpouštědla na EtOH jako příprava na krystalizací ze směsi EtOHvoda, viz příklady 10 a 11.

Příklad 10

Způsob krystalizace řízeny přídavkem protirozpouštědla (antisolventu)

400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí ve 2,400 I ethanolu. Roztok se zfiltruje pro odstranění nerozpuštěného materiálu. K roztoku se přidá 2,088 I deionizované (Dl) vody v průběhu 30 až 60 min. K roztoku se dále přidá 20 g očkovací látky DMP-266. Zaočkovaný materiál se ponechá zrát 1 hodinu. Pro míchání kaše je výhodné použití míchadel typu Intermig. Pokud je to žádoucí (přítomnost extrémně dlouhých krystalů nebo husté kaše) kaše se mele za mokra 15 - 60 s. Ke kaši se přidá 1,512 I deionizované vody v průběhu 4 až 6 hod. Pokud je to žádoucí (přítomnost extrémně dlouhých krystalů nebo husté kaše), kaše se mele za mokra v průběhu přidávání 15 až přibližně 60 s. Kaše se ponechá zrát 1 až 3 hod před ochlazením na 10 °C v průběhu 3 hod. Kaše se ponechá zrát 2 až 16 hod až zůstane koncentrace produktu v supernatantu konstantní. Kaše se zfiltruje pro izolaci krystalického, mokrého koláče. Mokrý koláč se promyje 1 až 2 objemy lože 40 % ethanolu ve vodě a potom dvakrát 2 I deionizované vody. Promytý mokrý koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

Příklad 11

Semikontinuální způsob krystalizace na násadě

400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 2,400 I ethanolu. Kaše násady (heel slurry) se vytvoří smísením 20 g DMP266 v 0,3 I 40 % (v/v) ethanolu ve vodě. Rozpuštěný materiál a 3,6 I deionizované vody se současně přidávají do kaše násady konstantní rychlostí v průběhu 6 hodin pro udržování konstantního složení rozpouštědla v krystalizéru. Při krystalizací je výhodné použití míchadel Intermig. V průběhu přidávání se kaše mele za mokra, pokud jsou krystaly nadměrně dlouhé nebo je kaše příliš hustá. Kaše se ochladí na přibližně 10 °C v průběhu 3 hod. Kaše se ponechá zrát 2 až 16 hod až do dosažení konstantní koncentrace produktu v supernatantu. Kaše se filtruje pro izolaci krystalického mokrého koláče. Mokrý koláč se promyje 1 až 2 objemy lože 40 % ethanolu ve vodě a potom dvakrát 2 I deionizované vody. Promytý mokrý koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

Claims

1) přidá se alkylchloroformát k míchané směsi aminoalkoholu vzorce v prvním organickém rozpouštědle s první bází při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 25 °C v inertní atmosféře za získání karbamátového meziproduktu vzorce

Cl • 0 • 0 kde R znamená alkylový postranní řetězec chloroformátu definovaný jako fenyl nebo naftyl, který je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: F, Cl, Br, I, CF₃, CO₂C₁-C6-aikyl, a NO₂;

1) přidá se arylchloroformát k míchané směsi aminoalkoholu vzorce v organickém rozpouštědle při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 25 °C v inertní atmosféře za získání karbamátového meziproduktu vzorce kde R znamená arylový postranní řetězec chloroformátu definovaný jako fenyl nebo naftyl, který je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: F, Cl, Br, I, CF₃, CO₂Ci-C₆-alkyl, a NO₂;

1) přidá se 4-nitrofenyichioroformát po dávkách k míchané směsi aminoalkoholu vzorce • ·

- 35 v methyl-terc-butyletheru s vodným roztokem KHCO3 při teplotě přibližně 25 °C v atmosféře dusíku při udržování pH mezi přibližně 8,5 a 4 za získání karbamátového meziproduktu vzorce

NH

O-4-nitrofenyl

1) přidá se arylchloroformát k míchané směsi aminoalkoholu vzorce v organickém rozpouštědle s bází při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 25 °C v inertní atmosféře za získání karbamátového meziproduktu vzorce

Cl > ♦ «♦·

1. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu vzorce ftft • ftft · • · · • ftftft * • ft • ftftft ·♦ • ft • ft ftft ft ftft · • ftft · • ftft ftftft ft ft

PATENTOVÉ NÁROKY vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

2) reakční směs se míchá při přibližně 20 °C až přibližně 25 °C přibližně 2 hod pro ukončení tvorby karbamátového meziproduktu;

2. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako báze se použije pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, U₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃, nebo kombinace uvedených bází.

3) izoluje se organická fáze obsahující alkylkarbamát;

3) reakce se zastaví vodnou bází za získání dvojfázového roztoku obsahujícího 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on ve fází organického rozpouštědla;

- 37 4) dvojfázová směs se míchá při přibližně 20 °C až přibližně 50 °C přibližně 1 až přibližně 6 hod pro ukončení cyklizace na 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on; a

3) reakce se zastaví vodným roztokem KOH přidaným do dosažení pH přibližně 11a přidá se voda za získání dvojfázové směsi obsahující 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on ve fázi organického rozpouštědla;

3. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije organické rozpouštědlo zvolené ze skupiny: methyl-tbutylether, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidinon, nebo kombinace uvedených rozpouštědel.

3) reakce se zastaví vodou nebo vodným roztokem báze za získání dvojfázového roztoku s obsahem 1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-onu ve fázi organického rozpouštědla;

4) ve vakuu se oddestiluje přibližně 90 % až přibližně 95 % prvního organického rozpouštědla a přidá se protirozpouštědlo pro izolaci pevného alkylkarbamátu;

4 4

44 44

4 4 4 4 • Φ Φ ·

444 444

4) z organické fáze se izoluje 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2on.

4 4

44 44

4 4 4 9

944 449

4 · 9 • ··· • · ···· 94

94 ·· • · 9 4

4. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako • ·

- 34 aryichloroformát se použije fenylchioroformát, ve kterém je fenylová skupina popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny F, Cl, Br, I, CF₃ a NO2.

5) k uvedenému pevnému alkylkarbamátu se přidá druhé organické rozpouštědlo za vytvoření roztoku alkylkarbamátu;

5) z organické fáze se izoluje se 1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-on.

5. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako báze se použije pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, nebo kombinace uvedených bází.

5) z organické fáze se izoluje 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2on.

6) roztok alkylkarbamátu se ponechá reagovat s druhou bází v teplotním rozmezí od přibližně 20 °C až přibližně 25 °C přibližně 2 hod až přibližně 30 hod za získání 1,4-dihydro-2H3,1-benzoxazin-2-onu;

6. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako arylchloroformátu se použije 4-nitrofenylchloroformátu.

7) reakce se zastaví směsí kyseliny za získání dvojfázového roztoku obsahujícího 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazín-2-on ve fázi organického rozpouštědla;

7. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu vzorce vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

8) z organické fáze se izoluje 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2on.

8. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu vzorce

Cl

N O H vyznačující se kroky:

ž e zahrnuje následující • φ· ·· · φφφ • Φ • ·

- 36 • · · • · φφφφ • 41

44 44

9 9 9 9 « 99· *·· • 9

99 9«

9 · 9 ·

9 99 •

99 ·9

9 9 9

99 9 9

9 9 9

9··9 99

9 ·

9 9 9 • 999 9

9 9

999

- 38 ·· Μ • 9 9 ·

9 99

99 9

9. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako báze se použije pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, l_i₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃, nebo kombinace uvedených bází.

»· ·· « 9 4 ·

9 9 9 • ··♦ • ·

- 33 kde R znamená arylový postranní řetězec chloroformátu definovaný jako fenyl nebo naftyl, který je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: F, Cl, Br, I, CF₃, CO₂Ci-C₆-alkyl, a NO₂;

10. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 9, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny: methyl-t-butylether, toluen, nebo kombinace uvedených rozpouštědel.

11. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako arylchloroformát se použije fenylchloroformát, ve kterém je fenylová skupina popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny F, Cl, Br, I, CF₃ a NO₂.

12. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako báze se použije pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, nebo kombinace uvedených bází.

13. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako arylchloroformátu se použije 4-nitrofenylchloroformátu.

14. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu vzorce vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

15. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako první báze se použije pevná látka nebo roztok KOH, NaOH, LiOH,

-40 K2CO3, Na2CC>3, LÍ2CO3, KHCO3, NaHCO₃, L1HCO3, nebo kombinace uvedených bází.

9999

16. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako první organické rozpouštědlo se použije rozpouštědlo zvolené ze skupiny: methyl-t-buty!ether, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril nebo kombinace uvedených rozpouštědel.

17. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako protirozpouštědlo se použije heptan.

18. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 17, vyznačující se tím, že druhé organické rozpouštědlo se volí ze skupiny methyl-t-butylether, toluen, tetrahydrofuran, C-i-C6-alkanol nebo kombinace uvedených rozpouštědel.

19. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako druhá báze se použije pevná látka nebo roztok KOC-t-C6-alkyl, NaOCi-C₆-alkyl, LiOCL-Ce-alkyl, KCi-C₆-alkyl, NaCi-C₆-alkyl, LiCi-C_s-alkyl, KHMDS, NaHMDS, LiHMDS, LDA nebo kombinace uvedených bází.

20. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 19, vyznačující se tím, že se použije kyseliny zvolené ze skupiny HCI, HNO3, H2SO4 a CH3CO2H.

21. Způsob výroby 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu podle nároku 20, vyznačující se tím, že se provede další krok krystalizace alkylkarbamátu vyrobeného v kroku 4 ze směsi toluen-heptan nebo methyl-t-butyletherheptan za získání požadovaného krystalického alkylkarbamátu.