UA56258C2 - Спосіб підвищення оптичної чистоти 2r-[1-гідрокси-1-трифторметил-3-циклопропілпропін-2-іл]-4-хлораніліну - Google Patents

Abstract

Запропонований спосіб підвищення чистоти 2R-[1-гідрокси-1-трифторметил-3-циклопропілпропін-2-іл]-4-хлораніліну, що включає утворення кислотно-адитивної солі, яка здатна відхиляти рацемат у вибраному органічному розчиннику.

Description

Опис винаходу

Ключовою стадією в синтезі інгібітора зворотної транскриптази 2 (-)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил 1,4-дигідро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-она, відомого також як

ОМР-266, є хіральне приєднання 2-трифторметилкарбоніл-4-хлораніліна для отримання цільового етантіомера аміноспирту в оптично чистій формі.

Синтез ОМР-266 і структурно подібних інгібіторів зворотної транскриптази описується в патенті США 5519021 і відповідній заявці на Міжнародний патент РСТ УУО 95/20389, яка опублікована З серпня 1995. Крім того, 70 асиметричний синтез енантіомерного бензоксазинону шляхом приєднання ацетиліду з високою енантіоселективністю і подальшою циклізацією був описаний Тпотрзоп, еї аїЇ.. Тейгапедгоп І ейеге 1995, 36, 8937-8940, а також в публікації РСТ УУО 96/37457, яка опублікована 28 листопада 1996.

Крім того, були зареєстровані декілька заявок, в яких описуються різні аспекти синтезу (-)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3, 1-бензоксазин-2-ону, що включають: 12 1) спосіб отримання хірального спирту, заявка на патент США, рег. Мо 60/035462, зареєстрована 14 січня 1997; 2) хіральну добавку, заявка на патент США, рег. Мо 60/034926, зареєстрована 10 січня 1997, заявка на патент США, рег. Мо 60/042021, зареєстрована 17 квітня 1997, заявка на патент США, рег. Мо 60/045167, зареєстрована З0 квітня 1997;

З) реакцію циклізації, заявка на патент США, рег. Мо 60/037059, зареєстрована 12 лютого 1997; 4) методику кристалізації із застосуванням антирозчинника, заявка на патент США, рег. Мо 60/037385, зареєстрована 5 лютого 1997 і заявка на патент США, рег. Мо 60/042807, зареєстрована 8 квітня 1997; 5) енантіоселективне приєднання, що каталізується цинком, заявка на патент США, рег. Мо 60/046713, зареєстрована 16 травня 1997; і с 6) спосіб отримання циклопропілацетилену, заявка на патент США, рег. Мо 60/047692, зареєстрована 23 Ге) травня 1997.

У даному винаході описується ефективний спосіб підвищення оптичної чистоти аміноспирту: ра со

С що ші он сч

Мн» і-й

ІС в)

Даний спосіб дозволяє підвищити оптичну чистоту, незалежно від синтетичного шляху, використаного для отримання цього аміноспирту. У попередніх способах захист аміногрупи використовували як засіб для підвищення енантіомерного надлишку цільового

К-аміноспирту, У самої останній розробці способу була виключена послідовність захист-зняття захисту, що « 420 робило необхідним застосування засобу, за допомогою якого можна було підвищити енантіомерний надлишок - с аміноспирту. й Даний винахід відноситься до способу підвищення енантіомерного надлишку К-аміноспирту, що включає "» утворення кислотно-адитивної солі з кислотою, що має рКа нижче, ніж З, або рівне 3, і селективну кристалізацію кислотно-адитивної солі К-амінокислоти з рацемічної суміші з використанням відповідного органічного розчинника, щоб підвищити оптичну чистоту. 4! Даний винахід відноситься до способу підвищення оптичної чистоти К-аміноспирту формули:

Ф ра о со й с 50 Ів

ІЧ е) мн, що включає стадії: (а) повільного додання розчину кислоти або газоподібної кислоти до розчину аміноспирту в органічному о розчиннику з утворенням суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту: (в) концентрування суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту; іме) (с) промивання концентрованої суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту органічним розчинником для регулювання складу розчинника; 60 (а) витримування суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту при температурі навколишнього середовища протягом приблизно від 2 годин до 24 годин; (е) фільтрування витриманої суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту для виділення вологого осаду кислотно-адитивної солі аміноспирту; (І) промивання вологого осаду кислотно-адитивної солі аміноспирту холодним органічним розчинником і 65 (9) сушки вологого осаду кислотно-адитивної солі аміноспирту для виділення кислотно-адитивної солі аміноспирту у вигляді твердого продукту з підвищеною оптичною чистотою.

Розчин кислоти або газоподібну кислоту визначають як кислоту, що має рКа менше, ніж З, або рівний 3, переважно, рКа менше, ніж 1, або рівний 1. Прикладами кислот, які можна використати в даному способі, є НХ, де Х представляє галогенід (СІ, Вг, І або Р), НьзО), трифтороцтова кислота (ТФК), трихлороцтова кислота,

КБОЗН, де К представляє (С .4-Св)- алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, арил, який визначають як феніл або нафтил, і гетероарил, який визначають як 5- або б--ленное кільце, заміщене одним або двома гетероатомами, вибраними з 0, 5, М і (С1-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкійіл, арил або гетероарил може бути незаміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з: Вг, СІ, Е, І, (С1-Св)-алкілу, (Со-Св)-алкенілу, (Со-Св)-алкшілу, (С4-Св)-алкокси, ціано, нітро, гідроксию, СНО, СО5Н, ЗОЗН, 70. СО-С1-Св-алкіл, СО»-С,-Св-алкіл, СОМА'В?, МАВ, МА СО-С.1-Св-алкіл, де В! і К7, незалежно, визначають як: галоген (Сі, Вг, Е, І), СЕз, СМ, МО», МН», МН (Сі-Св-алкіл), М (С4-Св-алкіл)д», СОМН»о, СОМН (С.і-Св-алкіл), СОМ (С1-Св-алкіл)у», МНСОМНо, МНСОМН (С.і-Св-алкіл), МНСОМ (С1-Св-алкіл)», СО2-Сі-Св-алкіл, (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, Сз-С-циклоалкіл або (Сі-Св)-алкокси, так що С.-Св-алкіл незаміщений або заміщений арилом, арил визначають як феніл або нафтил, незаміщений або заміщений С 4-Св-алкілом, 75 С1-Св-алкокси, МО» або галогеном (СІ, Вг, РЕ, І). Приклади К5ОЗН включають, але не обмежуються ними, 1,5-нафталіндисульфонову кислоту, р-толуолсульфонову кислоту (р-т8ОнН), сСНЗЗОозЗН, трифторметансульфонову кислоту (СЕз5ОЗН) і камфорасульфонову кислоту. Розчин органічної кислоти найчастіше може бути доданий до розчину аміноспирту, проте, газоподібна кислота може бути барбутована в реакційну суміш. Розчинником, що використовується для розчинення кислоти, може бути вода або алканол, такий як метанол, етанол, ізопропанол. Переважними кислотами є: НСІ, НВг, НьЗО»Х, 1,5-нафталіндисульфонова кислота і р-толуолсульфонова кислота. Найбільш переважними кислотами є: НОСІ і НВг.

Прикладами органічних розчинників є: ізопропіл-ацетат (ІРАс) етилацетат (ЕАс), толуол, метил-третбутиловий простий ефір (МТВЕ), ацетонітрил (АСМ), тетрагідрофуран (ТГФ), ізопропанол (ІРА) і вуглеводневі розчинники, такі як гексани, пентани, гептани і т.д. В визначення органічного розчинника с Включається також суміш згаданих розчинників.

Варіант способу підвищення оптичної чистоти К-аміноспирту і9) гас ра (ее) зе ою

МН» с де розчин кислоти або газоподібна кислота і органічний розчинник являють собою: НС і ізопропілацетат, Ге)

НВг і ізопропілацетат або НВ» і суміш толуол-тетрагідрофуран.

Суспензію концентрують і промивають додатковим органічним розчинником для регулювання складу юю розчинника, щоб знизити концентрацію аміноспирту від приблизно 1095 до приблизно 295 К-аміноспирту в розчиннику.

Суспензію витримують приблизно протягом від 2 годин до 36 годин. Вологий осад кислотно-адитивної солі « аміноспирту промивають об'ємом органічного розчинника, що складає менше, ніж 20956 первинного об'єму З 70 розчинника, або рівним йому. с Зрозуміло, що термін інертна атмосфера означає атмосферу аргону або азоту, переважно, азоту. Зрозуміло, з» що температура навколишнього середовища представляє температурний інтервал від 207С до приблизно 3570.

К-Аміноспирт (2К-|1 -гідрокси- 1-трифторметил-3-циклопропілпропін-2-іл|-4-хлоранілін) можна отримати по методиках, описаних тут, а також з використанням будь-яких Інших відомих способів для його отримання. Даний винахід являє собою спосіб підвищення оптичної чистоти цього ключового проміжного продукту в синтезі і-й (-)-6-хлор-4-циклопропілєтиніл-4-трифторметил- 1,4-дигідро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-ону. Попередні способи б отримання цього ключового проміжного продукту включали захист аміну амінозахисною групою, такою як з р-нітробензильна, р-метоксибензильна і тритільна група, і підвищення оптичної чистоти цього захищеного проміжного продукту. Див. схему 1. Методика поєднання з цинком, використана для отримання аміноспирту, 4! 20 виключала послідовність стадій захист-зняття захисту і вимагала розробки способу підвищення оптичної чистоти

К-аміноспирту. Однак, цю методику, як вказано раніше, можна використовувати для підвищення оптичної со чистоти цієї сполуки, незалежно від того, як вона була отримана.

Сполуки даного винаходу мають асиметричні центри, і цей винахід включає всі оптичні ізомери і їх суміші.

Термін "алкіл", що використовується тут, включає алкільні групи з вказаним числом атомів вуглецю і або з нерозгалуженою, розгалуженою, або з циклічною конфігурацією. Приклади "алкілу" включає метил, етил, пропіл,

ГФ) ізопропіл, бутил, втор- і третбутил, пентил, гексил, гептил, циклопропіл, циклобутан, циклопентил, кю циклогексил, циклогептил, норборніл і тому подібне. "Алкоїкси" представляє алкільну групу з вказаним числом атомів вуглецю, приєднану через кисневий місток, таку як метокси, етокси, пропокси, бутокси і пентокси. "Алкеніл і алкініл" призначаються для включення вуглеводневих ланцюгів з певним числом атомів вуглецю і 60 або нерозгалуженою, або розгалуженою конфігурацією і щонайменше з одним подвійним або потрійним зв'язком, який може мати місце в будь-якій точці ланцюга. Приклади "алкенілу" включають етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, діметилпентеніл і тому подібне і включають Е- і 7-форми, де придатне. Приклади "алкінілу" включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентініл і диметилпентініл. Термін "галоген' що використовується тут, означає фтор, хлор, бром і йод. бо Термін "арил" визначають як кільце фенілу або нафтилу, яке, необов'язково, заміщено замісниками,

перерахованими вище, у будь-яких доступних атомів вуглецю, Арил може бути заміщений також конденсованим 5-, 6- або 7--денним кільцем, що містить один або два атоми кисню, причому інші атоми кільця є атомами вуглецю, конденсоване 5-, 6- або 7-членне кільце вибирають з групи, що складається з діоксоланілу, дигідрофуранілу, дигідропіранілу і діоксанілу.

Термін "гетероарил", що використовується тут, призначається для включення наступного 5- або б--леийного кільця, заміщеного одним або двома гетероатомами, вибраними з 0, 5, М, і иезаміщеного або заміщеного одним, двома або трьома заступниками, вибраними з групи, що складається з: Вг, СІ, Е, І, (Си и-Св)-алкокси, ціано, нітро, гідрокси, СНО, СОН, СО-С.-Св-алкіл, СО»-С,-Св-алкіл, СОМА'В2, МВ'В2, МА! СО-С.-Св-алкіл, будь-які 70 два сусідніх замісники можуть бути сполучені з утворенням 5-, 6- або 7--ленного конденсованого кільця, причому згадане кільце містить 1 або 2 атоми кисню і інші атоми є атомами вуглецю, або будь-які два сусідніх замісники можуть бути сполучені разом з утворенням бензоконденсованого кільця, Гетероарильні групи в обсязі цього винаходу включають, але не обмежуються ними: акридиніл, карбазоліл, цинолініл, хіноксалініл, піразол.іл, індоліл, бензотріазоліл, фураніл, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, хінолініл, ізохінолініл, 75 Піразиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл і піроліл, які не заміщені або заміщені, як визначено вище.

Схема 1 зображає ключові стадії в синтезі (-)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону (ОМР-266). Стадія хірального приєднання дозволяє здійснити енантіоселективне приєднання циклопропілацетиліду до трифторметилкетону 1, У отриманого р-метоксибензилу (РМВ.) захищеного аміноспирту 2, потім знімають 2о захист, отримуючи аміноспирт 3. Цей аміноспирт потім циклізують з використанням хлорформіату і основи, отримуючи ОМР-266.

СХЕМА 1 с 2 Ї | о сі с стадія хірального

Ез приєдналня

МНеМа сто (ее) 1 ю с 4 І (Се)

ЕзС Ку стадія зняття захисту сі - Іо)

Фі он -- 6 (яЯяЯ-23 5 5 5-25 --------Мь-

МНРМВ

2 - с р . » " ЕС йї76

СІ сі стадія циклізації -- -тял 5 т 3353- -- -4 -тл 5» сл т чн, (о)

З іме) с 50

ІЧ е) ше ї

СІ ї (0); мо 4 (ОМР-266)

Ф) Н кю Схема 2 зображає отримання ОМР-266 з використанням способу даного винаходу, який являє собою реакцію хірального приєднання. Нова реакція хірального приєднання дозволяє виключити послідовність захист-зняття захисту, як показано на схемі 1. 60 б5

СХЕМА 2 св)

Сі СЕ стадія хірального

З приєднання яння

МН їа ра всю бі с стадія циклізації он ен і

МН»

З ря й вс. о об кА . мо 4 (ОМР-265) со

Зо й ю

Схема 3 описує спосіб даного винаходу, коли він відноситься до синтезу хіральної проміжної сполуки, використаної при отриманні ОМР-266. Було показано, що ця реакція протікає з використанням приблизно 1,2 с еквівалента цикло-пропілацетилену і хіральної добавки, значно в меншій кількості, ніж в попередніх способах. Ге

У реакції застосовували різні хіральні добавки і отримували високі виходи з комерційне доступним хіральним

Зо лігандом, таким як М-пиролідинілнорефедрин і М-метилефедрин. Цей процес забезпечує ефективний спосіб о введення хірального спирту бажаної конфігурації, коли утвориться відповідний хіральний цинкоорганічний комплекс.

Даний винахід описує спосіб утворення хірального цинкоорганічного комплексу, який містить вибраний « нуклеофіл, БУМ. Цей реагент, який генерується іп зйш, потім піддають взаємодії з прохіральним кетоном з - т0 утворенням хірального спирту. с Отримання спирту З вимагало використання приблизно від 1,0 до 1,5 еквівалента хіральної добавки і "» нуклеофіла або, переважно, біля 1,2 еквівалента хіральной добавки і біля 1,0 еквівалента нуклеофіла. щі : : : о о : :

Реакцію можна провести при температурі приблизно від -78"С до 70"С і, переважно, при температурі приблизно від -207"С до 6б0"С, в протилежність низькотемпературним умовам (-65"С), необхідним при сл 45 попередньому способі. Діалкілцинк типово додають при температурі приблизно від -207С до 0"С. Другу добавку типово додають приблизно при температурі навколишнього середовища, потім суміш нагрівають до приблизно

Ге») 6б0"С для здійснення утворення хірального цинкоорганічного комплексу. До хірального цинкоорганічного з комплексу при приблизно кімнатній температурі додають металоорганічний реагент (К6М). До цього хірального нуклеофілцинкоорганічного комплексу при кімнатній температурі додають прохіральний кетон. 4! 20 Переважна процедура включає повільне додання розчину діалкілцинку до розчину розчиненої хіральної со добавки і другої добавки так, щоб підтримувати температуру реакції між 07С і 30"С. Приблизно через одну годину отримують металоорганічний реагент, такий як хлормагнійциклопропілацетилід, і додають до хірального цинкоорганічного комплексу. Потім, до цього розчину хірального нуклеофілциикоорганічного комплексу приблизно при -10"С додають кетоанілін. Реакційну суміш перемішують протягом приблизно 35 годин при температурі приблизно від 07С до -10"С, нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом біля З

ГФ) годин і потім гасять основою. юю Крім того, було показано, що цей спосіб забезпечує каталітичний спосіб отримання цільового хірального спирту, де використовують каталітичну кількість хіральної добавки. 60 б5

СХЕМА З о ра сі с ЕС 4

СЕ М---- «с | І ї

К ЕЕ | ОН

ПА тент три

МН й ах 7 перша хіральна добавка, МН 1а друга добавка, з цинкоорганічна сполука, розчинник

Циклізація аміноспирту 3, для отримання 1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону, 4, описується в приведеній нижче схемі 4. Реакцію можна провести одностадійним способом або, альтернативно, двостадійним способом з можливим, в залежності від використаного хлорформіату, виділенням проміжного карбам ату 5. Було показано, що арилхлорформіати утворюють менш стабільні карбамати, так що, коли їх обробляють водною основою, вони циклізуються в цей продукт при одностадійі-юму способі. Алкілхлорформіат, альтернативно, дає алкілкарбамат, ключовий проміжний продукт, який можна виділити і очистити до проведення стадії циклізації. На основі стабільності алкілкарбаматів був розроблений придатний двостадійний спосіб отримання ЮМР-266, який включає утворення алкілкарбаматного проміжного продукту 5, подальшу циклізацію карбамату для отримання с Чільового продукту 4. Кроме того, було показано, що можна також використати фосген.

Потрібно зазначити, що використання матеріалу, отриманого способом даного винаходу, буде вимагати і) додатковий еквівалент основи. Аміноспирт з підвищеною оптичною чистотою виділяють у вигляді кислотно-адитивної солі, до проведення стадії циклізації буде необхідне руйнування солі аміну. Це було виконане простим використанням додаткового еквівалента основи в стадії циклізації. со

СХЕМА 4

ІС) с (Се) й Іс) вс й

Мн. З - с | Уо(оіс, ч основа, и? розчинник

У представляє ОК або Сі с р К представляє алкіл або

ЕС ХХ арил й

Он й ко 5 можна виділити, коли К представляє алкіл с 50 АХ | водна основа о ра

ЕС ї бо с су г) . ; «о 4 МР-266,

НН в Мається на увазі, що наступні приклади є пояснювальними для даного винаходу. Ці приклади надані для ілюстрації винаходу в прикладах і не повинні тлумачитися як обмеження обсягу винаходу.

Приклад 1 о ра с Езс. 4

СЕ; Цен-( ее нн на

МНа Мн за Кі ке ря фимоль|еювв) вена 00000000 возваяя 1

ПтоБум; піроліднілторефедрин 20530 824.

Циклопропілацетилен бло авя 40 2 пвиіфеМеткан 00б40500160 402

Меонисаметлуют 10000172 824 птмеобометолюту 00320120 482 з ОМ НИ ЕТ НН НОЯ

ММ лимонна кислота 10111

У сухий толуол (40мл) завантажують (1К, 25)-М-піролідинілнорефедрин (9,85г, 4вммоль) і диметилцинк (2,0М в толуолі) в атмосфері азоту. Суміш перемішують протягом 1 год. Додають метанол (9,72мл, 4в8ммоль). Через 0,5 год. суміш переносять в заздалегідь отриману суспензію п-бутиллітію (2,5М, 1бмл) і циклопропілацетилену «СМ (2,64г, 4б0ммоль) в толуолі (4АО0мл) через канюлю. Через 0,5 год. додають розчин кетон Та (4,48г, 20ммоль). о

Суміш перемішують протягом 7 год. Водна обробка і кристалізація дає 4,8г білого твердого продукту (вихід виділеного продукту 8395 і енантіомерний надлишок 8396).

Приклад 2 ра (ее)

ІС) с о вс й сч

І випише з

СЕз Шнн--К що он - 5 «6-Ш------жі- І«о)

МА МН,

ІС в) їа КІ

По методиці, описаній в приведеному вище прикладі 1, з використанням першої хіральної добавки, вказаної нижче, замість (1К, 25)-М-піролідиніллорефедрину були отримані наступні виходи і знантіомерні надлишки « зразків. - с з Метмлеедви 00015008 : 5 в

Ф де Чен 00110

Фо со Приклад З о ра вс

Сі со сі ч

Ф) Свз Пн он іме)

Ще Мне во іа З

По методиці, описаній в приведеному вище прикладі 1, з використанням в якості першої хіральної добавки (Кк, 25)-М-піролідиніллорефедриийиу з іншими добавками, вказаними нижче, замість метанолу, були отримані наступні 9о енантіомерні надлишки: вв

ЕЮН 55 тон | 5

Приклад 4 в) ра с вс с ш-- Сь К

Фф Сгз о рент-Мос Се 170 попит ттокнттсннк Три

МН. МН» іа 3

По методиці, описаній в приведеному вище прикладі 1, з використанням першої хіральної добавки, (1К, 25)-1М-піролідинілнлорефедрину, п-бутилмагнійхлориду замість п-бутиллітію і другої добавки, вказаної нижче, з проведенням реакції при кімнатній температурі був отриманий хіральний аміноспирт з наступним 90 енантіомерним надлишком: 2 (снвісснснаюн ве с о броснюн о 00000060 сниснню 09 всю 09 со 7 ю шою 00000090 с

Фо зв ю 7" Температура реакції 4070.

Приклад 5 « ря - с о всу

СІ С. :

Донна й я ;» се Го--яек- МоСі ! он птаство пінь тттх -- о Кв с

МН» Мн. «сл 1а З

По методиці, описаній в приведеному вище прикладі 4, з використанням (15,25)-М-метилефедрину в якості іа першої хіральної добавки замість (1К, 25)-М-піролідинілнорефедрину і (СН5і)з3ССНООН в якості другої добавки ко був отриманий хіральний аміноспирт з енантіомерним надлишком 65,8905.

Приклад 6 с 50 со о

Сі с гас 4 дж що І 2

Й ож м-н а ОН

З пи як

МН Ж МН

Ф) е ю 1а КІ

По методиці, описаній в приведеному вище прикладі 4, з використанням металу, вказаного нижче, замість во літію, були отримані наступні виходи і енантіомерні надлишки зразків: ме 6006 б5

Приклад 7 2 ЕзС ря об Ге---е- мос! де сет т жо лм, х Мн, та З ів пвомесіоомете 000 вом б еолентиловий спирт ве) Того 8о088И5 дпмез(омвтолєту 0000обомл б т 71711111 рю

ПМ лимонна кислота 00000002!

У висушену в сушильній шафі колбу завантажують висушений ситами ТГФ (ТООмл) і (1К, 25)-М-піролідиніллорефедрин (24,64г, 120ммоль) в атмосфері азоту. Суміш охолоджують до -207С і досить повільно для підтримки температури нижче 0"С додають діметилцинк (2,0М в толуолі, ЗОмл, 10Оммоль). Потім через ЗОхв при кімнатній температурі додають неопентиловий спирт (7,12г, вВОммоль). Суміш нагрівають при су 80"С протягом 1 год. і охолоджують до кімнатної температури. У іншій сухій колбі розчин о хлормагнійциклопропілацетиліду отримують реакцією циклопропілацетилену /(6,70Ог, 10О0ммоль) і п-бутилмагнійхлориду (2,0М в ТГФ, 5Омл, 100ммоль). Розчин потім переносять до цинкового реагенту через канюлю. Через 20хв додають кетоанілін та (18,63г, 8,3З3ммоль). Через 7 год. реакційну суміш розбавляють гексаном (1ООмл) і гасять 1 п-лимонною кислотою (200мл). Два шари розділяють. Водний шар зберігають для (ее) виділення норефедрину. Органічний шар концентрують до 7 БОмл і додають толуол (10Омл). Розчин знов концентрують до « 5О0мл для видалення всього ТГФ. Повільно додають гептан (8Омл). Твердий продукт збирають о фільтруванням і промивають гептаном (ЗОмл), отримуючи 22,62г (вихід 94905, 9695 її (енантіомерний надлишок) Ге сполуки З у вигляді білого твердого продукту.

Приклад 8 ї-оі ра ю с Ії вс, еще Г-----мосі де « нт пн

Мне Мне шЗ с 1а З . г»

Ст, 25) Кк піролідинілнорефедрин| 12327 50 20530

Ф

Ф пвомесесмете 0000 вм ю помеоометлютю 000 ово сі 70 тм со ПМ лимонна кислота 0000000 ломи! 1

У висушену в сушильній шафі колбу завантажують висушений ситами ТГФ (5Омл) і (ІК, 25) -М-піролідинілнорефедрин (12,32г, ббммоль) в атмосфері азоту. Суміш охолоджують до -20"7С і досить повільно го для підтримки температури нижче за 0"С додають диметилцинк (2,0М в толуолі, 25мл, 5Оммоль). Потім через

ГФ! ЗОхв при температурі навколишнього середовища додають неопентиловий спирт (3,56г, 4О0ммоль). Суміш нагрівають при 60"С протягом 1 год. і охолоджують до кімнатної температури. У іншій сухій колбі розчин о хлормагнійциклопропілацетиліду отримують реакцією циклопропілацетилену (3,31г, 5Оммоль) і п-бутилмагнійхлориду (2,0М в ТГФ, 25мл, 5Оммоль). Розчин потім переносять до цинкового реагенту Через 60 канюлю. Через 20хв розчин охолоджують до 0"С і додають кетоанілін Та (9,32г, 41,7ммоль). Реакційну суміш розбавляють гексаном (5Омл) | гасять 1 М лимонною кислотою (100мл) через 48 год. Два шари розділяють.

Водний шар зберігають для виділення норефедрину. Органічний шар концентрують до « 25мл і додають толуол (5БОмл). Розчин знов концентрують до х 25мл для видалення всього ТГФ. Повільно додають гептан (З5мл).

Твердий продукт збирають фільтруванням і промивають гептаном (1Омл), отримуючи 11,3г (вихід 9495, 29996 Її) бо сполуки З у вигляді білого твердого продукту.

"НЯМЕ(СВСІз, ЗО0МГЦ): 57,52 (1Н), 7,12 (1Н), 6,61 (1Н), 4,70 (1Н), 4,39 (2 Н), 1,39 (1 Н)і0,85(4 Н), ЗС яЯМР (СОСІз, 75,5МГЦ): 65 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (кю), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (кю), 70,58, 88,59 і -0,85.

Приклад 9 а п о ЕС КІ

І; ---- Мосс здо г

Мне МН» та 3 ів пвомесоомете 000 оба 5 товеяоометнані 000вои вет с зн ПЕ НИ НОЯ дожксоз 00000000

Зож лимонна шля 000 2011 см 2 Толусл для кристалі мл 2е о (ептанідпя кристалізації 4млігя) | Бл.

До розчину трифторетанолу і (1К, 25)-М-піролідинілнорефедрину в ТГФ (Ул) в атмосфері азоту досить повільно для підтримки температури нижче за З30"С додають розчин діетилцинку в гексані при 07С. Суміш со перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5 - 1 год. У іншій сухій колбі розчин ю хлормагнійциклопропілацетиліду отримують таким чином: до нерозбавленого циклопропілацетилену при 07С досить повільно для підтримки внутрішньої температури «302 додають розчин п-бутилмагнійхлориду. Розчин ЄМ перемішують при 07"С протягом « 40хв і переносять до цинкового реагенту через канюлю з застосуванням 0,З3бл Ге

ТГФ як рідини для промивання. Суміш охолоджують до -107С і додають кетоанілін Та. Суміш перемішують при

Зо температурі від -2 до -8С протягом З5г, нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом З год. і о гасять 3095 карбонатом калію протягом 1,5 год. Суміш перемішують протягом 4 год. і тверду частину видаляють фільтруванням і промивають ТГФ (2 об'єми осаду). Волога тверда частина все ж містить - 18ваг.95 піролідинілнорефедрину, її залишають для подальшого вивчення. Фільтрат і промивальну рідину об'єднують і « обробляють 3096 лимонною кислотою. Два шари розділяють. Органічний шар промивають водою (1,5л).

Об'єднані водні шари екстрагують 2,5л толуолу і залишають для виділення норефедрину. Екстракт в толуолі З с об'єднують з органічним розчином і концентрують до «- 2,5л. Безперервно подають толуол і переганяють доти, "» поки ТГФ не буде піддаватися виявленню ГХ. Кінцевий розчин встановлюють на рівні З,Ул. Протягом 1 год. " додають гептан (5,2л). Суспензію охолоджують до 0"С, витримують протягом 1 год. і фільтрують. Твердий продукт промивають гептаном (2 об'єми осаду) і сушать, отримуючи 1,234кг (вихід 95,295) аміноспирту З у вигляді білих кристалів. Цей матеріал має чистоту 99,895 А і 99,395 її. о Приклад 10

Ф ра о) о вс й с 70 зер ДЦ ше -- «5 «Ж ' 6 - Л « 5 А - ло

Іде) МН мно іа З о е пвифеМ ета 000 ло 0 59 помеоометлютю 0000 вом 0 т нини НЕ Но НО

ПМ лимонна кислота 0000000 ломи! бо У сухий толуол завантажують метанол і толуол. Суміш охолоджують до -787С і в атмосфері азоту додають диметилцинк. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 1 год. Додають (1К,

25)-М-піролідинілнорефедрин. Через 0,5 год. суміш змішують із заздалегідь отриманою суспензією п-бутил літію і циклопропіл ацетил єну в толуолі (40мл) через канюлю. Через 0,5 год. додають кетон 1. Суміш перемішують протягом 7 год. гасять надлишком 1М лимонної кислоти. Аналіз органічного розчину показав вихід 83905 і 2090 Її.

Приклад 11 рані 24 вс й ос а вс

СІ з осно ше 9) й кон й

І ве (мл дюмоль вка)

Амізоспийт3 000028 100) 3461 1 нтрофенол хлорерорміят 2016732, | 363. | 105. кнюю 00000000 4513, гнкон 7711 рвв1озме ве» го во 1 мтвє 77777771 дв 1

У тригорлу круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, трубкою для азоту і термопарою, завантажують твердий аміноспирт З, МТВЕ (500мл) і водний КНСО» (45г в б54мл НьО). При 257С у вигляді с ов чотирьох порцій додають твердий 4-нітрофенілхлорформіат. Під час додавання проводять моніторинг рН розчину. Під час реакції рН підтримують між 8,5 і 4 і в кінці реакції суміш має рН8,О. Суміш перемішують при і) 20 - 2572 протягом двох годин. Протягом 20 хвилин додають водний КОН (2 п) доти, поки рН водного шару не досягне 11,0.

Шари розділяють і до шару МТВЕ додають 500мл розсолу. Додають 0,1 п оцтову кислоту доти, поки рН не с зо буде 6 - 7. Шари розділяють і органічну фазу промивають розсолом (500мл). В цій точці розчинник суміші замінюють на ЕЮНЛРА і продукт кристалізують, як описано в прикладах 13 і 14. юю

Приклад 12А с ра ра т

ЕС 7 ж й 2)

Сі х о; сь о ня КНСОз

С бі о- но

Мне Н « 4 20 За -в - вм рк Дяя ммоль|рев) ї» дмослятза 000, 061 осген (збваг ії в толуол 8941 216 512. 5 хною 0000000ооввх вв 25,

Ф во 111

Ф Лолуоло 111 вв! 1 ко У тригорлу круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, трубкою для азоту і термопарою, 5ор завантажують твердий аміноспирт За, толуол (500мл) і водний КНСО»з (86,5г в 500мл Н2О). При 25"С додають о розчин фосгену в толуолі і суміш перемішують при 20 - 257С протягом двох годин. со Шари розділяють і органічний шар промивають розсолом (50Омл). В цій точці розчинник суміші замінюють на

ЕЮНРЛРА і продукт кристалізують, як описано в прикладах 13 і 14.

Приклад 128 ра У" о в. 4 й о сі Шо) 4 іме) с і і ши Во сі броня Зх бо мно зт то нн

За "я бо РМ го мл |Ммоль |Еквів.

міноспирт за|рвероо| 1 з

Фооентяї 99/01

Кнооз ов ве5 25. вою

Ммтвє /17717вою

У тригорлу круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, трубкою для азоту і термопарою, завантажують твердий аміноспирт За, МТВЕ (500мл) і водний КНСО» (86,5г в 5Бб0Омл НьО). При 257С в розчин 70 повільно пропускають газоподібний фосген доти, поки не завершиться реакція.

Шари розділяють і органічний шар промивають розсолом (50Омл). В цій точці розчинник суміші замінюють на

ЕЮНРЛРА і продукт кристалізують, як описано в прикладах 13 і 14.

Приклад 13

Кристалізація ОМР-266 з 3095 2-пропанолу у воді з використанням відношення 15мл розчинника на грам 75. ЮМР-266 і з використанням регульованого додання антирозчинника при масштабі початкового ОМР-266 400г. 400г ОМР-266, початкового матеріалу, розчиняють в 1,8л 2-пропанолу. Розчин фільтрують для видалення сторонньої" речовини. До розчину протягом від ЗО до 60 хвилин додають 1,95л деіонізованої (ДІ) води. До розчину додають від 10г до 20г затравочних кристалів ОМР-266 (вологий осад форми ІІ). Шар кристалів витримують протягом 1 години. Для перемішування суспензії переважне використання мішалок Іпіегтід. Якщо необхідно (через присутність дуже довгих кристалів або густу суспензію), суспензію піддають мокрому дробленню протягом 15 - 60 секунд. До суспензії протягом від 4 до 6 годин додають 2,25л ДІ води. Якщо необхідно (через присутність дуже довгих кристалів або густу суспензію), суспензію піддають мокрому дробленню протягом 15 - 60 секунд під час додавання. Суспензію витримують протягом від 2 до 16 годин доти, поки концентрація продукту в шарі рідини, що відстоявся, не залишиться постійною. Суспензію фільтрують для с виділення кристалічного вологого осаду. Вологий осад промивають об'ємом 3090 2-пропанолу У воді, еквівалентним від 1 до 2 об'ємам осаду, і потім два рази 1 об'ємом ДІ води кожний раз. Промитий вологий осад о сушать у вакуумі при 5070.

Приклад 14

Кристалізація ОМР-266 з 3095 2-пропанолу у воді з використанням відношення 15мл розчинника на грам с

ЮМР-266 і з використанням напівбезперервного способу при масштабі початкового ОМР-266 400Гг. 400г ОМР-266, початкового матеріалу, розчиняють в 1,8л 2-пропанолу. Отримують розбавлену (не густу) о суспензію змішуванням 20г ОМР-266 форми І! в О,Зл 3090 (об./об.) 2- пропанолу у воді або частині суспензії що с залишилася з попередньої кристалізації в кристалізаторі Розчинену порцію і 4,2л ДІ води одночасно завантажують в розбавлену суспензію при постійній швидкості протягом 6 годин, щоб підтримувати постійний ее, склад розчинника в кристалізаторі. Переважно застосування мішалок Іпіегптід під час кристалізації. Під час ою цього додавання суспензію піддають мокрому дробленню, коли довжина кристалів стає надміру великою або суспензія стає дуже густою. Суспензію витримують протягом від 2 до 16 годин доти, поки концентрація продукту в шарі рідини, що відстоявся, не залишиться постійною. Суспензію фільтрують для виділення кристалічного вологого осаду. Вологий осад промивають об'ємом 3095 2-пропанолу у воді, еквівалентним від 1 до 2 об'ємам « 70 осаду, і потім два рази 1 об'ємом ДІ води кожний раз. Промитий вологий осад сушать у вакуумі при 507С. 8 с Приклад 15 з» Гідрохлорид 2К-| 1 -гідрокси-1 -трифторметил-З-цикл опропілпропін-2-іл|-4-хлоранілшу п

ЕС ра Ше ра сл "Со он Неї те ок

Ф я "мн, мнУнсі іме) спо со вд |овоми

До розчину аміноспирту ІРАс (150мл) при температурі навколишнього середовища завантажують по краплях о НОЇ в ІРА, отримуючи білу суспензію. Суспензію концентрують у вакуумі до «- 100мл, під час концентрування Її промивають 2 х 50мл ІРАс. Суспензію витримують при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. іме) і фільтрують. Сирий осад промивають гептаном (1Омл) і сушать, отримуючи 11,0г (виділено 97,790, 99,8965 її) солі аміноспирт НОЇ у вигляді білого твердого продукту. 60 Приклад 16 Гідрохлорид 2НК-І|1-гідрокси-1-трифторметил-3-циклопропілпропін-2-іл|-4-хлоранілшу б5 о; р ЕзС ря ра

МНь МНС

Й вас ловоми

До розчину аміоспирту в ІРАс (150мл) при температурі навколишнього середовища додають по краплях т водний НОСІЇ, отримуючи білу суспензію. Суспензію концентрують у вакуумі до « 100мл, під час концентрування Її промивають 2 х 5Омл ІРАс. Суспензію витримують при температурі навколишнього середовища протягом 24 год. і фільтрують. Сирий осад промивають холодним ІРАс (ЗОмл) і сушать, отримуючи 10,5г (виділене 90905, 10096 її) солі аміноспирт НОСІ у вигляді білого твердого продукту.

Приклад 17 Пдробромід 2К-І1 -гідрокси- 1-трифторметил-3-циклопропілпропін-2-іл|-4-хлораніліну

ЕС ра вас ра й оно 00» чон сч о

Мн, МН. НВ г со ю

Леся 00 сч пе вм (Се)

До розчину аміноспирту в толуолі (15Омл) і ТГФ (5Омл) при температурі навколишнього середовища додають ю по краплях водний НВг, отримуючи прозорий розчин. Розчин концентрують у вакуумі до « 120мл, отримуючи суспензію. Об'єм суспензії встановлюють при допомозі толуолу приблизно 14мл і потім додають 15мл ТГФ.

Суспензію витримують при температурі навколишнього середовища протягом 10 год. і фільтрують. Сирий осад промивають толуолом (ЗОмл) і сушать, отримуючи 12,35г (виділено 95905, 99,60 її) солі аміноспирт НВг у вигляді « бі . дю ілого твердого продукту з

Приклад 18 с Гідробромід 2К-|1 -гідрокси- 1-трифторметил-3-циклопропілпрошн-2-іл|-4-хлоранілшу ;» й ух гас 4 ЕЗС й о ее НВг шо ра я

Ф Мне мно нВг іме) спо со вас ломи ||) 52 До розчину аміноспирту в ІРАС (200мл) при температурі навколишнього середовища додають по краплях

ГФ) водний НВг, отримуючи прозорий розчин. Розчин концентрують у вакуумі до х 100мл, отримуючи суспензію.

Суспензію витримують при температурі навколишнього середовища протягом 10 год. і фільтрують. Сирий осад ді промивають холодним ІРАС (ЗОмл) і сушать, отримуючи 12,35г (виділено 9590, 99,3905 її) солі аміноспирт НВг у вигляді білого твердого продукту. 60 Приклад 19

Гідрохлорид. 2Е-П-гидрокси-1-трифторметил-3-циклопропілпропін-2-іл|-4-хлорашлшу б5

Бас Ж гас ра

І з Сі х

МН. МН. НС

Й тем

До розчину аміноспирту в ІРАс (5Омл) при температурі навколишнього середовища завантажують по краплях т 6 п НОСІ, отримуючи розчин. Розчин концентрують у вакуумі до - 50мл, під час концентрування його промивають 2 х 5Омл ІРАс. Суспензію, що отримується, витримують при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. і фільтрують. Сирий осад промивають 15мл суміші ІР Ас/гептан (1/2) і сушать, отримуючи 6,31г (99,996 її, виділено 97,590) солі НСЇІ у вигляді білого твердого продукту.

Приклад 20

Напівсульфат 2К-|1 -гідрокси- 1-трифторметил-3З-циклопропілпрошн-2-іл|-4-хлорашлшу ше ра вас ря сч

Сі х Но50, с х

Он ст он

С о

МН "МН 12 Небо, со зо товасьняої |в ов їй тел сч

До розчину аміноспирту в ІРАс (100мл) при температурі навколишнього середовища завантажують по ее, краплях 50ваг.о Н»ЗО) отримуючи розчин. Розчин концентрують у вакуумі до « 50мл, під час концентрування ою його промивають 2 х 50мл ІРАс. Одержану суспензію витримують при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. і фільтрують. Сирий осад промивають 15мл холодного ІРАс і сушать, отримуючи 4,20г (99,99 її, виділено 72905) напівсульфатної солі у вигляді білого твердого продукту. «

Приклад 21

Гідрохлорид 2К-|1-гідрокси-1-трифторметил-3-циклопропілпропін-2-іл|-4-хлораніліну 8 с ра р . » сі що Ж Кз ї й сі х 18 но а те 1

Но Мн, Не (22) ю о с со ес) вом

До розчину аміноспирту в суміші ТГФ, гептану і толуолу (150мл) при температурі навколишнього середовища св Завантажують по краплях б п НОЇ, отримуючи розчин. Розчин концентрують у вакуумі до З 7Омл, під час концентрування його промивають 2 х БОмл ІРАс. Одержану суспензію витримують при температурі (Ф) навколишнього середовища протягом 12 год. і фільтрують. Вологий осад промивають ЗОмл суміші ІР Ас/гептан

ГІ (1/2) і сушать, отримуючи 11,8г (99,99 її, виділено 9296) солі НСЇІ у вигляді білого твердого продукту. бо

Claims (9)

Формула винаходу

1. Спосіб підвищення оптичної чистоти К-аміноспирту формули: б5

СЕЗ ра Он

МН. - що включає стадії: (а) повільного додання розчину кислоти або газоподібної кислоти до розчину аміноспирту в органічному розчиннику з утворенням суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту; (в) концентрування суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту; (с) промивання концентрованої суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту органічним розчинником для регулювання складу розчинника; (а) витримування суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту при температурі навколишнього середовища протягом приблизно від 2 годин до 24 годин; (е) фільтрування витриманої суспензії кислотно-адитивної солі аміноспирту для виділення вологого осаду кислотно-адитивної солі аміноспирту; () промивання вологого осаду кислотно-адитивної солі аміноспирту холодним органічним розчинником і (9) сушіння вологого осаду кислотно-адитивної солі аміноспирту для виділення кислотно-адитивної солі аміноспирту у вигляді твердого продукту з підвищеною оптичною чистотою.

2. Спосіб за пунктом 1, де кислота має рКа менше, ніж З або рівний 3. сч

З. Спосіб за п. 2, де органічний розчинник вибирають з групи, що складається з ізопропілацетату, етилацетату, толуолу, метил-трет-бутилового простого ефіру, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метанолу, о етанолу, ізопропанолу, вуглеводневих розчинників і їх сумішей.

4. Спосіб за п. 3, де кислота має рКа менше, ніж 1 або рівний 1.

5. Спосіб за п. 4, де органічний розчинник вибирають з групи, що складається з ізопропілацетату, со зр еЄтилацетату, толуолу, метил-трет-бутилового простого ефіру, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метанолу, етанолу, ізопропанолу, вуглеводневого розчинника і їх сумішей. іс)

6. Спосіб за п. 5, де кислоту вибирають з групи, що складається з НХ, де Х визначають як галогенід (СІ, сч Вг, І або Р), Н»БО,), трифтороцтової кислоти, трихлороцтової кислоти, КБОЗН, де К означає (С.1-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, арил, який визначають як феніл або нафтил, і гетероарил, який визначають як (Се) 5- або б-членне кільце, заміщене одним або двома гетероатомами, вибраними з О, 5, М, і (С4-Св)-алкіл, ю (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, арил або гетероарил може бути незаміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з: Вг, Сі, Е, І, (С 4-Св)-алкілу, (Со-Св)-алкенілу, (С2-Св)-алкінілу, (С4-Св)-алкокси, ціано, нітро, гідрокси, СНО, СОН, ЗОЗН, СО-С1-Св-алкілу, СО»-С14-Св-алкілу, соМме'в2, Ме'в2, МА! СО-С.-Срв-алкілу, де В! і В, незалежно, визначають як: галоген (СІ, Вг, Е, І), СЕз, СМ, « 420 МО», МН», МН(Сі-Св-алкіл), М(С--Св-алкіл)», СОМН», СОМН(С.-Св-алкіл),, СОМ(С1-Св-алкіл)у», МНСОМН»о, -З с МНСОМН(С 1-Св-алкіл), МНСОМ(С.-Св-алкіл)», СО»-Сі1-Св-алкіл, (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, ц С3-С-циклоалкіл або (С.-Св)-алкокси, так що Сі-Св-алкіл незаміщений або заміщений арилом, арил визначають и"? як феніл або нафтил, незаміщений або заміщений С.-Свд-алкілом, Сі-Св-алкокси, МО» або галогеном (СІ, Вг, Е, І).

7. Спосіб за п. б, де органічний розчинник вибирають з групи, що складається з ізопропілацетату, етилацетату, толуолу, метил-трет-бутилового простого ефіру, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метанолу, ос етанолу, ізопропанолу і вуглеводневих розчинників і їх сумішей.

8. Спосіб за п. 7, де розчин кислоти або газоподібну кислоту вибирають з групи, що складається з б 1,5-нафталіндисульфонової кислоти, р-толуолсульфонової кислоти, СНзЗОзЗН, трифторметансульфонової ко кислоти і камфорасульфонової кислоти, НСІ, НВг і Н»ЗОХ.

9. Спосіб за п. 8, де розчин кислоти або газоподібна кислота і органічний розчинник являють собою: НСІ і і-й ізопропілацетат, НВг і ізопропілацетат або НВг і суміш толуол-тетрагідрофуран. ІЧ е) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5