CN103153964B - 制备波生坦一水合物及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备波生坦一水合物的方法;特别地,本发明提供制备新的4‑叔丁基‑N‑[6‑(2‑羟基‑乙氧基)‑5‑(2‑甲氧基‑苯氧基)‑2‑(2‑嘧啶基)‑嘧啶‑4‑基]‑苯磺酰胺钠盐作为乙二醇溶剂合物(波生坦钠盐乙二醇溶剂合物),其为获得纯形式的波生坦一水合物的有用中间体。
Description
发明领域
本发明涉及制备波生坦(Bosentan)一水合物的方法。特别地,本发明涉及制备新的4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺钠盐作为乙二醇溶剂合物(波生坦钠盐乙二醇溶剂合物),其用于获得纯形式的波生坦一水合物。
发明背景
波生坦一水合物,药品(波生坦片)的活性成分,是一种内皮素受体拮抗剂,属于一类高度取代的嘧啶衍生物,其具有化学名4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺一水合物和下述结构式(I):
(I)。
研制波生坦一水合物用于治疗肺动脉高压。
Hoffmann La-Roche EP526708公开了粗制的波生坦钠盐的制备,其包括在100°C的温度下在乙二醇作为溶剂中偶联4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺和乙二醇钠(sodium ethylene glycolate)。
形成式(Ia)的二聚体杂质和式(Ib)的嘧啶酮杂质
(Ia) (Ib)
是所谓的第一代方法的已知缺点(见Harrington等人,Organic ProcessResearch&Development2002,第6卷,120-124)。
控制杂质是目前对药物制造商而言的关键问题,在申报对于药品的市场许可时,他们被许可机构要求包括:证明在生产时杂质不在活性药物成分(API)中或者以可接受的水平存在的分析数据。
因此,任何杂质的形成且特别地,在本案中,上述确认的二聚体和嘧啶酮杂质需要昂贵且费力的分离步骤以分离药学上适合的波生坦一水合物。例如,根据上述引用的Harrington的文献中,从甲醇-乙酸异丙酯中结晶的至少两种最终产物需要降低所述杂质水平。
为了避免形成不期望的二聚体杂质,在Hoffmann La-Roche EP1254121中,通过使用单保护的乙二醇例如(单)叔丁基醚保护的乙二醇,而不是乙二醇钠来进行最终步骤的变化。在用6-氯磺胺中间体偶联叔丁基醚保护的乙二醇后,用甲酸水解叔丁基基团以得到甲酰基衍生物,其用氢氧化钠(NaOH)除去以得到波生坦。
从上述现有技术所列举的,需要通过适于大规模工业生产的有效方法制备纯形式的波生坦一水合物的方法。
发明内容
本发明人确认了一种实践可选的方法,其允许容易地除去不期望的二聚体杂质和嘧啶酮杂质,并提供制备适于向人类给药并能在工业规模应用的波生坦一水合物的有效方法。本发明的方法包括以之前未公开的乙二醇溶剂合物形式获得的波生坦钠盐的用途。
因此在第一方面,本发明涉及新的波生坦钠盐的乙二醇溶剂合物,其可应用于波生坦一水合物的纯形式的制备。
在一个更特别的方面,本发明涉及新的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的结晶形式。
在又一特别的方面,本发明涉及新的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的结晶形式,其通过图1的XRPD图谱表征。
在又一方面,本文提供纯的波生坦钠盐,即:基本上没有二聚体和嘧啶酮杂质的波生坦钠盐。
本发明的另一方面提供制备新的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的方法。
在另一方面,本发明还包括作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐用于制备波生坦一水合物的用途。
在另一方面,本发明还提供通过使用本发明的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物来制备高纯度的波生坦一水合物的方法。
附图简述
图1是波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的特征性的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2是纯的波生坦钠盐的特征性的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图3是波生坦一水合物的特征性的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
发明详述
在第一方面,本发明涉及式(IV)的波生坦钠盐的新的乙二醇溶剂合物
(IV)。
式(IV)的波生坦钠盐的乙二醇溶剂合物可应用于制备式(I)的波生坦一水合物的纯形式。
在一个特别的方面,本发明涉及新的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的结晶形式,其具有在下述2θ度值处表示的峰的XRPD:6.4、8.4、9.0、9.9、12.0、18.2和20.4,加减0.2度。
在一个更特别的方面,本发明涉及粗制波生坦钠盐的新的乙二醇溶剂合物的结晶形式,其通过图1的XRPD图谱表征。
在又一方面,本发明提供纯的波生坦钠盐,即:基本上没有二聚体和嘧啶酮杂质的波生坦钠盐。
在再一方面,本发明提供具有在6.6、7.8、9.0、10.2和25.2,加减0.2度的2θ度值处表示的峰的XRPD的纯的波生坦钠盐;特别是通过图2的XRPD图谱表征的波生坦钠盐。
如本文所使用,“纯的波生坦钠盐”表示基本上没有二聚体和嘧啶酮杂质的波生坦钠盐,即:它指的是以下的波生坦钠盐,其中这样的杂质的总含量通过高效液相色谱法(“HPLC”)测量少于约0.3%w/w,且每种单独的杂质通过HPLC测量少于约0.15%w/w;更特别地,这样的杂质的总含量通过HPLC测量少于约0.2%w/w,且每种单独的杂质通过HPLC测量少于约0.1%w/w;再更特别地,这样的杂质的总含量通过HPLC测量少于约0.1%w/w,每种单独的杂质通过HPLC测量少于约0.05%w/w;以及最特别地,基本上没有这样的杂质。
本发明的另一方面提供了制备式(IV)的波生坦钠盐的新的乙二醇溶剂合物的方法
(IV)
其包括
a)将式(II)的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺钾盐
(II)
与式(III)的乙二醇钠偶联
(III)
在作为溶剂的乙二醇中操作,将反应混合物在65°C至75°C的温度加热;
b)允许或促进所期望的作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐沉淀;和
c)将其从反应混合物中回收。
在另一方面,本发明还包括如上文所述的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物用于制备式(I)的波生坦一水合物的用途。
在另一方面,本发明还提供通过使用本发明的波生坦钠乙二醇溶剂合物制备式(I)的波生坦一水合物的方法。
在另一方面,本发明还提供用于制备式(I)的波生坦一水合物的方法
(I)
其包括:
a)将式(II)的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺钾盐
(II)
与式(III)的乙二醇钠偶联
(III)
在作为溶剂的乙二醇中操作,将反应混合物在65°C至75°C的温度下加热以得到作为乙二醇溶剂合物的式(IV)的钠盐
(IV)
b)允许或促进作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐从反应混合物中沉淀出;
c)从反应混合物中回收作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐;
d)在65°C至75°C的温度下,提供式(IV)的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物仅在乙醇中或在乙醇与丙酮和/或环己烷的混合物中的溶液;
e)允许或促进式(IV)的波生坦钠盐从所述溶液中结晶;
f)回收式(IV)的波生坦钠盐;和
g)将波生坦钠盐转化为式(I)的波生坦一水合物;
其特征在于,如上文所述的可以在进行反应步骤a)至d)时产生的式(Ia)的二聚体杂质和式(Ib)的吡啶酮杂质当在反应步骤e)和f)中得到波生坦钠盐时保留在上清液中;即:在步骤f)回收的波生坦钠盐基本上没有所述杂质。
根据本发明的方法得到的式(I)的波生坦一水合物是结晶形式,具有如图3中所报道的XRPD,其特征峰符合Harada等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry,ElsevierScience ltd.,第9卷,2001年1月1日,2955-2968,2967页第二栏上部中所描述的波生坦一水合物晶胞数据。
如本文所使用的术语“溶剂合物”指的是结晶形式,其包括:化学计量或非化学计量量的溶剂,作为其晶体结构的一部分,晶体已经从所述溶剂中析出。
所有试剂均市售可得且无需进一步纯化,除非本说明书中另外指出。
根据本发明,可以进行根据步骤a)的偶联,将反应混合物在从65°C至75°C,优选从68°C至72°C的温度下加热,并保持所述温度直至波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的生成完成。
典型地,可无需外部助力帮助地在反应容器中自动引发波生坦钠盐作为乙二醇溶剂合物在步骤b)的沉淀;可选地,可通过向该反应混合物中加入作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐的“晶种”来引发或促进波生坦钠盐作为乙二醇溶剂合物在步骤b)的沉淀。
典型地,通过本领域普通技术人员已知的任何方法例如过滤、真空过滤、倾析、离心或它们的组合,优选通过过滤来进行步骤c)中作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐的回收。
优选地,波生坦钠盐乙二醇溶剂合物被作为湿饼收集,其中残留的乙二醇为大约20%至大约40%。
正如已在上文所提到,根据本发明的方法获得的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物是稳定、连续可再生的且特别适用于大量制备和处理。此外,波生坦钠盐乙二醇溶剂合物提高了上述方法杂质的处理,且其为制备高纯度波生坦一水合物的有用中间体。
根据本发明,通过将根据步骤c)获得的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物单独溶解在乙醇中或溶解在作为溶剂的乙醇与丙酮和/或环己烷的混合物中,优选溶解在乙醇和丙酮的混合物中,在65°C至75°C、优选68°C至72°C的温度下持续约2小时的时间,特别地,溶解在乙醇、丙酮和环己烷的混合物中来提供步骤d)的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的溶液。在一个优选方面,通过将根据步骤c)获得的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物溶解在作为溶剂的乙醇、丙酮和环己烷的混合物中来提供波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的溶液,其中优选地,所述溶剂的的至少约80重量%,更优选地至少约85重量%,合适地至少约90重量%为乙醇。
根据本发明,可无需外部助力帮助地在反应容器中自动引发根据步骤e)的波生坦钠盐的结晶纯形式的沉淀;或可选地,为诱导波生坦钠盐的纯形式的结晶,可通过向该反应混合物中加入纯的波生坦钠盐的“晶种”来引发或促进。在一个优选方面,在加入溶剂前加料所述纯的波生坦钠盐的“晶种”。
根据本发明,通过从上清液分离产物来进行步骤f)的波生坦钠盐的结晶纯形式的回收。典型地,通过本领域普通技术人员已知的任何方法例如过滤、真空过滤、倾析、离心或它们的组合来回收波生坦钠盐的结晶纯形式。在一个优选实施方案中,通过过滤或离心回收所述波生坦钠盐的结晶纯形式。
需要时,通过上述方法获得的所述波生坦钠盐的结晶纯形式可经进一步干燥以减少残留溶剂。
根据本发明,可通过本领域已知的方法,例如按照在EP2072503中描述的步骤,将所述波生坦钠盐的结晶纯形式转化为步骤g)的波生坦一水合物。可选地,所述波生坦钠盐的结晶纯形式向波生坦一水合物的转化可通过例如在丙酮/水1:1的混合物中进行,通过加入盐酸调节pH至4-5。
式(II)的化合物是已知的化合物,并可根据现有技术方法进行制备,例如按照在EP1254121中描述的步骤。
式(III)的化合物是已知的化合物,并可根据现有技术方法进行制备,例如按照在EP526708中描述的步骤。
可选地,如上文所定义的式(III)的化合物可通过将甲醇钠(CH3ONa)与乙二醇反应进行制备。
根据本发明的另一方面,波生坦钠盐作为乙二醇溶剂合物的制备可通过下述方法进行,其包括将式(II)的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺钾盐直接加至含有通过甲醇钠(CH3ONa)与乙二醇反应得到的式(III)的化合物的反应混合物中。
在另一方面,本发明还包括如上文所定义的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物用于制备式(I)的波生坦一水合物的用途。
本发明的一个特别的优点在于:作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐的形成出人意料地确定了将其与上文提到的不想要的杂质完全溶解在溶剂中的可能性,并因此引起不溶的纯的波生坦钠盐从所述反应混合物中沉淀和将所述杂质留在上清液中。
下述实施例说明本发明。
实施例1
波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的制备
将86.3g(153mmol)4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺钾盐(II)加至乙二醇钠(10当量)于乙二醇(1650g)的溶液中。将反应混合物加热至70°C约15小时。当反应完成后,将混合物冷却至50°C,并加入波生坦钠盐乙二醇溶剂合物为晶种提供沉淀。继续冷却至室温,并另外将该反应混合物在该温度陈化3小时,之后通过过滤收集固体。得到124.7g期望的粗制产物,为湿原料。
实施例2
波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的制备
将于甲醇中的19.4g(358.5mmol)的甲醇钠加至乙二醇(381g)中。将反应混合物加热至85°C并在减压下蒸馏出甲醇。将反应混合物冷至室温并接着加入20.2g(35.8mmol)4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺钾盐(II)。
将反应混合物加热至70°C约15小时。当反应完成后,将混合物冷却至50°C,加入17.4g的去矿物质水(dem.water),并加入波生坦钠盐乙二醇溶剂合物为种晶提供沉淀。继续冷却至室温,并另外将该反应混合物在该温度陈化3小时,之后通过过滤收集固体。得到26.4g期望的粗制产物,为湿原料。
实施例3
基本上没有二聚体和嘧啶酮杂质的纯的波生坦钠盐的制备
向乙醇92%、丙酮5%和环己烷3%的混合物(300g)中加入纯的结晶波生坦钠晶种。开始搅拌,并将实施例1中得到的124.7g湿的粗制波生坦钠盐乙二醇溶剂合物加至悬浮液中。将该混合物加热至70°C约2小时,并接着在20°C冷却约1小时。重复该步骤并最终将悬浮液在约20°C再陈化5小时。过滤固体并用乙醇92%、丙酮5%和环己烷3%的混合物(115g)洗涤滤饼。在50°C真空干燥过夜后得到71.2g纯的波生坦钠盐晶体。
经HPLC测得二聚体杂质含量0.04%
经HPLC测得嘧啶酮杂质含量0.05%
实施例4
波生坦一水合物的制备
将40g波生坦钠盐溶解在丙酮(353g)中,并加入8.48g盐酸。滤出析出的盐,并通过蒸馏浓缩澄清溶液至剩余体积为190mL。将该混合物冷却至55°C并保持温度在55°C,缓慢滴加去矿物质水(58g)。陈化2小时后,在1小时内将温度降至20°C,并在该温度再搅拌2小时。通过过滤收集析出的固体,并用水-丙酮1:1(38g)洗涤滤饼。在真空干燥后得到39.4g的期望产物。
Claims (9)
1.式(IV)的波生坦钠盐的乙二醇溶剂合物的结晶形式
其特征在于所述结晶形式具有图1的XRPD图谱。
2.制备根据权利要求1的式(IV)的波生坦钠盐的乙二醇溶剂合物的结晶形式的方法,其包括:
a)将式(II)的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺钾盐
与式(III)的乙二醇钠偶联
在作为溶剂的乙二醇中操作,将反应混合物在65℃至75℃的温度加热;
b)允许或促进所期望的作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐沉淀;和
c)将其从所述反应混合物中回收。
3.根据权利要求2的方法,其中波生坦钠盐乙二醇溶剂合物被作为湿饼收集,其中残留的乙二醇为20%至40%。
4.权利要求2的方法,其中所述式(III)的化合物通过将甲醇钠与乙二醇反应获得。
5.根据权利要求1的式(IV)的波生坦钠盐的乙二醇溶剂合物的结晶形式在制备式(I)的波生坦一水合物中的用途
6.制备式(I)的波生坦一水合物的方法
其包括:
a)将下式的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺钾盐
与式(III)的乙二醇钠偶联
在作为溶剂的乙二醇中操作,将反应混合物在65℃至75℃的温度下加热以得到作为乙二醇溶剂合物的式(IV)的波生坦钠盐
b)允许或促进作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐从所述反应混合物中沉淀出;
c)从所述反应混合物中回收作为乙二醇溶剂合物的波生坦钠盐;
d)在65℃至75℃的温度下,提供式(IV)的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物仅在乙醇中或在乙醇与丙酮和/或环己烷的混合物中的溶液;
e)允许或促进式(IV)的波生坦钠盐从所述溶液中结晶;
f)回收所述式(IV)的波生坦钠盐;和
g)将所述波生坦钠盐转化为式(I)的波生坦一水合物;
其特征在于,当在反应步骤e)和f)中得到波生坦钠盐时,在进行反应步骤a)至d)时产生的式(Ia)的二聚体杂质和式(Ib)的吡啶酮杂质保留在上清液中:
7.根据权利要求6的方法,其中通过将根据步骤b)获得的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物溶解在作为溶剂的乙醇、丙酮和环己烷的混合物中来提供步骤c)的波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的溶液,其中至少80重量%的所述溶剂为乙醇。
8.根据权利要求6的方法,其中为诱导波生坦钠盐的结晶,通过向所述反应混合物中加入波生坦钠盐的晶体“晶种”来引发或促进根据步骤e)的所述波生坦钠盐的结晶形式的所述沉淀。
9.根据权利要求8的方法,其中所述波生坦钠盐的晶体“晶种”在加入溶剂前被加料。
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JP2015521594A (ja) * | 2012-06-12 | 2015-07-30 | カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド | ボセンタンの製造方法 |
WO2014033758A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Rao Davuluri Ramamohan | 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2(2-pyrimidinyl)-pyrimidine-4-yl)-benzen esulfonamide sodium |
CN104016928A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-03 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 波生坦盐的纯化及其应用 |
US10894111B2 (en) * | 2016-12-16 | 2021-01-19 | Benz Research And Development Corp. | High refractive index hydrophilic materials |
JP7286846B2 (ja) | 2019-02-18 | 2023-06-05 | エスペック株式会社 | 人工気象室及び環境試験方法 |
CN112028880A (zh) * | 2020-11-05 | 2020-12-04 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥希替尼二聚体、其制备方法及其用途 |
CN114907275A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-08-16 | 武汉工程大学 | 一种波生坦的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5292740A (en) * | 1991-06-13 | 1994-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfonamides |
EP2072503A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-24 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of bosentan |
WO2009093127A2 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure and a stable crystalline form of bosentan |
WO2009095933A2 (en) * | 2008-01-10 | 2009-08-06 | Msn Laboratories Limited | Improved and novel process for the preparation of bosentan |
WO2010103362A2 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Sifavitor S.R.L. | Process for the preparation of bosentan |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2835061B2 (ja) * | 1989-02-23 | 1998-12-14 | 株式会社東芝 | 適応制御装置 |
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AU2008272685B2 (en) * | 2007-06-29 | 2013-04-18 | Generics [Uk] Limited | Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
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2013
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5292740A (en) * | 1991-06-13 | 1994-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfonamides |
EP2072503A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-24 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of bosentan |
WO2009095933A2 (en) * | 2008-01-10 | 2009-08-06 | Msn Laboratories Limited | Improved and novel process for the preparation of bosentan |
WO2009093127A2 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure and a stable crystalline form of bosentan |
WO2010103362A2 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Sifavitor S.R.L. | Process for the preparation of bosentan |
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