KR20010043046A - 메틸(2Ｓ)-2-[(3Ｒ)-3-[Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로피오네이트의 제조 방법 - Google Patents

메틸(2Ｓ)-2-[(3Ｒ)-3-[Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로피오네이트의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메틸(2S)-2-[(3R)-3-[N-tert-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로피오네이트의 제조에 관한 신규의 화학적 방법에 관한 것이다.

Description

메틸(2Ｓ)-2-[(3Ｒ)-3-[Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로피오네이트의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF METHYL(2S)-2-[(3R)-3-(N-[TERT-BUTYLOXYCARBONYL]-AMINO)-2-OXOPYRROLIDIN-1-YL]PROPIONATE}
상기 화학식 1의 화합물은 WO 97/31023의 실시예 1에 개시된 방법에 의하여 제조된 바 있다. 상기 방법에서는 하기와 같은 화학식 2의 화합물이 사용되는데,
상기 화합물은 Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe로 명명되는 것으로서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 디클로로메탄의 혼합물내에서 과량의 메틸 아이오다이드(약 10 당량)를 사용하여 메틸화한후, 여기서 과량의 메틸 아이오다이드를 제거하고, 이로부터 생성된 설포늄 염을 소듐 하이드라이드를 사용하여 결정화시켜 락탐 고리를 형성한다. 상기 생성물은 크로마토그래피 수행후 정제된다.
그러나, 상기와 같은 공지의 방법을 대규모 공정에서 사용하는 데에 있어서 몇가지 단점이 존재한다. 예를 들어 첫째, 과량의 메틸 아이오다이드를 사용해야 한다는 점이다. 그 결과 바람직하지 않은 부산물이 생성되고 이는 또한 환경적으로 바람직하지 않은 화합물이다. 다른 단점으로서는, 예를 들어 과량의 메틸 아이오다이드를 미리 제거하지 않으면 알킬화 단계와 고리화 단계가 단축 수행(telescoped)될 수 없다는 점이다. 모든 메틸 아이오다이드를 고리화 단계 수행 이전에 제거하지 않으면, 아미드 질소를 메틸화시키는 데에 강염기 조건을 적용시켜야 한다. 대규모 제조 공정에 사용되는 데에 있어서 추가의 단점은 용매로서 DMF를 사용한후 이를 제거해야 한다는 것과, 생성물을 정제하는 데에 크로마토그래피를 사용한다는 점이다. 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물과 메틸 아이오다이드의 반응은 가역적이며 반응 혼합물로부터 과량의 메틸 아이오다이드를 제거하는 경우 생성물의 일부를 출발 물질로 전환시켜야 한다는 점인데, 이러한 점은 공정의 규모를 확대시킬 경우 더욱 증가된다. 그러한 단점으로 인해 상기 공정을 상업적 규모로 작동시키기 위한 관심은 적어진다.
따라서 공지의 방법으로부터 발생할 수 있는 하나 이상의 문제점들을 극복하기 위해 본 발명에서는 Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개발하였다.
본 발명은 신규의 화학적 방법, 더욱 구체적으로 하기 화학식 1의 메틸(2S)-2-[(3R)-3-[N-tert-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로피오네이트를 제조하는 신규의 화학적 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 예를 들어, 류마티스 관절염 및 기타 MHC 클래스 Ⅱ 의존성 T 세포 매개 질병과 같은 자가 면역 질병 또는 이와 같은 의학적 상태들을 치료하는데에 이용되는 약리학적으로 유용한 특성들을 갖는 국제 특허출원 공개공보 제 WO 97/31023 호에 개시된 화합물들을 제조하는 데에 유용하다.
본 발명에 의하면,
(1)적당한 용매내에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 상기 화학식 2의 화합물을 메틸화시키는 단계;
(2)염기성 조건하에서 상기 화합물을 고리화시키는 단계
를 포함하는 메틸(2S)-2-[(3R)-3-N-[tert-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로피오네이트(화학식 1)의 제조 방법을 제공한다.
단계 1에 있어서, 사용 가능한 특정 용매로서는 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 설포란, 또는 이들의 혼합물과 같은 비활성 용매를 포함한다. 이들 중에서, 바람직한 용매는 디클로로메탄 또는 아세토니트릴, 구체적으로 디클로로메탄이다. 바람직하게는 화학식 2의 화합물 1 당량당 0.95 내지 1.3 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.25 당량 (예를 들어, 1.13 내지 1.23 당량)의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트가 상기 반응에 사용된다. 0.95 당량 미만의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하면 상당량의 출발 물질이 반응되지 않으며, 과량의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하면 단계 1 및 단계 2가 단축되어 수행될 경우 후속 고리화 단계가 수행될 수 없게 된다. 상기 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트의 당량이 1.17인 것이 가장 바람직하다. 상기 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 첨가할 때의 온도는 -40℃ 내지 실온 범위인 것이 바람직한데, 예를 들어 -40℃ 내지 20℃, 편리하기로는 예를 들어 -5 내지 +5℃와 같이 -10 내지 +10℃ 범위의 온도인 것이 바람직하다. 이후 상기 반응 혼합물의 반응은 예를 들어 +10℃ 내지 +30℃와 같이, 실온에서 또는 실온에 가까운 온도에서 완결될 수 있다.
단계 1에서 생성된 중간체가 하기 화학식 3의 설포늄 염이며, 하기 화학식 3의 화합물이 본 발명의 추가의 측면이라는 것은 자명할 것이다.
단계 2에 있어서, 사용될 수 있는 구체적인 염기로서는, 예를 들어 알칼리 금속 알콕시드(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드 또는 소듐 메톡시드), 알칼리 금속 하이드리드(예를 들어, 소듐 하이드리드), 알칼리 금속 디알킬아미드(예를 들어, 리튬 디-이소프로필아미드) 또는 알킬 리튬(예를 들어, n-부틸 리튬)을 포함할 수 있다. 바람직한 염기로서는, 예를 들어 포타슘 tert-부톡시드를 포함한다. 편리하게는, 화학식 2의 화합물 1 당량당 상기와 같은 염기 0.8 내지 1.1 당량(예를 들어, 0.85 내지 1.05 당량, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.0 당량)이 사용되는데, 약 0.94 당량(에피머화를 최소화)을 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 염기들이 단계 2에서 사용될 경우, 상기 반응은 예를 들어 -40℃ 내지 -20℃의 범위와 같은 -50℃ 내지 0℃의 저온에서 수행되는 것이 바람직하며, 예를 들어 -50℃ 내지 -30℃의 범위와 같은 약 -40℃에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다.
놀랍게도, 소듐 또는 포타슘 카보네이트와 같은 알칼리 금속 카보네이트, 구체적으로, 예를 들어 분말형 무수 포타슘 카보네이트(예를 들어, 메쉬 크기 325)와 같은 표면적이 큰 형태의 알칼리 금속 카보네이트가 단계 2에서 염기로서 사용될 수 있다. 또한 이와 같은 카보네이트 염기가 과량으로 사용될 수 있으며, 상기 반응은 실온와 +90℃ 사이의 온도, 예를 들어 20 내지 80℃에서 만족스럽게 수행될 수 있다. 이러한 염기는 화학식 2의 화합물 1 당량당 1 내지 4 당량이 사용되는 것이 바람직하며, 예를 들어 3 당량과 같이 2 내지 4 당량이 사용되는 것이 특히 바람직하다. 이와 같은 카보네이트 염기를 사용함에 따른 이점은, 예를 들어 대규모 공정에서 사용하기에 편리하며, 강염기를 사용하는 경우와 같이 에피머화를 제한하는 데에 있어서 저온을 적용시킬 필요가 없으며, 반응을 보다 고농도에서 수행할 수 있다는 점이다. 따라서 본 발명의 바람직한 측면은 단계 2에서 이러한 카보네이트 염기를 사용한다는 것이다. 알칼리 금속 카보네이트의 염기도와 유사한 염기도를 갖는 다른 무기 염기들, 또는 이들 염기들의 혼합물이 상기 반응에, 바람직하게는 미세하게 분할된 형태로 사용될 수도 있다는 점을 이해하게 될 것이다.
단계 2에서 사용하기에 적당한 용매로서는, 예를 들어 단계 1 수행에 적당한 임의의 것, 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 바람직한 용매로서는, 예를 들어 아세토니트릴 및 디클로로메탄을 포함하는데, 특히 후자의 것이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 예를 들어 12 시간과 같이, 6 내지 18 시간 동안 수행된다. 디클로로메탄내 무수 포타슘 카보네이트가 사용될 경우, 단계 2는 디클로로메탄의 환류 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 이와 유사하게, 단계 2는 예를 들어 환류 THF, 아세토니트릴에서 수행되거나 또는 설포란내 80℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 측면은 (1) 화학식 2의 화합물 1 당량당 0.95 내지 1.05 당량의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 화학식 2의 화합물을 메틸화시키는 단계; (2) 알칼리 금속 카보네이트(바람직하게는 무수 포타슘 카보네이트)를 사용하여 염기성 조건하에서 고리화시키는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 측면에 있어서, 단계 1 및 단계 2는 단계 1로부터 생성된 설포늄 염을 미리 분리시키지 않은 채로 단축되어 수행된다. 이는 대규모 제조 공정에 있어서 특히 유용하다. 단계 2에 있어서, 카보네이트 염기를 사용하는 단축된 공정(telescoped procedure)이 특히 바람직하다.
상기 반응은 냉각, 가수, 여과, 유기상의 분리, 물로 상기 유기상을 세정한후 증류시켜 휘발성 물질을 제거함으로써 완결될 수 있다. 상기 생성물은 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 이소헥산의 혼합물, 테트라하이드로퓨란 및 Essochem Solvent30의 혼합물과 같은 적당한 용매, 에틸, 프로필 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 바람직하게는 n-부틸 아세테이트 및 이소헥산의 혼합물로부터 결정화될 수 있다. 이와는 달리, 세정후 상기 유기상은 농축시킨 후 실시예에 기술된 바와 같은 결정화를 유도하는 적당한 용매들로 희석시킬 수 있다.
화학식 2의 화합물의 출발 물질은 WO 97/31023 에 기술된 방법에 의하여 수득될 수 있다. 또는 상기 화학식 2의 화합물은 다음과 같은 단계에 의하여 수득될 수 있다.
(A) (D)-메티오닌의 아미노기를 부틸옥시카보닐기로 보호하여 Boc-(D)-메티오닌을 생성시키는 단계; 및
(B) 상기 Boc-(D)-메티오닌과 (L)-알라닌 메틸 에스테르를 커플링시켜 Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe를 생성시키는 단계.
따라서 본 발명의 추가의 측면은 단계 (A) 및 (B)를 수행한후, 전술한 단계 (1) 및 (2)를 수행하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다.
단계 (A)는 예를 들어 tert-부탄올내 과량의 수성 소듐 하이드록시드를 사용하는 염기성 조건하에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디카보네이트와 같은 tert-부톡시카보닐화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 -10℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며 편리하게는 실온에서 또는 실온에 가까운 온도에서 수행될 수 있다. 상기 tert-부톡시카보닐화 시약을 0 내지 5℃에서 첨가하였다.
단계 (B)는 WO 97/31023 및 후술하는 실시예에 기술된 바와 같이 펩티드 합성에 있어서 널리 공지된 표준 커플링 조건을 적용하여 수행될 수 있다.
단계 (A), (B), (1) 및 (2)는 상호 단축되어 수행되는 것이 바람직한데, 즉 상기 단계들은 후술하는 실시예와 같이, 생성되는 중간 물질의 분리 및 정제 단계 없이 수행한다. 상기 경우에 있어서, 비록 본원에 언급된 단계 (1) 및 (2)의 구체적 또는 바람직한 측면중 임의의 방법도 또한 이러한 4 단계 공정에 적용할 수 있다는 것을 이해하게 될 것이지만, Boc-(D)-메티오닌 1 당량당 0.95 내지 1.05 당량(더욱 바람직하게는 1 당량)의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 단축 방법의 이점은, 예를 들어 과량의 메틸 아이오다이드를 사용함에 따른 문제점들을 피할 수 있고, 필요한 증류 및 정제 단계의 수를 감소시킬 수 있으며, 사용된 (D)-메티오닌의 양을 기초로 하는 전체 수율이 상당히 증가된다는 점이다. 뿐만 아니라, 단계 (2)에서 염기로서 포타슘 카보네이트를 사용하는 것이 특히 유용하다.
이하에서는 본 발명을 한정적이지 않은 실시예에 의해서 기술하고자 하며, 실시예에서는 다른 언급이 없으면,
(ⅰ) 작업은 실온, 즉 18 내지 26℃의 범위에서 수행됨 ;
(ⅱ)1H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 측정되며, 이는 주요 피크를 표시하는 통상적인 축약어, 즉 s; 단일 피크, m; 다중 피크, t; 삼중 피크, b; 광폭, d; 이중폭을 사용하여 TMS에 대하여 ppm 단위의 화학적 이동값(델타값)으로 표현된다.
실시예 1
Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe(67.9 g; 0.17 mol 함유하는 것으로 측정됨)을 아세토니트릴(500 ㎖)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 후 상기 온도를 유지하면서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (29.6 g; 0.2 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분에 걸쳐서 20℃로 승온시킨 후 90분 동안 더 교반하였다. 여기에 아세토니트릴(2000 ㎖)을 더 첨가한후, 상기 혼합물을 -40℃로 냉각시킨 후, 상기 온도를 유지하면서 테트라하이드로퓨란내 1M 포타슘 tert-부톡시드 용액(160 ㎖)을 60분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 20℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 감압하, 40℃에서 증류시켜 건조시킨 후, 결과로 생성된 오일을 염수(600 ㎖) 및 디클로로메탄(400 ㎖)사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시킨 후 수성 상을 디클로로메탄(200 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합치고 물(200 ㎖)로 세정시킨 후 이소헥산(1600 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 대기압에서 증류시켜 농축하였으며 최고 온도를 53℃로 상승시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 잔존 용액을 40℃로 냉각시켜 결정화 단계를 개시하였으며, 이후 이소헥산(200 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류시켜 가열하였으며 이와 같은 상태를 2 시간 동안 환류하에서 유지시켰다. 이후 상기 혼합물을 실온로 냉각시켰다. 현탁된 결정성 생성물을 여과시켜 수집하였으며, 냉각시킨 이소헥산으로 세정한 후, 진공 오븐내 50℃에서 건조시켰다. 그 결과 메틸(2S)-2-[(3R)-3-(N-[tert-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로피오네이트 (28.4 g)를 수득하였다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3):1.4(s, 9H), 1.4(d, 3H), 1.8(m, 1H), 2.6(m, 1H), 3.4(m, 2H), 3.7(s, 3H), 4.2(m, 1H), 4.9(q, 1H), 5.2(bs, 1H)
출발 물질은 다음과 같이 었었다.
Boc-(D)-메티오닌(50.0 g)을 디클로로메탄(200 ㎖)에 용해시킨 후 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(29.7 g) 및 (L)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (31.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물의 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보닐디이미드 하이드로클로라이드 (43.0 g)를 일부 가하였다. 이후 혼합물의 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서 N-메틸모폴린(42.2 g)을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 그 다음 상기 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 연속적으로 물(2×100 ㎖), 10 % 시트르산 수용액(100 ㎖), 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (100 ㎖), 다시 물(100㎖)로 세정한 후, 감압하 40℃에서 증발 건조시켜 오일 형태인 Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe(67.9 g; 0.17 mol 함유하는 것으로 측정됨)을 수득하였다.
실시예 2 (단축 공정)
(D)-메티오닌(25.0 g; 0.166 mol)에 소듐 하이드록시드 용액(1.88 M; 150 ㎖)을 첨가한 후, 다시 여기에 tert-부탄올(100 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 디-tert-부틸 디카보네이트 (41.1 g)를 일부분으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃까지 승온시킨 후, 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 2M 시트르산 수용액 (128 ㎖)를 첨가하였다. 디클로로메탄(250 ㎖)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 상층 수성상을 분리하고 유기상을 남겨두었다. 상기 수성상을 디클로로메탄(125 ㎖)으로 추출한 후, 상기 추출물을 상기 남겨둔 유기상과 혼합시켰다. 혼합된 유기상을 물(250 ㎖)로 세정한 후, 대기압하에서 부피가 250 ㎖로 될 때까지 증류시켰다. 상기 용액(Boc-(D)-메티오닌을 함유하는)을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 (L)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(25.7 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(24.6 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(35.6 g) 및 N-메틸-모폴린(35.6 g)을 첨가하였다. 이후 이 혼합물을 20℃로 승온시킨 후, 상기 온도에서 다시 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 물(100㎖)을 첨가한 후, 5℃ 이하로 유지시키면서 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시킨 후 연속적으로 물(150 ㎖), 2M 시트르산 수용액 (100 ㎖), 20 % 수성 소듐 비카보네이트 용액(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 디클로로메탄(450 ㎖)을 상기 유기상에 첨가한 후, 상기 증류액이 100 ㎖가 될 때까지 상기 혼합물을 대기압하에서 증류시켰다. 혼합물(Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe 함유)을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 상기 온도를 유지시키면서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (25.1 g; 0.166 mol)를 일부분으로 첨가하였다. 이후 이 혼합물을 30 분에 걸쳐서 20℃로 승온시킨 후, 4 시간 더 교반하였다. 분말형 포타슘 카보네이트 (325 메쉬; 71.9 g)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 이후 상기 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 물(300 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 소결 깔때기(구멍 크기 3)를 통과시켜 여과하였다. 상기 여과물의 하부 유기상을 분리시킨 후 물(300 ㎖)로 세정하였다. 상기 용액을 대기압하에서 증류물이 320 ㎖가 수집될 때까지 증류시킨 후, n-부틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 농축물의 부피가 80 ㎖가 될 때까지 감압하에 70 ∼75℃에서 농축시켰다. 상기 농축물을 40℃로 냉각시킨 후, 이소헥산(80 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃로 냉각시킨후, 다시 40℃로 가열시켜 추가의 이소헥산(320 ㎖)을 1 시간에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 30 분 동안 더 교반시킨 후, 0 ∼5℃로 냉각시키고 다시 1 시간 동안 교반하였다. 현탁된 결정형 고체 물질을 여과에 의해서 수집한 후, 냉각시킨 이소헥산 (2×50 ㎖)으로 세정하여 50℃의 진공 오븐에서 8 시간 동안 건조시켰다. 그 결과 메틸(2S)-2-[(3R)-3-(N-[tert-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로피오네이트 (36.5 g; 수율 76 %)를 수득하였다 ; NMR 데이터는 실시예 1과 동일.

Claims (11)

  1. (1) 적당한 용매내 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 하기 화학식 2의 화합물을 메틸화시키는 단계; 및
    (2) 염기성 조건하에서 결정화시키는 단계
    를 포함하는 것이 특징인, 하기 화학식 1의 메틸(2S)-2-[(3R)-3-[N-tert-부틸옥시카보닐]아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로피오네이트를 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
  2. 제1항에 있어서, 단계 1에서 사용된 용매로서 디클로로메탄 또는 아세토니트릴을 포함하며, 단계 2에서 사용된 용매로서 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 설포란을 포함하는 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 2의 화합물 1당량당 0.95 ∼1.3 당량의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하는 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 2에서 사용되는 염기가 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 디알킬아미드 또는 알킬 리튬인 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 2에서 사용되는 염기가 알칼리 금속 카보네이트인 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계 2를 실온 ∼ 90℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 1 ∼ 4 당량의 분말형 포타슘 카보네이트를 사용하는 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법,
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 n-부틸 아세테이트 및 이소헥산 또는 디클로로메탄 및 이소헥산을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 분리하는 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  9. (ⅰ) (D)-메티오닌의 아미노기를 부틸옥시카보닐기로 보호하여 Boc-(D)-메티오닌을 생성시키는 단계;
    (ⅱ) 상기 Boc-(D)-메티오닌과 (L)-알라닌 메틸 에스테르를 커플링시켜 Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe를 생성시키는 단계;
    (ⅲ) 상기 Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe를 적당한 용매내 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 메틸화시키는 단계; 및
    (ⅳ) 염기성 조건하에서 고리화시키는 단계
    를 포함하는 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 하나의 항에 있어서, 모든 단계가 단축되는 것이 특징인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  11. 하기 화학식 3의 화합물.
    [화학식 3]
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