JP2013538836A - ボセンタン一水和物及びその中間体の製造方法 - Google Patents
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- C07C31/202—Ethylene glycol
Abstract
【選択図】なし
Description
c)反応混合物から析出物を回収することとを含む方法を提供する。
c)ボセンタンナトリウム塩をエチレングリコール溶媒和物として反応混合物から回収することと;
d)式(IV)で表されるボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物をエタノールのみ、又はエタノールとアセトン及び/若しくはシクロヘキサンとの混合物に溶解した溶液を、65℃〜75℃の範囲で提供することと;
e)この溶液から式(IV)で表されるボセンタンナトリウム塩を自然に析出させるか又はその析出を促進することと;
f)式(IV)で表されるボセンタンナトリウム塩を回収することと;
g)ボセンタンナトリウム塩を式(I)で表されるボセンタン一水和物に転換することとを含み、
反応段階a)〜d)を行う際に生成しうる上に規定した式(Ia)で表される二量体不純物及び式(Ib)で表されるピリミジノン不純物が、反応段階e)及びf)においてボセンタンナトリウム塩が得られる際に上清液中に残留している、即ち、段階f)において回収されるボセンタンナトリウム塩が上述の不純物を実質的に含まないことを特徴とする方法を更に提供する。
ボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物の調製
4−tert−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(2−ピリミジニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼンスルホンアミドカリウム塩(II)(86.3g,153mmol)を、エチレングリコール酸ナトリウム(10eq)のエチレングリコール(1650g)溶液に加えた。この混合物を70℃で約15時間加熱した。反応終了後、混合物を50℃に冷却し、種晶を接種することによってボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物を析出させた。更に室温まで冷却し、混合物を同温度で更に3時間エイジングした後、固体を濾取した。所望の粗生成物(124.7g)を湿潤状態で得た。
ボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物の調製
ナトリウムメトキシド(19.4g,358.5mmol)のメタノール液をエチレングリコール(381g)に加えた。この混合物を85℃に加熱し、メタノールを減圧下で留去した。混合物を室温まで放冷した後、4−tert−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(2−ピリミジニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼンスルホンアミドカリウム塩(II)(20.2g,35.8mmol)を加えた。この混合物を70℃で約15時間加熱した。反応終了後、混合物を50℃に冷却し、脱塩水17.4gを添加し、種晶を接種することによりボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物を析出させた。更に室温まで冷却し、混合物を同温度で更に3時間エイジングした後、固体を濾取した。所望の粗生成物(26.4g)を湿潤状態で得た。
二量体不純物及びピリミジノン不純物を実質的に含まない高純度ボセンタンナトリウム塩の調製
エタノール92%、アセトン5%及びシクロヘキサン3%(300g)の混合物に高純度ボセンタンナトリウムの種晶を添加した。撹拌を開始し、実施例1で得た湿潤状態の未精製ボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物(124.7g)をこの懸濁液に加えた。混合物を70℃で約2時間加熱した後、20℃で約1時間冷却した。この手順を繰り返し、最後に懸濁液を約20℃で更に5時間エイジングした。固体を濾過し、濾過ケークをエタノール92%、アセトン5%及びシクロヘキサン3%の混合物(115g)で洗浄した。50℃の減圧下で一夜乾燥させて、高純度ボセンタンナトリウム塩の結晶(71.2g)を得た。
二量体不純物の含有率:0.04%(HPLCにより測定)
ピリミジノン不純物の含有率:0.05%(HPLCにより測定)
ボセンタン一水和物の調製
ボセンタンナトリウム塩(40g)をアセトン(353g)に溶解し、塩酸(hydrochloridric acid)(8.48g)を加えた。析出した塩を濾別し、透明な溶液を蒸留して残量が190mLになるまで濃縮した。混合物を55℃に冷却し、温度を55℃に維持しながら脱塩水(58g)をゆっくりと滴下した。2時間エイジングした後、1時間かけて20℃に冷却し、この温度で更に2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、濾過ケーキを水−アセトン(1:1)(38g)で洗浄した。減圧乾燥して所望の生成物(39.4g)を得た。
Claims (14)
- 次の2θ°値:6.4、8.4、9.0、9.9、12.0、18.2及び20.4±0.2°に現れるピークを含むXRPDを有する、請求項1に記載のボセンタンナトリウム塩のエチレングリコール溶媒和物の結晶。
- 請求項1又は2に記載のエチレングリコール溶媒和物としてのボセンタンナトリウム塩の製造方法であって、
a)式(II):
b)所望のボセンタンナトリウム塩をエチレングリコール溶媒和物として自然に析出させるか又はその析出を促進することと;
c)析出物を前記反応混合物から回収することと
を含む方法。 - ボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物がウェットケーキとして回収され、残留エチレングリコール分が約20%〜約40%である、請求項3に記載の方法。
- 請求項1又は2に記載のエチレングリコール溶媒和物としてのボセンタンナトリウム塩の製造方法であって、式(III)で表される化合物は、ナトリウムメトキシド(CH3ONa)をエチレングリコールと反応させることにより得られる方法。
- HPLCにより測定された二量体不純物及びピリミジノン不純物の総含有率が約0.2%未満である、請求項7に記載のボセンタンナトリウム塩。
- HPLCにより測定された二量体不純物及びピリミジノン不純物の総含有率が約0.1%未満である、請求項8に記載のボセンタンナトリウム塩。
- 次の2θ°値:6.6、7.8、9.0、10.2及び25.2±0.2°に現れるピークを含むXRPDを有する、請求項7に記載の式(IV)のボセンタンナトリウム塩。
- 式(I):
a)式:
b)エチレングリコール溶媒和物としてのボセンタンナトリウム塩を前記反応混合物から自然に析出させるか又はその析出を促進することと;
c)エチレングリコール溶媒和物としてのボセンタンナトリウム塩を前記反応混合物から回収することと;
d)式(IV)で表されるボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物をエタノールのみ又はエタノールとアセトン及び/若しくはシクロヘキサンとの混合物に溶解した溶液を65℃〜75℃の範囲で提供することと;
e)前記溶液から高純度の式(IV)のボセンタンナトリウム塩を自然に結晶化させるか又は結晶化を促進することと;
f)前記高純度の式(IV)のボセンタンナトリウム塩を回収することと;
g)前記高純度ボセンタンナトリウム塩を式(I)のボセンタン一水和物に転換することと;
を含み、反応段階a)〜d)の反応を行う際に生成し得る請求項7に規定した式(Ia)の二量体不純物及び式(Ib)のピリミジノン不純物が、反応段階e)及びf)においてボセンタンナトリウム塩が得られる際に上清み液中に残留していることを特徴とする方法。 - 段階c)のボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物の溶液は、段階b)に従い得られたボセンタンナトリウム塩エチレングリコール溶媒和物を、溶媒としてのエタノール、アセトン及びシクロヘキサンの混合物に溶解することにより得られ、前記溶媒の少なくとも80質量%がエタノールである、請求項11に記載の方法。
- 段階e)に従う前記高純度なボセンタンナトリウム塩の結晶の析出は、高純度ボセンタンナトリウム塩の結晶化を誘起するために、前記反応混合物に高純度ボセンタンナトリウム塩の種晶を接種することによって開始又は促進される、請求項11に記載の方法。
- 高純度ボセンタンナトリウム塩の前記種晶は、前記溶媒を添加する前に投入される、請求項13に記載の方法。
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