MXPA02007192A - Preparacion de sulfonamidas. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion proporciona un proceso para preparar sulfonamidas de 1,2- diheteroetileno de la formula (i) (ver formula) por la reaccion de un monohaluro de pirimidina de la formula (ii) (ver formula) con un anion de 1,2-diheteroetileno mono- protegido de la formula M1XCH2CH2YR5 y remover el grupo protector, en donde R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halogeno, o trifluorometilo; R2 es hidrogeno, halogeno, alcoxi inferior, trifluorometilo o OCH2COORa; y R3 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior, o trifluorometoxi, o R2 y R3 juntos pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi, o isopropilidenoxi; R4, es hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, hidroxi- alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-fenilpropilo, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, dialquilamino inferior-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, arilamino, arilo, ariltio, ariloxi, arilo-alquilo inferior o heterociclilo; Rs es un grupo protector; R6, R7, Re y Rg son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio - inferior, hidroxi, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi o alcoxi inferior-carboxiloxi; o R7 junto con R6 o Re pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi; Z es O, S, etileno, vinileno, C(=0), OCHR10 o SCHR10; R10 es hidrogeno o alquilo inferior; X e Y son independientemente O, S, o NH; M es hidrogeno, un metal alcalino o un metal alcalinoterreo; MI es un metal alcalino o un metal alcalinoterreo; y W es un haluro.
Description
PREPARACIÓN DE SULFONAMIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para preparar derivados de etilenglicol sulfonamida. Antecedentes de la Invención Las sulfonamidas de la fórmula:
que tienen un substituyente 1, 2-diheteroetileno (esto es, un grupo etileno que contiene substituyentes de un heteroátomo en las posiciones 1- y 2-) en la porción del anillo de pirimidina, tal como Bosentan, tienen una amplia variedad de actividades biológicas, que incluyen la inhibición del sistema de renina angiotensina y que actúan como un antagonista de la endotelina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmos y angina de pecho. Un método actual para preparar derivados de etilenglicol sulfonamida involucra hacer reaccionar un monohaluro de pirimidina apropiadamente sustituido con un monoanión de etilenglicol (por ejemplo, etilenglicol de
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sodi ) usando típicamente etilenglicol como solvente. Sin embargo, una de las desventajas del uso de un monoanión de etilenglicol es la formación de bis-sulfonamida de etilenglicol indeseable, en la cual dos moléculas del monohaluro de pirimidina se acoplan con una molécula de etilenglicol. La formación de este compuesto de bis- sulfonamida requiere etapas de separación costosas y laboriosas para obtener un compuesto de sulfonamida et lenglicol farmacéuticamente apropiado, puro. Además, el uso de etilenglicol como un solvente, que es aceptable en una reacción a pequeña escala, no es práctico en la síntesis industrial a gran escala debido a su toxicidad y a su alto punto de ebullición, que requiere grandes cantidades de tiempo y un alto consumo de energía para removerlo por destilación. Otra desventaja de la síntesis actual es la necesidad de aislar un dihaluro de pirimidina (W = haluro) de la fórmula:
que se considera que es un sensibilizador potente. Este problema se complica, además, por el uso de un solvente halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, durante el
aislado del dihaluro de pirimidina. El solvente halogenado es caro para desecharlo apropiadamente, de esta manera lleva a un costo agregado. Adicionalmente, la síntesis actual requiere al menos seis etapas separadas de aislado y el uso de muchos solventes diferentes, que la hace económicamente menos atractiva como proceso industrial. Por lo tanto, hay una necesidad de un proceso para preparar las sulfonamidas de 1,2-diheteroetileno arriba descritas, con un número reducido de etapas de aislado del producto de reacción. Hay una necesidad para un proceso para preparar las sulfonamidas de 1,2-diheteroetileno que no produzcan bis-sulfonamidas de 1,2-diheteroetileno deseadas. También hay una necesidad por un proceso para preparar sulfonamidas de 1,2-diheteroetileno que no requieran aislado de sensibilizadores potentes, tales como dihaluro de pirimidina y/o intermediarios de monohaluro de pirimidina. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un proceso para preparar una sulfonamida monoprotegida de 1,2-diheteroetileno sustituida de la fórmula:
al poner en contacto un monohaluro de pirimidina de la fórmula:
con un anión de 1, 2-diheteroetileno mono-protegido de la fórmula M?XCH2CH2YR5, en donde Ri es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halógeno, o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, trifluorometilo, o OCH2COORa; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior, trifluorometoxi; o R2 y R3 juntos pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi ;
R es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi- 3-fenilpropilo, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, dialquilamino inferior-alquilo inferior, amino, alquil-amino inferior, di-alquilarino inferior, arilamino, arilo, ariltio, ariloxi, arilo- alquilo inferior o heterociclilo; Rs es un grupo protector; R6, R RT y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metiisulfonilo, metilsulfoniloxi o alquiloxi inferior- carboniloxi; o R7 junto con R6 ó Re pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi;
Z es O, S, etileno, vinileno, C(=0), OCHRio, ó SCHRio; Rio es hidrógeno o alquilo inferior; X e Y son independientemente O, S, o NH; M es hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo; Mi es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo; W es un haluro. Preferiblemente, la reacción se conduce en un solvente aprótico no polar. La presente invención también proporciona un método para remover el grupo protector,
En un aspecto de la invención, X e Y son O y el grupo protector, R5, es un grupo tert-butilo que se usa para proteger el grupo hidroxi del etilenglicol como un éter. El grupo tert-butilo de un éter se remueve después usando ácido fórmico para producir un derivado de sulfonamida de etilenglicol protegido por formiloxí (R5=CHO) . El tratamiento de este compuesto con una base produce después un derivado de sulfonamida de etilenglicol que contiene un grupo hidroxi libre. La presente invención también proporciona un proceso para producir el monohaluro de pirimidina al poner en contacto un dihaluro de pirimidina de la fórmula:
con una sulfonamida de la fórmula:
Esta reacción de acoplamiento se conduce preferiblemente en un solvente no polar y se facilita por la presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase que incrementa la velocidad de reacción. Se deberá apreciar que cuando está presente una base, el compuesto actual que se conecta con el dihaluro de pirimidina puede ser el anión de la sulfonamida. Al usar un mismo solvente de reacción en esta reacción y la reacción posterior, se evita la necesidad de aislar y/o purificar el monohaluro de pirimidina. Como se usa en la presente, el término "aislado" de un compuesto, se refiere a concentrar o separar el producto de reacción o un producto de trabajo resultante, de tal manera que la composición resultante, que incluye cualquier solvente que puede presentarse, comprenda alrededor del 80% del compuesto, preferiblemente al menos alrededor del 90% del compuesto, y más preferiblemente alrededor del 95% del compuesto. El
término "purificación" se refiere a un proceso paasß,
separar el compuesto deseado de compuestos indeseados. La pureza de un compuesto se refiere a la cantidad del compuesto deseado presente en la mezcla, que no incluye 5 cualquier solvente que puede también estar presente. De esta manera, un compuesto al 90% de pureza que se disuelve en un volumen mayor de solvente todavía puede considerarse que está al 90% de pureza, pero puede no considerarse para ser "aislado" ya que hay una gran 0 cantidad de solvente todavía presente. El aislado y/o purificación de cada producto en la reacción se evita al usar un solvente no polar como el solvente de reacción. Preferiblemente, el solvente no polar es un solvente aprótico, tal como un éter y un 5 hidrocarburo, más preferiblemente, el solvente no polar se selecciona del grupo que consiste de tolueno, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano, y más preferiblemente el solvente no polar es tolueno. Otro aspecto de la presente invención es la 0 producción del dihaluro de pirimidina al poner en contacto una pirimidindiona de la fórmula:
iíliilÉiiilLli Itf IIÍI ll ii ^jjf-^— ~^- - •~^"* **-~*~»'~+»**~'
con un agente deshidrohalogenante. El producto, dihaluro de pirimidina, es un sensibilizador potente, y el proceso de la presente invención permite usar el dihaluro de pirimidina en el proceso posterior sin la necesidad de aislado. La presente invención es particularmente útil en la síntesis de un derivado de sulfonamida de etilenglicol de la fórmula:
de los correspondientes materiales de partida. La presente invención abarca un proceso para preparar la sulfonamida de etilenglicol de la fórmula:
que comprende : (a) poner en contacto la pirimidindiona de la fórmula:
<con *un agente deshidrohalogenante para producir un dihaluro de pirimidina de la fórmula:
(b) poner en contacto el dihaluro de pirimidina con una sulfonamida de la fórmula:
en un solvente aprótico no polar en presencia de una primera base y un catalizador de transferencia de fase para producir el monohaluro de pirimidina de la fórmula:
(c) poner en contacto el monohaluro de pirimidina con etilenglicol mono-protegido de la fórmula HOCH2CH2OR5 en el solvente aprótico no polar, en presencia de una segunda base para producir la sulfonamida de etilenglicol mono-protegida de la fórmula:
en donde R5 es un grupo protector hidroxi; y (d) remover el grupo protector para producir la sulfonamida de etilenglicol. Otra modalidad de la presente invención proporciona nuevos compuestos químicos del solvato de alcohol de monoetilo de p-tert-butil-N- [6- (2-tert-butoxietoxi) -5- (o-metoxifenoxi) -2- (pirimidin-2-il) -pirimidin-4-il] bencensulfonamida, p-tert-butil-N- [6- (2-formiloxietoxi) -5- (o-metoxifenoxi) -2- (pirimidin-2-il) -pirimidin-4-il] bencensulfonamida, p-tert-butil-N- [6- (2-formiloxietoxi) -5- (o-metoxifenoxi) -2- (pirimidin-2-il) -pirimidin-4-il] bencensulfonamida, en una forma cristalina y sal de potasio de p-tert-butil-N- [6-cloro-5- (o-metoxifenoxi) -2- (pirimidin-2-il) -pirimidin-4-il] bencensulfonamida. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra una modalidad de un esquema de reacción de la presente invención para preparar Bosentan. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona un proceso para preparar la sulfonamida monoprotegida de 1,2-diheteroetileno de la fórmula I y sus hidratos:
nde Ri es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halógeno o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, trifluorometilo o 0CH2C00Ra; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior o trifluorometoxi; o R2 y R3 juntos pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi ; R es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior,
hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi- 3-fenilpropilo, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, dialquilamino inferior-alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, di-alquilamino inferior, arilamino, arilo, ariltio, ariloxi, arilo-alquilo inferior o heterociclilo; R5 es un grupo protector; R6, R , Re y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi, hidroximetilo, ciano, carbonilo, formilo, metilsulfinilo, metiisulfonilo, metilsulfoniloxi o alquiloxi inferior- carboniloxi; o R7 junto con R6 y R8 puede ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi, o isopropilidendioxi; Z es 0, S, etileno, vinileno, C(=0), OCHR10, ó SCHR10; Rio es hidrógeno o alquilo inferior; y X e Y son independientemente 0, S, ó NH; es de los mismos.
El proceso de la presente invención, proporciona muchas ventajas y mejoras sobre los procesos actuales de síntesis de los compuestos de sulfonamida de 1,2- diheteroetileno arriba definidos. Los correspondientes materiales de partida están ya sea comercialmente disponibles, o pueden obtenerse por los procesos descritos en la Solicitud de Patente Europea EP 0 526 708. El término "inferior", como se usa en la presente, significa grupos con 1-7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Los grupos alquilo, alcoxi y alquiltio, así como grupos alquilo, como componentes de grupos alcanoilo pueden ser de cadena recta o ramificada. El metilo, etilo, propilo, isopropilio, butilo, sec- y tert-butilo, son ejemplos de tales grupos alquilo. Halógeno significa flúor, cloro, bromo, y yodo, con el cloro siendo preferido. Cicloalquilo significa residuos con 3 hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y similares. Los ejemplos de residuos arilo son fenilo y residuos fenilo sustituidos, con halógeno, alquilo inferior, alcoxicarboxilo inferior, y trifluorometilo especialmente estando en consideración como substituyentes. Los ejemplos de residuos heterociclilo son residuos heterocíclicos de 5 y 6
miembros, mono o bicíclicos, no sustituidos o, preferiblemente, sustituidos (por ejemplo, mono- o disustituidos con alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, alquilo inferior, arilo o mezclas de los mismos) con oxígeno, nitrógeno o azufre como el heteroátomo, tal como, por ejemplo, 2- y 3-furilo, pirimidilo, 2-, 3- y 4-piridilo y N-óxido de piridilo, 1,2- y 1, 4-diazinilo, morfonilo, 2- y 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotionilo, mdolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, y similares. Con respecto al compuesto I: Preferiblemente, Z es 0 y, adicionalmente, R6 es alcoxi inferior, especialmente metoxi, y R7, R8 y Rg son hidrógeno. R5 es un grupo protector. Se reconocerá que la identidad del grupo protector depende de la identidad de la porción Y. De esta manera, por ejemplo, cuando Y es NH, entonces R5 es un grupo protector amina, cuando Y es S entonces R5 es un grupo protector tiol y cuando Y es O entonces R5 es un grupo protector hidroxi. Los grupos protectores apropiados para una porción Y son bien conocidos por cualquier experto en la técnica, y algunos de los grupos
protectores representativos apropiados se describen en "Protecting Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981, que se incorpora en la presente completamente. Preferiblemente, cuando X e Y son O, Rs es tert-butilo. Ri y R2 son preferiblemente hidrógeno. R3 es preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente t-butilo. R es preferiblemente 2-pirimidilo. X e Y son preferiblemente hidrógeno. El proceso de la presente invención incluye poner en contacto con un monohaluro de pirimidina de la fórmula II
II con un anión de 1, 2-diheteroetileno mono-protegido de la fórmula M?XCH2CH2YR5 para producir la sulfonamida I de 1, 2-diheteroetileno mono-protegida. M es hidrógeno o un metal, preferiblemente hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, y más preferiblemente hidrógeno o un metal alcalino. Todavía más preferiblemente, M se
selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, litio y potasio, y más preferiblemente M se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, y potasio. Mi es un metal, preferiblemente un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, más preferiblemente un metal alcalino. Todavía más preferiblemente, Mi se selecciona del grupo que consiste de litio, potasio y sodio, y más preferiblemente Mi es sodio. Una temperatura de reacción preferida es desde alrededor de 15°C hasta alrededor de 100°C, más preferiblemente desde alrededor de 30°C hasta alrededor de 80°C, y más preferiblemente desde alrededor de 50°C hasta alrededor de 60°C. Un tiempo de reacción preferido es desde alrededor de 1 hasta alrededor de 15 horas, más preferiblemente alrededor desde 2 hasta alrededor de 10 horas, y más preferiblemente desde alrededor de 3 hasta alrededor de 7 horas. Preferiblemente, desde alrededor de 1 equivalente (eq.) hasta alrededor de 10 equivalentes del anión de 1,2- diheteroetileno mono-protegido con relación al monohaluro II de pirimidina, se usa en la reacción, más preferiblemente desde alrededor de 1 equivalentes hasta alrededor de 5 equivalentes, y más preferiblemente desde alrededor de 1 equivalentes hasta alrededor de 1.2 equivalentes .
El anión de 1, 2-diheteroetileno mono-protegido puede prepararse antes de agregarse al monohaluro II de pirimidina, o puede generarse in situ al poner en contacto el compuesto de la fórmula HXCH2CH2YR5 con una base . Se apreciará que cualquier base que puede desprotonar el HXCH2CH2YR5 puede usarse. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que consiste de hidróxidos tal como hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio; hidruros tales como hidruro de sodio; hidruro de potasio, hidruro de litio e hidruro de calcio; metales tales como sodio; carbonatos tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de litio; alcóxidos tales como tert-butóxido, e isopropóxido; y bicarbonatos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, la base es un hidróxido, todavía más preferiblemente la base se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, e hidróxido de litio, y más preferiblemente la base es hidróxido de sodio. La preparación de la sulfonamida I de 1,2- diheteroetileno mono-protegida, puede llevarse a cabo en ausencia de substancialmente cualquier solvente o puede
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llevarse a cabo en presencia de un solvente de reacción. Como se usa en esta invención, "ausencia de sustancialmente cualquier solvente" significa que la cantidad de solvente presente es menor a alrededor del 5% en volumen (L) por kg del compuesto I (%vol/p) , preferiblemente menos de alrededor de 2% vol/p, y más preferiblemente menos de alrededor de 1% vol/p. Cuando el solvente de reacción está presente, se prefiere que el solvente de reacción sea un solvente no polar. Como se usa en esta invención, un "solvente no polar" se refiere a un solvente que tiene una constante dieléctrica de menos de alrededor de 20, preferiblemente menos de alrededor de 15, más preferiblemente menos de alrededor de 10, y aún más preferiblemente menos de alrededor de 5. Como se usa en esta invención, la constante dieléctrica, e, de un solvente se refiere al valor a 20°C. La constante dieléctrica de un solvente puede encontrarse, por ejemplo, en Handbook of Chemistry and Physics, 63rd Ed. , CRC Press, 1983, páginas E-51 a E-54, que se incorpora en la presente para referencia. Más preferiblemente, el solvente de reacción es un solvente aprótico, tal como éteres e hidrocarburos. Como se usa en la presente, un "solvente aprótico" se refiere a un solvente que no tiene un buen donador de enlace hidrógeno, esto es, solventes que no contienen un enlace
heteíOátomo-hidrógeno, por ejemplo, enlace O-H, o N-H. Se apreciará, sin embargo, que aunque los solventes apróticos no son buenos donadores de enlace hidrógeno, estos pueden, o no, ser buenos aceptores de enlace de hidrógeno. Todavía más preferiblemente, el solvente de reacción se selecciona del grupo que consiste de tolueno, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano, y aún más preferiblemente el solvente de reacción es tolueno. La sulfonamida I de 1,2-heteroetileno mono-protegida puede aislarse de la mezcla de reacción al agregar una cantidad suficiente de ácido a la mezcla de reacción para neutralizar cualquier base que pueda estar presente, remover el solvente de reacción y cristalizarla o precipitarla de un solvente de cristalización, Preferiblemente, se agrega una cantidad suficiente de ácido a la mezcla de reacción, lo que resulta en el pH de la solución desde un pH de alrededor de 5 hasta un pH de alrededor de 7, más preferiblemente, desde un pH de alrededor de 5 hasta un pH de alrededor de 6, y aún más preferiblemente desde un pH de alrededor de 5 hasta un pH de alrededor de 5.5. Cualquier ácido que tiene un pKa suficiente para generar el pH deseado puede usarse. Preferiblemente, el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico y ácido sulfúrico, y más preferiblemente el » ácido es ácido clorhídrico. Preferiblemente, el solvente de cristalización es un alcohol de alquilo inferior, y más preferiblemente etanol. Preferiblemente, el solvente de cristalización se mantiene a una temperatura desde alrededor de -25°C hasta alrededor de 50°C para cristalizar el producto de reacción, más preferiblemente desde alrededor de -10°C hasta alrededor de 25°C, y aún más preferiblemente desde alrededor de -5°C y 10°C. De manera diferente al proceso descrito en la sección de antecedentes, una modalidad particular de la presente invención proporciona un proceso para preparar un derivado de sulfonamida de etilen-glicol mono- protegida del compuesto I (donde X e Y son O) al usar un derivado de etilen-glicol mono-protegido que previene la formación de un compuesto de bis-sulfonamida de etilenglicol no deseado, por ejemplo, donde dos moléculas del compuesto II se acoplan a una molécula de etilenglicol para forma una molécula de la estructura general Ar-OCH2CH20-Ar, en donde Ar es la porción del compuesto II que se ha acoplado al etilenglicol. Sin enlazarse a cualquier teoría, se considera que en el proceso descrito en la sección de antecedentes, el grupo hidroxi de algunos de los derivados de sulfonamida de etilenglicol inicialmente formados, reaccionan con el
»-^etil«nglicol de sodio no reactivo (NaOCH2CH2OH) u otras bases que pueden presentarse en la mezcla de reacción, para formar un anión que reacciona después con otra molécula del monohaluro II de pirimidina para producir el derivado de bis-sulfonamida de etilenglicol indeseado. Al usar el derivado de etilenglicol mono-protegido, la presente invención elimina cualquier posibilidad de formar de tal manera un anión, de esta manera eliminando completamente la producción del derivado de bis- sulfonamida de etilenglicol indeseado. Esta eliminación de la producción del derivado de etilenglicol de bis- sulfonamida indeseado resulta en un rendimiento más alto general del producto y una purificación del producto más fácil . Otra desventaja en el proceso descrito en la sección de antecedentes, es el uso del etilenglicol como un solvente que puede removerse por destilación después de la reacción. En una reacción a pequeña escala, el uso de etilenglicol como el solvente no coloca mucha dificultad. En una reacción industrial a gran escala, sin embargo, el uso de etilenglicol no es práctico debido a su toxicidad y su alto punto de ebullición que requiere una gran cantidad de tiempo y energía para su remoción. En contraste, el proceso de la presente invención usa un solvente no polar como se discute arriba.
El proceso para preparar la sulfonamida I de 1,2-diheteroetileno mono-protegida puede incluir, además, una etapa para remover el grupo protector, esto es, la conversión de R5 a hidrógeno. La remoción de una variedad de grupos protectores se describe en el "Protecting Groups in Organic Synthesis" mencionado arriba. Como una ilustración, el proceso para remover un grupo protector de sulfonamida I de etilenglicol mona-protegida, deberá discutirse con respecto a la remoción de un grupo protector de tert-butil éter de un alcohol (esto es, la conversión de R5 de tert-butilo a hidrógeno, donde X e Y son O) . Al poner en contacto la sulfonamida I de etilenglicol protegida por tert-butil éter (esto es, el compuesto I en donde YR5 es una porción O-tert-butilo) con un ácido, se remueve el grupo protector tert-butilo. Cualquier ácido que tiene una fuerza acida suficiente para remover el grupo tert-butil éter puede usarse. Los ácidos ejemplares incluyen ácidos orgánicos tales como ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético (TFA) , ácido metansulfónico (MSA) , ácido fórmico, ácido acético y otros ácidos carboxílicos; ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, y ácido clorhídrico; y ácidos Lewis tales como ZnCl2, A1C13, FeCl3, TiCl4, y Me3SiI. Tales ácidos pueden usarse individualmente o como una mezcla.
Preferiblemente, el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido trifluoroacético (TFA) , ácido metansulfónico (MSA) , ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, FeCl3, TiCl4, y Me3SiI, y más preferiblemente el ácido es ácido fórmico. Cuando se usa un ácido prótico en la desprotección de un grupo protector éter, se prefiere que un solvente de alcohol se use en la reacción de desprotección. Como se usa en esta invención, el término "ácido prótico" se refiere a un ácido Bronsted-Lowry, esto es, cualquier substancia que es capaz de dar un ion de hidrógeno, o protón. Preferiblemente, el solvente de alcohol se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, iso-propanol y butanol, más preferiblemente el solvente de alcohol se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol e iso-propanol, y aún más preferiblemente el solvente de alcohol es etanol . Con respecto a la sulfonamida I de etilenglicol protegida por tert-butil éter, una temperatura de reacción útil para la desprotección de un éter es desde alrededor de 10°C hasta alrededor de 125°C, más preferiblemente desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 100°C, y aún más preferiblemente desde alrededor de 80°C hasta alrededor de 90°C. La relación del ácido prótico a la sulfonamida I de etilenglicol protegida por
tert-butil éter, puede estar desde alrededor de 1 litro del ácido :1 kilogramo del compuesto mono-protegído (esto es, 1:1 (1/kg)) hasta alrededor 10:1 (1/kg) , preferiblemente alrededor de 5:1 (1/kg), y aún más preferiblemente alrededor de 2:1 (1/kg). Bajo estas condiciones, menos de alrededor de 5% de la sulfonamida I de etilenglicol protegida por tert-butil éter residual queda después de alrededor de 1 hasta 10 horas, y preferiblemente menos de alrededor del 1%. Preferiblemente, la reacción de desprotección resulta en menos de alrededor del 1% de la sulfonamida I de etilenglicol protegida por el tert-butil éter restante. Después de la reacción de desprotección, la mezcla de reacción se enfría y se agrega un solvente aprótico no polar, como se discute arriba. Se remueve después una cantidad sustancial de solvente no polar y el ácido prótico, por ejemplo, por destilación azeotrópica bajo presión reducida. Cuando se usa ácido fórmico para la desprotección de la sulfonamida I de etilenglicol protegida por tert-butil éter, el producto inicial puede ser una sulfonamida I de polietilenglicol protegida por formiloxi (esto es, compuesto I, en donde X e Y son O y R5 es CHO) . La invención por lo tanto, también se refiere a un proceso en donde al poner en contacto una sulfonamida de 1,2-
diheteroetileno mono-protegida con ácido fórmico, produce una sulfonamida de 1,2-diheteroetileno mono-protegida intermediaria de la fórmula:
La sulfonamida I de etilenglicol protegida por formiloxi se aisla típicamente de la mezcla de reacción por el siguiente proceso. La mezcla de reacción que contiene la sulfonamida I de etilenglicol protegida por formiloxi se enfría desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 100°C, más preferiblemente desde alrededor de 35°C hasta alrededor de 85°C, y aún más preferiblemente desde alrededor de 45°C hasta alrededor de 55°C. La mezcla espesa resultante se diluye después con un solvente de alcohol, preferiblemente etanol, y se calienta hasta reflujo. El enfriado de la mezcla del solvente de alcohol resultante a desde alrededor de -25°C hasta alrededor de 25°C, preferiblemente desde alrededor de -15°C hasta alrededor de 15°C, y más preferiblemente desde alrededor de -10°C hasta alrededor de 0°C, proporciona la sulfonamida de etilenglicol protegida por formiloxi deseada. En algunos casos, se obtiene por este
proceso una sulfonamida I de etilenglicol protegida por formiloxi solvatada, esto es, una sulfonamida I de etilenglicol protegida por formiloxi sólida que contiene moléculas de solvente, por ejemplo, etanol. El término "solvatada" significa un compuesto sólido que contiene moléculas de solvente dentro la red de cristal del compuesto. Alternativamente, la mezcla del solvente de alcohol de arriba, se enfría desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 50°C, más preferiblemente desde alrededor de 15°C hasta alrededor de 35°C, y aún más preferiblemente hasta alrededor de 25°C. El solvente se remueve por decantación de la mezcla espesa cristalizada que contiene el producto. No obstante que el producto puede secarse, típicamente se usa el producto húmedo directamente en el proceso posterior. El grupo formiloxi puede después removerse al poner en contacto la sulfonamida de etilenglicol protegida por formiloxi con una base. Cualquier base que puede hidrolizar el grupo formiloxi puede usarse. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que consiste de hidróxidos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; carbonatos tales como carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de
potasio y carbonato de calcio; bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y bicarbonato de litio. Más preferiblemente, la base sé selecciona del grupo que consiste de hidróxido, y aún más preferiblemente de hidróxido de sodio. La desprotección del grupo formiloxi puede realizarse en presencia de un solvente. Preferiblemente, el solvente es un solvente prótico tal como agua, alcohol, y una mezcla de los mismos, más preferiblemente el solvente es agua, etanol y una mezcla de los mismos. Para remover el grupo formiloxi, típicamente la mezcla combinada se agita a un temperatura desde alrededor de 5°C hasta alrededor de 65°C, más preferiblemente desde alrededor de 15°C hasta alrededor de 45°C, y aún más preferiblemente a alrededor de 25°C. El tiempo de reacción puede estar en el rango desdé alrededor de 5 minutos hasta alrededor de 48 horas, más preferiblemente desde alrededor de 15 minutos hasta alrededor de 5 horas, y aún más preferiblemente desde alrededor de 30 minutos hasta alrededor de 90 minutos. Después de remover el grupo formiloxi, la mezcla de reacción se hace acida para ajustar el pH de la mezcla de reacción hasta un pH desde alrededor de 5 hasta un pH de alrededor de 7, más preferiblemente hasta un pH desde alrededor de 5 hasta un pH de alrededor 6, y aún más
preferiblemente a un pH desde alrededor 5 hasta un pH de alrededor 5.5. Puede usarse cualquier ácido que es suficientemente fuerte para ajustar el pH en el rango de la mezcla de reacción hasta un pH deseado. Preferiblemente, el ácido es ácido clorhídrico, más preferiblemente el ácido es una solución de HCl 12 N. Después de la adición del ácido, se agrega agua y la suspensión se agita durante desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 10 horas, más preferiblemente desde alrededor de 2 horas hasta alrededor de 5 horas, y aún más preferiblemente durante alrededor de 3 horas. El producto sólido, sulfonamida de etilenglicol (esto es, compuesto I, en donde X e Y son 0 y R5 es hidrógeno), se filtra después, se lava con una mezcla de alcohol-agua, preferiblemente una mezcla de etanol-agua, y se seca usando un proceso estándar para proporcionar la sulfonamida de etilenglicol deseada. La sulfonamida de etilenglicol puede purificarse además por reflujo de la solución de la sulfonamida de etilenglicol húmeda impura en un alcohol, preferiblemente etanol, con la adición de agua durante el reflujo. La suspensión resultante se enfría después a un rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 50°C, más preferiblemente desde alrededor de 15°C hasta alrededor de 35°C, aún más preferiblemente desde alrededor de 20°C
hasta alrededor de 30°C. La mezcla se enfría hasta una temperatura deseada durante un periodo desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 24 horas, más preferiblemente desde alrededor de 2 horas hasta alrededor de 12 horas, y aún más preferiblemente desde alrededor de 5 horas hasta alrededor de 7 horas. La sulfonamida de etilenglicol purificada se aisla después y se seca. Usando este proceso, puede producirse una sulfonamida de etilenglicol que tiene una pureza mayor a alrededor de 99.3%, más preferiblemente mayor a alrededor de 99.5%, y aún más preferiblemente mayor alrededor de 99.8%. El proceso para preparar la sulfonamida I de 1,2-diheteroetileno protegida de la presente invención, también puede incluir un proceso para preparar el monohaluro II de pirimidma al poner en contacto un dihaluro III de pirimidina de la fórmula:
III con una sulfonamida IV de la fórmula:
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IV Esta reacción de acoplamiento entre el dihaluro III de pirimidina y la sulfonamida IV, puede incluir la presencia de una base. Sin enlazarse a cualquier teoría, se considera que la base desprotona la sulfonamida y neutraliza cualquier ácido que puede generarse durante la reacción. Se considera que en ausencia de una base, el ácido resultante que se genera en la reacción de acoplamiento puede reducir la relación de reacción del acoplamiento posterior por la protonación de la sulfonamida IV, por lo cual se reduce su reactividad, o el ácido puede causar la degradación del producto y/o material de partida lo que resulta en una reducción del rendimiento general . Se apreciará que en presencia de una base, la especie reactiva puede ser la sulfonamida desprotonada (Esto es, anión de sulfonamida) . De esta manera, aunque la sulfonamida se representa en su forma neutral, en presencia de una base, el proceso de la presente invención también abarca el correspondiente anión de sulfonamida. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de litio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, e hidróxido de potasio, más preferiblemente la base se selecciona del grupo que consiste de carbonato de potasio, carbonato de sodio, hídróxido de sodio, e hidróxido de potasio, y aún más preferiblemente, la base es carbonato de potasio. La cantidad de base usada en esta reacción está desde alrededor de 1 equivalente hasta alrededor de 2 equivalentes, preferiblemente desde alrededor de 1 equivalente hasta alrededor de 1.5 equivalentes, más preferiblemente desde alrededor de 1 equivalente hasta alrededor de 1.3 equivalentes, y aún más preferiblemente alrededor 1.1 equivalente . Esta reacción de acoplamiento puede conducirse en el mismo solvente de reacción como el solvente usado en la reacción de acoplamiento entre el monohaluro II de pirimidina y el compuesto de 1, 2-diheteroetileno mono- protegido. Por otro lado, la mezcla de reacción de la reacción de acoplamiento entre el dihaluro III de pirimidina y la sulfonamida IV, puede usarse directamente en la siguiente etapa sin aislarse o purificarse. La reacción de acoplamiento entre el dihaluro III de pirimidina y la sulfonamida IV también puede incluir la presencia de un catalizador de transferencia de fase. Un
"catalizador de transferencia de fase" se refiere a urt catalizador o agente que se agrega a la mezcla eje reacción de los componentes, para transferir uno o más componentes reactivos al lugar donde pueden reaccionar convenientemente y rápidamente con otro componente reactivo. Los ejemplos no limitantes de catalizadores o agentes de transferencia de fase que pueden emplearse se revisan en "Phase-Transfer Catalysis," por C.M. Starks y colaboradores, Chapman & Hall, New York, N.Y., 1994, que se incorpora en la presente como referencia completamente. Preferiblemente, el catalizador de transferencia de fase se selecciona del grupo que consiste de bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilfosfonio, cloruro de benciltrietilamonio, y sulfato ácido de tetrabutilamonio, y más preferiblemente bromuro de tetrabutilamonio. Preferiblemente, desde alrededor de 0.5 % mol hasta alrededor de 10 % mol del catalizador de transferencia de fase, se agrega a la mezcla de reacción, más preferiblemente desde alrededor de 1 % mol hasta alrededor de 5 % mol, todavía más preferiblemente desde alrededor de 1.5 % mol hasta alrededor de 2.5 % mol, y aun más preferiblemente alrededor de 2 % mol .
Preferiblemente, el tiempo de reacción está desde 2 horas hasta alrededor de 15 horas, más preferiblemente desde alrededor de 5 horas hasta alrededor de 10 horas, y aun más preferiblemente desde alrededor de 5 horas hasta alrededor de 7 horas. La reacción puede conducirse bajo una condición donde se remueve cualquier agua que esté presente o se forme en la mezcla de reacción. Por ejemplo, esto puede realizarse al usar un solvente de reacción que puede remover el agua azeotrópicamente usando un aparato Dean-Stark. Preferiblemente, el solvente de reacción es el mismo solvente que se usa en la reacción de acoplamiento entre el monohaluro II de pirimidina y el compuesto de 1, 2-diheteroetileno mono- protegido. El uso del mismo solvente de reacción permite que la reacción de acoplamiento entre el monohaluro II de pirimidina y el compuesto de 1, 2-diheteroetileno mono- protegido se conduzca sin aislar el producto de la reacción de acoplamiento entre el dihaluro III de pirimidina y la sulfonamida IV. Esta eliminación de la necesidad de aislar el producto, reduce el tiempo de producción y el costo general. Por otro lado, esto elimina el aislado del monohaluro II de pirimidina sensibilizador, reduciendo de esta manera el riesgo de exposición a químicos perjudiciales.
El proceso para preparar la sulfonamida I de 1,2-diheteroetileno mono-protegida de la presente invención, también puede incluir un proceso para preparar un dihaluro III de pirimidina al poner en contacto la pirimidindiona V de la fórmula:
V con un reactivo deshidrohalogenante. Como se usa en esta invención, un "reactivo deshidrohalogenante" se refiere a cualquier reactivo que es capaz de convertir la pirimidina V al dihaluro III de pirimidina. Los reactivos deshidrohalogenantes ejemplares incluyen oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de oxalilo y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el agente deshidrohalogenante se selecciona del grupo que consiste de oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, y mezclas de los mismos. La conversión de la pirimidindiona V al dihaluro III de pirimidina usando un agente deshidrohalogenante, se conduce típicamente a una temperatura elevada. Preferiblemente, la temperatura de reacción es de al
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menos alrededor de 80°C, más preferiblemente al raenos alrededor de 85°C, y aún más preferiblemente al menos alrededor de 90°C. No obstante que la reacción puade conducirse en cualquier solvente que sea sustancialmente inerte a las condiciones de reacción, la reacción típicamente se conduce en ausencia de un solvente. Después de que se ha formado una cantidad suficiente del dihaluro III de pirimidina, la mezcla de reacción se diluye con un solvente que tiene un punto de ebullición de al menos 80°C, preferiblemente al menos 90°C, y más preferiblemente 110°C. Preferiblemente el solvente es un solvente no polar, más preferiblemente un solvente no polar aprótico, todavía más preferiblemente tolueno, y aún más preferiblemente el mismo solvente no polar que se usa en el proceso posterior. Al usar el mismo solvente no polar como el proceso posterior, la presente invención evita tener que aislar y/o purificar el dihaluro III de pirimidina que se conoce que es un sensibilizador potente. La mezcla de reacción resultante se apaga después para destruir cualquier agente deshidrohalogenante restante . El agente de apagado es cualquier compuesto que reacciona con el agente deshidrohalogenante sin reaccionar significativamente con la pirimidindiona V y/o el dihaluro III de pirimidina, Preferiblemente, el agente de apagado se selecciona de un
'alcohol, agua, y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el agente de apagado es agua. El agente de apagado también puede contener una base para neutralizar cualquier ácido que puede formase durante la etapa de apagado. Cualquier base que puede neutralizar el ácido que se forma en la etapa de apagado puede usarse, Preferiblemente, la base es un hidróxido, y más preferiblemente hidróxido de sodio. Cuando se usa un compuesto de fósforo como el agente deshidrohalogenante, se producen subproductos de fósforo durante la etapa de apagado. La remoción de estos subproductos de fósforo puede facilitarse al agregar un óxido de metal. Preferiblemente, el óxido de metal se selecciona del grupo que consiste de un óxido de metal de transición, óxido de metal alcalinotérreo y óxido de metal alcalino, más preferiblemente el óxido de metal se selecciona del grupo que consiste de óxido de metal alcalinotérreo, y aun más preferiblemente el óxido de metal es óxido de calcio. El dihaluro III de pirimidina puede aislarse de la mezcla de reacción antes del proceso
' posterior; sin embargo, el dihaluro III de pirimidina se considera que es un sensibilizador. Por lo tanto, se prefiere que el dihaluro III de pirimidina se use en el proceso posterior sin aislase o purificarse primero.
Objetos adicionales, ventajas, y característica^ novedosas de esta invención, serán aparentes para aquellos habilidosos en el arte durante el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que no se intentan para ser limitantes. EJEMPLOS Se adquiere la 4-tert-butilbencensulfonamida (4) de Saurefabrik Schweizerhall . El oxicloruro de fósforo, carbonato de potasio, bromuro de tetrabutilamonio, perlas de hidróxido de sodio, y ácido fórmico, se adquieren de
Aldrich Chemical Company. El tolueno se adquiere de Burdick and Jackson. El etilenglicol mono tert-butil éter (ETB) se adquiere de TCI America. El etanol se adquiere de Spectrum Chemical . El etilenglicol mono tert-butil éter también está disponible de Maruzen, y Spectrum. Todos los otros reactivos y solventes están fácilmente disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Company o proveedores comerciales equivalentes. Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación de la 4,6- dicloro-5- (O-metoxi-fenoxi) -2 , 2' -bipirimidina (3 ) . Una mezcla de 150.0 g (0.480 mol) de 5- (O-metoxi- fenoxi) -2- (2-pirimidin-2-il) -4 , 6 (1H, 5H) -pirimidin diona
** (2) y 176 ml (290 g, 1.89 mol) de oxicloruro de fósforo, se calentó a 90°C. Después de que se reduce la evolución vigorosa del gas, la temperatura del recipiente se incrementa hasta 105°C y se mantiene así durante 5 horas. La mezcla se enfría hasta 80-90°C, se diluye con 225 ml de tolueno, después se agrega por medio de una cánula de calibre 12 a una mezcla de 675 ml de tolueno y 525 ml de H20 durante 15-30 minutos. Se usa enfriamiento externo para mantener la mezcla apagada a una temperatura de al menos 80°C. Se agrega hidróxido de sodio acuoso (400 ml del 30%) a 70-80°C, después las capas se separan. La capa de tolueno se lava con 500 ml de agua que contiene 1 ml de NaOH al 30% acuoso. Para evitar la precipitación de la dicloropirimidina (3_) , la temperatura deberá mantenerse debajo de 70°C después de la adición cáustica. Las capas acuosas combinadas se extraen con 500 ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secan por destilación del azeótropo de tolueno. La solución resultante se usa directamente en la siguiente etapa. Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de potasio de p-tert-butil-N- [6-cloro-5- (O-metoxi- fenoxi) [2 , 2 ' -bipirimidin] -4-il] bencensulfonamida (5) usando BTEAC.
p Una mezcla de 6.427 g (30.13 mmol) de 4-tert-butilbencensulfonamida (4) , carbonato de potasio anhidro (Ar and, grado extra fino, 4.997 g, 36.16 mmol, 1.2 equivalentes), 69 mg (0.301 mmol, 1 mol %) de cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC) , dicloropirimidina (3) (10.521 g, 30.13 mmol) y tolueno (150 ml) , se fue a reflujo (baño de calentamiento hasta 130°C, trampa Dean- Stark) durante 8 horas. La mezcla resultante se enfrió durante la noche. A la mezcla agitada se le agregó 3.5 ml de HCl 12 N (42 mmol) y se removió el agua por destilación azeotrópica. El análisis de reacción por CLAR mostró 96.4% del producto deseado después de la preparación del ácido. Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de potasio de p-tert-butil-N- [6-cloro-5- (O-metoxi- fenoxi) [2, 2 ' -bipirimidm] -4-il] bencensulfonamida (5) usando TBAB . Se agregaron 4-tert-butilbencensulfonamida (4) (102.4 g, 0.480 mol), 79.6 g (0.576 mol) de carbonato de potasio en polvo (extra fino) anhidro, 4.6 g (14 mmol, 2.9 % mol) de bromuro de tetrabutilamino (TBAB), y 1950 ml de tolueno, a la solución de tolueno de dicloropirimidina (3) a 50°C. La suspensión resultante se
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-<fue a reflujo con remoción continua del agua usando
trampa Dean-Stark durante 5-7 horas. La suspensión enfriada se usó después directamente en la siguiente etapa. Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación de p-tert-butil- N- [6- (2-tert-butil-etoxi) -5- (O-metoxi-fenoxi) [2,2'- bipirimidin] 4-il] bencensulfonamida (6) . Se agregaron etilenglicol mono-tert-butil éter (ETB) (189 ml, 170 g, 1.44 mol) y 38.4 g (0.960 mol) de hidróxido de sodio granular, a una suspensión de la sal de potasio de bencensulfonamida (5) en tolueno. La suspensión se calentó después a 55°C durante 3 a 7 horas. La mezcla cambió de una solución espesa a una solución clara a una suspensión como el producto precipitado casi al final de la reacción. La suspensión se enfría y se agregaron 80 ml de HCl 12 N en 720 ml de agua. Se agregó más ácido (10-15 ml) para ajustar el pH hasta 3-4 y producir dos capas claras. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavo dos veces con 500 ml de agua. Se destiló el tolueno-azeótropo de agua y tolueno a presión atmosférica (3,200 ml colectados). El matraz se enfría y la destilación continuó bajo presión reducida hasta quedar aproximadamente 50 ml de tolueno. La solución del recipiente se enfrió y se diluyó con 500 ml
- ** ?@ &nol desnaturalizado. Se removió el tolueno como el azeótropo de etanol (500-750 ml colectado) y la suspensión se permitió que se enfriara hasta 25°C durante la noche. Después de enfriar hasta 2-5°C, la suspensión 5 se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró por succión, se lavó con 500 ml de etanol desnaturalizado frío, después se secó en un horno bajo vacío 40-50°C para producir 268 g (91.8%) de un polvo casi incoloro. La recristalización a partir de tolueno, después con
10 etil éter, proporcionó el material para un análisis elemental: pf 156-156.5°C, 300 MHZ XH RMN (CDC13) D 1.13 (s, 9H) , 1.28 (s, 9H) , 3.62 (t, 2H, J=4.9 Hz) , 3.99 (s, 3H) , 4.62 (t, 2H, J=4.9 Hz) , 6.83-6.88 (m, 1H) , 6.96-6.99 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 7.08-7.13 (m, 1H) , 7.29 (d, 1H, J=8.1
15 Hz) , 7.38-7.42 (m, 3H) , 8.38 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 8.98 (d, 2H) , 9.1 (br, 1H) ; IR (KBr peletizado) 3300-3200, 2975, 2890, 2840, 1575, 1500 cm"1. Análisis calculado para C3?H37N506S: C, 61.27; H, 6.14; N, 11.52. Encontrado: C, 61.53; H, 6.37; N, 11.42. 20 Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra la preparación del solvato de alcohol de monoetilo de p-tert-butil-N- [6- (2-formiloxi- etoxi) -5- (O-metoxi-fenoxi) [2,2' -bipirimidin] -4- il] bencensulfonamida (8).
Una mezcla de p-tert-butil-N- [6-tert-butil-etoxi) -5-(O-metoxi-fenoxi) [2,2' -bipiridin]—4-il] bencensulfonamida (6) (250.82 g, 0.413 mol) y 500 ml de ácido fórmico al 95-97%, se calentó a 85°C durante 4 horas. La solución amarilla resultante se enfrió y se diluyó con 800 ml de tolueno. Se destiló el ácido fórmico y el tolueno como el azeótropo usando una cabeza de almacenamiento de destilación de 1000 ml [Ace Glas catálogo # 6620-14] como un colector separador de capa a 35-39°C y 97-102 mm Hg (680 ml colectados de fase superior y 450 ml de fase inferior) . En este punto, el análisis de cromatografía de gas (CG) indica que el tolueno destinado contiene solo rastros de ácido fórmico y la relación del producto-tolueno (% área de CL) fue de ~92:4. La suspensión se enfrió hasta 50°C, se diluyó con 615 ml de etanol absoluto, después se calentó hasta reflujo. La solución se permitió que se enfriara hasta 25°C a ~150 rpm durante 18 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta -5°C, se agitó durante 2 horas, después se decantó (400 ml colectados en 75 minutos) . El sólido húmedo se tomó en 500 ml de etanol absoluto a reflujo. La solución se permitió que se enfriara hasta 25°C a ~150 rpm durante 4 horas, después la suspensión se decantó (585 ml en 40
u..^^^t i^.A^.^,,,^a^¿ttll í^^..rt^^.^^
* minuf.O^} . El sólido húmedo se usó directamente en la siguiente etapa. La recristalización a partir de etanol anhidro proporcionó el material para el análisis elemental: pf 138.5-140°C; 300 MHZ XH RMN (CDC13) ü 1.21 (t, 3H, J=7.0 Hz) , 1.29 (s, 9H) , 1.67 (br, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.35 (m, 2H) , 4.71 (m, 2H) , 6.80-6.85 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H, J=7.5 Hz) , 7.03-7.11 (m, 2H) , 7.40-7.44 (m, 3H) , 7.89 (S, 1H) , 8.41 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 8.93 (br, 1H) , 8.99 (d, 2H) ; IR (KBr peletizado) 3600-3240, 2970, 2910, 2870, 1725, 1685, 1580, 1560 cm"1. Análisis calculado para C30H35N5?8S: C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19. Encontrado: C, • 57.40; H, 5.51; N, 11.43. Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la preparación de la p-tert- butil-N- [6- (2-formiloxi-etoxi) -5- (O-metoxi-fenoxi) [2,2' - bipirimidin] -4-il] bencensulfonamida ( ) • Una mezcla de la p-tert-butil-N- [6- (2-tert-butil- etoxi) -5- (O-metoxi-fenoxi) [2,2' -bipirimidin] -4- il] bencensulfonamida (6) (47.692 g, 71.84 mmol) y 78 ml de ácido fórmico al 96%, se calentó a 90°C durante 3 horas. La solución amarilla resultante, que contiene algunos especímenes negros, se enfrío hasta 25°C y los volátiles se removieron en un rotoevaporador a 45°C, y después en una bomba de vacío durante la noche. El jarabe
residual se tomó en 200 ml de acetato de etilo. La' suspensión se filtró por succión, y el precipitado se * lavó con 50 ml de acetato de etilo. Los licores madre se colectaron en un evaporador rotatorio a 35°C y el residuo se trituró con 200 ml de etil éter. El precipitado se filtró por succión, después se lavó con 50 ml de etil éter. El formato de potasio se secó in vacuo durante 20 horas a 25°C para proporcionar 5.11 g del sólido incoloro. El formato de Bosentan (7) se secó ín vacuo durante 20 horas a 25°C para proporcionar 45.028 g del sólido incoloro. Rendimiento teórico del formato de potasio: 6.044 g. Rendimiento teórico de formato de Bosentan (7) : 41.644 g. Ejemplo 7 Este ejemplo ilustra la preparación del Bosentan (1) . Se agregaron etanol absoluto (600 ml) , 165.2 g de hidróxido de sodio al 30% (1.239 mol NaOH), y 175 ml de agua al solvato de alcohol monoetil p-tert-butil-N- [6- (2- formiloxi-etoxi) -5- (O-metoxi-fenoxi) [2,2' -bipirimidin] -4- il] bencensulfonamida ( 8 ) . La solución resultante se agitó a 25°C durante 60 minutos. La suspensión se hizo acida lentamente con 77 ml de HCl 12 N hasta un pH de 5 con enfriamiento en hielo para mantener a 25°C. Se agregó
f^S?gotai a gota agua (350 ml) , después la suspensión se agitó
durante 3 horas. El precipitado se filtró por succión, se lavó con 250 ml de etanol-agua 1:1, después se secó brevemente al aire a 25°C. 5 Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra la purificación del Bosentan (1) • El Bosentan crudo húmedo (1) del ejemplo 7 se to o en 650 ml etanol anhidro a reflujo. Se agregó gota a gota 0 agua (650 ml) a reflujo. La suspensión resultante se permitió que se enfriara a 25°C a ~150 rpm durante 6 horas. El precipitado se filtró por succión y se secó al aire a 25°C durante 16 horas para proporcionar 214.47 g de cristales casi incoloros (91.2 % del p-tert-butil-N- 5 [6-tert-butil-etoxi) -5- (O-metoxi-fenoxi) [2 , 2' -bipiridin. - 4-il] bencensulfonamida (6)). Ejemplo 9 Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de sodio de p-tert-butil-N- [6-cloro-5- (O-metoxi- 0 fenoxi) [2 , 2 ' -bipiridin] -4-il] bencensulfonamida . En un matraz Morton de 3 cuellos de 100 ml con un condensador, adaptador de nitrógeno, y agitador mecánico superior, se le agregó 4-tert-butilbencensulfonamida (1.851 g, 8.68 mmol), 4, 6-dicloro-5- (O-metoxi-fenoxi) » 5 2,2' -bipirimidina (3) (3.121 g, 8.93 mmol), y carbonato
¡sodio anhidro (2.305 g, 21.75 mmol). El matraz se selló y la atmósfera se cambió a nitrógeno seco a través de 10 ciclos de purga de nitrógeno al vacío. Se agregó 2-metiltetrahidrofurano (30 ml) por medio 5 de una jeringa, y la suspensión se fue a reflujo durante 25 horas a una temperatura del baño externo a 80°C. A aproximadamente 23.5 horas, a reflujo, se agregó 190 mg de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) seguido por otros 810 mg de TBAB. El progreso de la reacción se siguió por
10 CCD (EtOAc) durante un total de 24 horas. La suspensión apareció idéntica a la que se formó por la correspondiente sal de potasio. Ejemplo 10 Este ejemplo muestra la precipitación de fosfato del
15 desecho acuoso de una reacción para preparar 4, 6-diclors- 5- (O-metoxi-fenoxi) -2, 2 ' -bipirimidina (3_) • Las capas acuosas del trabajo de dicloruro de pirimidina (3_) (50 g a escala) se combinaron, después se filtraron a través de un medio de 0.45 mieras para
20 producir 650 ml de una solución clara, amarillo brillante, que contenía alrededor de 0.985 M de fosfato (como P04"2) . El filtrado (100 ml) se cargó a un matraz de 500 ml equipado con un agitador superior. Después, se agregó óxido de calcio (3, 4 ó 5 equivalentes), la mezcla
25 espesa blanca se agitó vigorosamente durante 30 hasta 60
minutos hasta 20-22 QC, y después se filtró a través de un < ? * embudo de vidrio sinterizado grueso. Las mezclas espesas producidas usando 3 ó 4 equivalentes de óxido de calcio, se filtraron bien ambas'. Se reduce el fosfato soluble desde sobre 40,000 ppm hasta 4 ppm usando 3 equivalentes de óxido de calcio. Se reduce el fosfato soluble justo hasta 1 ppm usando 4 equivalentes de óxido de calcio. Aquellos habilidosos en el arte apreciarán que pueden hacerse numerosos cambios y modificaciones a las modalidades preferidas de la invención, y que tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, sé pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran todas estas variaciones equivalentes que caen dentro del espíritu y alcance verdadero de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (30)
1. Un proceso para preparar una sulfonamida de 1,2- diheteroetileno de la fórmula: caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto un monohaluro de pirimidina de la fórmula : con un anión de 1, 2-diheteroet?leno mono-protegido de la fórmula M?XCH2CH2RY5 en un solvente no polar aprótico, para producir una sulfonamida de 1, 2-d?heteroetileno mono-protegida de la fórmula: •*&* ,& (b) remover el grupo R5 para producir la sulfonamida de 1, 2-diheteroetileno, en donde Ri es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halógeno o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, trifluorometilo o 0CH2C00Ra; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior o trifluorometoxi; o R2 y R3 juntos pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, H? hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior, * * hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior, alquilsulfinil inferior, alquilsulfonil inferior, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi- 3-fenilpropil, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, dialquilamino inferior-alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, di-alquilamino inferior, arilamino, arilo, ariltio, ariloxi, arilo-alquilo inferior o heterociclilo; R5 es un grupo protector hidroxi ; R6, R7, e y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metiisulfonilo, metilsulfoniloxi o alcoxi inferior-carbonioxi; o R7 junto con Re ó R8 pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi; Z es O, S etileno, vinileno, C(=0), OCHRXo, ó SCHR10; Rio es hidrógeno o alquilo inferior; X e Y son independientemente O, S o NH; $Í es hidrógeno, un metal alcalino o un metal * 1 alcalinotérreo; Mi es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo; W es haluro.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente de reacción no polar aprótico es tolueno.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la etapa de producir el monohaluro pirimidina, en donde la etapa comprende poner en contacto un dihaluro de pirimidina de la fórmula : con una sulfonamida de la fórmula: en un solvente no polar en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase para producir el monohaluro de pirimidina.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la base es carbonato de potasio.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fase se selecciona del grupo que consiste de bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilfosfonío, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilfosfonio, cloruro de benciltrietilamonio y sulfato de hidrógeno tetrabutilamonio.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente no polar es tolueno.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el monohaluro de pirimidina se usa en la etapa posterior sin aislado.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende además la etapa de producir el dihaluro de pirimidina, en donde la etapa comprende poner en contacto una pirimidindiona de la fórmula : con un agente deshidrohalogenante para producir el dihaluro de pirimidina.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el dihaluro de pirimidina se usa en la etapa posterior sin aislado.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el haluro es cloro.
11. El proceso de conformidad con la reivindicació t 10, caracterizado porque el agente deshidrohalogenante se selecciona del grupo que consiste de oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de oxalilo y mezclas de los mismos.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X e Y son 0.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R5 es tert-butilo.
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la etapa de remover el grupo R5 comprende poner en contacto una sulfonamida de 1,2- dLheteroetileno mono-protegida con un ácido.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el ácido es ácido fórmico.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la etapa de poner en contacto la sulfonamida 1, 2-d?heteroet?leno mono-protegida con el ácido fórmico produce una sulfonamida de 1,2- diheteroetileno mono-protegida intermediaria de la fórmula:
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende además poner en contacto la sulfonamida de 1,2-diheteroetileno mono-protegida intermediara con una base para producir la sulfonamida de 1,2-diheteroetileno. 18. Un proceso para preparar una sulfonamida de etilenglicol de la fórmula: caracterizado porque comprende: (¿i) poner en contacto una pirimidindiona de la fórmula: con un agente deshidrohalogenante para producir el dihaluro de pirimidina de la fórmula: i . I ^^,...^,.,,,..^1^^ (b) poner en contacto el dihaluro de pirimidina con una * sulfonamida de la fórmula: en un solvente aprótico no polar en presencia de una primera base y un catalizador de transferencia de fase para producir un monohaluro de pirimidina de la fórmula: (c) poner en contacto el monohaluro de pirimidina con un etilenglicol mono-protegido de la fórmula H0CH2CH20R5 en el solvente aprótico no polar en presencia de una segunda base para producir una sulfonamida de etilenglicol mono- protegida de la fórmula: en donde
Rs ßí? un grupo protector hidroxi; y (d) remover el grupo protector para producir la suLfonamida de etilenglicol.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente deshidrohalogenante se seLecciona del grupo que consiste de oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de oxalilo y mezclas de los mismos.
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la primera base es carbonato de potasio.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la primera base está presente en la cantidad desde alrededor de 1 equivalente hasta ali'ededor de 2 equivalentes.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado por el catalizador de transferencia de fase se selecciona del grupo que consiste de bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilfosfonio, cloruro de benciltrietilamonio, y sulfato ácido de tetrabuti1amonio .
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el catalizador de transferencia yss. de aff está presente en una cantidad desde alrededor de i 0.5 % mol hasta alrededor de 10 % mol.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la segunda base es hidróxído de 5 sodio.
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el solvente aprótico no polar es toLueno.
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 10 18, caracterizado porque R5 es tert-butilo.
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la etapa de remover el grupo protector comprende : (e) poner en contacto la sulfonamida de etilengllcol 15 mono-protegida con ácido fórmico; y (f) poner en contacto el producto resultante de la etapa (e) con una tercera base para producir la sulfonamida de et lenglicol .
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 20 27, caracterizado porque la tercera base es hidróxído de sodio .
29. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque las etapas (a) - (c) se conducen sin ningún aislado de cada uno de los compuestos 25 resultantes. k^id^m^^&^^k
30. Un compuesto caracterizado porque se seleccione! del grupo que consiste de p-tert-butil-N- [6- (2-tert- butoxietoxi) -5- (o-metoxifenoxi) -2- (p?rimidin-2-il) - pirimidin-4-il] bencensulfonamida, p-tert-butil-N- [6- (2- formiloxietoxi) -5- (o-metoxifenoxi) -2- (pirimidin-2-il) - pir?m?dm-4-?l]bencensulfonamida, solvato de alcohol monoetilo de p-tert-butil-N- [6- (2-formiloxietoxi) -5- (o- metoxifenoxi) -2- (pirimidin-2-il) -pirimidin-4- íl] bencensulfonamida en una forma cristalina, y la sal de potasio de p-tert-butil-N- [6-cloro-5- (o-metoxifenoxi) -2- (pirim?dm-2-il) -pirimidin-4-il] bencensulfonamida. - t Resumen de la Invención. La presente invención proporciona un proceso para preparar sulfonamidas de 1, 2-diheteroetileno de la fórmula (i) (i) por la reacción de un monohaluro de pirimidina de la fórmula (ii) (ii) con un anión de 1, 2-diheteroetileno mono-protegido de la fórmula M?XCH2CH2YR5 y remover el grupo protector, en donde Ri es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halógeno, o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, trifluorometilo o OCH2COORa; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior, o trifluorometoxi, o R2 y R3 juntos pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi, o isopropilidenoxi; R4, es hidrógeno, alquilo inferior^,' * ^ cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior» alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- fenilpropilo, amino-alquilo inferior, alquílamíno inferior-alquilo inferior, dialquilamino inferior- alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, arilamino, arilo, ariltio, ariloxi, arilo-alquilo inferior o heterociclilo; R5 es un grupo protector; R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metiisulfonilo, metilsulfoniloxi o alcoxi inferior- t carboxiloxi; o R7 junto con R6 ó R8 pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi; Z es 0, S, etileno, vinileno, C(=0), OCHR10, o SCHRio; Rio es hidrógeno o alquilo inferior; X e Y son independientemente O, S, o NH; M es hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo; Mi es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo; y es un haluro. /
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